CZ183399A3 - Benzamidoaldehydy a jejich použití - Google Patents
Benzamidoaldehydy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ183399A3 CZ183399A3 CZ991833A CZ183399A CZ183399A3 CZ 183399 A3 CZ183399 A3 CZ 183399A3 CZ 991833 A CZ991833 A CZ 991833A CZ 183399 A CZ183399 A CZ 183399A CZ 183399 A3 CZ183399 A3 CZ 183399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- mmol
- benzamide
- product
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových benzamídoaldehydů a jejich použití.
Dpsa va.dní.........st a v techniky intracelulární, proteolytické enzymy ze skupiny tak zvaných cysteinových proteas a nalézají se v mnoha buňkách. Calpainy se aktivují zvýšenou koncentrací se rozlišuje mezi calpainem I nebo se aktivuje μ-molární koncentrací calpainem II nebo m-calpainem, který se
Calpainy představují vápníku, přičemž μ-calpainem, který iontů vápní ku, a aktivuje m-molární koncentrací iontů J. Biochem. 1990, 22 (8), vápníku (P. Johnson, Int.
calpainové isoenzymy (K, Hoppe-Seyler, 1995, 376( 9), 523-9),
811-22). Dnes existují Suzuk i a kolektiv, ještě další B i o 1 . chem.
Existuje domněnka, že calpainy fyziologických procesech důležitou roli. K regulačních proteinů, jako proteinu kinase hrají v různých tomu patří štěpeni
C, cytokosterních proteinů (jako MAP 2 ;pektrin), svalových proteinů, proteinů pří aktivaci destiček, proteinů v uvedeny v dokumentech M.J. Barrett 48, 1659-69 a K.K
1994, 15, 412-9, a neuropeptidickém metabolismu.
mitose a dalších, které jsou a kolektiv, Life Sci. 1991, Wang a kolektiv, Trends in Pharmacol. Sci., odbourání proteinu v rheumatickém arthritis
U různých patofyzi o 1 ogických zvýšená hladina caplainu, například (například srdeční infarkt), ledvin, procesů byla změřena při ischemích srdce centrálního nerového systému (například mrtvice), zánětech, svalových dystrophiích, ► « ·« 4 « · ♦ · · · kataraktech očí, poškozeních centrálního nervového systému (například trauma) a Alzheίměrový nemoci (viz K.K. Wang, nahoře). Existuje proto domněnka o souvislosti těchto onemocnění se zvýšenými hladinami intrace1ulárního vápníku. Tím se procesy závislé na vápníku přeaktivují a nepodléhají fyziologické regulaci. V návaznosti na to může přeaktivace calpainů vyvolat také pa t ho f y z i o 1 o c k é procesy.
Proto se nemocí mohou být potvrzují různé dospělo k závěru, že pro ošetřování těchto potřebné inhibitory calpainových enzymů. To výzkumy. Tak Seung-Chyul Hong a kolektiv,
Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R.T.Bartus a kolektiv, Neurological
Res. 1995, ca 1 pa i no výc h poškození ch ukázali neuropretektivní působení v akutních neurodegenerativních jaká vznikají po mrtvici. Podle traumat zlepšují caipainové paměťového vedení kolektiv, Proč. Nati, Ede1ste i n deficity
17, 249-58 inhibitorů nebo i schemi í ch, experimentálních mozkových inhibitory vznikající a neuromotorická poškození (K.E.Saatman
Acad. Sci., USA, 1996, 93, 3428-3433). C.L a kolektiv, Proč. Natl.A-cad. Sci. USA, 1995, 92 nalezli protektivní účinek inhibitorů calpainů
7662 až 6 na ledviny poškozené hypoxií. Yoshida, Ken Ischi a kolektiv, Jap. Circ. J (1), 40 až 8 vykázali příznivé účinky inhibitorů po kardiálních poškozeních, která vznikla ischemíí Poněvadž inhibitory calpainů brzdí uvolňování
1995, 59 calpainů nebo reperfusí.
β-AP4-protei nu, bylo navrženo therapeutikum Alzheimerovy nemoci 14, 651 až 59) .
inhibitory calpainů cvtokine 1994, 6(6), 597 až inhibitory vykazují cytotoxické Shiba a kolektiv, 20th Meeting
Neuron, 1995 rovněž brání potenciální použití jako ( J. Higaki a kolektiv,
Uvolnění interleukinu-1a se (N. Watanabe a kolektiv,
601). Dále bylo zjištěno, že účinky na buňkách tumoru (E. Int. Ass.Breast Cancer R.es.,
Sendai Jp., 1934, 381).
1994, 25. až 28. září, Int.J. One o 1 . 5 (SuppI .) , • ·
0*00 • 0 · «00 000 0 0 0 0«
0000 00 0
0 0 »
0000 0 00 ♦*'
Další možná použití inhibitorů ca 1 pa i nu jsou uvedena v K.K.Wangovi, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412 až 9.
Inhibitory c a 1 pa ί n u byly již v literatuře popsány. Převážně jsou tyto ihibitory buď i r e ve r z i b i 1 η í nebo peptidické. Ireverz ibi 1ni inhibitory jsou zpravidla alkylované substance a mají nevýhodu, že v organismu reagují neselektivně nebo jsou nestabilní. Tyto inhibitory často vykazují neočekávané vedlejší účinky, jako toxicitu a jsou potom omezeny ve svém použití nebo nepoužitelné. K irevezibi I ním inhibitorům mohou být počítány například epoxidy E 64 (E.B. Mc Gowan a kolektiv, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432 až 5), α-haIogenketony (H. Angliker a kolektiv, J. Med. Chem 1992, 35, 216 až 20) nebo disulfidy (R. Matsueda a kolektiv, Chem. Lett. 1990, 191 až 194).
Mnoho známých revers ibi 1 ních inhibitorů proteasy cysteinu jako caipainu představují peptidické aldehydy nebo ketony, zejména dipeptidické a tripeptidické aldehydy, jako například Z~Val-Phe~H (MDL 28 1 70) (S. Mehdi, Tends in Biol.
Sci. 1991, 16, 150 až 3) a fysi o 1 ogických podmínek mají nevýhodu, že jsou na základě nestabilní ( J . A.
sloučeniny z peptidické ve 1 ké
EP 520336. Za a 1dehydy často existující reaktivity
Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676 až 678 ), rychle se mohou metaboI isovat, mají malou vodorozpustnost (důležité pro intravenozní aplikaci) nebo jen pomalu překonávají buněčné membrány, jako buněčných membrán neuronů (ca i pai n představuje i ntrace1ulární enzym a každý inhibitor musí být pentrován do buněk). Tak inhibitory MDL 28170, AK 275 a AK kolektiv, Stroke 1994, 25
J. Cerebral Blood FIow byly známé peptidické 295 (Seung-Chuyl Hong a (3), 663-669, R.T. Bartus akolektiv,
1994, 14, 537-544) and Metabolism, farmakologicky vyzkoušeny a to na zvířatech, ale bylo možné pozorovat účinky jen, když byly substance aplikovány při ošetřování neobvyklou cestou, například intracerebro venticu1ár • 9
ΒΒΒ*
Β Β ně nebo i nt r a a r t. e r i á 1 ně . Použití známých peptidických aldehydů nebo ketonů, které představují calpainové inhibitory, je tak při ošetřováni nemocí možné jen omezeně a není smyluplné.
Dále existuje snaha nalézt reversibilní nepetidické calpainové inhibitory. Tak v JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 a EP 520336 byly popsány od dipeptindů odvozené aldehydy, přičemž byly do těchto peptidických inhibitorů místo aminokyseliny vestavěny nesycené karbocyk1 ické prstence, například cyk1ohexany, nebo nasycené heterocyk1 ické prstence, například piperidiny, čímž se obdrží calpainové inhibitory nového typu.
Dále byly také popsány sloučeniny, které se odvodí ze struktury fenyl
Aryl ČHO zejména sloučeniny, v níž představuje aryl fenylový prstenec, který také může nést jednoduché substituenty, jako alkylové zbytky (WO 95/09838, WO 93/14082, WO/12140, Synthesis 1995, 181, EP 363284, J 59206-344 a DT 2050679). Jak je ukázáno v Synthesis 1935, 181, jsou však sloučeniny, u nichž se aryl rovna fenyl, jen úzké inhibitory enzymu calpainu. Není však známé, zda substituenty na tomto fenylovém prstenci ovlivňují inhibiční účinek sloučenin.
Dosud nebyly nalezeny nepeptidické benz ami do a 1dehydy se zlepšenými účinky.
P b d s. t a.t a........vy nálezu « · *···
999 9
999 99 99
Předmětem předloženého vynalezu jsou benzamidoaldehydy vzorce
| (H2)n Q | R3 Ϊ | ||
| - | R1- X· | ||
| 'w | a jejich tautomerní a i | zoměrní formy | a rovněž jejich |
| fyziologicky snesitelné soli | , v nichž mají | proměnné následující |
význam:
R1 fenyl, naftalen, chinolin, isochinolin, tetrahydrochíno 1 in, tetraísochinolin, pyridin, pyrimidin, pyrazín, pyridazin, chinazolin, chinoxalin, thiophen, benzothiophen, benzofuran, furan nebo indol, přičemž aromatické a heteroaromatické prstence mohou být substituovány až třemi zbytky R4 ,
R2 vodík, chlor, brom, fluor, fenyl, fenyl případně ováný zbytky Ci ™C4-uhl ovod t ku , -NHCO-Ci -C4 -a 1 ky i -NHCO-naftyl, -NH5O?-Ci -4-a 1 ky 1 , CONH? ,
-COO-Ci -4 -a 1 kyl , -O-Ci-4-a 1 ky 1 , -CO-NH-Ci -4 -a ! ky 1 subst i tu-NHCOPh, COOH,
NO? nebo
R3 zbytek C1 -Ce-uh1 ovodíku, který ještě může nést cyk1 opropyi o vý, cyk1 obuty1 ový, cykIopenty1ový, cyk1 ohexy1 ový.
cyklohepty1ový, indolylový, fenylový, pyridinový nebo naftylový prstenec, přičemž prstenec může být substituovaný
| jedním nebo dvěma zbytky R4 , nebo | -SCH3 -zbytek, | |||
| R4 Ci -C4 -alkyl, -Ο-Ci | -C4 -alkyl, OH, | Cl, F , Br, J , | CF3 , NO?, | |
| NH? , CN, COOH, COO-Ci-C4-a I ky 1 , | -NHCO-Ci -C4 -a 1 kyl | ,-NHCOPh, | ||
| -NHSO? -Ci -C4 -a 1 ky 1 | , -NHSO?-Ph, | pyr i d i n , -SO? -Cj | -C4 .....a 1 kyl |
nebo - S O? P h , «· · » · φ · · * • · vazba -( CH? )rn - ,
-( CH? )m -SO~(CH? )ο-,
-~CO-CH=CH-r
.....( CH? )rn -NRS C0-< CH? )o
-( CH? )„, -0-( CH? )o -( CH? )rn S~( C H? )n
-( CH? )rn-SO?-( CH? )o-CH=CH-, -C-C-. -CH=CH~-CO~, ~( CH? -CO-( CH? )o -,
-( CH? )m CONR'’ -·-( CH? )o - ( R.5 = H,
Cí -4 -alkyl ) r -( CH? )m -NHSO? -( CH? )o -, ~( CH? )m -SO? NH-( CH? )n-,
.....NH-CO-CH-CH-r -CH-CH-CO-NH- nebo fenyl případně substituovaný zbytkem R.2 , číslo 1 nebo 2 číslo Q , 1 , 1, 3 nebo 4 a číslo 0 , 1, 2r 3 nebo 4.
vzorce I mohou být použity jako racematy enancíometrické sloučeniny nebo jako diastereomery. Jestliže se požadují čisté enancíometrické sloučeniny. mohou se získat například tím, že se provádí vhodnou opticky aktivní zásadou nebo kyselinou klasické racematické štěpení sloučenin vzorce I nebo jejich meziproduktů. Dále mohou být enancíometrické sloučeniny komerčně získávaných sloučenin.
nebo
Sloučeniny jako čistě vyrobeny rovněž použitím například opticky aktivních aminových kyselin.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny mezomerni nebo tautomerní na sloučeniny vzorce I, například takové, u nichž se používají ketonové skupiny vzorce I jako enolové tautomery..
kyselé část nových sloučenin I může obsahovat zásadité nebo skupiny, V takových případech mohou být použity sloučeniny v podobě jejich fyziologicky snesitelné solí, které se mohou získat reakcí sloučenin s vhodnou kyselinou nebo zásadou.
Jako kyseliny jsou vhodné například kyselina • 4 4
4 « 4
• 4
4 · · ·
444 4 4 4 4 • 4 444 444
4 4
444 44 44
| chlorovodíková, | kys | elina citrónová, kysel | ina vinná, | kys e 1 | i na | ||
| mléčná, kyselí | Π 6 | fosforečná, | kysel | i na | octová, | kysel | i na |
| mravenčí, kysel | i na | ma1e i nová, | kysel i | na | f uma r o vá, | kysel | i n a |
| jablečná, kysel | i na | jantarová, | kysel i | n a | ma 1 o no vá , | kysel | ina |
| sírová, kyselina | methansu1f onová | a kysel | i n a | toluensulfonová. | |||
| Jako zásady | přichází do | úvahy | zejména hydroxid sodný, |
hydroxid draselný, amoniak a jednoduché organické aminy.
Přednostní jsou benzamidoa!dehydy vzorce I, kde znamená R2 vodík, C?-C4-alky), fluor, chlor nebo brom, R3 CH2-fenyl, který může být substituován R5 a R1 , X, n, m a o mají shora uvedený význam.
Výroba benzamidoaídehydů vzorce I může nastat různými cestami, které jsou naznačeny v následujícím schématu.
Schéma syntesy <Ft2)n _
COOH +
H,N
R3
A
OH (R2)nv=\
R3
OH
III
R3 .A,
Z-HN' 'COOH V
1. NH(CH3)OH
R3
HiN'X^'CON(CH,)OH (R2)n
R3 oxidace
A,
R1 redukce
VI
VII to· · toto ··· · to to
R3
Λ
H_N CO-Y (R2)n
R3
CO-Y
Rl
Vffl (X
Deriváty vzorce II kyseliny aminoatkoho 1y vzorce III IV. Přitom se používají jsou například uvedeny benzoové se váží vhodnými na příslušné benzamidoa1dehydy vzorce obvyklé metody peptidické vazby, které Larock, Comprehensi ve Organic 1989, str. 972 a následující, v C. R..
Transformations, VCH Publisher, nebo v Houben-Wey1 o v i, Methoden der organischen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V. Přednostně se pracuje s aktivovanými deriváty kyselin vzorce II, přičemž skupiny kyseliny COOH se převádí na skupiny COL. L představuje odpadní skupiny například Cl, imidazol a N- hydroxybenzotri az o 1 . Tyto aktivované kyseliny následně reagují s aminy na amidy. Reakce probíhá v bezvodých, inertních rozpouštědlech jako methy1ench1 orid, tetrahydrofuran a dimethy1formamid při teplotách -20 až +25 °C.
Tyto alkoholové deriváty vzorce IV se mohou oxidovat na aldehydové deriváty vzorce I. K tomu se mohou používat různé obvyklé oxidační reakce (viz. C . R.. Larock, Comprehens i ve Organic Tr a ns f o r ma t. i o ns , VCH Publischer, 1989, strana 604 a následující, jako Swernovým oxidacím
Swernovy oxidace (Τ.T.Ti dwe1 1, nebo oxidace analogické Jynthesis 1990, 857--70) chlornan sodný/TEMPO (S.L.Harbenson a kolektiv, viz
De s s -Ma r t i nova Přednostně se rozpouštěde1 ech methylenchlor i d shora) nebo 48, 4155).
aprot i ckých reagence (J. Org. zde pracuje
Chem. 1983, i n e r t η í c h jako dimethy1formamid, tetrahydrofuran nebo s oxidačními prostředky jako DMSO/pyridin x SCb nebo DMSO/oxa1y1ch1 orid při teplotách -50 až + 25 °C podle stanoveného postupu, viz shora uvedená literatura.
«· · • * · · ·* ·* • · · ♦ * · « *♦· · * · * • * · · · · · * · • · * · ·«· ·· ··
Alternativně může reagovat kyselina benzoová vzorce II aminohydroxamové na použije stejné vedení s deriváty vzorce VI benzamidoa1dehydy vzorce I reakce jako u vzorce IV.
kysel i n y Přitom se
Hydroxamové deriváty vzorce VI lze obdržet z aminokyselin vzorce V reakcí s hydroxy1amínem. Přitom se také zde používají již popsané způsoby výroby amidu. Štěpení skupin, například Boc, nastává kyselinou trifluoroctovou.
benzamid-hydroxamové vzorce VII aldehydy vzorce I podle vynálezu hydrid h1 inito - 1 ithný jako redukční činidlo až 0 °C v inertních rozpouštědlech jako tetrahydrofuran ether.
obvyklou cestou, například Takto získané kyseliny se mohou přvést reakcí na
Přitom se používá například při teplotách -60 nebo
Analogicky k posledně uvedenému způsobu se mohou vyrobit také benzamidkarboxy 1 ové kyseliny nebo deriváty kyselin vzorce IX, jako ester nebo amid, které se také mohou redukcí převést na aldehydy vzorce I podle vynálezu. Tyto způsoby jsou uvedeny v R.C. Larockovi, Comprehensi ve Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 619 až 26.
Benzamidoa1dehydy vzorce I představují inhibitory cysteinové proteasy jako cylpainu I a II a rovněž Cathepsinu B a L a mohou sloužit k léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou enzymatickou aktivitou caipainových enzymů a/nebo cathepsi nových enzymů. Předložené benzamidoa1dehydy I tak mohou sloužit k ošetřování neurodegenerativních nemoci, které vznikají po ischemií, traumatu, subarachnoida1nim krváceni a/nebo k ošetřování neurodegenerativních nemocí, Alzheimerovy nemoci a/nebo Huntingtonovy nemoci a/nebo dále k ošetřování poškození srdce po kardiálních íschemiích, poškození ledvin po renalních íschemiích, poškození kosterních svalů, svalových dystropii, poškození, která vznikají proliferací hladkých svalových buněk, kataraktů očí a stavu po angi op1 asti i . Vedle toho se mohou benzamidoa1dehydy vzorce použít při chemotherapi i ·« ··· ·
• « · · • · « · • ♦ · · « « * « · • · • · · · tumorů a jejich metastází a/nebo k ošetřováni nemocí, u nichž nastává zvýšená hladina interleukinu 1, jako u zánětů a/nebo reumat i ckých onemoc něni .
Inhibiční účinek benz amidoa1dehydu vzorce I byl zjištěn v literatuře obvyklým enzymatickým testem, přičemž jako měřítko účinnosti byla zjištěna koncentrace inhibitoru, při níž se inhibovalo 50 % aktivity enzymu (-ICso). BenzamidoaIdehydy vzorce I byly takto měřeny z hlediska jejich inhibičního účinku c a 1p a i n u I , calpainu II a catepsinu B.
Test na c a t he ps i n
Inhibice cathepsinu B byla stanovena ana metody S. Hasnaina a K 88 UL cathepsinu kolektiv, J.Biol.Chem. 1993, B ( c a t he ps i η B z li (calbiochem), zředěno na 5 units v 500 μΜ pufru) 2pL roztoku inhibitoru, vyrobeného z inhibitoru a koncentrace: 100 μΜ až 0,01 μΜ). Tato vsázka byla min při teplotě místnosti (25 °C) a následně byla pL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufru s 10 % DMSO) reakce. Reakce byla prováděna 30 minut při mikrotitračním snímači. Z maximálních nárůstů stanoveny hodnoty ICsologicky podle 268, 235-40. dských jater bylo přidáno
DMSO (konečné inkubována 60 přídavkem 10 nastartována
405 nm v byly následně
Test na ca 1 pa i η I a II
Testování inhibitorů nastává i 11 h i b i č n i c h v pufru pomocí vlastností calpainových 5 0 mM Tri s-HCl , pH 7,5, 0,
I M Naci, 1mM dithiotreitho1: 0.11 mM CaClz, přičemž se používá f1uorogenni rozpuštěno v J.Biol. Chem.
se izoluje z (BBA 1984, calpainový substrát Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM DMSO, Bachem/Svýcarsko) (Sasaki a kolektiv,
1984, svazek 259, 12489-12494). Humánní μ-calpain erythrozytenu způsobem podle Croalla a DeMartino svazek 788. 348-355) a Graybilla a kolektivu ·· · ·· ·*·· ·· ( B i ο ο r ct . & Med. Le 11 . 19 9 5, s v a zek 5 . 387 -392 ). P o v í c e chromatografických krocích se obdrží enzym s čistotou méně než 95 %. posuzuje se podle SDS-PAGE, Western Blot Analysa a N-terminálním sekvencovaním. Fluorescence 7-amino-4-methyIcoumari nu (AMC) nastává ve lambdapx. - 380 nm a l a mbdae m = 460 nm.
štěpného produktu f 1 u o r o me t r u d r i
V rozsahu měření po dobu 60 minut je štěpení substrátu lineární a a u t o ka t a 1 yc ká aktivita calpainu malá, když se provádí pokusy při teplotách 12 °C (viz Chatterjee a kolektiv. 19 96, Bioorg. & Med. Chem. Let t.., svazek 6, 1 619-1622 ). Inhibitory a calpainovv substrát se obdrží v pokusné vsázce jako DMSO roztoky, přičemž DMSO nesmí v konečné koncentraci překročit 2 %.
vsázce se do 1 ml kyvety, která μ 1 substrátu (nakonec 250 pm) 2 pg/ml, to znamená 18 substrátu se měří 15 až
V typické pokusné obsahuje pufr, vloží 10 a následně 10 μΙ μ-calpainu (nakonec nM). Caipainem zprostředkované štěpení min. Následně nastává přídavek 10 pl inhibitoru (50 nebo 100 pM roztoku DMSO) a měřením podle o b vyk1é hodnota
Ki , to rovnic e znamená inhibice štěpení po dalších 40 min. pro reversibilní inhibici stanoví K = I ( vo / ví ) - 1 , přičemž I značí vn značí počáteční rychlost před koncentraci inhibitoru přídavkem inhibitoru a ví značí reakční rychlost, v rovnováze.
Pro 2-fenyl-N(3-'fenyl-propan-1-al-2-yl)benzamid (příklad 30) byla zjištěna hodnota Kí < 0,5 μΜ. Tím je tento derivát zřetelně účinnější než velmi blízko používaný N~{l'3~fenyl-propan-1-al-2-yl-)benzamid (z M.R. Anqelastro a kolektiv, J.Med.Chem. 1990, 33. 11-13).
Caipainem způsobené d e s tíčkách odbouráni tyrosinkinasy pp6 0 s r c ·» *··· I · * k a * « · • ♦a a
• ·
Po aktivaci destiček štěpena calpainem. Toto bylo a kolektivem v J, Biolog
60 8. Přitom bylo uka z á n o c a 1 p e p t. i n e m, inhibitorem ti v 1 a t y r o s i n k i n a s a p p 6 0 ·' r c podrobně 7. i i s t ě n o Od o u Chem.. 1993, svazek 268, 12603 až že štěpeni pp60sre se může zabránit pro o a I pa i η . V návaznosti na t u t. o
| p u b 1 i k a c i Čerstvá 1 | j e testovaná i d s ká krev | c e 1 u 1 á r n í př i daná | efektivita nových sub | sta n cí . mi nut. | ||||
| s | c itranem byla | 1 5 | ||||||
| o dst řeďo vána | při 200g . | D e s t i č k y | - | čisté plasma | byly | zředěny | ||
| » | v po mě r u | 1 : 1 | pufrem (pufr: 68 | mM | NaCl, 2,7 mM | KC 1 , | 0,5 mM | |
| MgC17x6H2O | , 0.· | 2 4 mM NaH? PO4 xH? 0, | 1 2 | mM NaHCCh, 5,6 | mM g | 1 úkosy, | ||
| ImM EDTA, | pH | 7,4). Po | odstředění | a praní pufrem | se destičky | |||
| nastaví na | 1 O7 | bun ě k/m1 . | Izolace | 1 i | dských destiček | n a s t | ala při |
RT.
i nkubovány DMSO) 5 destiček isolované destičky (2x106) inhibitorů (rozpuštěných v Následně nastala aktivace mM CaCI?. Po 5 minutách
V testovací vsázce byly s různou koncentrací min při teplotě 37 0 C.
μΜ ionoforem A23187 a 5 inkubace byly destičky krátce při 13000 rpm odstředěny a pelety vloženy do SDS zkušebního pufru (SDS zkušební pufr: 20 mM trís-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml eupapt i nu, % glycerinu a 1 % SDS).
% η í h o gelu a idetifikovány 4 7 - k D a . Použité pm pepstat i nu,
Proteiny byly odděleny do 12 pp60src a jeho štěpné produkty 52-kDa a polyklonální králičí antitělíska Anti-Cye-src (pp60c~arc ) byla získána od firmy Biomol Feinchemika1 ien, Hamburg. Toto primární antitě1ísko bylo prokázáno HRP vázaným druhým antitělískem z kozy (boehringer Mannheim, FR6). Toto bylo provedeno známými m e t o d a m i .
ppBOsrc nastala densi metricky, použity neaktivované destičky destičky ošetřené ionoforem a 100 % štěpeni , Hodnota EDp, o n r i í t e r e
K va n t i f i k a c e štěpeni p ř i c e niž i a k o kontroly byly (kontrola 1: žádné štěpení) a vápníkem (kontrola 2: odpovídá o d ρ o v í d á koncentrací i n h i b i t or u, intenzita barevné
0
0« 0·0·
000 reakce pasku 60-k.Da odpovídá hodnotě intenzity kontroly 1 a kontroly 2 dělené dvěma.
Smrt. buněk na cortialním neuronu indukovaná glutamatem
Test
Mau1ucci-G e dde neutotoxicity 357-368. 2 15 poloviny cortexu by) proveden analogicky k Choi D.. W. ,
M.A. a Kriegstein A. R. (1987) Glutamate i n cort i ca I cell cu1ture, J . Neurose i . 7 , dní starého myšího embrya byly preparovány enzymaticky (trypsin) získány jednotlivé buňky desek dnech
Tyto buňky (glia a cortikalní neurony) byly odsáty na 24 Po třech dnech (desky převrstvené lamininem) nebo sedmi bylo pomocí FDU mitosy. 15 dní po (desky převrstvené ornithínem) (5~f1or-2-desoxyuridín) provedeno ošetření preparaci buněk byla přídavkem glutamatu (15 min) vyvolána smrt buněk. Po oddělení glutamatu se přidaly calpainové inhibitory. 24 hodin později bylo zjištěno stanovení m a k t á t o vé dehydrogenace (LDH) v přebytku buněčné kultury poškození buněk.
Vápníkem zprostředkovaná smrt buňky v NT2 buňkách
V lidsklých buňkách NT2 (Stratagene GmbH) lze vápníkem za přítomnosti ionoforu A23187 vyvolat smrt buněk. 10s buněk bylo umistěno 20 hodin před pokusem časové prodlevě byly buňky s inkubovány za přítomností K reakční vsázce bylo po na mikrotitracm desky. Po této různými koncentracemi inhibitorů 2.5 μ M ionoforu a 5 mM vápníku. 5 h přidáno 0,05 ml XTT (cell proliferation kit II. Boehringer Mannheim). Optická hustota byla stanovena přibližně 17 v E a s y Rea der E AR 4 0 0 firmy odumřela polovina buněk, se inhibitorů. které b y1 y inkubovány p říto mno sti ion o fo r u .
h později SLT. Optic ká vypočítá z podle údaiu výrobce hustoto, při kt e ró obou kontrol bez při t o mno s t i a b e z neuro1ogi ckých ne mo c>
nebo p s vc h i c k. v c h *· · »· ···· ♦ · ·* ) . · »
I · * · • . · * · * poškozeni vzniká zvýšená aktivita glutamatu, která vede ke stavu buzeni nebo toxickým efektům v centrálním nervovém systému (2 WS).
Substance, které inhibují glutamatem zprostředkované efekty se mohou použít k ošetřování těchto nemocí. Glutamatové nimž patří mod u1á t o r y použití antagonisté, k případně jejich k terapeutickému neurogenerati vní m nemoc), neurotoxická poškození ischemií, jaká nastávají po antiepileptika, antidepresiva a zejména také NMDA antagonisté, a AMPA antagonisté, jsou vhodné jako prostředky proti nemocem (Huntigtonova nemoc a Parkinsonova po hypoxii, anoxii nebo mrtvici, nebo také jako anxiolytika (viz Arzneim. TI PS, 1990 , 11, 334 až 338
Forschung 1990, 40, 511 až 514 a Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059 až 1071).
Intracerebrální aplikací excitovaných aminokyselin (EAA - excítatory amino acids) se indukuje tak značné buzení, že v krátkém čase vede ke křečím a ke smrti zvířete, Systémovými, například intraperitonálními, dávkami centrálně působícími EAA antagonisty lze tyto symptomy inhibovat. Poněvadž excesivní aktivace EAA receptorů centrálního nervového systému hraje v patogenezi různých neurologických onemocnění
| význa mnou | r o 1 | i , můž | Θ 3 fí | z | prokázaného EAA | a n t a go n | ismu | usuzovat |
| na therapeutickou | po už | i t e 1 | n o s t substancí | p r o t i | takovýmto Z N S | |||
| o ne mo c né η í | m. | Me z i | ně | pat | ř í mezi jinými | f o k á 1 | η í a | globální |
| ischemie. | trauma | T | e ρ i 1 | eps i e, různé | neurodegenerati vní | |||
| o nemocněn i | jako | Hu n t | i n g t | onova nemoc, Parkinsonova | nemoc a |
podobně.
Již bylo ukázáno. že v buněčných kulturách vykazují
| také | c a 1 pa i n o vé | inhibitory protektivní | účinek proti smrti bu ne k | |||||||
| vvvo i | i a n é | vl | i vem | E AA | ( H . Ca ue r | a | fco 1 | e k t | i v, Br a i n | Research 19 9 3, |
| 607 , | 35 4 | a Ž | 356 | . Yu | C h e g a A . | Y. | S u n | Neurochem | . Res 1994. 19, | |
| 1557 | a ž | 1 5 | 64 ) . | I n h i | b i t o r y cil | pa : | i nu , | o b | s a ž e n e v | t é t o p ř i h 1 á š c e |
- 1 5 ·· φ 4« 4444 44 44 » φ 9 · 9 * · · ♦ »94 9 * 44· ♦ 4 4 4 • 4··4 4 4 · 4* Γ<4 4«· • · · 4 4 ·4 •4« * 9*444 44 *· vynálezu jsou překvapivě vlivem E AA (například therapeutické použití ve dokonce ú č i η n é proti k ř e čím NMDA nebo AMPA) a ukazují shora uvedených Z MS onemocněn
Léčivé přípravky podle vynálezu obsahují vedle obvyklých pomocných prostředků používaných v léčivech therapeuticky účinné množství sloučenin vzorce I,
Pro lokální nebo spreji, mohou koncentracích. Zprav 0,001 až 1 hmot n. %, vnější použití, například v pudru, masti být účinné látky obsaženy v obvyklých dl a jsou účinné látky obsaženy v množství přednostně 0,01 až 0,1 hmotn, %.
Při vnitřním použití se preparáty podávají v jednotlivých dávkách. Do jednotlivé dávky se dává 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Přípravky se mohou podávat denně v jedné nebo více dávkách podle typu a rozsahu onemocnění .
Podle požadovaného přípravky vedle účinné a rozpouštědla. Pro lokální pomocné typu aplikace obsahují léčebné látky obvyklé nosné látky použití se mohou použít ethanol. isopropanol, ricinový olej, oxethyIízovaný hydrogenizovaný polyethylenglykol, vne jsi látky jako f armaceuti cké oxethylizovaný ricinový olej, kyselina polyakrylová polyethylenglykostearat, ε t ho x y 1izované parafinový olej, vaoe1 i na a vlnový tuk. jsou vhodné například mléčný cukr, propylenglykol, ethanol škrob, mastek a po Iyv i nyIpyrro 1 i don.
mastné alkoholy. Pro vnitřní použití
Rovněž ae mohou tokoferol a butylizovaný hydroxytoIuen, přísady prostředky, emulgační prostředky používat ant i oxi dační hydroxyanisoI a rovněž zlepšujíc, c huť, prostředky č i n i d I ·· i j a k o b u t v 1 izovaný s t a b i 1 i z a ř η í pro u 1 e h č e η í • · • · 0 · 0 0
1.. ,á t. ky obsažené v př i ρr a vk látky používané při výrobě farmac t ox i ko 1 og i ck y nezávadné o musí být Výroba léčebných přípravků se například smícha ηím účinné 1 á tky látkami a rozpouštědly.
1.. , é č e b n é prostředky se aplikačními postupy, například intravenosně i n f us i , subkutánně.
Tak přípravek může být v podobě injekčních roztoků, past, masti, u v e d 1 e ú č ί η n é á t k v a r o v n ě ž
| e u t i c k ý c ti | p r o s t ř e d k ů | tnu '5 í | bvt | ||
| s n. j š e η 1 i | vé | s ú č i η n o u | 1 á | t. k | o u . |
| provádí | obvyklou | C & | t | 0 u , | |
| s ostat ηí | m i | o b v y k 1 ý m i | n o | S Ώ | vííi i |
| mo ho u | podávat r ů z | n ý m i |
| p e r o ra 1 ně, | parentera1 ně | i a I·;, o |
| i n t r a pe ri | tonea 1ně a topí | cky. |
| tablet, , | emulsí , i n f u s ηí | ch a |
gelů, krémů, lotionů, pudrů a s p rejů.
P ř í k l a dy pr o ve d e n í.........vynalezu
Pří kI ad 1
N(but an-1-a i ~2 -y 1-)-2 -((E-2-fenyl ethen-1 -y 1 )-amido)-benzamid
CONH
NH
'=5.
dl ) ·· a m i η o N ( b u t an~l.....o 1 - 2 -y 1 ) -be n z a rn i d
10,0 g ( 12 3.6 mmo I ) t e t r a h y d r o f u r a n u t e t r a h y d r o i u r a n s o d n ý a octan.
(61 mmo1 ) anhydr idu k --a rn i no · 1 - but ano 1 byl o 8 hodin pod r e f 1uX. Pot a vys r á ž e n v zbyte.k ro z
Octan byl sušen a
| V 5 | ρ | tinv | i s a | t 0 | ve | a | 1 1 g |
| v | a ř e n | o | ve | 2 00 | rn 1 | ||
| o m | b y 1 | o d d ě | 1 e | n | ve | v a k u u | |
| cté | i | e n | me z i | ? | M | byd | r o x i d |
| k o | n | c e n t | r o v á | n | £ v | a k u U . |
• · ΒΒ • * · Β Β Β
ΒΒΒ Β Β Β Β 4 • Β · Β Β Β Β Β • Β · Β
ΒΒΒΒ Β ΒΒ Β Β 4
Obdrželo se 10,5 g (28 %) produktu.
b) N~( butan- i · <? I · .2 y l ) '2 (( E~ 2-f enyl et hen-1-yl )-ami do)-benzamid g (5 mmol) shora uvedeného meziproduktu 1a a 0,6 q (6 mmol) triethylaminu bylo rozpuštěno v 50 ml tetrahydrofuranu. Při 0 0C bylo při kapáno 0,9 5 k d ř i c o v é , g (5,7 mmo1) v troše
Vše se 1 v a k u u a chloridu kyseliny tetrahydrofuranu, tak. hodinu míchalo. Potom rozpuštěné že; teplota zůstala pod 5 0 C. byla vsázka koncentrována ve zbytek rozdělen mezi 2M hydroxid sodný a octan. Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu. Tato surovina byla vařena v etheru a následně odsáta. Obdrželo se 1,1 g (56 %) produktu.
c) N(butan-1--al--2*-yl-)-2“({E-2-fenylethen-1-y!)~amido)-~benzamid
| m ethylenc h1 | o r | i d u |
| p ř i k a p á η o 1 | , 1 | g ( |
| me t hy1e n c h1 | o r | i du. |
| příkapány 2 | g ( 6 | |
| methyle n c h1 | o r | i d u , |
Vše bylo
0,9 g (7 mmol) oxalylchl bylo při teplotě min.
znovu 30 min. mícháno. Potom triethylaminu a vše bylo o h ř á t o byla prána vodou, organická b v 1 o na t f á Z koncentrována. Zbytek byl zpracován oridu v 25 ml bezvodého --60 až -50 0 C pomalu oxidu rozpuštěného v 5 ml mícháno. Následně byly
1b, rozpuštěného v 10 ml ala pod -5 0 0 C. Vše bylo přidáno 1,5 g (15 mmol) e p1 o t u místnosti. V s á z k a e sušena a ve vakuu etherem a byl odsáván.
Získalo se 0,4 g (20 %) produktu.
Přiklad
W i b u tan - I - a 1 - 2-y1)~2 - ( 2 -n a f tyl -ami do ) -benzami d *9
9 • ·
- 1 8
a ) Nfbutan--1-01-2-5/1)-2-( 2- naf tyl-a mido)-benzamid g (4,8 mmol) mez i produktu la a 0,95 g (5 mmol) chloridu kyseliny naftoové bylo zreagováno analogicky s předpisem 1b. Obdrželo se 1,05 g (62 %) produktu.
b) N(butan-1-a 1-2-y 1)-2-(2-naftyl-amido)-benzamid
0,9 g (2,5 mmol) meziproduktu 2a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c dimethylsulfoxidem/oxalylchloridem. Po chromatografickém čištění (toluen/aceton=17/3) se obdrželo 78 mg (9 %) produktu.
1- H-NMR (De-DMSO): δ- 1 , 0 (3H), 1,6-2,0 (2H), 4,3 (1H), 7,2-8,8 ( 1 1 Η), 9,0 (IH), 9,7 ( 1H) a 12,1 ( 1H) ppm.
Příklad 3
Ní butan -1 -a 1 -2 -y 1 ) - 3 ~ ( 2-naf tyl -a m i do)-benzami d a ) amid kyseliny
N - ( 3 - e t. h o x y k a r b o n y I f e nyl )
-naftoové
K 7,5 3 - a ni i n o b e η z o o vé , ,e po sobě přidá .··'···· a
6.6 ml (45.5 mino 1 ) b v I a r o z p u š t, é n a triethyláminu a e thyl es t. o r u k v s e 1 i n v v e 1 5 0 m 1 t o t r a f u r a η n . pri 0 až 5 0 C 9 g (47.5 v *
I 9 mmo1) chloridu kyseliny 2-naf toové, rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Všechno bylo 1 hodinu mícháno. Následné byla provedena filtrace a zbytek se koncentroval ve vakuu. Získaná pevná látka byla ošetřena etherem a znovu byla odsáta. Obdrželo se 9,3 g (64 '&) produktu.
b) kyselina 3-( 2-nafty1 amtdo)benzoová
9,0 g (28 mmol) meziproduktu 3a bylo rozpuštěno ve 100 ml tetrahydrofuranu a bylo k němu přidáno 2,7 g (113 mmol) hydroxidu lithného, rozpuštěného v 50 ml vody. Vše bylo mícháno pří teplotě okolí až po úplnou reakci (cca 6 h) . Potom byl tetrahydrofuřan oddělen okyselena 2M kyseliny ve vakuu a výsledná vodnatá fáze byla chlorovodíkové. Usazenina byla odsáta.
Získalo se 7,8 g (95 %) produktu.
c) N(bu t an-1-o 1-2-yl)-3-(2-naftyi-amido)-benzamid (6,9 mmol) meziproduktu 3b a 0,8 g (7,9 mmol) rozpuštěného v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, mmol) ethyl esteru kyseliny
Ke 2g triethylaminu, bylo při 0 0 C přikapáno 0.8 g (7,7
| c h 1 oromaravenčí | , rozpuštěného | v | troše | tetrahvdrof | uránu. | ||
| N á sledně bylo | p ř i | 2 0 a ž -10 | O C | p ř i k a p án o 0,6 g | (6,7 | mmo 1 ) | |
| 2 -a m i no bu t ano 1u | . Vše | bylo mícháno | 1 6 ho d i n | při t e p1 | o t ě | okolí. | |
| Potom byl ve | vaku u | oddělen | t e t | r a h y d r o f | uran a z | byt e k b y 1 | |
| rozdělen me z i | v 0 d u | a o c t. a n . | Or | g a η i oka | fáze byl | a s u | 3 e n a a |
| koncentrována ve vaku | i r . Produkt | byl | vařen s | e t h c r e rn a | o d s | á 1 s . | |
| 2 , ··, k .ί i o ·- 1,5 | g (58 | %) pr o du kt u |
d ) K f b · i í a n 1 .
a n a 1 o q i c k v
Po chromát 0,24 q (18
- a 1 -2 -y 1 ) -3 -( 2 - na f t y 1 -ami do) -benzami d g (3.5 mmol) meziproduktu 3c bylo s předpisem 1c dimethylsulfoxidem/oxalv o gr a f i ckém čištění ( t: o 1 ue n/a c o t. o η -· 1 / 1 ) % ) p r o d u k t u .
oxido vá no chloride rrt, o bdrželo • · • · · «9 *·
- 2 0 ’Η-NMR í Df, -DMSO); δ- 1.0 ( 3H) , 1.6-2.0 (2Η), 4,2 (!Η), 7,3-8,8 ( 10 Η), 8.9 (ΙΗ), 9,4 Í1H) a 10.5 ( ΙΗ) ppm.
Ρ ř ίklad 4 ( S) -Ν(3-fenyl-propan~1-a 1-2-y1)-2(3-pyr i d y1Jamido-benzami d
a) (S)-2-amido-N(3~fenylpropan-1-ol-2y l) -be nz a m i d
Produkt byl vyroben analogicky a předpisem la z 5 g ( S)-(-}-2-ami no-3-f eny 1 - 1-pr opano 1 u a anhydridu kyseliny i šatové. Obdrželo se 3,6 g produktu.
b) (S)-N(3-fenyl-propan-1-o1-2-yl )-2(3-pyridyl)amido-benzamid
1,0 g (3,7 mmol) meziproduktu 4a byl rozpuštěn v 25 ml pyridinu a při 0 0C k němu bylo po dávkách přidáno 0.7 g (3,9 mmol) chloridhydrochlorid kyseliny nikotinové. Vše bylo několik b odin m i c báno (D C kontrola). Potom byla vsázka konc ent r o vá n a v e vakuu. Získaný produkt (cca 2 g) byl přímo dále reagován.
c ) ( S ) - N ( 3 - f enyl - p r o p a n - 1 a i - 2 - v I ) - 2 ( 3 - p y r i d y I ) a m i d o ~ b e n z a m i d g mez i pro duktu 4 b bv Iy o xi dován y ana 1 ogickv s p ř e d p 1 s (' m 1 c d i me t h v I o u i f o x i d e m / o x a I v 1 c h i o r i d e m. P o o h r o m a t o g r a f i C k é m č t š t. ě η í ( t o 1 u o n / a c e t o n - ! í ! i s e o ti d r e 1 o 0,17 ! p i' o d u ktu.
í M+ ) • 4 • * • 4
444 444
4
4 4
Pří k1 ad 5 ( S ) - N ( 3-fenyl-propan-1-a 1-2-yl )-2(2 - naf t y i )amido-benzamid
a) (S)-N(3-fenyl-propan-1-ol-2-yl )-2(2-naftyl)amido-benzamid
1,5 g (5,6 mmol) meziproduktu 4a bylo reagováno analogicky s předpisem 4b s 1,2 g (6,3 mmol) chloridu kyseliny naftoové. Získalo se 1,4 g (58 %) produktu.
b) (S)-N(3-fenyl-propan-1-a 1-2-yl)-2(2-naftyl)amido-benzamid
1,2 g (4,7 mmol) meziproduktu 5a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c oxaIy1ch1 oridem/dimethy1sulfoxidem. Získalo se 0,5 g (42 %) produktu.
M5: m/e=422 (M+).
Příklad 6 (S)~N(3-f eny1-propan-1-a 1-2-yl ) -3 (naftyl}ami do-benzami d
COHH'
CHO
• · ···· • · a ) ( S) ~ N( 3-f enyl -propa n - 1 o I ?. v 1 ) 3 ( 2 -na ť t v 1 ) a mi do.....be ma m i d g (6,6 mmol) meziproduktu 3b bylo reagováno a n a 1 ogi c k y s p ř e d p i s e m 3 c s ( S ) 2 -a m i n o - 3.....f enyl - 1 - propano 1 em.
Získalo se 1 q (34 %) produktu.
b ) (S)-N(3 -fenyl -pr o pa n - 1 --a 1 ~ 2 ~ y 1 ).....3 ( 2-naft.yl ) smi do-benzami d
0,9 g (2,1 mmol) meziproduktu 6a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c dimethylsulfoxidem/oxalylchloridein. Získalo se po chromatografickém čištění (toluen/aceton=3/1l 0,2 g (22 %) produktu,
MS : m/e = 42 2 ( M+ )
Příklad 7 (S)“2“(2~fenyl-1~ethyl)amido-N(3- fenyl-propan-1-al-2-yl)-benzami d
a ) (3)-2-(2- fenyl - l-ethyl)amido-N(3- f e n y 1 -pr o pa η - 1 -a 1 - 2 - y 1 ) benzami d
K 1,5 g (6,6 mmol) kyseliny 2-( 2-fenv1 - 1-ethy 1 ) benzoové, 1,0 g (6,6 mmol) ( S)-2-amino-3-fenyl-propan-1-olu a 1,4 ml (9.9 mmol) triethylaminu v 50 ml methy I enchloridu bylo po sobě přidáno 0.3 g (2,2 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) *·
444 a po dávkách 1,3 g (6.6 mrno 1 ) N -( 3.....d i me t hy I ami no propy I ) N c thyl-Rarbod i i mi du (E OC ) . Vše bylo 16 hodin při teplot e oko I i mícháno. Následné bv 1 a vsazka zředěna octanem a po sobě dvakrát prána 2M kyselí η o u ch1orovodi kovou. dvakrát 2M hydroxidem sodným a třikrát vodou. Organické fáze byly sušeny a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl sražen methvlenchloridsm/pet r o 1 e j o vý rn e t. h e r e m . Obdrželo se 1 . 8 £ g ( 7 9 %) pr od uk t u .
b ) ( S ) - 2 - ( 2 - fenyl - t- ethyl ) a m i d o - N ( 3 - t e n y 1 - p r o p a n - i - a 1 2 y 1 ) b e n z a m i d
1.6 g (4,5 mmol) meziproduktu 7a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c dimethylsulfoxidern./oxalylchloridemObdrželo se 0.7 g (46 %) produktu.
’ H-NMR. (CDCU): 5=2,8-3,4 (6H), 4,9 ( 1 Η) , 6,1 (1H), 7.0-7,6 (14H) a 9,8 (1H) ppm.
Přiklad 8 (S)-3-benzoyl-N(3-f eny1-propan-1-al-2-y 1)-benzamid
CONH-^ CHO ! ( 3) - 3 - b e n z o y I - N ( 3 - f e n y 1 - p ropan-1-ol - 2 - y 1 ) - b e n z a rn i d
2g
7, r o a go vá n o pr o pa η o I em .
(8.8 mino 1 1 analogicky s k vs e 1 in y 3 - benzoylbenzoové byl o předpisem 3 c i 31 - 2 - a mi no 3 f e r: v 1 1 (skalo se 2,5 g (79 %') produktu ·· • · • »· · ·· ·«·· · ·· «·· «· ·· b ) (S) - 3-be nz o y1-N(3-f e ny1-pr o pa η - 1-a 1-2-y1)-be n z a m i d g (5.6 mmol) meziproduktu 8a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c. Po chromatograf i ckém čistění ( me t hy 1 e nc h 1 o r i d ,/me t. ha no 1 = I 0 : I ) se obdrželo 1.2 g (61 %) produkt u.
MS: m/e=357 ( M+ ) .
1' ř i k i a d......9 (S)-3-benzoyl-N(3 -fenyl-propan-1-a 1 -2 -y 1 )-benzami d
| a) <S! | 2-benzoy 1 ~N ( 3-f eny 1 -- | propan-1- | o 1-2-y 1)-benzami d | ||||
| Kyselina 2 - | benzoy1 benzoové | byla | z reagována | analogicky | |||
| s pře d p | i sem 3 c | ( S ) | - 2.....a n, i n o -- 3 t: · · n y 1 | 1 n r | o po a η o 1 ε m . 0 b d r ž e 1 o s e | ||
| 2.6 kg | (86 Ti pr | o d uklu. | |||||
| i . ) :;·.) | ž - b e h z o y 1 | V | -fenyl- | pr opa n - i - | - | y 1 ) - b e n z a m i d | |
| 2 . -1 o | í 6 . | 7 mmo 1 | ) mezí p r | o d u k t | u 9 a b y 1 o | o x t ó o vá n o | |
| o r i i 1 o g i | c k y s p ř | e d p i | s <·· m 1 c | d i me t hy1 | s u 1 f o | y i d e ni / o xa l y 1 | c h 1 o r’ i d e m . |
| í1 U Γ ti Ι- | o nio t. o g raf | i o k c | m č i š t | é n í ( t o 1 | u e n / o | c t a n ·' 2 0 / 1 ) | s e o b r í e 1 o |
| Ο , 5 q ( | 2 1 T i pr o du k t | □ .. |
MS: rn/e- 35 7 ( M+ ) .
4 4
4 4
4 4 44
4* 4
I 4 4 4 4 ·«« ·
404
Přiklad 10 ¢3)-3( 1-naf ty1-)ami do-N(3-fenyl-propan-1-a 1-2-yl )-benzami d
CONH^ CHO
a) Kyselina 3-(1-nafty1amido)benzoová
K 5 g (36,5 mmol) kyseliny 3-aminobenzoové a 10 ml (73 mmol) triethy1ami nu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přikapáno 7,3 g (38 mmol) chloridu kyseliny 1-naftoové, rozpuštěného v 25 ml tetrahydrofuranu. Vše bylo 1 hodinu při teplotě 0 °C mícháno. Potom bylo vše koncentrováno ve vakuu a zbytek byl' rozdělen mezi octan a 2M kyselinu chlorovodíkovou, přičemž vykrystalizoval produkt. Obdrželo se 7,8 g (74 Ϊ) produktu.
b) { S ) -3 ( 1-naftyl-)amidO“N“(3-fenyl“propan-1-ol~-2—yl )— benzami d
1g (3,4 mmol) meziproduktu 10a byl zreagován analogicky s předpisem 7a (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolem, přičemž se obdrželo 1,1 g (76 %) produktu.
c ) (3)-3( 1 -- n a ř t y 1 -) am i do -N.....( 3-fenyl -propan- 1 - a i -2 y 1 ) - be nz am i d
1,0 g (2,3 mmol) meziproduktu 10b byl oxidován analogicky s předpisem le dimethylsulfoxidem/oxaIytchlori dam. O bdrž eI o s e 0,3 5 g (35 X) pro duktu.
’ΗΝΜΚ (CDCH); 5^3.1 (2H). 4,6 (IH), 7,0-8,4 (18H) a 9,6 (IH)
P p ll1 • · · » · · toto to · to * »* • to to • toto · · to·· to • to to to to • to ··
Pří k 1 ii d.1 i (5)-4(2-naftyl~)amido - Ní 3-f enyl.....propa n-1-al -2-yl ) - be nz a rn i d
zreagováno 2-naftoové g (36,5 analogicky přičemž se mmol) kyseliny 4-aniínobenzoové bylo s předpisem 10a chloridem kyseliny obdrželo 6,6 g (62 %) produktu.
b) (S)-4(2-naf t y1-)ami do-N(3-feny1-propan-1-a 1-2-y1 )-benz ami d g (3,4 mmol) meziproduktu 11a byl zreagovan analogicky s předpisem 7a ( S) -2-a m i n o-3 ~ f e n y 1 - 1 -p r o pa η o 1 e m .. Obdrželo se 0,9 g (62 %) produktu,
c) (S)-4-(2-naftyl )-amido-N(3-fenyl -propan-1-a!-2-yl .)-benzami d
0,8 g (1,9 mmol) meziproduktu 11b bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c d i me t hy 1 s u 1 f o x i de m/o xa 1 y 1 c h 1 o r i de m. Po chromatografickém čištěni (methy1ench1 orid/methano 1 = 15/1) se obdrželo 0.4 g (53 %) produktu.
i H-NMR (Ds-DMSO): 5=2,9 (IH), 3.3 ( !H) , 4,5 (IH), 7,0-8,3 ( 14 H), 8,6 ( 1 H) , 8,8 ( 1H) , 9,6 ( 1H) a 10,6 ί 1H) ppm.
;·· f : k i ad 16' (91-2(2- naftyl-)sulfonamido-N(3- fenyl-propan-1-al-2-yl) · · benz 99
9 99 ···· «*· *99 «99«
999 9 · 9 · · 9 · 9 9
9999 · 9 9 9 * 999 999 < 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 99
- 2 7 -
a) (3)-2(2- na f t y 1 -) su 1 f onami do-N( 3- f eny 1-propan- 1-o 1 - 2-yl)benzami d
1,5 g (5,6 mmol) (S)~2~amino-N(3~feny1propan-1-o 1 2yi)~benzamidu (meziprodukt 4a) bylo zreagováno analogicky s předpisem 4b chloridem kyseliny 2-naftylsulfonové. Obdrželo se 0,67 g produktu.
b) ( S) - 2(2- nafty1~)suIfonami do-N(3 - feny1-propan-l- al-2-yl)benzami d
0,6 kg (1,3 mmol) meziproduktu 12a bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c d i emthyl su 1 f oxi dem/oxa 1 yl chl or i detn. Po chromatografickém čištění (toluen/aceton-1/2) se obdrželo 0,4 g produktu.
MS: m/e=458 (M+).
Při klad........13 (S)-2-benzyl-N(3-fen.yi-propan-l-al - 2-yl )-benzami d
CHO
4« · • 4 4 · *9 • 444 « 4
4·4 44« • 4 4 »4 a ) ί 5 ) -- 2 b e η z v 1 - N ( 3 - fenyl -pro pa η - 1 - o 1 - 2 - v 1 1 -be nz a m i d
K 1,3 g (8,6 mmol) ( 5)-2-a m i no-3-f e ny 1 pr o pa n - 1-o 1 u ve ml 2M hydroxidu sodného bylo při (9.2 mrno 1) 2-benzy I benzoy 1 me thy1enchlor i du. Uše se 3 0 bv 1 a o d dělen a. sušen a a
5 ml methy1enchloridu a 2 0 teplotě 0 0 C přikapáno 2.1 g chloridu. rozpušt ěněho v t roše minut. míchalo. Organická fáze koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 2,7 g (91 %) produktu.
b) ( 3) - 2 - be nz y 1 - N( 3 - f e n y 1.....pr o pa n-1 -a 1 -2 - y 1
- b e n z a rn i d analogicky
Ob drželo se g i 5 . 8 mrno 1 s předpisem
1,5 g (75 2,) ) meziproduktu lc d i me thy1s u1f ox produktu.
13a b y i y oxidovány dem/oxa 1 yl ch 1 or’ i dem.
1 H-NMR (De-DMSO): 3=2,8 7,0-7,5 (14H), 8,8 <1H) a (1H), 3,3 (IH), 4.0
9,5 (1H) ppm.
( 2H) , 4,5 ( 1 H) ,
Přiklad 14 ( S) ~6 - me t h y 1-2(2naf ty 1 -) ami do-N( 3- f e ny 1-pr o pa n - 1-a 1-2-- yl)~ be n z am i d
a ) ( Ξ ) -2 -arn i no - me thyl -N( 3-řenyl -propan-1-a I - 2 y 1 ) - benzami d g (28 . 2 mrno 1 ) anhydridu kyseliny 5 - me thyl i s a t o vé a 4.3 g (28,5 mmol) ( S) 2~amino-3-fenyl~l-propanol bvlo vařeno ve 1 5 0 ml t e t r a hy dr o f u r a n u c c a 8 h o d i η p o d r e f 1 u x . N á s 1 e d n ě b y 1 o
- 29 Μ ·«·· vše koncentrováno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi octan a 2M hydroxid sodný. Organické fáze byly sušeny a znovu koncentrovány ve vakuu. Tento zbvtek potom byl ošetřen etherem, přičemž bylo získáno 3.2 g (39 %) produktu, b ) ( S) -6 -me t hy 1 - 2 ( 2 -na f t y 1 -) am i do -N( 3 - f enyl -propan-1 -o 1.....2 ~ y 1 ) benzamid analogicky Obdrželo se g (7 mmo1 s předpisem 2,7 g (77 %) meziproduktu 14a byly zreagovány 10a s chloridem kyseliny 2-naftoové. produktu.
c) ( 5) - 6 - met hyl- 2(2- naftyl- )amido~-N(3~ fenyl -propan-1 -al - 2 - y 1 ) benzami d g (4,6 mmo!) meziproduktu 14b byly analogicky s předpisem 1c oxidovány dimethylsu1foxidem/anhydridem kyseliny trifluorectové. Po chromatografickém čištění (tetrahydrofuran/toluen/octan’5/10/5) se získal 1 g (50 %) produktu.
MS: m/e= 4 36 (M+ ) .
Přík'ad......1 5 ( S) -2 -f enyl oxymethyl - Ní 3- fenyl -~pr opan-l-al -2 - y 1 )- benzamid
a ) (S?.....2 -f eη v I o x yme t hy1-N(3~f e nvl-prop an- 1 -o 1 y1 )-benza m i d g <8.8 mmol) i panovány analogicky s kyseliny předpisem 7 a
2-fenox yme thy1 . (a'·· - 2 - a rn i benzoové b v 1 y n o - - 3 -1 e 11 y I --1 4«
0 ♦ 4 *4*4
4« »444 • « • 4 • 4 4 4
4444 4 44 4 « 44 1*1 444 * »44 · ·4 propanolem. Obdrželo se 2,7 g (84 % ) produktu.
b ) ( S) -2-f eny 1 o xyme t hy 1 ~N( 3-fenyl -propan-1 -a 1 -2-yl )-benz am i d analogicky kyseliny g (5,5 mmo1) mezi s předpisem 3c trif1uoroctové. Po (toluen/octan-10/1) se obdrželo 1 produktu 15a byly oxidovány d i me t hy1 sulfoxi dem/anhydri dem chromatografickém čištěni ,6 g (79 %) produktu.
MS: m/e-359 (M+).
P ř ' k 1 a d......1 6 (S)-4—benzoyl—N(3-fenyl-propan-1 al-2-yl)-benzami d
a) ( 3)-4-benzoy! -N( 3-fenyl - propan · 1 -o 1 -2-yl )-benzamid g (13 mmo1 ) reagovány analogicky s propanolem. Obdrželo se kyseliny benzofenon-4-karboxylové byly předpisem 3c s (3)-2-amino-3-fenyl-13,2 g (67 %) produktu.
| b) (S)-4-benzoyl- | Ní 3-fenyl- | p r o p a n ~ | 1 - a 1 - 2 - y i | i - b e n z a m i d | |||
| 2 , 4 | g | (6,7 mmo1 | 1 | mezi | produktu | 1 6a | byl v oxidovány |
| a n a 1 o g i c k y | předpise ni | 3 c | d i m e t h y 1 s | u 1 foxi | dem/anb.ydr i de rn | ||
| k y s a 1 i n y t | r i f 1 | ooroc t. o vé . | Po | chromat | o g r a f t | c k é m č i š t ě n i | |
| ( f o 1 u : r i /1 e t r a | h v d r | o f u r a n:10/1) | s e | obdrž e1 | o 0 , | 3 g (13 '1, > |
p r o d u k t u .
1 ·» ·ΦΦΦ • * «φφφ • «φφφ φ φ · φφφ* φ » φ φ » φ φφ* b · * » Φ · ·» ΦΦΦ
ΦΦ
I · Φ « Φ Φ »*,
ΦΦ • •Φ Φ
ΦΦ
MS : m/e = 357 ( Μ+ ) .
Příklad 17 ( S) ~2 ( Ε-~2 ~f eny I ~1 - etheny1)~Ν) 3~ feny1-propan-1-a 1 - 2-yl)-benzamid
a) Ethyl ester kyseliny 2-(E~2~fenyl-l-ethenyl )-benzoové
8,9 g (38,9 mmol) ethylesteru kyseliny 2-brombenzoové, 5,1 g (49,4 mmol) styrenu, 0,18 g (0,8 mmol) diacetátu palladia, 0,48 g (1,6 mmol) tri-o-to 1y1fosfi nu a 5 g (49,1 mmol) triethy1aminu byly reagovány 23 hodin při teplotě 100 °C v 90 ml bezvodého acetonitrilu. Následně byla provedena filtrace, filtrát byl zředěn octanem, prán vodou, sušen a koncentrován ve vakuu. Obdrželo se 10,2 g (100 %) produktu.
b) Kyselina 2 - ( E-2-feny1 -1-etheny1)-benz oo vá g (39,5 mmol) meziproduktu 17a bylo vařeno s 3,2 g (79 mmol) hydroxidu sodného v 100 ml vody 10 hodin pod reflux. Následně bylo vše zředěno vodou a práno etherem. Vodnatá fáze byla okyselena 1M kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysrážel produkt. Obdrželo se 6,2 g (70 %) produktu.
c) (S)-2(E-2-fenyl-1-ethenyl)-N(3-fenyl-propan-1-ol-2-yl)-benza m i d
1,0 g (4,5 mmol) meziproduktu 17b a 0,67 g (4,5 mmol) (S).....2 - a m i n o - 3-f e ny 1 - 1 - ρ r o p a no 1 u byly zreagovány analogii cky s
4 4444
4 4 4
| o ř e d p i s e m 7 a | , Obdrželo se 1,E | 5 g f 9 4 %) pr o d u k t u . | ||
| d) (S)-~2ÍE~2 | -fenyl-1-ethenyl ( | ! -N ( 3 -fenyl-p r o p a η-1 - | a 1 · 2 - | y) ) -benz- |
| amid | ||||
| 1 , 5 | g (4,2 mmo1) | meziproduktu 17c | bylo | ox i dováno |
| analogicky | s předpisem | 1c dimethylsulfoxi | dem/anhydri dem | |
| kysel i ny | trifluoroctové. | Po chromátografickém | čištění | |
| (methytenchl | orid/methanol=20/1) se obdrželo 0, | 85 g | ( 5 8 Sfc) | |
| produktu. | ||||
| MS: m/e = 3 5 5 | ( M+ ) . |
Př i k l a d.......18 (S)~2-fenylethiny1-N(3-fenyl-propan-1-a 1-2-y1)-benzamid
a) Ethylester kyseliny 2-fenylethinyl-benzoové
11,5 g (50,2 mmol) ethylesteru kyseliny
2-brombenzoové, 6,15 g (60,2 mmol) fenylacetylenu, 0,16 g b i s (t,r i f eny 1 f osf i no )-d i c hl or i du palladnatého a 0,08 g jodidu měďného byly reagovány v bezvodém triethylaminu 6 hodin pod refluxem. Následně byla vsázka ředěna etherem, prána vodou, sušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatograficky čištěn (n-heptan/octan=10./l), přičemž se obdrželo 11,3 g (91 X) produktu.
b) Kyselina 2-fenylethinyl-benzoová • · φ φ φ φ φ φ φ ·
3
Κ 11 g (44 mmo 1 '! meziproduktu tetrahydrofuranu bylo přidáno 4.9 g (88 a ve 10 0 ml mmo1 1 hvdr oxi du sodného, rozpuštěného ve 200 ml vody, a vše bylo 8 hodin vařeno pod r e f1u x. a z ůs t á v a j i c i
Potom b v 1 ve vakuu oddělen tetrahydrofuran vodnatá fáze byla prána etherem. Vodnatá fáze byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována o c t a n e m. Po sušení a koncentrováni se obdrželo se 9,5 g <98 't,) produktu.
c) (S)--2“fenyl ethi nyl-N( 3-fenyl-propan-l-ol- 2- yl)-benzami d
2.0 g meziproduktu 18b byly zreagovány analogicky s předpisem 7a a ( S )-2-a m i no-3-f e n y 1 - 1-pr o pa η o 1 e m, přičemž po chromatografickém čištění (toluen/acetons10/1) se vysrážely
1.2 g (38 produktu.
d) ( S)-2-f e ny1ethi nyl-N(3-fenyl-propan-1-a1-2-yl)-benzami d
1,0 g (2,8 mmo1) analogicky s předpisem kyseliny trifluoroctové. (methylenchlorid/octan-10/1) produktu.
meziproduktu 18c byl oxidován 1c dimethy1suIfoxidem/anhydridem Po chromatografickém čištěni se obdrželo 0,14 q (14 %)
MS : m/e-353 ( M+ ) .
Příklad 19 (S) -2-naftyl methylo xy-N(3-fenyl -propan-1-al -2.....y1)-benzami d
CHO «« a ) Ethylester kyseliny 2-naftyl me t. h v i o x y - be nz o o vé
K 5 g (33 mmol) methylesteru kyseliny salicylové v 200 přidáno 3.9 g (35 mmol) 15 min bylo ještě přidáno ml dimethylformamidu bylo v dávkách t e r t. butanoiátu draselného. Po cca
7,3 g (33 mmol) 2~(brommethylJnaftalenu a vše bylo cca 3 hodiny ohříváno na 100 °C, Potom byla reakční směs nalita na ledovou vodu a extrahována octanem. Organické fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 9,15 g (95 %) produktu.
b) Kyselina 2-(2-naftyl methyloxy)-benzoová g (3,4 mmol) meziproduktu 19a bylo hydrolyzováno analogicky s předpisem 3b. Obdrželo se 7 g (64 %} produktu.
c ) (S)-2-(2-naftylmethyloxy)-N(3- fenyl ™propan1-ol--2-yl )-be n z amid
2,45 g (8,8 mmol) meziproduktu 19b bylo zreagováno analogicky s předpisem 7a s ( S)-2-amino-3-feny1 -1-propa ηo 1em, přičemž po chromatografickém čištění (toluen/tetrahydrofuran/1riethyI amin=20/10/1) se vysráželo 1,1 g (28 %) produktu.
d) (S)~2(2- nafty1methy1 oxy)~N(3- f e ny 1-pr o pa n - 1-a 1-2-y 1 )-be nz amid
1,5 g (3,6 mmol) meziproduktu 19c bylo oxidováno analogicky s předpisem 1c dimethy1@u1foxidem/anhydridem kyseliny trifluoroctové. Obdrželo se 1,3 g (87 %) produktu.
i H-NMR (De-DMSO): 5=2,9 ( 1 H) , 3,2 (IH), 4,6 (IH), 5,3 (2H),
6,9-8,1 (16H), 8,6 (1H) a 9,6 (1H) ppm.
Pří klad 2 0
9 · * • · · 9 • · · *
9« 9 9 · 999
9 9
99 (S ) -4 (2-naftylmethyloxy) - -N( 3-fenyl -propan.....1 -a 1.....2 -y 1 )-be nzami d
a ) Methyl ester kyseliny
- (2-naftylmethyloxy)-benzoové
K 5 g (33 mmol) methyl esteru kyseliny hydroxybenzoové v 200 ml di methyl formamidu bylo v dávkách přidáno 3,9 g (35 mrno 1 ) tert. but ano lát u přidáno 7,3 g (33 mmol) draselného. Po cca 15 min bylo ještě 2 ~( br omme t hy 1 ) na f t. a 1 e n u a vše bylo cca hodiny ohříváno na 100 °C. Potom byla reakční směs nalita na ledovou vodu a extrahována octanem. Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 8,4 g (88 %) produktu.
b) Kyselina 4-(2-naftyl methyloxy)-benzoová g (3,4 mmol) meziproduktu 20a bylo hydro 1yzovano analogicky s předpisem 3b. Obdrželo se 2,3 g (30 Ϊ) produktu.
c) (3)-4-(2-naftylmethyl oxy)-N( 3- fenyl-propan -1-o 1-2-y1)-benzamid
2,3 g (8,3 mmol) meziproduktu 20b bylo zreagováno analogicky s předpisem 7 a s (S)-2-amino-3 -fenyl .....1 -pr o p a no 1e m, přičemž se vysráželo 2,95 g (87 %) produktu.
d) (S)-2(2- naftyl methyloxy)-N(3- feny1-propan-1.....a 1-2-y1 )-benz amid
1.5 g (3,6 mrno1 ) me z i produktu 20c bylo oxidováno *· • ·· 4 44 4
4 • 4 ·4 »·« I · analogicky s předpisem 1c dimethylsulfoxidem./anhydridem kyseliny trif1uoroctove. Obdrželo se 0,96 g (64 %) produktu.
1 H-NMR. ( De,.....DMSO): 5-2,9 (IH), 3,2 ( 1 Η) , 4,3 < IH), 5,3 (2H).
7,0-8,0 (16H), 8,6 (IH) a 9,5 (IH) ppm.
Přiklad.....2 i (S)-4(2-na ftylami do)methyl-N( 3-fenyl-propan-1-a 1-2-y 1 )-benzamid
a) Kyselina 4-(2-nafty1amido)methyl-benzoová
2,5 g (15,5 mmol) kyseliny 4-ami nomethy1-benzo o vé a chlorid kyseliny 2-nafto o vé byly reagovány analogicky s předpisem 4b, přičemž se vysráželo 2,1 g (42 %) produktu.
b) (S)-4(2- naf t y 1 a mi do ) me t hy 1--N~( 3- fenyl- propan-1- ol--2-yl)~ benzami d
1,4 g (4,6 mmol) meziproduktu 21a bylo zreagováno analogicky s předpisem 3c ( S)-2-amino-3~feny1~1~pro pa no Ie m , přičemž se vysráželo 1,1 g (55 %) produktu.
c ) (5)-4(2 - n a f t y 1 a m i do ) me t. hy 1 ~N~( 3- fenyl propan - 1 - a 1 -2 -y I )·· benzamid
0,8 g (1,8 mmol) meziproduktu 21c a 1.0 ml (7,3 mmol) triethylaminu byly rozpuštěny v 10 m1 bezvodého d i methyI s u1 fo xi du a bylo k nim přidáno 1,16 g (7,3 mmol) komplexu oxidu • · sírového a pyridinu, Vše bylo 16 hodin při nalito na vodu a byla %) produktu.
rozpuštěného teplotě okolí odsáta usazen v 10 ml mícháno, i na. Obdr d i met hy i s u 1 f o x i d u .
Následně bylo vše že I o se 0,65 g (82 iH-NMR 7,1-8,1 (Do-DMSO): (15H), 8,5
6=2,9 { 1 Η) , 3,3 (IH), 4,5 ( IH), 4,6 (2H), ( 1 Η) , 8,8 (1H), 9,2 (IH) a 9,6 { 1H) ppm.
Přiklad.....22 (S)—3(2— nafty1)su1fonami do-N( 3- fenyl- pro pan-1-a 1-2-y1)-benz amid
a) Kyselina
3(2-na ftylsu1fonami do)-benzoová g (35, 5 mmol) (36,5 mmol) chloridu kysel analogicky s předpisem 4b, produktu.
kyseliny 3-aminobenzoové ny 2 - nafty1su1fo nové bylo přičemž se vysráželo 10,5 a 8,3 g reagováno g (89 %)
b) (S)-3(2-na f t y1)s u1fonamido-N( 3-f eny 1 -propan-l-ol -2-yl )-be n z amid a n a 1 o q i c k y při č emž se g (3,1 rnmo 1 s pře dpi sem vysráželo 1.2 ) meziproduktu 22a bylo zreagováno 7 a ( S) -2 -a mino.....3 - f e n y 1 - 1 -propanu 1 e rn, g í 8 6 %) produktu.
) ( S ) - 3 ( 2 ·· n a f t v 1 ) 5 u I f o n a m i d o - N ( 3 - f e n y 1 -propan-1 a rn i d
- 38 1,Ο g (2,2 mmol) meziproduktu 22b byl oxidován analogicky s předpisem 1c dimethylsulfoxidem/oxalylchloridem.
MS: m/e-458 (M+).
Přiklad......2 3 (S) -2 (2 - na f t y1)amído-4-ni t r o~N( 3- fenyl-propan-1-a1-2-yl)-benz amid
a) Kyselina
2(2-naftylami do)-4-ni tro-benzoová g (0,11 mmo1) zreagováno analogicky s 2-naftyl benzoové, přičemž kyseliny 2-amino-4-nitrobenzoové bylo předpisem 4b s chloridem kyseliny se vysráželo 22,3 g (61 produktu.
b) (S)—2(2— naf t y 1 ) ami do-4- nitro-N(3- feny1-propan-1-o 1-2-yl)benzamid g (59,5 mmol) meziproduktu 23 a bylo zreagováno analogicky s předpisem 3c (S)-2-amino.....3-fenyl-1-propanolem, přičemž se vysráželo 2,5 g (90 %) produktu.
c) (S)-2(2..... nafty1 )ami do-4 - nitro~N(3- fenyl-propan-l-al-2-yl)benzami d
1,1 g (2,3 mmo1) meziproduktu 23 b bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c, přičemž se obdrželo 1,0 g (92 %) pr o du k t u.
«<·· • · * « φ · ·
4« ·44 444
MS: m/e=46? (Μ1).
Př í k l ad.......2 4 (3)-4(8- chinolinylsulfonamido)-N(3~ fenyl..... propan -1-a 1 - 2-yl) · · benzami d
a)
E thy1 ester
kysel i ny4-(8-ch i no i insulfonylamido)-benzoové g (12 mmol) ethylesteru kyseliny 4-aini nobenzoové byly zreagovány analogicky s předpisem 10a s chloridem kyseliny 8—chi no 1 insu1fonové, přičemž se vysráželo 3,5 g (82 &> produktu.
b) Kyselina 4-(8-chino 1 insnlfonvlamido)-benzoová °C. Potom byla provedena následně se odsála usazenina
3,3 g (9,3 mmoi) meziproduktu 24a s 1,6 g (27,8 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody bylo ohříváno 45 min. na neutralizace kyselinou octovou a Získalo se 1,7 g (57 %) produktu.
c ) ( 3 ) - 4 ( 8 chi noi inyisul f onami do ) ·~Ν( 3 -- fenyl -propan -1.....o 1 benzami d
-yl )
1,5 g (4,6 mmo analogicky podle předpisu přičemž se vysráželo 1,2 g ) meziproduktu
7a ( S)-2-ami no -3 (58 %) produktu.
24b bylo fenyl - · 1 zreagová n o propano1e m,
d) í S ) - 4 ( 8 -c h i n o i i n y 1 s u 1 f o n a m i d o ) - N ( 3 - fenyl-propan --1 — a 1 · 2-yl ) 9* ·* ·· * benzami d t g (2,2 mmol) meziproduktu byl oxidován analogicky s předpisem 2 1c, přičemž se wsráželo 0,8 g pro duktu.
7 H-NMR (Dň-DMSO): δ-2,8 ( 1 Η) , 3.2 ( 1 Η) , 4,3 ( 1 Η) , 7,0-7,3 (7H),
7,5 (2H), 7,7 (3H), 8,2 (IH), 8,4 (2H), 8,7 ( 1H) . 9,1 (IH). 9.
(1H) a 10,6 (IH) ppm.
Př i k 1 ad.......2.5 ( S ) -4 ( 2-na f ty 1 ) t h i ome t hy 1 -N( 3-f eny 1 -pr o pa η -1 -a 1 ~2-y 1 )-benzamid
a) Methylester kyseliny 4-(2-naftylthiomethy1)-benzoové
16.8 g (0,1 mmol) thionaft-2-ol a 21,3 g (0,21 mol) triethylaminu byly rozpuštěny v 300 ml tetrahydrofuranu. Při 0 °C byl přikapán roztok z 24 g (0,1 mol) methyl esteru kyseliny 4-( brommethy1 )-benzo ové ve 100 ml tetrahydrofuranu. Vše bylo mícháno 2 hodiny. Potom byla provedena filtrace a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl překrysta 1 i z ován z n-heptanu, přičemž se vysráželo 27.2 g (84 %} produktu,
b) Kyselina 4-(2-nafty 1thiomethyl).....benzoová
25.9 g (42 mmol) meziproduktu 2Sa bylo hydrolyzovano analogicky s předpisem 31b 2M hydroxidem sodným v ethanolu. Získalo se 11,9 g(9 6 %) produktu.
- 4 1 ·· ·· ft « · · · · « · • « · · · · · · · ·« · • ·«·· · · · · · ··· «·· • · · · · · ··· · ·· ·· ·« ·· c ) (í3)-4(2~naftyl)thiomethyl~-N(3- f enyl- propan-l-al -2-y l ) -be nz amid
5,7 g (37 mmol) { 5 )-2 - a m i no-3-f e n y 1 - 1-pr o p a η o 1 bylo zreagováno analogicky s předpisem 7a s 11 g (37 mmol) meziproduktu 25b. Obdrželo se 9.5 g (60 Ϊ) produktu.
d) (S)-4(2-naftyl )thiomethyl-N(3- fenyl-propan-1 -a 1 -2-y1)-benz amid g (2,3 mmol) meziproduktu 25c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo 0,9 g (18 X) produktu.
1 H-NMR (D&-DMSO): δ=2,9 ( 1 Η) , 3,3 (1H), 4,4 (2H), 4,5 ( IH),
7,0-7,9 (16H), 9,8 (IH) a 10,5 (IH) ppm.
Příklad 26 (S)-2-fe no xy-NÍ3-fenyl-propan-l-a 1 -2-y 1} - benzaíni d
a) (fí)-2-fenoxy~N(3-fenyl-propan-1-ol-?-yl)-benzamid
7.3 g (48 mmo1 ze rago váno analogicky s kyseliny ?. ~f enoxvbenzoové b ) ί Ξ) ?-f e n o \ ·.· N: 3 - feny!
( S) -'2-am ino-3- fenyl - I- propanolu bylo předpisem 3c s 10,7 g (50 mmo1) Obdrželo se 17,3 g (100 %) produktu, pr o pa η - 1-a i -2-y1 )-benzamid
16.1 g (46 mmo1) meziproduktu 26a bylo oxidováno * 0 • 0·· *· 0« * · 000 00« 0 00*0 0 0 φ
| - 4 2 - | 0 • 0 0« | 0 0 | • · · 0 ·· «00 «* | |
| a na 1 o g i c ky s předpisem 21c | . Obdrželo se 10.3 | g (84 | %) | p r o d u k t u . |
| 1 H-NMR ( De-DMSO) : δ =2, 9 | (1H), 3,2 (1H), | 4,5 | ( 1 H) | , 6,7-7,7 |
| (14H), 8,4 (1H) a 9,4 (1H) | ppm. |
Přiklad 2.1 (S)-4(2-naftytmethyÍ)amido-N(3-fenyi“-propan-1-al-2-yl)-benzamid
r) Ethylester kyseliny 4(2-nafty 1 methyl)amido-benzoové bezvodého g (53 mmol) kyseliny naftyloctové ve 180 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 9 g (58 mmol) kar bony 1di i midazo1u a vše Potom se přidalo 8,9 g (3 bylo 1 hodinu vařeno pod reflux. mmol) ethylesteru kyseliny 4-amino benzoové a znovu se vše 3 hodiny vařilo pod reflux. Následně bylo vše ve vakuu koncentrováno, vody, přičemž se vysrážel produkt produktu.
Zbytek byl ošetřen 600 mi Obdrželo se 16,6 g (92 %)
b) Kyselina 4 ( 2-nafty1methy1)ami do-benzoová
15,2 g (46 mmol) meziproduktu 27a bylo hydro 1yzováno analogicky s předpisem 3b hydroxidem lithným. Obdrželo se 13.7 g (98 %) produktu.
c ) ( S) - 4 ( 2-naf tyl methyl ) a m i do - N( 3 - f enyl-propan-1 -o 1 -2-yl ) - be n z - a rn i d
• to • to · * • to to«· « to • to » • to to to « ··«
10.3 g (34 mmol) meziproduktu 27b bylo zreagováno analogicky s předpisem 27a s (S)-2-ami no-3~feny1 -1-propano 1em. Obdrželo se 7,9 g (53 %} produktu.
d) (S)~4(2-naftylmethyl)ami do -N(3-fenyl -pro pan1 — o 1 —2-yl).....benzamid
7,4 g (17 mmol) meziproduktu 27c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 2,1 g (28 %) produktu.
1 H-NMR (Ds-DMSO): 5=MS (ESI): m/e=436 { M+ ) .
Příklad 28
4(naft-2-ylsulfoxymet hyl)-N((S)-3-fenyl-propan-1-a 1 -2-yl)-benzami d
a) Methylester kyseliny 4-( naf t-2-y 1-s u I f o xyme t hy 1 )-be nz o o vé
K 13 g (42 mmol) meziproduktu 25a v 850 ml methanolu bylo při 0 °C přikapáno 25,8 g (42 mmol) oxonu rozpuštěného ve 300 ml vody. Vše bylo 1 hodinu mícháno. Potom byl ještě přidán cca 1 1 vody a byl odsátý vysrážený produkt. Obdrželo se 13,2 g (92 %) produktu.
b) Kyselina 4-( naft-2-y1-su1foxymet hy 1 ) -benzo ová
12,7 g (39 mmol) meziproduktu 28a bylo hydro Ivzováno analogicky s předpisem 31b hydroxidem sodným v ethano I'.(/voda .
- 4 4 » a · 000 0000
00* Β 0000 0 0 * 0
0000 0 0 0 0 » 000 000 0 0 0 0 0 0 >
0*00 0 00 000 00 *0
Obdrželo se 11,5 g <94 %) produktu.
c) 4(2- naftv 1)su1foxymethyl-N((S)-3- fenyl-- pr o pa n- 1 -o i - 2 --y 1 )b e n z a m i d
10.2 g (31 mmol) meziproduktu 28b byly zreagovánv analogicky s předpisem 7a se ( S ) - 2--a m i n o.....3~fenyl-1-propanolem.
Obdrželo se 8,7 g (61 %) produktu.
d) 4(2 — nafty1)su1foxymethy1-N( ( S)-3- fenyl- propan-1-a 1-2-yl)be nzam id
7,46 g (17 mmol) meziproduktu 27c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 4,2 g (55 %) produktu, 1H-NMR (Dg-DMSO): δ-2,9 <1H), 3,2 (1H), 4,2 ( 1 H) , 4,5 (2H),
7,0--8,1 (16H), 8,8 < 1H) a 9,5 (1H) ppm.
P ř i k l a rf.......2.9 ( S)-4-( na f t - 2~y1)su1fony 1methy 1-N( 3 — fenyl-propan-1- al-2-yl)b e n z a m i d
a) (5)-4-(naft-2-yl)sulfonylmethyl - N( fenyl- propan-1-o1-2-yl)benzamid
K 3,45 g (8,1 mmol) ( S ) -4-na f t y 1-2-t h i o me t hy 1-N( 3-fgny1-propa η~1 - a!-2-y1)-benzamidu (meziprodukt 25c) v 500 ml me thylenchloridu bylo za chlazení v dávkách přidáno 5,1 g 55 %n i (16,1 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Vše bylo 15 hodin • 4 · •4 4··4 ·· ·« «44 444 9444
449 9 4444 4 44 4
4494 4 4 4 · 4 «44 444 • 4 4 4 4 4 4
44«4 4 ·· ··· «4 44 mícháno při teplotě okolí. Následně byla reakční směs třikrát, prána 20 tnim vodná tým roztokem siřičitanu sodného. Organická fáze byla sušena a odsávána ve vakua. Získalo se 0.5 g (14 p r o d u k t u .
b1 (S)~4-(naft-2-yl)sulfonylmet hy1-N(3-fenyl-propan-1~al-2-yl ) benzami d
0,4 g (0,9 mmol) meziproduktu 29a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Získalo se 0,36 g (83 %) produktu.
1 H-NMR (Ds-DMSO): 5=2,9 (IH), 3,3 (IH), 4,5 ( 1 Η) , 4,9 (2H),
7,0-7,3 (6H), 7,5-7,9 ( 5H) , 8,0-8,3 (4H) 8,4 (IH), 8,6 (1H) a 9,5 (1H) ppm.
Přiklad.......30 (S)-2-fenyl-N(3-f e nyl-propan-l-al -2 ~y l)-benzami d
a) (S)-2-f eny1-N(3-f eny1-propan -1 -o I -2-y 1 )-benzami d analogicky př i č e mž se g (10 mmol) kvseliny 2~fenyI benzoové byly zreagovány s předpisem 3a s (S)-2-amino -3 -fenyl- 1~propane 1e m , vysráželo 2,1 g (64 %) produktu.
b) (S).....2-fenyl-N(3-fenyl-propan -1 - a i · 2 v 1 )-be n z am i d
1,0 g (3 mmol)meziproduktu 30a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,4 g (40 %) produktu
4
4«
4444 ·♦ ·♦ • 4 4 444 4444
444 4 4444 4 44 4
4444 444 44 444 444
4 4 4 4 4 4
444 4 4 44 444 *4 44
6 1 H--NMR (De-DMSO): 6=2,9 (1H), 3,0 ( 1 Η) , 4.7 (114). 5,9 (IH),
6,9-7,7 (14H) a 9,4 (1H) ppm.
Pří kl ad 3.1 (S)~2(E-2-(naft. ~2 ~y1)-et hen™1-y1)-N(3 - fenyl-propan~1-al-2-yl)~ benzami d
a) Ethylester kyseliny 2-( E-2-( n a f t-2-y l )-e t he η ~ 1-y I )-be nz o o vé
29,7 g (0,13 mol) 2-vinylnaftalenu, 25 2 2,5 ml.
pal 1 a di a ethylesteru kyseliny triethylaminu, 0,54
2-brombenzoové, q diacetátu g (0,16 mol) (0,16 mol)
1,44 trifenylfosfinu bylo ohříváno ve 200 ml acetonitrilu po dobu 20 hodin na 100 °C. Potom bylo všechno vylito na vodu několikrát extrahováno ethylesterem koncentrována ve vakuu kyseliny octové. Organická fáze byla a zbytek chromatograficky čištěn na křemičitém gelu. Obdrželo se 34 g (71 Ϊ) produktu.
b) Kyselina 2-( E-2-( naf t-2.....yl )-ethen-l-yl )-benzoová
4 g (112,5 mmo t ) meziproduktu 31a bylo rozpuštěno ve 200 ml tetrahydrofuranu a bylo k němu přidáno 9,5 q (168,7 mmol) 80 %ního hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 150 ml vody. Uše bylo ohříváno 10 hodin pod refluxem. Následně byla reakční směs okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována octanem. Organická fáze byla prána vodou, sušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl ošetřen trochou octanu a odsáván. Obdrželo se 23,8 g (78 %) produktu.
9 «*·* » 9 9
V 9 « 9 · » · a » a a
9« 9 99
999 999
9
99
c) ( S)-2( E-2--Í naf t- 2-yl)- ethen.....1-y1)-N( 3-feny1-pro paη- 1-o 1-2 yl ) - b e n z a m i d g (3,6 mmol) meziproduktu 31b a 0,55 g (3,6 mmol) (S).....2-a mí no-3-f eny 1 - 1 --pr opano 1 u byly reagovány analogicky s předpisem 3c. Obdrželo se 1,1 g (75 X) produktu,
d) ( S)-2 ( E-2--( naf t - 2-yl ) - ethen-1-yl)-N(3-fenyl-propan-1.....al-2y 1 )-benzamid
0,9 g (2.2 mmol) meziproduktu 31c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,57 g (66 %) produktu.
MS (ESI): m/e=405 (M+).
Při klad 3 2 (S)-2(E-2-(3,4- di methoxyfenyl ) -e t hen-1 -y 1 )-N(3-fenyl-propan--1 a 1 ·-2 -y 1 ) -benzami d
<a) Ethyl ester kyseliny 2-( E-2-( 3,4-d i me t hoxyf eny 1 )-e t he η-1-y 1 ) benzoové g (30,5 mmol) 3 , 4-d i me t ho xys t yr e nu bylo zreaqováno analogicky s předpisem 31a s ethylesterem kyseliny
2-brombenzoové v dimethy1formamidu při 120 °C. Získalo se 1.2 g (4 %) produktu.
b) Kysel i na 2-(E-2-(3,4-dimethoxyfenvl ) - e t he n - 1 -y 1 ) -benzoová ·* ·· « · * · • · · Φ Φ Φ Φ « Φ φ * φ • ··** * φ * · · «Φφ ·««
Φ ΦΦΦΦ φ Β , Λ ΦΦΦ· Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ φ* “ 4 8 ~~
9 (22 mmol) meziproduktu 32 a bylo zmýdělné no analogicky s předpisem 31b 4M hydroxidem sodným. Obdrželo se
6,2 g (98 %) produktu.
c ) ( S) -2 ( 2-{ 3,4-d i me t. hoxyf eny 1 ) -e then-1 -y 1 ) -N( 3-f eny 1 -pr opan - 1 o 1 -2 ~-y 1 ) -benzami d analogicky Obd r ž í se g (3,5 mmol) meziproduktu 32b byl zreagován s předpisem 7a ( S )-2-ami no-3-feny1 -1-pro pa η o 1e m .
g (90 %) produktu.
d) (S)~2(E-2-(3,4-dimethoxyfenyl )-et hen -1-y1)-N(3-fenyl-propan1 — a 1-2-yl )-benzami d g (2,4 mmol) meziproduktu 32c byl oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdržel se 1 g (100 %) produktu.
1 H-NMR (Ds-DMSO): δ=2,9 ( 1 Η) , 3,2 (IH), 3,8 (6H), 4,5 (IH),
6,9-7,6 (12H), 7,8 (2H), 8,8 (IH) a 9,7 (1H) ppm.
Příklad 33 ( S) -6 -me t. hy 1 -3 ( 2- naftyl )amido-N( 3-fenyl -propan -1-al -2-yl ) -benzami d
a 1 ( 3 ) - 2 - me i. h y 1 - N( 3-f e nyl -propan-1 -o 1 -2-yl ) - 5 - n i t r o ~ b e n z a rn i d g (27,6 rnmo I ) kyseliny 2 ·· met h v I .....5-n i t robenzoo vé b v t o reagováno analogicky s předpisem 3c se 4.2 g (27,6 mmol) ·* «·« · · * · · · · * · · · · · · · · fe · · « «··· · · · · · ··« ··· • » · · · · · «««« · «« ··· «· *· (S)-2-amino-3.....feny1-1-propanoiu. Obdrželo se 7,5 g (87 %} produktu.
b) (S)-5-amino-2-niethyl -N(3-fenyl -propan-l-ol -2- y 1 l-benzamid
6,3 g (20 mmol) meziproduktu 33a bylo rozpuštěno ve 150 ml ethanolu a po přídavku 0,5 g paladia/uhlí (10 %ni) bylo hydrogenováno . Následně bylo vše filtrováno a filtrát byl ve vakuu koncentrován. Obdrželo se 4,9 g produktu.
c) (S)-6~ me t hy 1--3 ( 2-na f t y 1 ) ami do ~N( 3 ~ feny1-propan-1-o 1-2~y1 )benzami d g (3,5 mmol) meziproduktu 33b byl reagován analogicky s předpisem 3a s chloridem kyseliny 2-naftoové. Obdrželo se 1,2 g (78 %) produktu.
d) ( S) —6 — methyl-3(2-naftyl)amido-N( 3- feny1-propan-1-a 1-2-y1)benzami d
| 1 | g (2,3 | mmol) meziproduktu | 3 3c | byl | oxi dován |
| analogicky | s předpisern | 21c. Obdržel se 1,0 g | ( 1 00 | X) | produktu. |
| 1 H-NMR. (De - | DMSO): 5=2, | 2 (3H), 2,8 ( 1 Η), 3,3 | ( 1 H) | r 4 , | 5 ( 1 H) , 7 , |
| 0-8,2 ( 1 3 H) | , 8,6 (2 H) , | 8,8 ( 1H) , 7,7 (1H) a | 10,5 | ( 1H) | p p m, |
P ří k 1 ad.....3 4 (3)-3-me t hy1 -4(2-naftyl )amido-N(3-fenyl -propan-1-al-2-yl )-benz amid
·' 50
a ) (S)-3-me t hy1-N(3 -f e ny 1 propan - 1-o 1-2-yl)— 4 — n it ro-be nz am i d g (27,6 mmol) kyseliny 3-me t hy 1-4-η í t. r o be nz oo vé bylo zreagováno analogicky s předpisem 3c se 4,2 g (27,6 mmol) (S)-2-amino-3~fenyi-1-propanolu. Obdrželo se 7,1 g (82 %) produktu.
b) (S)-4-amino-3-me thy1-N( 3-fenyl-propan-1-ol-2-yl)-benzamid
7,2 g (22,3 mmol) meziproduktu 34a bylo hydrogenováno analogicky s předpisem 33b. Obdrželo se 5,6 g (89 ΐ) produktu.
c ) ( S)-3-methy1-4(2- nafty1)amido-N(3~ f eny 1-propan-1-o 1-2-y 1 )-benzami d g (3,5 mmol) meziproduktu 34b byl reagován analogicky s předpisem 3a s chloridem kyseliny 2-naftoové. Obdrželo se 1,3 g (83 %) produktu.
d ) ( S)-3-methy1-4(2 - nafty 1 )amido-N( 3- feny1-propan-1-a!-2-y1) benzami d g (2,3 mmol) meziproduktu 34c byl oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,95 g (96 Ϊ) produktu.
MS (ESI) : m/E=436 (M+ ) .
Pří k 1 ad 35 ( S) - 4- fen.yl sul fonami do -N--( 3-fenyl -propan-1 -al -2-yl ) - benzami d a oo ♦ 0 0 «000
0
0
0 0 0 »00 000 a ) E t h.vl es t e r kyseliny 4 - f eny 1 s u 1 f onanii dbe nz oo vé g (30,3 mmol) ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové bylo rozpuštěno ve 100 ml pyridinu a při 0 0 C bylo po kapkách přidáno 4,1 ml (31,8 mmol) chloridu kyseliny benzensu1fonové. Vše bylo 3 hodiny mícháno. Následně bylo vše koncentrováno ve vakuu a zbytek byl překrystalizován z ethanolu. Obdrželo se 7,3 g (85 t) produktu.
b) Kyselina 4-fenylsulfonamidobenzoová g (22,9 mmol) meziproduktu 35a bylo analogicky s předpisem 31b zmýdelněno 4M hydroxidem sodným. Obdrželo 5,9 g (94 %) produktu.
c) (S)-4-f enylsu1f onami do-N~( 3-f eny1-propan -1 -o 1 -2-y 1 )-benzami d g (7,2 mmol) meziproduktu 35b byly reagovány analogicky s předpisem 7a s (S)-2-ami no-3-feny1 -1-pro pa no 1em. Obdrželo se 1,9 g (65 %) produktu.
d) (S)-4-fenylsulfonamido-N~ ( 3-f eny 1 -propan-1-o 1 -2-yl )-benzami d g (2,4 mmo1) meziproduktu 35c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,9 (94 %} produktu.
1 H-NMR (Dg-DMSO): δ=2,8 (IH), 3,2 (1H), 4,3 ( 1 Η) , 7,0-7,9 (14H), 3.7 (IH), 9.5 (IH) a 10.5 (IH) ppm.
Příklad 36 (S)-2- met hy 1-5 ( 2-- naftyl)sulfonamido-N(3- fenyl-propan-l-al-2· yI )-benzami d • 9
99 9 9 *· ♦
9 9999
9 « 9 9 9
9999 · 99 9
99 999 9 9 9
9 9 9
999 99 99
a ) 2-methyl-N-(3-fenyl-propan-l-ol-2-yl ) ~5--ni t ro-benzam cl g (27,6 mmol) kyseliny 2 -methyl ~5-~n i trobenzoové bylo reagováno analogicky s předpisem 3c s (S)-2-amino-3-fenyl-lpropano1em. Obdrželo se 7,5 g (87 %) produktu.
b) 5-amino-2-methyl -N~(3-fenyl -propan-1 -o 1 -2-yl)-benzamid
6,3 g (20,4 mmol) meziproduktu 36a bylo hydrogenováno analogicky s předpisem 33b. Obdrželo se 4,9 g (86 %) produktu.
c ) ( S) -2 -me thyl -5 ( 2-naftyl ) s u 1 fonami do ~N( 3-fenyl -propan-1 --o 1 -2 y 1 l-benzamid g (3,5 mmol) meziproduktu 36b byl reagován analogicky s předpisem 4b s chloridem kyseliny 2-naftoové. Obdrželo se 1,2 g (73 %) produktu.
d ) ( 5)-2-methyl-5(2-naftyl )sul fonami do -N( 3-fenyl-propan-1 -a 1-2 y1)-benzamid g (2,1 mmol) meziproduktu 36c bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c, Obdrželo se 0,65 g (66 %) produktu.
1 H-NMR (De DMSO): δ=2,0 <3H), 2.8 (IH), 3,2 ( 1 Η) , 4,5 (1H).
6,9-7.5 (8H), 7,6-7,9 (3H), 7,9 8.2 ( 3H) , 8,3 ( 1 Η) , 8,5 ( IH) ,
9,5 ( 1H) a 10.3 ( 1H) ppm.
P řť klad 37 • · • · • · * · ··♦« * ··
3 t S)-4 - me t hy1-3(2- naftyl)5ulfonamido-N(3- fenyl-pro pa n · 1-a 1-2y 1)-benzamido
a ) 3 -met hy 1 -N-( 3--fenyl -propan-1 -o 1 -2-y 1 ) -4 -n i tro- benzami d g (27,6 mmol) kyseliny 3-methy 1--4-n i t robenzoové bylo reagováno analogicky s předpisem 3c) s (S)-2-ami no-3-feny1 -1propanolem. Získalo se 7,1 g (82 %) produktu.
b) 4 -amí no-3-me t hy1-N-(3-fenyl-propan-1-ol -2 ~y 1 )-benzami d g (22,3 mmol) meziproduktu 37a bylo hydrolizováno analogicky s předpisem 33b. Obdrželo se 5,6 g (89 %) produktu.
c ) ( S) ~4 - me t hy 1 - 3 ( 2 - na f t y 1 ) s u 1 f o na mi do -N-( 3- feny 1 - propan --Γ-ο 1 2-yl)-benzami d , 5 g předpisem 35a Získalo se 1,4 (5,3 mmol) meziproduktu 37b bylo analogicky s reagováno s chloridem kyseliny 2-naftoové.
g (56 %) produktu.
d ) (S)-4-methyl-3(2-naftyl ) s u 1 f onam i do-N~( 3..... fenyl -propan ·- 1 -a 1
- yl ) - b e n z a m i d
| 1,1 g (2 | , 3 | mmo 1 ) | mez i | produktu | 37c | bylo oxidováno | |
| analogicky s předpi | sem | 2 1c. Z i | skal | se 1,0 g | ( 9 2 | %) produkt u. | |
| Uf-NMR (Dft-DMSO): | δ - 2 , | 1 ( 3H) | , 2, | 9 ( 1 H) , | 3.2 | (1H), 4,3 (1H), | |
| 7,0-8,2 ( 13 H) , 8,2 | ( 2H) | , 8,7 ( 1 H) , | 9,5 (1H) | , a 9 | ,8 (1H) ppm. |
• 4 * • ·
4«
P i ' k i ad.......3 8 íS) -6-meth,y 1 -3- feny1su1fonamido-N( 3- fenyl- propan-1 ~a 1--2-yl Ιό e n z a m i d
(S)-6- methyl-3- f e ny 1 su 1 f onami do-N-( 3- fenyl-propan-1 -ol--2yl)-benzamid g (3,5 mmol) meziproduktu 36b bylo reagováno analogicky s předpisem 35a s chloridem kyseliny benzensulfonové. Obdrželo se 1,2 g (83 produktu.
b) (S)-6- methyl--3fenyl sul f onami do-N-( 3-fenyl - propan-1 --a 1 -2 yl )-benzamid g (2,4 mmo1) analogicky s předpisem 21c meziproduktu Obdrže1 o se 0
38c bylo oxidováno 8 g produktu.
1H-NMR
6,9-7,8 ( Do-DMSO) : (13H), 8,6
6=2,0 (3H), 2,8 ( 1H), 9,5 ( IH), a
Η) , 3,2 ( 1 Η) , 4,4 ( 1 Η) ,
10,2 (1H) ppm.
Přik1 ad 39 (S)-3-fenylsulfonami do-N(3-fenyl-propan-1 -a 1 -2-yl)-benzamid
CHO ·· · a ) ( S) -Ν.....( 3 - f e η ,y 1 - p ropan-1 -o 1 -2 - y 1 ).....4 -ni tro-benzatni d g (33 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu bylo reagováno analogicky s předpisem 10a se 6,1 g (33 mmol) 3-nitrobenzovlchlorÍdem. Obdrželo se 9,2 g (93 %) produktu.
b) ( S ) -4 -ami no-N-( 3 -f e n y 1 -pr o pa η -1 -o 1 -2 -y 1 ) - benzami d
9,1 g (30,3 mmol) meziproduktu 39a bylo hydrogenováno analogicky s předpisem 33b. Obdrželo se 8,4 g (100 %) produktu.
c) < S )—3 — f eny 1 su 1 f onanii do~N~( 3-f eny 1 - propa η-1-o 1-2-y1)-benz o amid g
analogicky s benzensulf onové (3,7 mrno1) předpisem
Obdrželo se mez i produktu 3 5a s
0,72 g (48 %)
39b byl chloridem produktu.
reagován kyseliny
d) (S)--3- fenylsulfonamido-N-(3-fenyl- propan-1-al-2~yl )-benzo amid
0,6 g (1,5 mmol) meziproduktu 39c bylo reagováno analogicky s předpisem 21 c. Obdrželo se 0,55 g (93 %) produktu.
MS: m/e = 4 08 (M+ ) .
P ř i k 1 ad.....4 0 (S)-4(E-2- nafto-2-y1 -1- e t he n.y 1 )-N( 3 - feny1-propan-1-a 1~2-yl)benzamid co—
·· • ·· ·
a) Kysel ina 4>.E-2 -n af to -2 -y1 - 1 -a thenyl)-benzoová
4,5 g (26,4 mmol) 2-acetylnaftalenu a 4,3 g (26,4 mmol) methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu a přidáno 16 ml 4M hydroxidu sodného. Vše bylo cca 1 hodinu mícháno. Následně se přidala voda a míchalo se daiších 72 hodin. Směs potom byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysrážela usazenina. Tato byla odsáta a překrystalizována z ethanolu. Obdrželo se 7,2 g (90 %) produktu.
b) (S)~4(E-2- naf t o--2-y 1-1 - e t he n y 1 ) -N( -3 - fenyl-propan-l-ol-2y 1 ) -be n z a m i d
1,2 g (7,6 mmol) (S)~2-amino-3-fenyl-1-propanolu bylo reagováno analogicky s předpisem 7a se 2,3 g (7,6 mmol) meziproduktu 40a. Obdrželo se 2,1 g (64 %) produktu.
c) (S)-4(E-2- naf to-2-yl-1 - et heny 1 ) ~N(-3- f eny i pr opan-1--a 1-2 y1)-benzami d
0,7 g (1,65 mmol) meziproduktu 40b bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Získalo se 0,66 g (92 %) produktu.
MS: m/e:-43 3 ( M+ ) .
Příklad 41 (S)~ 3( E-2- nafto-2-y1-1 - etheny1)~N( 3- feny!-propan-1-al-2-yl ) benzamid
o
CHO • · • 4
4 **
a) Kysel i na 41E-nafto-2-vl-1-etheny))-benzoová
4,5 g (26,4 mmol) 2-acetylnaftalenu bylo reagováno analogicky s předpism 40a se 4 g <26,4 mmol) kyseliny 3-formylbenzoové. Obdrželo se 7,4 g (93 %) produktu,
b) (S)-3(E-2- nafto-2.....y 1 -1 - e t he n.y i )-N( -3 - f e n y 1 --pr o pa n-1 o 1 -2 y1)-benzamid
0,6 g (4 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanol bylo reagováno analogicky s předpisem 7a s 1,2 g (4 mmol) meziproduktu 41a, Získalo se 1,5 g (87 %) produktu.
c) (S)-3(E~2- nafto-2-y1~1 - etheny 1 )--N( ~3~ feny1-propan-1 -a 1-2 yl)-benzami d g (2,3 mmol) meziproduktu 41b byl oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,91 g produktu.
MS: m/e = 433 ( M+ ) .
Pří klad........4 2 (S)~N(4- me t hy 1 t h i o - 1 - bu t a na i -2-y 1 ) -3 ( 2 - naftyl- s u 1 f o na m i do ) benzamido
a ) ( S) - N ( 4 - met.hylthio-1-butanol-2 -y 1 )-3(2- naftylsul fenami do)benzami d • · * · • «« ·« «
V 1 « · ·
2g (3,1 mmol) kyseliny 3(2-naftylsulfonamido)-benzoové (meziprodukt 22a) byly reagovány analogicky s předpisem 7a s ( 5)-2-ami no-4~meth.yl thi o~1-butanol em, přičemž bylo vysráženo
1,6 kg (59 X) produktu.
b) ( S)-N( 4-methy 1 thi o-1 - butano i-2-y1)-3(2- naftylsulfonamído)benzamid
1,0 g (2,5 mmol) meziproduktu 42a byi oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,74 g (75 %) produktu.
MS: m/e = 442 (M+) .
Příklad43 (S)-4(2-naf t y1)amido-2~(E~2~ fenylethen-1-yl)-N(3-f e ny1-propan 1-a 1-2-yl )-benzami d
a) Kyselina
2-brom-4-ni tro-benzoová
5 g (0,35 mol) 2-brom-4-ni troto1uenu, 12 ml a i i quatu 336 a 39 g (0,47 moi) natriumhydrogensu1fo natu bylo ohřáto v 1,51 ml vody na 80 0 C, Za dobrého mícháni se potom v dávkách přidalo 183 g (1,16 mol) manganistanu draselného. Potom bylo vše 4 5 minut ohříváno pod re f1ux. Vsázka byla filtrována přes CELÍTE a filtrát byl koncentrován ve vakuu na cca 700 ml. Vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se sráží produkt. Obdrželo se 45 g (53 %) produktu.
• · • · ·**·
b) Eth.ylester kyseliny 2-brom.....4 ~n i t r o - be nz o o vé
44,5 g (0,18 mol) meziproduktu 43a bylo přidáno do 450 ml ethanolu a opatrně bylo přidáno 45 ml koncentrované kyseliny sírové. Následně bylo vše vařeno 4 hodiny pod reflux. Směs byla potom nalita na ledovou vodu a extrahována octaném. Organická fáze byla prána vodnatým roztokem hydrosíranu sodného a vodou, sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 50,4 g (100 '£,) produktu.
c) Ethylester kyseliny 4-nitro™2(E-2-feny1ethen-1-y1)benzoové g (0,18 mol) meziproduktu 43b bylo reagováno analogicky s předpisem 31a se styrenem v dimethylformamidu pod teplotou refluxu. Obdrželo se 35 g (65 %) produktu.
d) Kyselina 4-n i t. r o-2 ( E-2-f eny 1 e t hen-1-y 1 ) benz oo vá g (0,12 mol) meziproduktu 43c bylo zmýdelněno analogicky s předpisem 31b hydroxidem sodným. Obdrželo se 29 g (92 %} produktu.
e ) ( S ) -4 ~n itro-2-(E--2 ~fenylethen-1~yl )-N(3- fenyl-propan-1-ol- 2yl )-benzami d
5,6 g (37,1 mmol) (S)-2-amino-3-feny1 -1-propano 1u bylo analogicky s předpisem 7a reagováno s 10 g (37,1 mmol) meziproduktu 43d. Obdrželo se 11,3 g (76 %) produktu.
f ) ( S) 4 - -a mi do -2 - ( E - 2.....f enyle the n 1 ~-y 1 ) - N( 3.....f e ny 1 -propan-1 o I -2 vl )-benzami d g (24,9 mmol) meziproduktu 43e bylo hydrogenováno ve 200 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 3 g Raneyova niklu. Potom byla provedena filtrace a filtrát byl koncentrován ve • * · • « ·« • *
0« ·« » » · · • *« · « vakuu. Po překrystalizaci z ethanolu se obdrželo 6,2 g (69 %) produktu.
g) (5)-4(2- naftyl) am i d o-2-ί E-2 - f enylethen-1- yl)-N{3- fenylpropan-1.....o 1 -2 ~.y 1 ) - be n zanti d g (2,7 mol) meziproduktu 43f byl reagován analogicky s předpisem 10a s chloridem kyseliny 2-naftoové. Obdrželo se
1,2 g (86 %) produktu.
h) (S)-4(2- naftyl) amido-2E-2 - feny1ethen-1 - yl)-N(3- fenylpropan-1-a 1-2-yl)-benzamid
1,0 g (1,9 mmol) meziproduktu 43g byl oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,75 g (76 %) produktu.
MS: m/e= 52 4 ( M+ ) .
P řiklad.....4 4 (S) -3(2-naftyl)sulfonylamido-N-(pe nt an-1-a 1-2-y1)-benzamido
a ) ( S) - 3 ( 2 - naf t.yl)suifonyiami do -N-( pentan-1-o 1 - 2-yl )-benzaraid g (6,1 mmol) kyseliny 3(2-naftylsulfonamido)benzoové (meziprodukt 22a) byly reagovány analogicky s předpisem 7a s D.L-2-amino-l-pentanolem, přičemž se vysráželo 1.9 g ( 7 S X) produktu.
b) ( S ) -3 ( 2 - n a f t y 1 ) s u I f ony 1 am i do-B-( pe n t an -1 - -a 1 - 2-yl ) - benzami d • «toto • to a t · · · · * » to · • to · to ···· · ·· · to totototo « to to toto toto· toto· to · · · · · · • «toto to ·· ··· ·· ·· — 6 1
1.3 g (3,2 mmol) meziproduktu 44a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 1,3 g (100 %) produktu.
1H-NMR (De-DMSO): 5= 0,9 (3H), 1,1-1,9 (4H), 4,1 (1H), 7,1-8,1 (10H), 8,3 (1H), 8,6 (IH), 9,4 (1H) a 10,5 (1H) ppm.
P ři k1 ad 4 5
3(2~naftyl )sulfonylamido ~N~( botan-l-ai -2-yl )~benzamid
a) 3(2-naf tyl)sulfonylamido-N-(butan-1-ol-2-yl )-benzamid g (6,1 mmol) kyseliny 3(2-nafty1su1fo nami do) benzoové (meziprodukt 22a) byly reagovány analogicky s předpisem 7a s D,L-2-amino-1-butanoIem, přičemž se vysráželo
1,3 g (54 %) produktu.
b) 3(2-naf t y1)su1fony 1ami do-N-(butan-1-a 1-2-y1)-benzamid g (2,5 mmol) meziproduktu 45a byl oxidován analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,55 g produktu.
1 H-NMR (Ds-DMŠO): ó = 1,0 (3H), 1.7 ( 1H) , 1,9 ( 1H) , 4.1 (IH),
7,1-8,1 (9H), 8.3 (2H), 8.6 (1H), 9,5 (1H) a 10,6 (1H) ppm.
Pří k I ad 4.6 í 2 -n a f t y1)suIf onami do-N-(3 - indol-3-yl-propan-1-al-2-yl) -b en z a m i d ·
• 4 «4 4 4
a) 3(2- nafty 1)su1fonamido-N-( 3- indol-3~yl~ propan-1-o 1-2-y1)benzami d
| benzoové | (mez |
| předpisem | 7a |
| vysráže1 o | 0,9 g |
kyseliny (3,1 mmol) 3(2-naftylsulfonamido)produkt 22a) bylo reagováno analogicky s s D,L-3-idol-3-yl-propan-1-o 1em, přičemž se (60 %) produkt u,
b) 3(2- naftyi)su1fonam ido-N-( 3 - indol-3-yl- propan-l-al-2-yl)benzami d
0,8 g (1,6 mmol) meziproduktu 48a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,71 g (90 produktu.
MS: m/e=497 ( M+) .
Příklad.......47 (S)-N~(3 - cyklohexyl-propan-1-al-2-yl)-3(2- naftyl) s u 1f onami době n z a m i d
a) (S)-N-(3- cyklohexyl- propan-1- a 1-2-y1 )-3(2 - naftylIsulfon ami do-benzamid
1,5 g (4,6 mmol) kyseliny 3{2-nafty1s u1f o n a m i do)·« *♦ ···· • » · · ♦
• · · · · * ·· benzoové (meziprodukt 22a) bylo reagováno analogicky s předpisem 7 a s (S)—2-amino—3-cyklohexyI-propan-1-olem, přičemž se vysráželo 1,6 g (77 %) produktu,
b) (S)-N-(3- cyklohexyl- propan-1- a I-2-y 1 )-~3 ( 2 ~na f t. y 1 ) su ! f o n ~ ami do-benzamid
1,4 g (3 mmol) meziproduktu 47a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 1,35 g (100 %) produktu.
1 H-NMR. (De-DMSO): δ=0,8-1,9 (13H), 4,2 ( 1 Η) , 7,1-8,1 (10H), 8,2 (IH), 8,6 (1H), 9,3 (1H) a 10,5 (IH) ppm.
Př i k (ad.......4.8 (S)~4~ n i t r o-2 ( E ~f e n y 1 - 1 ~e t hen y i ) -N) 3-f e ny 1 - pro pan-1-a 1-2-yi)benzami d
0,4 g (1 mmol) ( S )-4-n i t r o ~2-( E ~2 ~f e n y 1 e t he η-1-y 1 )N( 3-f e n y 1-pr o pa η -1-o 1-2 ~-y 1 ) be nz a m i d u (meziprodukt 43e) bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,35 g (88 %) produktu.
P ř i klad 49 (3)-4(2- naf tyl sul fonami do)methyl ~N( 3~feo,yl - propan-1 -a 1 -2-yl ) benzami d
- 6 4 ·« < 4* 4444 *· ··
4 4 · · 44·»
444 · 4444 · 44 4
444· 444 4 * ··» 44«
a) Kyselina 4 ( 2-na f t. y 1 s u 1 f o na m i do ) me t hy 1 be nz o o vá
3,8 g (25 mmol) kyseliny 4-( aminomethyl)benzoové bylo reagováno analogicky s předpisem 4b s chloridem kyseliny 2-naftalensulfonové, přičemž se vysráželo 6,1 g (72 %) produktu.
b) (3)-4(2- nafty1su1fo nami do)methy1-N(3 - fenyl- propen-1-ol-2y1)-benzamid
3,1 g (9 mmo1) analogicky s předpisem 7a s olem, přičemž se vysráželo 2 meziproduktu 49a bylo reagováno ( S) -2 -a m i n o -3 -c yk 1 o he xy1-p ropan~1 4 g (62 %) produktu.
c) (S)~4(2~ nafty1suifonamido)methy1-N( 3- fenyl- propan-1 -a 1 -2 yl)-benzamid
| 1 , 6 | g ( 3 | ,6 | mmo 1 | ) meziproduktu | 49b bylo oxidováno | |||
| analogicky s | předp i | sem | 2 1c. | Obdr že1 o se 1,0 | g (64 %) produktu. | |||
| - | i H- | -NMR | (Do-DMSO): | 6=2. | 9 ( | 1H), 3,3 (1H), | 4,0 (2H), 4,5 (1H), | |
| - | 7, 1 | - 8 , 5 | ( 1 7H) | , 8.8 | ( 1 H) | a 9 | ,5 (1H) ppm. | |
| Při | klad | 5 0 |
(3)-6-brom-3(2 - naftyl)su1fony1 ami do-N(3 - fenyl- propan-1-a 1-2y 1 ) - benzami d •Φ ♦··· • · • · *
• φ • φ « φφφ· φ ··φ φφφ φφ φφ
Ethylester kyseliny 2-brοm-5-η i trοbeηζοοvé
22,9 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 2-brombenzo ové bylo opatrně uvedeno do 55 ml kyseliny sírové. Při 0 °C bylo následně po kapkách přidáno 16,5 ml nítrační kyseliny (vyrobené z 5,5 ml 98 %ní kyseliny dusičné a 11 ml 97 ϊηί kyseliny sírové) a vše se cca 1 hodinu míchalo. Potom byla reakční směs opatrně nalita na ledovou vodu. Vysrážená usazenina byla ještě překrysta 1 izována z ethanolu, načež se vysráželo 17,7 g (64 %) produktu.
b) Ethylester kyseliny 5-ami no--2-br ombenzoo vé g
m1 octanu a ohřáto na 80 ° C. (prudká reakce) přidáno 12 g Vznikající usazenina byla odsáta (36 mmo!) meziproduktu 50a bylo rozpuštěno ve 200 Potom bylo v dávkách opatrně (21,5 mmol) železného prášku,, a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Tento zbytek byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 6 g (68 %) produktu.
c ) Ethylester kyseliny 6 — br o rit —3 { 2 ~n a f t y 1 ) sul f ony 1 a m i ó o - o enzoo vé analogicky n a ť t v 1 sulf o n o v é.
q (22,5 mmo 1 ) s předpisem
Po meziproduktu 50b bylo r e a go váno 4b s chloridem kyseliny chrowatograf i ckém číši' én i (toluen/ethanol-17/3) se obdrželo 7 g (72 ) produktu d ) Kyselí n a 6 b r o m - 3 ( 2-naftyl ) su 1 f ony i ami do - ti e n z o o v á «4 * • · *
4 4 • 4 4·· »4 • 4 * 4 · 4 4 • 444« · 4 4 4 . fl 44 444444
4· »···
4 1 g (6,9 mmol) meziproduktu 50c byty hydrolyzovány analogicky s předpisem 3b. Obdrželo se 2,5 g (89 produktu, e ) (S)-6-brom-3(2 -na f t y 1 ) sul fonyl ami do --14( 3-fenyl -propan-1 -o 1.....2 yl}-be nz am i d g (2,5 mmol) meziproduktu 50 d byl reagován analogicky s předpisem 7a s (S)-2-amino-3-feny1-propan-1 -o 1em. přičemž se po chromatografickém čištění (ethylester kyseliny octové/n-heptan=2/1) vysráželo 0,87 g (87 %) produktu.
f) (S)-6-brom-3(2-naftyl)su1fonylami do - N( 3-fenyl -propan-1-a 1-2yl)-benzami d
0,72 g (1,3 mmol) meziproduktu 50e bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,6 g (86 %) produktu.
l H-NMR (Dft-DMSO): δ=2,8 (1H), 3,2 (1H), 4,5 (IH), 7,0-8,1 (12H), 8,4 (IH), 8,9 (1H), 9,6 ( 1H) a 10,8 ( 1H) ppm.
P ř í k 1 a d 5 1 ( S) -4(2~naftyl ) s u 1 f onamido-N( 3-fenyl -propan-1- al ~2-.yl ) -benzami d
a) Ethylester kysel iny 4(2-riaftylsulfonamido)-benzoové g (60,5 mmol) ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové a 13,7 g (60,5 mmoI) chloridu kyseliny 2-na f t y1s u1 f o n o vé bylo z reagováno analogicky s předpisem 4b. přičemž se vysráželo 13.6
4004
- 67 4« 4 «4 «44 • 4 « *
4 • 4 4« 4 • 4 4
4 44«
4 » · »
0 4 4 >« 44
0 4 444 • 4 «
g (6 4 %) produktu.
b) Kyselina 4 ( 2-nafty 1 su 1 fo námi do)-benzoová
13,2 g (37,1 mmol) meziproduktu 51a bylo hydro Iyzováno analogicky s předpisem 3b hydroxidem lithným. Obdrželo se 11,1 g (95 %) produktu.
c ) (S)-4(2-naftyl)sulfonamido-N(3~fenyl™propan-1-ol-2-yl)-benza m i d , 5 g (4,6 mmo1) analogicky s předpisem 7a s přičemž se obdrželo 1,7 g (81 meziproduktu 51b bylo reagováno ( S)-2-amino-3~fenyl -1-propano1em, %) produktu.
d) ( S)~3(2-naf t y1)sulfonamído-N(3-fenyl-propan-1-al-2-yl)-benzamid g (3 mmo!) s předpisem analogicky kyseliny trifluoroctové. Po (to 1uen/aceton-1/1) se obdrželo 0 1H-NMR (De-DMSO): δ=2,9 (IH), ( 14H) , 8,4 (2H), 8,6 ( 1 Η) , 9,5 meziproduktu 22b bylo oxidováno
1c dimethylsulfoxidem/anhydridem chromatografickém čištění 12 g produktu.
3,2 ( IH) , 4,3 ( 1 Η), 7,0-8,1 (1H) a 11,7 ( 1 H) ppm.
Př í.kl.ad 5 2 (S) -2 (2-naft y1me t hy1)~N(3-fenyl -propan-1-a 1-2-yl) benzami d
CHO a ) 4 . 4 -d i me ·« · ·· ··» • »4 · · · • · · · * ··· « »··· · · · · · · » · · )*·· · ·· ·»· • · · C·· *·· t hy 1 -2-(2-( naft ~2 -y 1 -hyd r o xyme t. hy 1 ) fenyl ) -2 - o xa z o 1 i n
K 2 5 g (0,14 mol) 4,4 -d i me t hy t ~2 -f e ny 1 -2 -o xaz o 1 i π u a 0,1 g tri feny I ethanu ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo při -78 0C pomalu přikapáno 104 ml roztoku 1,6 M buthy1 1 ithi a. Vše bylo 1 hodinu mícháno. Potom se provedlo ohřátí na -30 °C a přikapat se roztok z 20,3 g (0,13 mol) 2-nafta 1dehydu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ještě se cca 1 hodinu při -20 0C až
-30 0 C mí cha 1 o.
místnosti a ve přidán do
Následně se reakční roztok ohřál na teplotu vakuu se oddělilo rozpouštědlo. Zbytek byl ledové vody, který byl následně extrahován etherem.
Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatograficky čištěn ( n-heoan/aceton-40/3) , přičemž se obdrželo 2 5,3 g (54 ) produktu.
b) 3-naft-2-yl-ftal id g (66 mmol) meziproduktu 52a bylo ve směsi z 250 ml ethanoiu a pod re f1ux.
100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové 2 hodiny vařeno
Potom byl oddělen ve vakuu ethanol a odsáta vznikající usazenina. Obdrželo se 16,4 g (95 produktu.
c) Kyselina 2-na f t-2 - y 1-be nzo o vá g (61,5 mmol) meziproduktu 52b bylo rozpuštěno ve směsí ze 100 ml tetrahydrofura nu a 250 ml ethanoiu a po přidání 5 g pa 1 1 ádi a/siranu barnatého bylo hydrogeno váno. Potom byla provedena filtrace a filtrát se koncentroval ve vakuu, Zbytek byl překrysta 1 i z ován z toluenu, přičemž se vysráželo 13.6 g (85 1¾) produktu.
d) (S)-2(2-na f tyl methyl )-N(3-fenyl-propan-l-ol-2-yl ) -benzami d g (3,8 mmol) meziproduktu 51c byl reagován analogicky s předpisem 7a s (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolem,
0
0
0 0 00
0 přičemž se vysráželo 1,2 g (80 Ϊ) produktu.
e ) (S)-2(2~naft. yl met. hyl)-N(3-feny1-propan-1-a 1-2-yl)- benzamid g (2,5 mmol) meziproduktu 51d byl oxidován analogicky s předpisem 21c, Obdržel se 1,0 g (89 X) produktu.
1 H-NMR (De-DMSO); 6=2,8 (IH), 3,2 ( 1 Η) , 4,1 (12H), 4,4 ( 1 Η) ,
7,0-8,0 (16H), 8,8 (1H) a 9,4 ( 1 H) ppm.
Pří klad 53 ( S ( -4-acetami do —2{E — 2 - fenyl-1-ethenyl )-N( 3-fenyl- propan-1-a 1 2-yl )-benzamid
HjCCONH
a) ( S)-4-ac e t am i do-2 ( E-2 - f eny 1-1-e t heny 1,)-N( 3-f eny 1 - propan-1o1-2-y1)-benzami d g (2,7 mmol) (S)-4-ami do-2(E-2~feny1ethen-1-y1)~N(3 fenyl“propan~l-ol-2-yl)-benzainidu ( me z i s 1 o uč e n i na 43f) byl suspendován v 50 mi tetrahydrofuranu a přidáno pří 100 °C 0,25 ml (2,7 mmol) anhydridu kvselíny octové. Vše bylo 16 hodin mícháno. Potom byla vsázka koncentrována ve vakuu a zbytek byl překrystalizován z ethanolu. O b d r ž e i o se 0,78 g (71 %>) produktu.
b) (5)-4-acetami do-2(E-2 - feny1 - 1-etheny1 )~N(3-feny1 - propan-Ιο 1 - 2 - y()-benzamid
0.65 g (1,6 mmo1 ) me z i produktu 53a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,5 g (77 %) produktu.
9 9* ·«
H-NMR ( De,-DMSO} : S-2,9 (IH), 3,2 ( IH), 4,6 ( 1 Η) , 7.0-7.7 ( 14H), 8,0 (1H), 8,8 (1H), 9,7 ( 1H) a 10,1 (IH) ppm.
Přiklad......54 (3)-3(8- chi no 1 inylsu1fo námi do)-N(3- fenyl- propan-1- aí-2-yl)benzami d
a) ( 3 )-3 ( 8-c h i no 1 i n y 1 s u 1 f o na m i do )-N( 3 - feny1-pro pan-1-o 1-2-yI)benzami d
1,2 g (4,6 mmol) ( S) -4-ami no-N-( 3-f eny 1 -propan- 1 -o 1-2yl )-benzamidu (mez is1oučeni na 39b) bylo reagováno analogicky s předpisem 10a s chloridem kyseliny 8-chíno1 insulfonové. Obdržel se 1 g produktu.
b) (3)-3(8- chi no 1 insu1fonami do)-N(3- fenyl- pr o pa η - 1-a 1-2-y 1 ) benzami d
0,9 g (1,95 mmol) meziproduktu 54a bylo oxidováno analogicky s předpisem 21c. Obdrželo se 0,69 g (77 %) produktu.
*H-NMR ( De-DMSO) : 5^2,9 ( 1H), 3,2 (IH), 4,3 ( 1 Η) , 7.0-7,9 í 1 IH), 8,2 (IH), 8,3 (IH), 8,5 (IH), 8,7 (IH), 9,1 ( 1 Η), 9,5 (1H) a 10,2 (1H) ppm.
V analogii ke shora uvedeným příkladům byly vyrobeny i e ·ί tě d a 1 s .i sloučeniny podle vynález u .
999 9 • « • * 9 ·9 9 9
Přiklad.55 (S)-4(2-f1uor-4-pyr i dyI - fenyl)amido-N-(3~ fenyl -propan-1 --a 1 -2 y1)-benzamid
4,8
1H-NMR (CF3COOD): δ=3,2 (2H), (14H), 9,0 (2H) a 11,8 (1H) ppm.
(IH), 6,7 ( 1 Η), 7,2-8,4
Příklad.. 5 6 (S)-2-f1uor-N-(3 ~fenyl-propan-1 -a 1 -2-yl )-4 ( 4-pyr i dyl)-benzami d
H-NMR (CF3COOD): 6-3.3 (2H), (IH), 8,7 (IH) a 9,7 (1H) ppm.
4,95 ( 1 Η), 7,2-7,6 ( 1 OH) , 8,2
Příklad 57
N-(butan-l-al-2-y 1)-3(8-chinolinyl)sulfonamido-benzafnid
N
H
CHO «« • * · · • · · · * ·
MS: m/o-441 ( M+ ) .
Příklad 58
N-(butan-l-al-2-yl) -4 ( 8 ~c h i η o 1 inyl)sulf onami do-benzami d
MS: rn/e~ 397 ( M+ ) .
Pri. klad 59
3(8-c h i no 1 inyl )sulfonamido-N(pentan--1-al-2“yl )-benzami d
1H--NMR (CDCI3): δ= 1 , 3 (3H), 1,75 (2H), 2,0 (2H), 4,7 (1H), (1H), 7,2-7,7 (6H), 8,0 (1H), 8,3 (2H), 8,7 (široko), 9,1 a 9,7 ( 1 H) ppm.
Přiklad 60
4(8-chino! í nyl )su1 fenamido-N-(pe n t a n-1 -al-2-y1 )-ben z a m i d
6,55 ( 1H)
H-NMR ( Dr, -DMSO) : δ- 1,2 (3H). 1,4 (2H)
1,75 (2H) , 4,1 ( 1 Η) ,
Β Β • Β Β ΒΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ Β ΒΒ Β
Β Β Β · ΒΒΒ ♦ΒΒ
- 73 ΒΒΒΒ β · β a Β 4
14·· ·
7,15 (2Η), 7,5-7,8 (4Η), 8,3 ( 1Η), 8,4-8,7 (3Η), 9,1 ( 1Η) , 9,3 ( 1 Η) a 10.5 ( 1 Η) ppm.
Příklad 61
Ν~{pentan-1- a I-2-y1)~2(Ε~2~ pyrid-2-yl- e t. he η -1-y 1 ) ~ benzamidhydrochlorid
x HCL
IH-NMR. (De-DMSO): 5=0,9 (3H), 1
4,4 (1H), 7,3-8,5 (9H), 8,7 (IH) (2H),
8,9 ( 1 H)
1,6 (IH), a 9,6 (IH)
1,8 {1H), ppm.
Př ik1 ad......62 ( S)-N-(4-me thyl-pentan-1-a 1-2-yl)-2 ( E-2-pyr i d-2-y1-ethen-1-yl)benzamid-hydroc h1or i d
IH-NMR (D&~DMSO): 5=0.9 (3H), 1,5-1,9 (3H), 4,4 ( 1 H) , 7,4-8,2
OH), 8,4 (IH), 8,8 (IH), 9,0 ( 1 H) a 9,7 (IH) ppm.
Pří k1 ad 63 (S)-N-(4-methylthi o-butan-,-a 1 -2-yl )-2 ( E-2 - pyr i d-2-y1-ethen-1 yl )-benzami d-hydrochlorid « ·*·«·* 0 00 · · « 0 0 · · · ’
0000 0 00000 «0
x HC1
H-NMR. (Dft-DMSOj; 6=2,0 (IH), 2,3 (1H), 2,55 (3H), 2,7-3.0 (2H), 4,4 ( 1 H) , 7,5-8,5 (10H), 8,8 (IH), 9,2 (IH) a 9,7 ( IH) ppm.
Příklad 64
Λ*
N-(butan-1 a 1-2-y1)-2(E-2 pyrid-2- yl- ethen-1-y1)benzami dhydrochl or í d
xHCl
MS: m/e-294 (M+).
Přík1 ad 6 5 (S)-N-(3- fenyl- prop-1-a 1-2-yI)-2(E-2- pyrid~4~y1~ethen~1-y 1 ) be nz am i d
1H-NMR ÍCDCls): 6=3,3 (2H), 5.05 (IH), 6,55 (1H), 6,9-7,8 f13H), 8,5 (2H) a 9,8 (1H) ppm.
• * · 9 9 9 (S}-N-(3fenyl-prop-1~a 1 ~2 ~y1)-4 - (2 -pyridyl )-benzamid
1H-NMR. (De-DMSO): <5-3,0 (IH), 3,3 ( 1 Η) , 4,5 (1H), 7,1 (1H), 7,25 (3H), 7,35. (IH), 7,9-8,2 (6H), 8,7 ( IH), 9,0 ( 1H) a 9,7 (1H) ppm.
P ř i k 1 a d.......6 7.
(S)-N-(3- fenyl- prop-1-a 1-2-y1)-2(E-2-pyrid-2-y1 - ethen-1~y1)benzamid
1H-NMR (CF3COOD): 6-3.25 ( 1 Η) , 3,4 (1H), 4,9 (1H), 7,2-8,8 ( 16 H) ppm.
Příklad 68 ( S ) -N- (3-fenyl~prop-1-al-2-yl)-3(3-pyridylsulfonamido)-benzamid
·· *· «4« « · · · 4 4 ·
4« « 4 · » 4 4 4 * « * ·«·* 4 4 4 · 4 ·44 ·«« * ♦ · · 4 4 *4*4 · 44 4*4 44 *4
- 76 4 9 9«
Př ť klad .6 9 (S)~2~ methyl-N-(3- fenyl- prop-1- a 1-2-y1)-5(3- pyridy1su1fon~ ami do) —benzami d
1H-NMR (De-DMSO): 6,9-7,4 (7H), 7,6 (1H) ppm.
6=2,0 ( 3H) , 2,8 (1H), (IH), 8,1 (1H), 8,6-8,9
3,25 (1H), 4,5 ( 1 H) , (3H), 9,6 (IH) a 10,5
Příklad 70
N-( but an-1 - al-2- yl)-2(E~2- pyrid-2-yl- ethen-1-yl)- benzamidhydrochlor i d
x HC1
1H-NMR (CDCI3) : 6=1,0 (3H), 1,8 (1H), 2,1 ( 1H) , 4,8 ( IH), 6,5 (1H), 6,9-7,9 (6H), 8,5 (2H) a 9,7 (1H) ppm.
Přiklad........7 1 (S)-4~ uiethansulfonamido-2-(E-2~ fenylethen-1- yl ) -N-( 3- fenylprop-1-al-2-yl)-benzamid • «
Příklad......7 2
6-methyl-N-(pentan-1-al-2-yl )-3-( 3-pyr i dylsulfonamido)-benzamid
MS: m/e=375 (M+).
Přiklad........73 (S)-N-(3-feny!-prop-1-al-2-yl)-4(4-pyridyl )-benzami d
1H-NMR (CDCh): 5=3.35 (2H), 5,0 (IH), 6,8 (IH), 7,2-7,9 ( 1 IH) ,
8.7 (2H) a 9,75 ( 1 H) ppm.
Př í k 1 ad 74
N - ( pentan-1 -a 1 -2-yl ) -2 ( 2-pyr i d v 1 methoxy) - benzami d rnethansul f o no vá x kyselina • · ···« « ·
1H-NMR (CDCI3): δ=0,9 (3H), 1,3 (2H), 1,7 (IH), 1,9 (1H) (1H), 5,3 (2H), 7,0-7,9 (6H), 8,6 (IH), 8,9 (IH) a 9,6
4,7 ( 1 H ) ppm.
Příklad.......7.5 /
N-(pentan-1-al-2-y!)-3(2~pyridylmethoxy)-benzamid x methansulfonová kysel i na
MS: m/e=312 ( M+ ) .
Příklad 76
N - (pentan-I-a 1-2-y1)-2(£-2-pyr1d-4-y!-et hen-1-yl
-benzami d
IH.....NMR (Dň-DMSO): 5=1,0 (3H), 1 ( 1 Η) , 6.5 ( IH) , 6,9-7,8 ( 6H) , (2H) . 1,7 ( 1 Η) , 2,1 ( 1 Η) , 4.5
8,5 (2 H), 9,0 (1H) a 9,7 (1H) ·« « ♦ «· ·· • * • Λ « «*« · · · · « « * · · ·** · · · · « *«*· · · · * · ··· ··· « * · · · * · ·« ·*· ·· ··
- 79 Příklad 7 7
Ν-( butan-1-a ) - 2-y 1 ) -2( 4-py r i dyl methoxy) - benzami d
1H-NMR (CDC13): δ-0,8 (3H), 1,7 ( 1H), 2,0 (1H), 4,7 ( 1 H) , 5,25 (2H), 7,0-7,6 (5H), 8,3 (1H), 8,6 (1H) a 9,6 (IH) ppm.
Přiklad 78
N-( he xan-1 -a 1 -2-y 1)-2 (E-2-pyr i d-2-yl ™ethen-1-yl )-benzamid hydroch1or i d
MS: m/e =377 (M+) .
Pří klad.......7 9 (S)-4-(chino I in- 2-y!)thiomethyl-N-(3- fenyl- pro pan-1-a 1-2-y1)benzamid x kyselina fumarová
o *
« 4 · 4
4 4 ·
444 444
H-NMR (De-DMSO): 5=2,8-3,0 (IH), 3,2-3,4 (IH) (2H), 6,6 (2H), 7,0-8,2 (13H), 8,8 ( 1 H) a 9,5
4.5 (1H), 4,6 (1H) ppm.
P ř í.k l ad.......8 0
4-( ch i no 1 i n-2-y t)thiomethyl-N-(3-pentan-1~al-2~yi)-benzamí d
1H-NMR (De-DMSO): 5=0,9 (3H),
7,3-8,2 ( 10H), 8,8 ( 1H) a 9,5
1,2-1,9 (4H), 4,2 ( 1 Η), (1H) ppm.
4,7 (2H),
Přiklad......8_1
2(2—ch i no 1 inylmethoxy)-N-(pentan-1~al-2-yl)-benzamid
H-NMR ( De-DMSO) : 5,5 (2H), 7,0-8,0
5=0,7 (3H), 1,2 ( 9H) , 8,4 ( 1 Η) , (2H), 1,3-1,8 (2H),
8,8 ( 1 H) a 9,5 ( 1 H)
4,3 (1H), ppm.
Příklad82 * * • «
0· · · • *
4» · *···
Ν-(3-pent an-1 -a 1-2-yI)-4~(7-tri f1uormethyl- c h i no 1 i n - 4-y1 )t h i o methyl-benzamid
1H-NMR (De-DMSO): δ=0,9 (3H), 1,2-1,9 (4H), 4,2 (1H), 4,6 (2H),
7,6 (3H), 7,9 (3H.) , 8,3 (2H), 8,8 (2H) a 9,5 (IH) ppm.
Pří k1 ad.....8 3 {S)-4(E-2- isoníkotinoyl-1- ethenyl)-N-(3-fenyl- propan-1-a I-2yl)-benzamid x kyselina fumarová
CHO
HO,
ΌΗ
1H-NMR (Ds-DMSO): δ-2,7-3,0 (5H) , 7,75-8, 1 < 8H), 8,3 (2H) (2H), 4,2 (1H)
8,8 (2H), a 9,5
6,7 (2H), (1H) ppm.
7,25
Příklad 84 ( S) -4-methoxy-3(E-2-fenvl-1-ethenyl )amido-N~(3- fenyl-propan-1a 1-2-y1)-benzami d
CH.O'
3,25 ( 1 Η) , 4,0 ( 3 Η) , 4,5 ( 1Η) , 9,5 ( IH) a 9,6 ( 1 Η)
Φ · · «· * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ · · φ φφφ φφφ φ φ φφ
1H--NMR (Ds-DMSO): 5=2..9-3,1 ( 1 Η) , ( 1Η), 7,1-7,7 ( 14 Η) , 8,6 ( 1Η), 8,8 ppm.
Přiklad 85
4(E-2-i soni kot i no 1-1-e t heny 1)-N-( pentan-1-a 1-2-y 1 )-benzamid
CHO
1H-NMR (Ds-DMSO): 5=1,0 (3H), (8H), 8,9 (2H), 9,0 {1H) a 9,6
1,25-2,0 (4H), (1H) ppm.
4,3 (IH),
7,9-8,2
Příklad 86 (5)-4- methoxy-3 ( E-2- fenyl-1™ etheny1)amido-N-(penta η - 1-a 1-2 y 1 )-be n z a m i d
1H-NMR (Ds-DMSO): 5=1,0 (3H), (1H). 7,1-7,75 (10H), 8,6 (IH),
1,25-2,0 (4H) , 4,0 ( 1 Η) , 4,25
8,75 ( 1H) a 9,5 ( 1H) ppm.
všetečka 2ELtNý švorčík kalens
A PARTNEŘI ’2ú Co Praha 2, Hálkova 2
Česká republika
P ATENTOVE
Benzamidoa1dehydy vzorce I
Claims (2)
- CHO ·· ·· • « k · to to to7ý //A? - Ja, to··· to· *· ’ to* ··· ··« ·to to • to to* ·* a jejich tautomemí a izomerní formy a jejich fyziologicky snesitelně soli, v nichž mají proměnné následující význam:R1 fenyl, naftalen, chinolin, isochinolin, tetrahydrochi no lin, tetraísochinolin, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazín, chinazolin, chinoxalin, thiophen, benzothiophen, benzofuran, furan nebo indol, přičemž aromatické a heteroaromatické prstence jsou případně substituovány až třemi zbytky R4 ,R2 vodík, chlor, brom, fluor, fenyl, fenyl případně substituovaný zbytky Ci -Ca ~u h 1 o vod í k u , -NHCO-Ci -C4-a 1 ky 1 ,-NHCOPh,Ci -4 -a 1 ky 1-NHCO-naf tyl , CONH2 , COOH,-NHSOz -Ci -4 -a I kyl , -COO-O-Ci -4-a 1 kyl , -CO-NHCi-4-alkyl, NO2 nebo NH2 ,R3 zbytek Ci -Ca-uh1 ovodíku, případně nesoucí cyklopropylový, cyklobutytový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, indolylový, naftylový prstenec, přičemž stituovaný jedním nebo dvěma — 3 C Hz -zbytek, fenylový, pyridinový nebo prstenec je případně subz byt ky R4 , neboR4 Ci -C4-alkyl, -O-Ci -C4-a 1 kyl , OH, Cl, F, Br , J, CFz , NO? , NH? , CN, COOH, COO-Ci -C4-al kyt , -NHCO-Ci -C4-a 1 ky 1 , -NHCOPh, -NHSOz-Ci -C4-a I ky 1 , -NHSOy-Ph, pyridin, «I·· ·4* ····4 4 4 • 4 4 4 44 4 • 4 «4 ·4· «4 4 44 4 44 4 4444 444 • 44 4 4 4-S02-Cl -Cd-a 1 kyl nebo -SO?Ph,X vazba ~(CH2)m~, -( CH? )m ~0~( CH2 )o - , -( CH2 )m-S-( CH? )o -,-(CH? )m -SO-( CH? )o-( CH? )m-SO? ~( CH? )o-CH=CH-, -C-C......-CO-CH=CH~, -CH=CH-CO-, -( CH? )m-C0-( CH? )o-(CH?)m~
NRS CO-( CH? )p ( RS = H, « * -(CH? )m- NHSO? - (CH? )o- CH=CH~~, -~CH=CH -CO-NH- Λ zbytkem R2 , 4 n číslo 1 nebo 2 1 - m číslo 0, 1, 2, 3 nebo 0 číslo 0, 1 , 2, 3 nebo - 2. Benzamidy vzorce I podle značíCi -4 -a 1 ky 1 ) -( CH? ),„ -CONRS ~( CH? )o -(CH? )m -SO? NH-(CH? )o~, -NH-CO-nebo fenyl případně substituovaný4 a4 .nároku 1, vyznačující se tím, žeR2 vodík, Ci-C4 -alkyl, methoxy, fluor, chlor nebo brom,R.3 -CH?-fenyl, “CH2™cyk1 ohexy1 nebo ™CH2-i do 1 y 1 , které jsou případně substituovány R4 .Použití benzamidoa1dehydů vzorce léčení nemocí.podle nároku 1 při /Použití benzamidoa1dehydů vzorce inhibitorů cysteinových proteas.Použiti benzamidoaldehydů vzorce inhibitorů cysteinových proteas catepsinu B a L.Použiti benzamidoaldehydů vzorce II podle nárokuI podle nároku jako calpainů jako1 jako a/nebo podle nároku 1 k výrobě9* • 9 «999 • 9999 999 991 7, .• 99999 • 9 99 · léčebných prostředků k ošetřování nemocí, které jsou způsobeny vyšší aktivitou cysteinových proteas, ífc.tid&0Použití benzamidoa1dehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k ošetřování neurodegenerstivních nemocí a/nebo neuronálních poškození.Použití benzami do a 1dehydů vzorce I podle nároku I k výrobě léčebných prostředků k ošetřování neurodegenerativních nemoci a/nebo neuronálních poškození, které se vyvolají ischemií, traumatem nebo rozsáhlým krvácením.Použití benzami do a 1dehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k ošetřování mozkové mrtvice a/nebo lebečního mozkového traumatu.Použití benzamidoa1dehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k ošetřování Alzheimerovy nemoci a/nebo Huntingtovy nemocí.Použití benzamidoa1dehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k ošetřování epilepsie.Použití benzamidoa1dehydů vzorce I podle nároku ošetřování poškození poškození ledvin po kosterní ch éčebných prostředků k k a r d i á 1 η t c h i s c h e m i i c h, dyst ropi ί , sva1ových i s c h e m i í c h , poškození k výrobě srdce po r e n a 1 η í c h s va1 o výc h poškození, která vznikají prol iterací hladkých buněk , koronární ho vašopa srnu, cerebrálního vasopásmu, kataraktů očí a stavu po angioplastiiPoužití benzamidoaIdehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k ošetřováni tumorů a metastází.14. Použití benzami do a 1dehydů vzorce I podle nároku 1 k výrobě ·· ♦··*- 86 φφφφ · φI · Φ φφφ*ΦΦ Μ I Φ · · » · φ φ • Φ φ φφφ φφ φφφ φφ léčebných prostředků k ošetřování nemocí zvýšená hladina interleukinu 1.15. Použití bemamidoaldehydů vzorce I podle u nichž nastává1 ě č e b n ýc h prostředků ošetřování nároku 1 k výrobě i mu no 1 o gi c kých onemocněni, jako zánětů a rheumatických onemocnění.16. Léčebné prostředky k intraperitonalnímu ,, použití, tJt&ed&jo benzamidoa1dehyd vzorce I podle nároku 1.peroralnimu, parenteralmmu nebo obsahující alespoň jeden
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19648793A DE19648793A1 (de) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Neue Benzamide und deren Anwendung |
| PCT/EP1997/006292 WO1998023581A1 (de) | 1996-11-26 | 1997-11-11 | Benzamidoaldehyde und deren anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183399A3 true CZ183399A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=7812713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991833A CZ183399A3 (cs) | 1996-11-26 | 1997-11-11 | Benzamidoaldehydy a jejich použití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251917B1 (cs) |
| EP (1) | EP0944584A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001506596A (cs) |
| KR (1) | KR20000057227A (cs) |
| CN (1) | CN1238761A (cs) |
| AR (1) | AR010062A1 (cs) |
| AU (1) | AU742262B2 (cs) |
| BG (1) | BG103433A (cs) |
| BR (1) | BR9713147A (cs) |
| CA (1) | CA2272388A1 (cs) |
| CO (1) | CO4910162A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ183399A3 (cs) |
| DE (1) | DE19648793A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970637A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0000427A3 (cs) |
| ID (1) | ID21781A (cs) |
| IL (1) | IL129603A0 (cs) |
| NO (1) | NO992492L (cs) |
| NZ (1) | NZ335542A (cs) |
| PL (1) | PL333505A1 (cs) |
| RU (1) | RU2189973C2 (cs) |
| SK (1) | SK56599A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901191T2 (cs) |
| UA (1) | UA51753C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998023581A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710569B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA79749C2 (en) | 1996-10-18 | 2007-07-25 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| UA67754C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
| EP1066247B1 (en) | 1998-03-31 | 2006-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| WO1999054320A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung |
| GB9903861D0 (en) * | 1999-02-20 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| MY138097A (en) * | 2000-03-22 | 2009-04-30 | Du Pont | Insecticidal anthranilamides |
| DE10021246A1 (de) * | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Schering Ag | Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IL153565A0 (en) * | 2000-06-20 | 2003-07-06 | Atherogenics Inc | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
| EP1343502A2 (en) | 2000-11-17 | 2003-09-17 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
| US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| MXPA04005864A (es) | 2001-12-19 | 2004-10-29 | Atherogenics Inc | Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. |
| US7173129B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| AR045596A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
| US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| EA200601847A1 (ru) | 2004-05-04 | 2007-04-27 | Пфайзер Инк. | Замещённые метиларил- или гетероариламидные соединения |
| SE0401342D0 (sv) * | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
| US7569725B2 (en) | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| US20110112193A1 (en) * | 2008-05-14 | 2011-05-12 | Peter Nilsson | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
| AU2009307656B2 (en) * | 2008-10-21 | 2015-07-02 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Aryl GPR120 receptor agonists and uses thereof |
| AR074760A1 (es) * | 2008-12-18 | 2011-02-09 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico. |
| US9701627B2 (en) * | 2014-06-16 | 2017-07-11 | University Of Maryland, Baltimore | LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders |
| EP3426674A4 (en) | 2016-03-09 | 2019-08-14 | Blade Therapeutics, Inc. | CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| US11292801B2 (en) | 2016-07-05 | 2022-04-05 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| CA3038331A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| US11124498B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-09-21 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating protease activity |
| AU2018289434A1 (en) * | 2017-06-23 | 2020-01-16 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| CN114292833A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-04-08 | 上海市农业科学院 | 从草菇子实体中提取纯化蛋白酶的方法 |
| CN113999832A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-01 | 上海市农业科学院 | 草菇子实体中性蛋白酶、提取纯化方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| CA2098702A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-06-29 | James C. Powers | Peptide ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| WO1993014082A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl substituted imidazoles |
| JP2848232B2 (ja) | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
| DK0721449T3 (da) | 1993-10-01 | 2002-04-22 | Merrell Pharma Inc | Inhibitorer af beta-amyloidproteinproduktion |
| CA2221684A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Athena Neurosciences, Inc. | Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
| US5849711A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-15 | Athena Neurosciences, Inc. | Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
-
1996
- 1996-11-26 DE DE19648793A patent/DE19648793A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-11 AU AU54814/98A patent/AU742262B2/en not_active Ceased
- 1997-11-11 JP JP52420898A patent/JP2001506596A/ja active Pending
- 1997-11-11 UA UA99063589A patent/UA51753C2/uk unknown
- 1997-11-11 EP EP97951172A patent/EP0944584A1/de not_active Withdrawn
- 1997-11-11 KR KR1019990704582A patent/KR20000057227A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 AR ARP970105229A patent/AR010062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 ID IDW990423A patent/ID21781A/id unknown
- 1997-11-11 PL PL97333505A patent/PL333505A1/xx unknown
- 1997-11-11 BR BR9713147-4A patent/BR9713147A/pt unknown
- 1997-11-11 SK SK565-99A patent/SK56599A3/sk unknown
- 1997-11-11 US US09/297,916 patent/US6251917B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-11 IL IL12960397A patent/IL129603A0/xx unknown
- 1997-11-11 RU RU99113461/04A patent/RU2189973C2/ru active
- 1997-11-11 NZ NZ335542A patent/NZ335542A/xx unknown
- 1997-11-11 TR TR1999/01191T patent/TR199901191T2/xx unknown
- 1997-11-11 CN CN97180091A patent/CN1238761A/zh active Pending
- 1997-11-11 CZ CZ991833A patent/CZ183399A3/cs unknown
- 1997-11-11 CA CA002272388A patent/CA2272388A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-11 HU HU0000427A patent/HUP0000427A3/hu unknown
- 1997-11-11 WO PCT/EP1997/006292 patent/WO1998023581A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-11-25 CO CO97068961A patent/CO4910162A1/es unknown
- 1997-11-25 ZA ZA9710569A patent/ZA9710569B/xx unknown
- 1997-11-26 HR HR19648793.5A patent/HRP970637A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992492A patent/NO992492L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 BG BG103433A patent/BG103433A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000427A2 (hu) | 2000-05-28 |
| JP2001506596A (ja) | 2001-05-22 |
| IL129603A0 (en) | 2000-02-29 |
| AU742262B2 (en) | 2001-12-20 |
| BG103433A (bg) | 2000-02-29 |
| CO4910162A1 (es) | 2000-04-24 |
| UA51753C2 (uk) | 2002-12-16 |
| ZA9710569B (en) | 1999-05-25 |
| RU2189973C2 (ru) | 2002-09-27 |
| DE19648793A1 (de) | 1998-05-28 |
| WO1998023581A1 (de) | 1998-06-04 |
| HRP970637A2 (en) | 1998-10-31 |
| AR010062A1 (es) | 2000-05-17 |
| TR199901191T2 (xx) | 1999-12-21 |
| NO992492D0 (no) | 1999-05-25 |
| PL333505A1 (en) | 1999-12-20 |
| ID21781A (id) | 1999-07-22 |
| BR9713147A (pt) | 2000-02-08 |
| NO992492L (no) | 1999-05-25 |
| SK56599A3 (en) | 1999-11-08 |
| US6251917B1 (en) | 2001-06-26 |
| HUP0000427A3 (en) | 2001-09-28 |
| CA2272388A1 (en) | 1998-06-04 |
| NZ335542A (en) | 2000-07-28 |
| AU5481498A (en) | 1998-06-22 |
| CN1238761A (zh) | 1999-12-15 |
| EP0944584A1 (de) | 1999-09-29 |
| KR20000057227A (ko) | 2000-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ183399A3 (cs) | Benzamidoaldehydy a jejich použití | |
| RU2339614C2 (ru) | Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств | |
| DE69129611T2 (de) | Sulfonamid-Derivate | |
| ES2325140T3 (es) | Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina. | |
| ES2218645T3 (es) | Derivados de benzamida, utiles como inductores de diferenciacion celular. | |
| CA2274464C (en) | Ketobenzamides as calpain inhibitors | |
| CA2328438C (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| JP2006518341A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
| HUT74450A (en) | Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds. | |
| US6482832B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| OA11163A (en) | Nicotinamide derivatives | |
| SK15062000A3 (sk) | Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie | |
| WO2011145669A1 (ja) | アミド誘導体 | |
| JP4885393B2 (ja) | 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体 | |
| JPH11269140A (ja) | 分化誘導剤 | |
| US20040132786A1 (en) | Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions | |
| KR20010013026A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 | |
| US6812237B2 (en) | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors | |
| JP2790926B2 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| CN111065635B (zh) | 作为mth1抑制剂的新型嘧啶衍生物 | |
| CZ20003868A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| TW393454B (en) | Novel benzamides and pharmaceutical composition thereof for use as inhibitor of cysteine protease | |
| MXPA99004555A (en) | Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors | |
| CZ208499A3 (cs) | Ketobenzamidy a jejich použití | |
| CZ20003891A3 (cs) | Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |