[go: up one dir, main page]

CZ171498A3 - Benzofuranové karboxamidy a sulfoamidy - Google Patents

Benzofuranové karboxamidy a sulfoamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ171498A3
CZ171498A3 CZ981714A CZ171498A CZ171498A3 CZ 171498 A3 CZ171498 A3 CZ 171498A3 CZ 981714 A CZ981714 A CZ 981714A CZ 171498 A CZ171498 A CZ 171498A CZ 171498 A3 CZ171498 A3 CZ 171498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
benzofurancarboxamide
acetyl
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ981714A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292443B6 (cs
Inventor
Hanzel Joan Dyke
Christopher Lowe
John Gary Montana
Original Assignee
Darwin Discovery Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9524832.4A external-priority patent/GB9524832D0/en
Priority claimed from GBGB9610515.0A external-priority patent/GB9610515D0/en
Priority claimed from GBGB9610712.3A external-priority patent/GB9610712D0/en
Application filed by Darwin Discovery Limited filed Critical Darwin Discovery Limited
Publication of CZ171498A3 publication Critical patent/CZ171498A3/cs
Publication of CZ292443B6 publication Critical patent/CZ292443B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Karboxamidy a sulfonamidy benzofuranu
Oblast techniky
Vynález se týká nových karboxamidů a sulfonamidů benzofuranu, jejich složení a použití jako farmaceutik.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0187387 označuje benzofuransulfonamidy, které mají schopnost inhibovat aldózoreduktázu, agregaci krevních destiček a metabolismus kyseliny arachidonové.
US-A-4910193 označuje benzofuransulfonamidy, v nichž je dusík sulfonamidů nahrazen různými můstkovými nasycenými cyklickými systémy a jež jsou vhodnými léčivy pro léčbu gastrointestinálních poruch vyvolaných serotoninem.
EP-A-0637586 označuje deriváty benzofuranu včetně 4-karboxamidů, jež jsou inhibitory acetylcholinesterázy.
WO-A-9408962 označuje analogy benzofuranu, jež jsou antagonisty fibrinogenových receptorů.
WO-A-9203427 označuje benzofuran-2-karboxamidy se substituentem na třetím uhlíku vybraným ze skupiny obsahující hydroxy-, acyloxy-, alkoxyskupinu, výhodně aminoalkoxyskupinu substituovanou alkylem, alkylsulfonylaminoskupinu, výhodně aminoalkylsulfonyl substituovaný alkylem nebo arylsulfonylaminoskupinu. Tyto látky léčí osteroporózu.
EP-A-0685475 označuje dihydrobenzofiiran-4-karboxamidy jako inhibitory fosfodiesteráz.
Fosfodiesterázy (PDE) a faktor nekrotizující nádory (TNF), jejich způsoby působení a terapeutické použití jejich inhibitorů jsou popsány ve WO-A-9636595, WO-A-9636596 a WOA-9636611, na jejichž obsahy je zde tímto odkázáno. Tytéž dokumenty popisují využití sulfonamidů jako inhibitorů PDE a TNF.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na objevu nových sloučenin, jež lze použít k léčbě chorobných stavů, například chorobných stavů spojených s proteiny vyvolávajícími buněčnou aktivitu, například inhibici TNF a/nebo inhibici fosfodiesterázy IV. Podle vynálezu mají nové sloučeniny obecný vzorec I:
• ·
kde Z je S02, CO nebo CS;
Ri znamená alkoxyskupinu výhodně substituovanou jedním nebo více halogeny, -OH nebo thioalkylem;
R2 a R3 jsou stejné nebo různé subsituenty vybrané ze skupiny obsahující H, I<(!, COI<6, C(= NORujRe, -CN, CO2H, C02Rio, CONH2, CONHIC a CON(R6)2;
R4 znamená H, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, S(0)mRio nebo alkyl výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, CO2R7, SO2NRhRi2, CONRuRp, -CN, karbonyl, NRSR9, COR10 a S(0)nRio;
R5 znamená aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
v R4 a/nebo R5 je výhodné substituovat část arylů/heteroarylů/heterocyklů jedním nebo více substituenty alkyl-R^ nebo R13;
Ré znamená R10 s výhodou substituovaný v jakékoli pozici jedním nebo více RM;
R7 znamená H, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
Rs znamená H, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklosulfonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hcterocyklokarbonyl nebo alkylsulfonyl;
R10 znamená alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
R9, R11 a Rj2 jsou stejné nebo různé substituenty, a to H nebo Ri0;
R13 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu výhodně substituované halogenem, arylem, heteroarylem, heterocyklem, hydroxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, • · • ·
arylalkyloxy-, heteroarylalkyloxy-, heterocykloalkyloxyskupinou, CO2R7, CONRnR12, SO2NR11R12, halogenem, -CN, -NRgRg, COR10, S(0)nRio nebo karbonylem;
R14 znamená -OH, karbony!, OR10, NR8R9, -CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12 nebo CORI0;
m znamená 1 až 2;
n znamená 0 až 2;
a farmaceuticky přijatelné soli.
Kombinace substituentů a/nebo jejich možných alternativ je dovolena, pouze pokud vedou ke stabilním sloučeninám.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou farmaceuticky přijatelné zásadité soli a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Některé ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselou skupinu, vytvářejí zásadité soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité soli zahrnují soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů, např. soli sodné, nebo organické soli aminů, jako jsou soli poskytované ethylendiaminem.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I obsahující aminoskupinu tvoří kyselé adiční soli. Vhodné kyselé adiční soli zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické soli jako sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy a farmaceuticky přijatelné organické kyselé adiční soli jako acetáty, tartaráty, maleináty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, methansulfáty, α-ketoglutaráty, a-glycerofosfáty a glukóza-1-fosfáty. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se připravují za použití běžných metod.
Odborníci ocení, že některé ze sloučenin obecného vzorce I existují ve více než jedné tautomerní formě. Tento vynález se vztahuje na všechny tautomerm formy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center ve sloučenině obecného vzorce I vede někdy ke vzniku stereoizomerů. Vynález se v každém případě vztahuje na všechny tyto stereoizomery včetně enantiomerů, diastereoizomerů a jejich racemických směsí.
Když je zde užito termínu alkyl buď samostatně, nebo jako součásti jiné skupiny, znamená to větvený nebo nevětvený alkyl obsahující až 6 atomů. Alkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O- obsahující alkyl výše uvedeného charakteru. Aryloxyskupina znamená • · • · · · · skupinu aryl-O- obsahující aryl níže uvedeného charakteru. Heteroaryloxyskupina znamená skupinu heteroaryl-O- a heterocyklooxyskupina znamená skupinu heterocyklo-Os heteroarylem a heterocyklem níže uvedeného charakteru. Arylalkyloxyskupina znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Heteroarylalkyloxyskupina znamená skupinu heteroaryl-alkyl-O- a heterocykioalkyloxyskupina znamená skupinu heterocyklo-alkyl-O-. Aryloxyalkyl znamená skupinu aryl-O-alkyl, heteroaryloxyalkyl znamená skupinu heteroaryl-O-alkyl a heterocyklooxyalkyl znamená skupinu heterocyklo-O-alkyl. Alkylaminoskupina znamená skupinu alkyl-N- s alkylem výše uvedeného charakteru, arylaminoskupina znamená skupinu aryl-N- a heteroarylaminoskupina znamená skupinu heteroaryl-N- (s arylem a heteroarylem níže uvedeného charakteru). Thioalkyl znamená skupinu alkyl-S-. Cykloalkyl znamená nearomatický cyklický nebo multicyklický systém 3 až 10 uhlíkových atomů. Cyklický alkyl může být s výhodou částečně nenasycený. Aryl znamená cyklický uhlíkový radikál obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů. Arylalkyl znamená skupinu aryl-alkyl s arylem a alkylem zde uvedeného charakteru. Heteroarylalkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl a heterocykloalkyl znamená skupinu heterocyklo-alkyl. Alkylkarbonyl znamená skupinu alkyl-CO- s alkylem výše uvedeného charakteru. Arylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO- s arylem výše uvedeného charakteru. Heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO- a heterocyklokarbonyl znamená skupinu heterocyklo-CO-. Arylsulfonyl znamená skupinu aryl-SO2- s arylem výše uvedeného charakteru. Heteroarylsulfonyl znamená skupinu heteroaryl-SO2- a heterocyklosulfonyl znamená skupinu heterocyklo-SO2-. Alkoxykarbonyl znamená skupinu alkoxy-CO- s alkoxyskupinou výše uvedeného charakteru. Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SO2- s alkylem výše uvedeného charakteru. Karbonyl znamená skupinu -CO-. Karbonyl nemůže být substituentem na aryloyém nebo heteroarylovém kruhu. Uhlíkový kruh znamená pěti- až desetičlenný monocyklický nebo multicyklický systém, který může být nasycený, nebo částečně nenasycený. Heterocyklický kruh Znamená pěti- až desetičlenný monocyklický nebo multicyklický systém (nasycený nebo částečně nenasycený), v němž tvoří jeden nebo více atomů kruhu jiný prvek než uhlík, a to dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklo- znamená pěti- až desetičlenný nasycený, nebo částečně nenasycený uhlovodíkový kruhový systém, v němž tvoří jeden nebo více atomů kruhu jiný prvek než uhlík, a to dusík, kyslík nebo síra. Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jód.
Sloučeniny vynálezu jsou užitečné pro léčbu chorobných stavů vyvolaných TNF. „Choroby nebo chorobné stavy vyvolané TNF“ znamená jakýkoli a každý chorobný stav, v němž hraje TNF nějakou roli, a to buď prostřednictvím produkce samotného TNF, nebo jiného cytokinů, jež byla způsobena TNF. Příkladem uvolnění takového cytokinů je mezi jinými IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, v němž je hlavní komponentou např. DL-6 a kde je produkce nebo působení IL-6 aktivováno nebo zajištěno prostřednictvím TNF, je proto považován za chorobný stav vyvolaný TNF. Protože TNF-β (známý též jako lymfotoxin) je strukturně blízký TNF-α (známý též jako kachektin) a protože obě tyto látky vyvolávají podobnou biologickou odpověď a vážou se na stejný buněčný receptor, jsou TNF-α i TNF-β inhibovány sloučeninami vynálezu, a proto jsou zde označovány hromadně jako „TNF“, pokud není uvedeno jinak.
Vynález se týká způsobu vyvolávání nebo inhibice enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV v savčím organismu, když je jí zapotřebí, a způsobu inhibice produkce TNF v savčím organismu, když je jí zapotřebí, což zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomuto savci,
Inhibitory PDE IV jsou užitečné při léčbě různých alergických a zánětlivých onemocnění včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, atopického ekzému, kopřivky, alergické rinitidy, alergického zánětu spojivek, jarního spojivkového kataru, zánětu oka, alergických reakcí v oku, eozinofilního granulomu, lupenky, Bechetovy choroby, erytému, anafylaktoidní purpury nefritis, zánětu kloubů, artritidy, revmatoidní artritidy a dalších artritických stavů, jako je revmatoidní zánět obratlů a osteoartritida, septický šok, sepse, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, repcrfuzní zranění myokardu a mozku, chronická glomerulonefritida, endotoxický šok a syndrom dýchacích obtíží u dospělých. Inhibitory IV jsou mimoto užitečné při léčbě diabetes insipidus a stavů spojených s metabolickou inhibici mozku, jako je mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese a multiinfarktní demence. Inhibitory PDE IV jsou též užitečné při stavech zlepšovaných činností neuroprotektantů jako srdeční zástava, mrtvice a claudiatio intermittens. Inhibitory PDE IV se mimoto používají jako gastroprotektanty. Zvláštním provedením terapeutických metod vynálezu je léčba astma.
Předpokládá se zde léčení těch virů, které produkují TNF jako důsledek infekce, a virů, které jsou přímo nebo nepřímo citlivé na inhibici inhibitory TNF obecného vzorce I, což se projeví např. sníženou replikací. Mezi tyto viry patří mimo jiné HIV-1, HIV-2, HIV- 3, • · • ·· ·· ·· ·· • · · φ · · · ·· • φ · · · φ·
6» · φφ φφ φφφφφφ φ • · φφφφ·«· •ΦΦΦΦΦΦ ·· ·· ···♦ cyklomegavirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako například Herpes zoster a Herpes simplex.
Vynález se specifičtěji týká i způsobu léčby savčího organismu napadeného virem získané imunodeficience (HIV), která zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici TNF nebo podávání její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vynálezu lze použít i při veterinární léčbě zvířat v případech, kde je zapotřebí inhibice produkce TNF. Ke zvířecím chorobám vyvolaným TNF pro terapeutickou nebo preventivní léčbu patří chorobné stavy zmíněné výše, zvláště ale virové infekce. Příklady takových virů jsou mezi jiným virus získané imunodcficience u kočkovitých šelem (FIV) nebo další retrovirové infekce jako koňský infekční virus anémie, kozí virus artritidy, visna virus, maedi virus a další lentiviry.
Sloučeniny vynálezu jsou též užitečné při léčbě parazitických infekcí a infekcí způsobených kvasinkami a houbami, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Výhodným chorobným stavem pro léčbu je fungicidní meningitida.
Sloučeniny vynálezu potlačují také neurogenní záněty, a to zvýšením obsahu cyklického AMP v senzorických neuronech. Jsou proto analgetiky, antitusiky a antihyperalgetiky při zánětlivých onemocněních spojených s podrážděním a bolestí.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou ve farmaceuticky přijatelné formě. Farmaceuticky přijatelnou formou je mezi jiným míněn farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty s vyloučením běžných farmaceutických aditiv, jako jsou ředidla a nosiče, a vyjma jakéhokoli materiálu považovaného v běžných dávkách za toxický. Farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty znamená obecně alespoň 50% vyloučení běžných farmaceutických aditiv, výhodně pak 75% vyloučení, výhodněji 90% vyloučení a ještě výhodněji 95% vyloučení těchto aditiv.
Vynález dále zajišťuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, v němž jsou Ri a další, m a n takové, jak bylo definováno výše. Je výhodné, aby funkční skupiny jako aminoskupina, hydroxylová nebo karboxylová skupina přítomné v různých níže popsaných sloučeninách, jež je žádoucí zachytit, byly před iniciací reakce ve chráněné formě. V takových případech je odstranění ochranné skupiny posledním krokem dané reakce. Vhodné ochranné skupiny pro tento účel budou zřejmé odborníkům. Podrobnosti lze nalézt v knize „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley Interscience, TW Greene. Způsob přípravy sloučenin
Ί
Λ · • ···· obecného vzorce I, v nichž R4 obsahuje -OH, pak zahrnuje rozklad sloučeniny obecného vzorce I, v níž R4 obsahuje skupinu -OP, kde P znamená vhodnou ochrannou skupinu (např. benzyl). Tento rozklad lze provést např. hydrogenolýzou nebo hydrolýzou.
Při přípravě konkrétního stereoizomeru sloučeniny obecného vzorce I lze použít běžných dělicích technik jako vysoce výkonná kapalinová chromatografie nebo zde popsané syntetické procesy při použití vhodného homochirálního výchozího materiálu.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je SO2, zahrnuje reakci vhodného sulfonylchloridu obecného vzorce II s vhodným aminem obecného vzorce III
-------► (ΙΠ)
kde Ria znamená Ri, jak byl definován v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupinu zaměnitelnou sRt a Rža-Rsa znamenají analogicky R2-R5 nebo skupiny zaměnitelné s R2-R5 (v tomto pořadí). Dále tento postup zahrnuje případnou záměnu jakékoli skupiny Ria za Ri a/nebo R2a za R2 a/nebo R3a za R3 a/nebo Kta za R4 a/nebo Rsa za R5. Reakci sulfonylchloridu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Reakci lze výhodně provést v přítomnosti vhodné báze, například aminu (triethylamin), výhodná je přítomnost vhodného rozpouštědla (dichlormethan). V některých případech je třeba silnější báze (např. hydrid sodný) a polárního rozpouštědla (např. dimethylformamid).
Sulfonylchloridy obecného vzorce II a aminy obecného vzorce III jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití běžných způsobů známých odborníkům. Některé z aminů obecného vzorce III se dobře připravují redukční aminací vhodné karbonylové sloučeniny vhodným aminem. Tuto aminaci lze provést za jakýchkoli standardních podmínek známých odborníkům.
Sulfonylchlorid obecného vzorce II se například dobře připravuje z vhodné sulfonové kyseliny obecného vzorce IV působením vhodného činidla, jako např. chloridu thionylu nebo oxalylchloridu. Sulfonylchlorid obecného vzorce II lze alternativně připravit sulfonací vhodného benzofuranu obecného vzorce V vhodným sulfonačním činidlem (např. kyselinou chlorosírovou).
Benžofurany obecného vzorce V lze připravit jakýmkoli standardním postupem známým odborníkům, např. reakcí vhodného 2-hydroxybenzaldehydu nebo 2-hydroxyfenylketonu obecného vzorce VI s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VII za přítomnosti vhodné báze (jako uhličitan draselný nebo hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle (jako dimethylformamid nebo ethanol) za vhodné teploty (např. refluxní teplota rozpouštědla).
(VI)
Příklady vhodných alkylačních činidel jsou chloraceton a chloracetonnitril. Sloučeniny obecného vzorce VI a vhodná alkylační činidla obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo je lze připravit standardními postupy známými odborníkům.
Sloučeninu obecného vzorce Ia lze též připravit reakcí sulfonylchloridu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce H2NR5a (VIII). Vznikne sloučenina obecného vzorce Ia, kde R^a je H. Následuje reakce s vhodným činidlem obecného vzorce l<iaY (IX), kde Y je vhodná odstupující skupina, např. halogen. Reakci sulfonylchloridu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce Vlil lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Výhodné je provedení reakce v přítomnosti vhodné báze, např. aminu (triethylamin) a ve vhodném rozpouštědle (dichlormethan). V některých případech je třeba silnější báze (např. hydrid sodný) a polárního rozpouštědla (např. dimethylformamid).
Aminy obecného vzorce VII a činidla obecného vzorce IX jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známých odborníkům. Reakci sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R4a je H, s činidlem obecného vzorce IX lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Výhodné je provedení reakce za použití vhodně báze (např. hydridu sodného), výhodná je přítomnost vhodného rozpouštědla (např. dimethylformamidu). Činidlem obecného vzorce IX je alkylační činidlo jako např. propylbromid, acylační činidlo jako např. benzoylchlorid nebo sulfonační činidlo jako např. methansulfonylchlorid.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je CO, zahrnuje reakci vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce X s vhodným aminem obecného vzorce III
F^a í^a
Λ A
R.a .Á.
1 W 1
OGNF^aF^a
(X) (Ib)
kde R]a ad. jsou výše uvedeného charakteru. Dále tento způsob zahrnuje případnou záměnu jakékoli skupiny Ria za Rj á/nebo R2a za R2 a/nebo R3a zaR3 a/nebo Kta za R4 a/nebo R5a za R5. Reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce X s aminem obecného vzorce III lze provést za • · jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům, zvláště pak podmínek popsaných výše pro reakci, jež převádí sloučeninu obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia. Výhodné je přeměnit karboxylovou kyselinu před reakcí s aminem obecného vzorce III na chlorid této kyseliny, smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce X jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo je lze připravit za použití standardních postupů známých odborníkům. Karboxylovou kyselinu obecného vzorce X lze například dobře připravit z vhodného benzofuranu obecného vzorce V za použití standardních postupů známých odborníkům. Benzofuran obecného vzorce V lze například formýlovat za vzniku aldehydu obecného vzorce XI, který lze oxidovat za vzniku příslušné karboxylové kyseliny obecného vzorce X. Stejně tak lze benzofuran obecného vzorce V brómovat za vzniku bromidu obecného vzorce XII, který lze přeměnit na karboxylovou kyselinu obecného vzorce X např. karboxylací katalyzovanou organokovovou sloučeninou.
karboxylace
------------------:►
Sloučeninu obecného vzorce Ib lze též připravit reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce X s aminem obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R4a je H, a následně reakcí s činidlem IX. Tyto reakce, tj. s aminem obecného vzorce VIII a činidlem • 99 ·· «* ·* ♦·/ • t · ♦ ♦ 9 9 9 ·9 Λ 9..9
9 φ··· 9 9 9 ·
9 ··♦········· i * « «····«*
999 9999 99 99 ·· ·9 obecného vzorce IX, lze provést výše uvedeným způsobem. Výhodné je přeměnit karboxylovou kyselinu před reakcí s aminem obecného vzorce Vlil na chlorid této kyseliny, smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt.
Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit interkonverzí jiných sloučenin obecného vzorce 1. Sloučeninu, v níž R4 obsahuje alkoxyskupinu, lze například připravit vhodnou alkylaci sloučeniny, v rííž R4 obsahuje hydroxyskupinu.
Podobně lze připravit sloučeniny, v nichž R2 a/nebo R3 obsahují oxim, ze sloučenin, v nichž R2 a/nebo R3 obsahují karbonylovou skupinu. Tuto transformaci lze provést za jakýchkoli standardních podmínek známých odborníkům. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 a/nebo R3 obsahují karbonylovou skupinu, lze redukovat za standardních podmínek známých odborníkům (např. tetrahydroboritanem sodným ve vhodném rozpouštědle) za vzniku sloučenin, v nichž R2 a/nebo R3 obsahují -OH skupinu. Sloučeniny, v nichž R2 a/nebo R3 je alkyl, lze připravit redukcí sloučenin, v nichž R2 a/nebo R3 je CO-alkyl, za standardních podmínek známých odborníkům (např. hydrát hydrazinu za přítomnosti vhodně báze ve vhodném rozpouštědle). Další transformace lze provést se sloučeninami obecného vzorce I, v nichž R2 a/nebo R3 obsahují karbonylovou skupinu. K těmto transformacím patří mezi jiným redukční aminace a alkylace. Kteroukoli zvýše uvedených transformací lze provést buď na konci syntézy, nebo na vhodném meziproduktu. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z je CS, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z je CO, za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům, např. užitím Lawessonova činidla.
Sloučeninu obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát lze podávat samostatně, nebo s výhodou jako farmaceutický přípravek obsahující též farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález proto zajišťuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 nebo, pokud je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a zároveň přijatelný nosič.
Aktivní sloučeninu lze vyrábět pro podávání kterýmkoli vhodným způsobem, přičemž výběr vhodného způsobu závisí na obtížích, jež léčbu vyžadují. Výhodné je podávání ve formě jednotkového dávkování nebo ve formě, kterou může pacient užít jako jednotlivou dávku. Přípravek je vhodný pro orální, rektální, místní, parenterální aplikaci nebo pro aplikaci dýchacím traktem. Přípravek lze upravit tak, aby se aktivní složka uvolňovala pomalu. Význam • φ φ <« ·· φ* φ · φφ · ♦ φ φ ♦ ♦ « · ·· * Φ Φ Φ ··* * *φβ4 ·*♦ φ φ » · φ ···· ··· ···» ·· ···· ·♦ termínu parenterální v tomto textu zahrnuje podkožní injekce, nitrožilní, nitrosvalové, intrasternální injekční nebo iníuzní techniky. Mimo léčby teplokrevných zvířat jako myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček atd. jsou sloučeniny vynálezu účinné i při léčbě lidí.
Sloučeniny vynálezu existují v podobě tablet, kapslí, sáčků, lékovek, prášků, granulí, pastilek, čípků, rozpustných prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Kde je to vhodné, uvažuje se i místní aplikace.
Pro konzistentní podání je výhodný přípravek vynálezu ve formě jednotkové dávky.
Formou balení jednotkové dávky pro orální aplikaci jsou tablety a kapsle, které obsahují obvyklá vehikula, jako jsou pojivá, např. sirup, guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, např. mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; lubrikanty, např. stearát hořečnatý; dezintegranty, např. škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumamylumglykolát nebo mikrokrystalická celulóza; dále farmaceuticky přijatelná vlhčivajako natriumlaurylsulfát.
Tuhé orální přípravky lze připravit běžnými postupy míšení, plnění, výroby tablet apod. Opakované procesy míšení lze použít za účelem rovnoměrného rozptýlení aktivního činidla v celém objemu přípravku, pokud tento přípravek obsahuje velké množství plniva.
Tyto procesy jsou samozřejmě součástí obvyklých technik. Tablety lze potáhnout způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, zvláště pak enterosolventním potahem.
Kapalné orální přípravky existují např. ve formě emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo je lze podávat jako suché produkty, jež se před užitím rozpustí ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu. Tyto kapalné přípravky obsahují běžná aditiva, jako jsou suspenzační činidla, např. sorbitol, sirup, methylceluióza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedné tuky; emulgační činidla, např. lecitin, sorbitanmonooleát nebo guma; bezvodá vehikula (která mohou obsahovat jedlé tuky), např. mandlový olej, destilovaný kokosový olej, estery olejů jako estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochranné prostředky, např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; dále případně aromatizační nebo barvicí činidla.
Pro aplikaci dýchacím traktem jsou vhodné přípravky balené jako aerodisperze, jako je aerosol nebo roztok pro mlhový rozprašovač, nebo jako mikroskopicky jemný prášek pro insuflaci, samostatně nebo v kombinaci s inertním nosičem, např. laktózou. Vtom případě je vhodné, aby měly částice aktivní složky průměr menší než 50 μπι, tj. od 0,1 do 50 pm, ·· « · • Φ ♦ ♦
Φ ·· « · · Φ ♦ • ♦ ♦♦· ♦
• · Φ* s výhodou méně než 10 pm, např. od 1 do 10 pm, od 1 do 5 pm nebo od 2 do 5 pm. Kde je to vhodné, lze přidat malá množství dalších antiastmatik a bronchodilatantů, např. sympatomimetické aminy jako isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin; kortikosteroidy jako prednisolon a adrenální stimulanty jako ACTH.
Pro parenterální aplikaci se připravuji tekuté jednotkové dávky za použití sloučeniny a sterilního vehikula, přičemž je sloučenina v závislosti na použité koncentraci suspendována, nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků lze sloučeninu rozpustit ve vodě na injekce a sterilizovat filtr před naplněním vhodné lékovky nebo ampule a uzavřením.
Ve vehikulu lze s výhodou rozpustit adjuvanty jako např. lokální anestetika, ochranná a tlumicí činidla. Pro zvýšení stability lze přípravek po naplnění lékovky zmrazit a odstranit vodu ve vakuu. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem, sloučenina je však ve vehikulu suspendována, nikoliv rozpuštěna, a sterilizace nelze dosáhnout filtrací. Sloučeninu lze před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizovat vystavením působení ethylenoxidu. Výhodné je přidat do přípravku smáčedla nebo vlhčiva, aby se zjednodušilo rovnoměrné rozptýlení sloučeniny.
Přípravky obsahují 0,1 hmotnostních % až 99 hmotnostních %, s výhodou pak 10 hmotnostních % až 60 hmotnostních % aktivního materiálu v závislosti na způsobu podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty lze též aplikovat ve složení pro místní použití ve směsi s běžnými místní vehikuly.
Přípravky pro místní použití se balí např. ve formě mastí, krémů, lotion, impregnovaných obvazů, gelů, gelových tyčinek, sprejů a aerosolů a obsahují vhodná běžná aditiva jako např. ochranné prostředky, rozpouštědla podporující vstřebávání léku a změkčovadla v mastech a krémech. Přípravky někdy obsahují běžné kompatibilní nosiče jako základ krému nebo masti a ethanol nebo oleylalkohol v lotion.
Vhodná složení krémů, lotion, gelů, tyčinek, mastí, sprejů nebo aerosolů, která lze použít pro sloučeniny obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, pro jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou složeni běžně používaná ve farmaceutické praxi, jak je popsáno ve standardních učebnicích, např. Harry. „Cosmeticology“ (Leonard Hill Books) nebo Remington: „Pharmaceutical Sciences“ a „Pharmacopoeias“ (Velká Británie a USA).
• 99 99 99 99 99
9 9 Φ 9 9 9 9 9 9 9 φ φ « 9 99 Φ 9 99 φ φ·· ΦΦΦΦ ΦΦ·Φ Φ φφ »φ·Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ·· Φ· ·♦ ·.♦
Je vhodné, aby sloučenina obecného vzorce I, popřípadě její farmaceuticky přijatelná sůl, tvořily 0,5 hmotnostních % až 20 hmotnostních % složení přípravku, výhodně l hmotnostní % až 10 hmotnostních %, např. 2 hmotnostní % až 5 hmotnostních %.
Množství sloučeniny užité při léčbě podle vynálezu se jako obvykle různí v závislosti na vážnosti obtíží, hmotnosti pacienta a relativní účinnosti sloučeniny. Orientační hmotnost vhodné jednotkové dávky je 0,1 mg až 100 mg, např. 0,5 mg až 200 mg, 0,5 mg až 100 mg nebo 0,5 mg až 10 mg; např. 0,5; 1; 2; 3; 4 nebo 5 mg. Tyto jednotkové dávky se aplikují více než jednou denně, např. 2krát, 3krát, 4krát, 5krát nebo 6krát denně, s výhodou 1 až 2krát denně, takže se celková denní dávka pro 70kg dospělého pacienta pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 mg, což znamená v rozmezí 0,001 až 20 mg/kg/den, např. 0,007 až 3 mg/kg/den; 0,007 až 1,4 mg/kg/den; 0,007 až 0,14 mg/kg/den nebo 0,01 až 0,5 mg/kg/den; např. 0,01; 0,02; 0,04; 0,05; 0,06; 0,08; 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den. Tato terapie trvá několik týdnů nebo měsíců.
Je-li zde užit termín „farmaceuticky přijatelný“, označuje materiály vhodné pro léčbu jak lidí, tak zvířat.
Následující příklady dokládají vynález.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
N- fůrfurylpropylamin
Roztok furfurylaminu (1,0 g) v suchém DMF (3 ml) byl za chlazení (0 až 5 °C) a míchání přidán do suspenze hydridu sodného (60% disperze; 0,46 g) v DMF (5 ml). Po minutách byl po dobu více než 5 minut přidáván roztok 1-brompropanu (1,3 g) v suchém DMF (2 ml). Reakční směs byla po dobu 1 hodiny míchána, pak byla zahřáta na teplotu místnosti a dále míchána přes noc. Reakce byla utlumena přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Pak byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, pak usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny ve vakuu. Reziduum bylo destilováno za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (0,21 g) jako bezbarvé kapaliny.
Teplota varu 85 °C až 90 °C/15 mm Hg.
·· ·· • ♦ ♦
9 99 ·
9 9
tot
Meziprodukt 2
2-acetyl-4-brom-7-methoxybenzofuran
Roztok bromu (5,5 ml) v methanolu (100 ml) byl po kapkách přidáván k suspenzi 2-acetyl-7-methoxybenzofuranu (20 g) v methanolu (300 ml) při teplotě 0 QC. Ledová lázeň byla ihned odstraněna a směs se zahřála na teplotu místnosti. Po jedné hodině byla konverze neúplná, a tak byl přidán další brom (0,75 ml) v methanolu (25 ml) a směs byla míchána přes noc. Reakce byla utlumena vodným roztokem disiřičitanu sodného (300 ml) za vzniku sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena ve vakuu za vzniku hnědé tuhé látky (17,4 g)
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,90 (ethylacetát)
Meziprodukt 3 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
Směs meziproduktu 2 (5 g), trifenylfosfinu (98 mg), chloridu bis(trifenylfosfin) palladnatého (261 mg), triethylaminu (2,85 ml) a vody (1 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) byla vyčištěna plynným oxidem uhelnatým v tlakovém reaktoru podle Parra při 758 kPa (110 psi). Směs byla zahřáta na 110 °C (tlak nyní 1517 kPa, tj. 220 psi) a týden ponechána v klidu. Za chlazení a snížení tlaku byla směs rozpuštěna v 50% dichlormethanu ve vodě (200 ml) a za použití hydroxidu sodného (1M vodný roztok) bylo pH upraveno na 12. Oddělená vodná fáze byla za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 M) okyselena na pH 1. Výsledná kašovitá směs byla extrahována dichlormethanem (3x100 ml), pak ethylacetátem (100 ml). Smíšené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku žluté tuhé látky (2,58 g).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,61 (ethylacetát)
Meziprodukt 4
2-acetyl -7-methoxybenzofuran-4-karbonyl chl ori d
Meziprodukt 3 (0,12 g) byl suspendován za teploty místnosti v bezvodém dichlormethanu (4 ml) v dusíkové atmosféře. Byl přidán oxalylchlorid (0,1 ml) a následně
·
4 • 4 4 ·
4 44
kapky Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpaření ve vakuu dalo po 2 hodinách vznik titulní sloučenině jako žluté tuhé látce (0,5 g).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,60 (50% ethylacetát v hexanu)
Meziprodukt 5
2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
2-methyk2-buten (9g) byl přidán k roztoku 2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxaldehydu (5g) v 2-methyl-2-propanolu (125 ml). Byl přidán roztok monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (20,7 g) ve vodě (15 ml) a následně chloritan sodný (11,05 g). Výsledná heterogenní směs byla důkladně míchána po dobu 30 minut a pak zředěna vodou (125 ml). Směs byla upravena na pH 4 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x200 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty vodou (2x200 ml). Organický roztok byl zahuštěn na 100 ml a pak ochlazen na 10 °C. Výsledná sraženina byla odfiltrována a usušena ve vakuu při 50 °C za vzniku béžové tuhé látky (4 g)
Teplota tání 215 až 216 °C.
Meziprodukt 6
4-amino-3-chlorpyridin
Roztok 4-aminopyridinu (4,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) zreagoval při 80 až 85 °C s vodným roztokem peroxidu vodíku (13,5 % objemové hmotnosti). Roztok byl ochlazen na 0 °C. Po 30 minutách bylo na roztok opatrně působeno vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % objemové hmotnosti), přičemž teplota nepřekročila 15 °C, Filtrací a usušením na vzduchu byla získána bílá tuhá látka (4,9 g).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,36 (ethylacetát)
Teplota tání 65 až 67 °C.
Meziprodukt 7
4-(propylamino)pyridin ·· ·4 • « · 9
9 99
999 9 9
9 9
99
4-aminopyridin (0,499 g) a propionaldehyd (0,5 g) v dichlormethanu (50 ml) byly míchány po dobu 1,5 hodiny v inertní atmosféře při teplotě místnosti. Byl přidán triacetoxytetrahydroboritan sodný (2,7 g) a směs byla ponechána přes noc v klidu. Reakční směs byla pak promyta vodným uhličitanem sodným (2x40 ml) a extrahována do zředěné kyseliny chlorovodíkové (2x40 ml). Kyselé extrakty byly bazifikovány pecičkami hydroxidu draselného a extrahovány do dichlormethanu (2x80 ml). Smíšené organické extrakty byly usušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku olejovitého rezidua (0, lig).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (10% methanol v ethylacetátu)
Meziprodukt 8
2-ethyl-7-methoxy-4-N-(3-karboethoxyfenyl)benzofurankarboxamid
2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchlorÍd (1,0 g) byl přidán za teploty místnosti v inertní atmosféře k roztoku ethyl-3-aminobenzoátu (0,72 g) v dichlormethanu (30 ml) a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc. Směs byla přilita ke kyselině chlorovodíkové zředěné vodou a extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Smíšeně organické extrakty byly promyty vodou (50 ml), solankou (50 ml), usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,3 g) jako bílé tuhé látky.
Teplota tání 159 až 161 °C.
Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu
Meziprodukt 9 2-ethyl-7-methoxy-4-N-(4-karboethoxyfenyl)benzofurankarboxamid
Připraven z 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchloridu (1,3 g) a ethyl-4aminobenzoátu (1,0 g) v množství (0,76 g) jako bílá tuhá látka.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I 0,18 (25% ethylacetát v hexanu).
♦ · ·♦ ·♦ ♦
9
9 9
9
9999
9 9
99
Meziprodukt 10
2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran
K roztoku o-vanilinu (10 g) v ethanolu (230 ml) byl při 40 °C přidán hydroxid sodný (2,89 g). Po 10 minutách byl přidán 1-brompinakolon (9,7 ml), výsledná směs byla zahřívána na 60 “C po dobu 4 hodin a pak při refluxu po dobu dalších 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zahuštěna ve vakuu. Reziduum bylo rozděleno mezi ethylacetát (100 ml) a 0,2% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2x75 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu za vzniku 2-[l-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)]-7-methoxybenzofuranu jako hnědé olejovité kapaliny.
Za míchání byl k suspenzi 2-[ 1 -(2,2-dimethyl-1 -oxopropyl)]-7-methoxybenzofúranu (3,0 g) v ethylenglykolu (38 ml) přidán hydrát hydrazinu (3,2 ml). Reakční směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 1 hodiny, potom zahřívána při refluxu po dobu 1,75 hodin za vzniku žlutého roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována dichlonnethanem (3x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (3x20 ml) a solankou (50 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% ethylacetátem v hexanu daly vznik titulní sloučenině (1,92 g) jako bezbarvé olejovité kapalině.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,35 (5% ethylacetát v hexanu)
Meziprodukt 11 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxaldehyd
Oxychlorid fosforu (1,64 ml) byl při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře přidán po kapkách k D MF (1 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Pak byl přidán roztok 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuranu (1,92 g) v DMF (3,5 ml). Vznikla bledě žlutá tuhá látka a reakční směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs pak chladla přes noc na teplotu místnosti. Opatrně byl přidán 50% vodný roztok trihydrátu octanu sodného (20 ml) a výsledná směs byla extrahována MTBE (3x25 ml). Smíšené organické fáze byly promyty vodou (2x20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (30 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (2,14 g) jako světle hnědé olejovité kapaliny.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (5% ethylacetát v hexanu)
Meziprodukt 12
2-[ 1 -(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
Připraven z meziproduktu 11 (2,14 g) stejným postupem jako meziprodukt 5. Titulní sloučenina (1,81 g) vznikla jako bledě žlutá tuhá látka.
Teplota tání 173 až 174 °C.
Příklad 1
2- acetyí-7-methoxy-N-[3-pyridyImethyl]-4-benzofuransulfonamíd
K roztoku 2-acetyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonylchloridu (600 mg) a
3- (aminomethyl)pyridinu (0,25 ml) v dichlormethanu byl za teploty místnosti přidán triethylamin (0,43 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 hodin a pak zředěna dichlormethanem (20 ml). Roztok byl prómyt vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a vysušen (MgSCL). Zahuštění ve vakuu dalo vznik tmavé olejovité kapalině, jež byla nanesena na sloupec oxidu křemičitého a vymyta 2% methanolem v dichlormethanu. Vznikla titulní sloučenina jako bledě žlutá tuhá látka (161 mg).
Teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 2
2-acetyl-N-benzyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid
Připraven z 2-acctyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonylchloridu a benzylaminu podle postupu v příkladu 1.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (30% ethylacetát v hexanu)
Teplota tání 158 až 159 °C.
·· ·· • · · • · ·· • · · • · · · ·· ·· • · ·· ·» ·» · · · ·
Příklad 3
2-acetyl-N-furfuryl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid
Připraven podle postupu v příkladu 1. Rozetření s diethyléterem dalo vznik titulní sloučenině (0,33 g) jako tuhé bílé látce.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,42 (50% ethylacetát v hexanu) Teplota tání 182 až 184 °C.
Příklad 4
2-acetyl-N-furfuryl-N-propyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid
Připraven z 2-acetyl-7-methoxy~4-benzofuransulfonylchloridu a meziproduktu 1 podle postupu v příkladu 1. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% ethylacetátem v dichlormethanu daly vznik titulní sloučenině (100 mg) jako špinavě bílé tuhé látce.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I - 0,6 (5% ethylacetát v dichlormethanu)
Teplota tání 109 až 111 °C.
Příklad 5
N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid
Ksuspenzi sloučeniny z příkladu 2 (10 g) v ethylenglykolu (120 ml) byl při 38 °C přidán hydrazin (6,96 g). Směs byla zahřáta na 65 °C a byl přidán uhličitan draselný (7,7 g). Zahřívání pokračovalo, dokud nebylo dosaženo teploty 170 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do směsi solanky (300 ml), vody (300 ml) a ethylacetátu (300 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2x300 ml) a smíšené organické extrakty byly usušeny (MgSO4) a zahuštěny ve vakuu. Reziduum bylo naneseno na sloupec oxidu křemičitého a vymyto 30% ethylacetátem vheptanu za vzniku titulní sloučeniny jako špinavě bílé tuhé látky (5,1 g)·
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index 1 = 0,13 (30% ethylacetát v hexanu) ··
Teplota tání 105 až 107 °C.
Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu:
Příklad 6
2-ethyl-7-methoxy-N-(3“pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid
Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a následné vymytí 1% triethylaminem /10 % methanolem v ethylacetátu daly vznik titulní sloučenině jako bledě žluté tuhé látce (0,36 g).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,51 (10% methanol v ethylacetátu)
Teplota tání 115 až 117 °C
Příklad 7 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid
Roztok sloučeniny z příkladu 1 (126 mg) v suchém DMF (2 ml) byl ochlazen v dusíkové atmosféře na 0 °C. Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji; 17 mg) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán methansulfonylchlorid (54 μΐ) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C a pak po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda (1 ml) a směs byla zahuštěna ve vakuu. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (15 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2x15 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty solankou (15 ml), usušeny (MgSO4) a zahuštěny ve vakuu. Reziduum bylo naneseno na sloupec oxidu křemičitého a vymyto 2% methanolem V dichlormethanu. Vznikla titulní sloučenina jako bledě žlutá tuhá látka (48 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,15 (2% methanol v dichlormethanu)
T eplota tání 171 až 172 °C.
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného postupu.
Příklad 8
N-benzyl-2-ethyl-N-(methansulfonyl)-7-methoxy-4-benzoíuransulfonamid • *· ·· ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9-999
9 9 9 99 9 9 ·· • 9 99'99 9 9 999 9 · ·· · ··· · · · ··· ···· ·» ·· ·· ··
Tato látka byla připravena ze sloučeniny z příkladu 5.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,75 (50% ethylacetát v hexanu) IR (tenký film) nmax = 1620, 1594, 1366, 1323, 1164, 1098 cm'1.
Příklad 9 N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid
Tato látka byla připravena stejně jako v příkladu 8 z 2-(chlormethyl)pyridinu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,38 (50% ethylacetát v hexanu) IR (tenký film) nmax = 1618, 1592, 1332, 1161, 1095 cm1.
Příklad 10 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid
Tato látka byla připravena ze sloučeniny z příkladu 6. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 10% methanolem v ethylacetátu daly vznik titulní sloučenině jako bílé pěně (87 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,65 (10% methanol v ethyl acetátu)
IR (tenký film) nmax = 1575, 1405, 1290, 1164 cm'1.
Příklad 11 hydrochlorid 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamidu
Do roztoku sloučeniny z příkladu 10 (0,1 g) v suchém dichlormethanu (4 ml) byl v dusíkové atmosféře přidán roztok chlorovodíku v éteru (1M roztok; 1,5 ml). Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Byl přidán éter (10 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována za vzniku titulní sloučeniny jako krémově zbarvené tuhé látky (0,09 g).
·· ·· • · • ·»··
• 9 9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9
Podobně byly připraveny:
Příklad 12 hydrochlorid 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzoíuransulfonamidu
Připraven ze sloučeniny z příkladu 7 (0,08 g) jako bledě žlutá tuhá látka (0,06 g).
Příklad 13 2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzoíurankarboxamid
K roztoku 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,08 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) byl v dusíkové atmosféře za teploty místnosti přidán hydrid sodný (0,03 g). Směs byla za míchání zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny a pak byl přidán meziprodukt 4 promytý bezvodým N,N-dimethylformamidem (2 tni). Hnědá směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin, ponechána vychladnout, vlita do vody (100 ml) a extrahována do ethylacetátu (2x50 ml). Vzniklé organické extrakty byly promyty vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml), pak usušeny nad síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku surového rezidua (0,17 g). Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 20% až 80% ethylacetátem v hexanu daly postupně vznik bílé tuhé látce (0,04 g).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,20 (50% ethyiacetát v hexanu). Teplota tání 252 až 254 °C.
Příklad 14
2-ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
Suspenze meziproduktu 5 (300 mg) v suchém toluenu (50 ml) zrcagovala v inertní atmosféře s chloridem thionylu (2 ml) a byla zahřívána při refluxu po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu a reziduum vytvořilo azeotropní směs se suchým toluenem (2x10 ml) za vzniku kyselého chloridu jako bílé tuhé látky (325 mg).
·· ·· • · · · • · ·· ·· • · • · · · • · ··
··· · ·
4-amino-3,5-dichlorpyridin (230 mg) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml) reagoval po dobu 30 minut při teplotě místnosti v inertní atmosféře s bis(trimethylsilyl)aminem sodným (1,5 ml; 1M roztok v tetrahydrofuranu).Ke směsi byl přidán pevný kyselý chlorid (325 mg), směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin a pak ponechána chladnout přes noc. Směs byla odpařena ve vakuu, byl přidán nasycený vodný uhličitan sodný (50 ml) a směs byla extrahována do dichlormethanu (2x50 ml). Extrakty byly usušeny nad síranem horečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku surového rezidua. Purifikace sloupcovou chromát ografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik bílé tuhé látce (210 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,15 (25% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 199 až 200 9C.
Příklad 15
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-pyridyl)benzofurankarboxamid
Roztok meziproduktu 4 (164 mg) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) /.reagoval v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C s 4-aminopyridinem (0,07 g), triethylaminem (0,12 g) a 4-dimethylaminopyridinem (2 mg). Roztok se zahřál na teplotu místnosti a byl míchán přes noc. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným uhličitanem sodným (10 ml), vodou (10 ml) a nasycenou solankou (10 ml), pak vysušena nad síranem horečnatým, /.filtrována a odpařena ve vakuu za vzniku surového rezidua. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik bledě žluté tuhé látce (85 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,27 (5% methanol v dichlormethanu).
Teplota tání 247 až 248 °C (dec).
Příklad 16
2-acetyl-7-methoxy-4-[N-(4-pyridyl)-N-propyl]benzofurankarboxamid
Meziprodukt 7 (0,08 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,15 g) jako v příkladu 15 za vzniku bledě žluté pěny (129 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,57 (5% methanol v dichlormethanu)
IR (film): nmax= 1292, 1587, 1647, 1685 cm’1
Příklad 17
2-aeetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlorfenyl)benzofurankarboxamid
2-chloranilin (0,42 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik tuhé látce (137 mg).
Teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 18
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2,6-dimethylfenyl)benzofurankarboxamid
2,6-dimethylanilin (0,49 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik tuhé látce (255 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I - 0,23 (50% ethylacetát v hexanu) Teplota tání 225 až 226 °C.
Příklad 19
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid
4-methoxyanilin (567 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (1,19 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v heptanu daly vznik žluté tuhé látce (103 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index 1 = 0,26 (50% ethylacetát v heptanu).
Příklad 20
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-brom-5-methyl-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
2-amino-3-brom-5-methylpyridin (0,64 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) reagoval po dobu 15 minut při teplotě místnosti v inertní atmosféře shydridem sodným (0,15 g; 60% disperze v oleji). Byl přidán roztok meziproduktu 4 (0,86 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), směs byla míchána přes noc a pak odpařena ve vakuu. Byl přidán vodný uhličitan sodný (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Extrakty byly usušeny nad síranem horečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Surové reziduum bylo vyčištěno sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymyto 50% ethylacetátem v hexanu za vzniku bledě žlutého prášku (95 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě. Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).
Příklad 21
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methylfenyl)benzofurankarboxamid m-toluidin (0,42 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (200 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).
Teplota tání 193 až 195 °C.
Příklad 22
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)benzofurankarboxamid
2-amino-3,5-dichlorpyridin (0,758 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,17 g) jako v příkladu 13 za použití Ν,Ν-dimethylformamidu jako latentního rozpouštědla. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 3% methanolem v dichlormethanu daly vznik žluté tuhé látce (13 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).
• · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · ·· • · · · · · · ··
........... ·’”
Příklad 23
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-methylfenyl)benzofurankarboxamid
2-methylanilin (0,21 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,5 g) jako v příkladu 15.
Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (128 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,24 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad 24
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxy-2-methylfenyl)benzofurankarboxamid
4-methoxy-2-methylanilin zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 15.
Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (235 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 217 až 218 °C.
Příklad 25
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-pyrimidinyl)benzofurankarboxamid
4-aminopyrimidin (0,376 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15.
Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vyluhování 0% až
10% methanolem v ethylacetátu daly postupně vznik žluté tuhé látce (0,14 g).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (10% methanol v ethylacetátu).
Teplota tání 212 až 214 °C.
Příklad 26
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethylfenyl)benzofurankarboxamid
2-aminobenzotrifluorid (0,5 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,1 g)jako v příkladu
15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (0,12 g).
Teplota tání 164 až 166 °C.
Příklad 27
2-acetyl-7-methoxy-4-N-[2-(l-piperidinyl)fenyl]benzofurankarboxamid
N-(2-aminofenyl)piperidin (700 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 40% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (300 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 170 až 171 °C.
Příklad 28
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-chlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
Meziprodukt 6 (0,26 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,5 g) jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že počáteční generace aniontů byla provedena při teplotě místnosti za použití 15-crown-5 (0,90 g). Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik špinavě bílé tuhé látce (0,08 g).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,65 (5% melhanol v dichlormethanu).
Teplota tání 197 až 200 °C.
Příklad 29
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethoxyfenyl)benzofurankarboxamid
2-trifluormethoxyanilin (0,49 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,7 g) jako v příkladu
15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (0,065 g).
• 9 · · · ··· • · · · · · · • · · · ·'··· ·· • * · · ·· · · ···· ·
OQ ·· ·· ·· · ·· zy ······· ·· ·· ····
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 163 až 165 °C.
Příklad 30
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-ethylfenyl)benzofurankarboxamid
2-ethylanilin (0,48 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 25% ethylacetátem v hexanu daly vznik špinavě bílé tuhé látce (310 mg).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,13 (25% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad 31
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-bifenyl)benzofurankarboxamid
2-aminobifenyl (0,5 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,73 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, vymytí 5% methanolem v dichlormethanu a následné rozetření s diethyléterem daly vznik krémově zbarvené tuhé látce (0,17 g).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 131 až 133 °C.
Příklad 32
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methyl-2~pyridyl)benzofurankarboxamid
2-amino-3-pikolin (0,32 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,73 g)jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik žluté tuhé látce (0,12 g).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index 1 = 0,40 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 33
2-ethyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyl)benzofurankarboxamid
3-amino-2-chlorpyridin (0,88 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,8 g) jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že generace aniontů byla prováděna při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Purifikace mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém, vymytí horkým ethylacetátem a následné rozetření s diethyléterem daly vznik béžové tuhé látce (0,53 g).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index 1 - 0,35 (50% ethylacetát v hexanu). Teplota tání 121 až 125 °C.
Příklad 34
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid o-anizidin (0,49 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 30% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (160 mg).
Příklad 35
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyl)benzofurankarboxamid
3-amino-2-chlorpyridin (509 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (l,0g) jako v příkladu
13. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 25% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (205 mg).
Příklad 36
2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-6-methylfenyl)benzofurankarboxamid
2-chlor-6-methylanilin (0,56g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15.
Purifikace rekrystalizací z dichlormethanu dala vznik hnědé tuhé látce (160 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,4 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 37 2-(l-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
Sloučenina z příkladu 13 (0,50 g) byla suspendována v suchém methanolu (20 ml) a zreagovala za teploty místnosti s tetrahydroboritanem sodným (196 mg). Bylo zapotřebí vnější chlazení ledem a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla pak vlita do vody a extrahována do ethylacetátu. Odpaření ve vakuu dalo vznik tuhé látce, jež byla vyčištěna sloupcovou chromatografií za použití 5% methanolu v dichlormethanu. Vznikla tuhá bílá látka (400 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,52 (80% ethylacetát v heptanu). Teplota tání 229 až 231 °C.
Příklad 38
2- [3-(3-pyridyl)-l-oxopropyl]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
Roztok sloučeniny z příkladu 13 (0,40 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl v inertní atmosféře chlazen na teplotu -10 °C a po dobu více než 30 minut byl přidáván hydrid sodný (60% disperze v oleji; 0,11 g). Po 1 hodině byl za teploty -10 °C přidán hydrochlorid
3- pikolylchloridu (0,20 g), směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin a pak přes noc ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Směs byla vlita do vody a extrahována do ethylacetátu. Extrakty byly promyty vodou a nasycenou solankou, usušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Výsledné reziduum bylo vyčištěno sloupcovou chromatografií za použití postupně 3% až 10% methanolu v dichlormethanu a pak rozetřeno s diethyléterem za vzniku béžového prášku (15,5 mg).
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,27 (10% methanol v dichlormethanu).
Příklad 39 2-(l-benzyloxyimino)ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzoíurankarboxamid • 4 4 ♦ 4 · · ··
4 4 44 4 4·4 · 4 44 44 44444
444·· ··
Sloučenina z příkladu 13 (100 mg) byla refluxována v inertní atmosféře za DeanStarkových podmínek v suchém roluenu (40 ml) suchým pyridinem (64 μΐ) a hydrochloridem o-benzylhydroxyaminu (126 mg). Po dvou hodinách byla směs ponechána vychladnout a dále míchána přes noc. Přidáním methanolu a acetonu vznikla sraženina, jež byla odfiltrována za vzniku tuhé látky (26 mg).
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,45 (50% ethylacetát v hexanu).
Příklad 40
2-ethyl-7-methoxy-4-N-(3-karboxyfenyl)benzofurankarboxamid
Roztok meziproduktu 8 (0,78 g) v THF (25 ml) zreagoval s roztokem monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g) ve vodě (25 ml) a reakční směs byla za teploty místnosti míchána přes noc. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, zředěna vodou (100 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou zředěnou vodou. Výsledná bílá sraženina byla zachycena, promyta vodou a usušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,68 g) jako bílé tuhé látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,35 (5% methanol v dichlormethanu).
Teplota tání 265 až 267 °C.
Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu.
Příklad 41
2-ethyl-7-methoxy-4-N-(4-karboxyfenyl)benzofurankarboxamid
Titulní sloučenina (0,59 g) byla připravena z meziproduktu 9 (0,67 g) jako bílá tuhá látka.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,4 (5% methanol v dichlormethanu).
Teplota tání 279 až 280 °C.
• φ
Příklad 42
2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
K suspenzi meziproduktu 12 (0,59 g) v toluenu (100 ml) byl přidán chlorid thionylu (1,65 ml) a směs byla při refluxu zahřívána po dobu 3 hodin. Směs byla při teplotě místnosti přes noc míchána a pak zahuštěna ve vakuu. Reziduum vytvořilo několikrát azeotropní směs s toluenem za vzniku 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran--4-karbonylchloridu (0,63 g).
Hexamethyldisilazid sodný (1M roztok v THF; 4,5 ml) byl za teploty místnosti v dusíkové atmosféře přidán k roztoku 4-amino-3,5-dichloraminopyridinu (0,74 g) v suchém DMF (2 ml). Směs byla po dobu 0,5 hodiny míchána při teplotě místnosti a pak zahřáta na teplotu 50 °C. Byl přidán roztok 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridu (0,63 g) v DMF a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin, pak při teplotě místnosti po dobu dalších 16 hodin. Byla přidána voda (20 ml) a výsledná sraženina byla zachycena a usušena ve vakuu. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 25% ethylacetátem v hexanu daly vznik titulní sloučenině (0,29 g) jako bledě žluté tuhé látce.
Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I - 0,4 (50% ethylacetát v hexanu).
Teplota tání 164 až 165 °C.
Analytické zkoušky
Analytické zkoušky užité při ověřování schopnosti sloučenin obecného vzorce I inhibovat fosfodiesterázu IV jsou standardní analytické postupy popsané v publikacích Schilling a kolektiv: Anal.Biochem. 216: 154 (1994), Thompson a Strada: Adv. Cycl.Nucl.Res. 8: 119 (1979) a Gristwood a Owen: Br. J. Pharmacol. 87: 91P (1986).
Sloučeniny obecného vzorce I prokázaly při těchto analytických zkouškách účinnost na takové úrovni, jež je považována za dostatečnou při léčbě chorobných stavů spojených s fosfodiesterázou IV.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat produkci TNF v lidských monocytech byla posuzována následujícím způsobem. Periferní jednojaderné krevní buňky se • · ♦ ·
9 9· 9·« φ
9-9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 99 9 ·
9 9 9·9 9 připravují z čerstvě odebrané krve standardními postupy. Buňky jsou naočkovány v RPMI1640 + 1 % séra z telecího zárodku v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitorů. Přidá se LPS (100 ng/ml) a kultury jsou po dobu 22 hodin inkubovány při teplotě 37 °C v atmosféře 95 % vzduch /5 % CO2. Supernatanty jsou testovány na TNFa pomocí ELISA za použití komerčně dostupných přístrojů.
Aktivita in vivo v modelu kožní eozinofíly je stanovena za užití postupů popsaných v publikacích Hellewell a kolektiv: Br. J. Pharmacol. 111:811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110: 416 (1993). Aktivita v modelu plicní tkáně je měřena za použití postupů popsaných v publikacích Kallos a Kallos: Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73: 77 (1984) a Sanjar a kolektiv: Br. J. Pharmacol. 99: 679 (1990).
Další model plicní tkáně, který umožňuje měření inhibice astmatických reakcí v rané a pozdní fázi a inhibice hyperreaktivitý dýchacích cest, je popsán v publikacích Broadley a kolektiv: Pulmonary Pharmacol. 7: 311 (1994), J. Immunological Methods 190: 51 (1996) a British J. Pharmacol. 116: 2351 (1995). Sloučeniny vynálezu prokazují v tomto modelu aktivitu.
Průmyslová využitelnost
Karboxamidy a sulfonamidy benzofuranu, jichž se vynález týká, lze použít k léčbě chorobných stavů savčího organismu spojených především s produkcí TNF a PDE IV. Inhibice aktivity těchto proteinů je účinná při léčbě různých alergických a zánětlivých onemocnění. Sloučeninami vynálezu lze léčit i parazitické infekce a infekce způsobené některými kvasinkami a houbami, působí jako analgetíka, antitusika a antihyperalgetika.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I A T i (I)
    kde Z je S02, CO nebo CS
    Ri znamená alkoxyskupinu výhodně substituovanou jedním nebo více halogeny, -OH nebo thioalkylem
    R2 a R3 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny obsahující H, R6, CORň) C(= N0Rn)R6, -CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHRí a CON(R6)2
    R.! znamená H,arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, S(O)mRi0 nebo alkyl výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, CO2R7, SO2NRnRi2, CONRnRi2, -CN, karbonyl, NRgR9, CORio a S(0)nRio
    R5 znamená aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl v R4 a/nebo R5 je výhodné substituovat část arylů/heteroarylů/heterocyklů jedním nebo více substituenty alkyl-R]3 nebo R13
    Re znamená Rm s výhodou substituovaný v jakékoli pozici RM
    R7 znamená H, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl
    Rg znamená H, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklosulfonyl, árylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl nebo alkylsulfonyl • φ φ φφ φφ φφ φφ • φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφ ΦΦΦ· φφφ ·····«· φ φ φφ φφ φφ
    Rio znamená alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl
    R9, Ri i a Ru jsou stejné nebo různé substituenty, a to H nebo Rio
    R]3 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu výhodně substituované halogenem, arylem, heteroarylem, heterocyklem, hydroxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, arylalkyloxy-, heteroarylalkyloxy-, heterocykloalkyloxyskupinou, CO2R7, CONRnR^, SO2NR11R12, halogenem, -CN, -NICR9, COR10, S(0)nRio nebo karbonylem
    R14 znamená -OH, karbony!, ORm, NRSR9, -CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12 nebo COR10 m je celé číslo menší nebo rovno 2 n znamená 0 až 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    ZjeSO2
    Ri je alkoxyskupina C1.3 s výhodou substituovaná jedním nebo více halogeny
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny obsahující H, -CN, CO2H (nebo její alkylestery s alkylem C1-6 nebo její alkylamidy s alkylem C|.ň) a alkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonyl, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, arylalkoxy-, alkylamino-, arylalkylamino- a arylaminoskupinu, dále pak cykloalkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu Ci_6, aryloxy-, arylalkyloxyskupinu, álkylaminoskupinu Cj-6, arylalkylamino- a arylaminoskupinu
    R4 znamená H, arylalkyl, heteroarylalkyl, S(0)mRio, CORjo, alkyl s výhodou substituovaný karbonylem, NR8R9, S(0)nRio, CORjo, hydroxyskupinou, CO2H (nebo jejími alkylestery Ci_6 nebo jejími alkylamidy Ci e) nebo -CN.
    R5 znamená arylalkyl nebo heteroarylalkyl
    Rx znamená H, alkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, arylkarbonyl nebo alkyisulfonyl
    R9 znamená H nebo alkyl
    R10 znamená alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Z je SO2
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny obsahující H, Re a COR6 l<() je alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z je CO a R2 a R3 jsou takové, jak bylo uvedeno v nároku 3.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je
    2-acetyl-N-benzyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid,
    N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid, 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid N-benzyl-2-ethyl-N-(methansulfonyl)-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid, N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je
    2-acetyl-N-furfuryl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid,
    2-acetyl-N-furfuryl-N-propyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid,
    2-ethyl-7-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid, 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid a 2-acetyl-7~methoxy-4-N-(4-pyridyl)benzofurankarboxamid.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je hydrochlorid 2-ethyl-7-methoxyN-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamidu a hydrochlorid 2-acetyl7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamidu.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je
    2-ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-[N-(4-pyridyl)-N-propyl]benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlorfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2,6-dimethylfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-broin-5-methyl-2-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3 -methylfenyljbenzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-methylfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxy-2-methyIfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(4-pyrimidinyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethylfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-[2-(l-piperidinyl)fenyl]benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-chlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethoxyfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-ethylfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-bifenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-ethyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-6-methylfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-(l-hydroethyl)-7-methoxy-4-N-(3,5-dichIor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid, 2-[3-(3-pyridyl)-l-oxopropyl]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid,
    2-( 1 -benzyloxyrnino)ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
    2-ethyl-7-methoxy-4-N-(3-karboxyfenyl)benzofurankarboxamid,
    2-ethyl-7-methoxy-4-N-(4-karboxyfenyl)benzofurankarboxamid, 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce I některého z nároků 1 až 9 ve formě enantiomeru nebo směsi enantiomerů.
  11. 11. Farmaceutický přípravek pro terapeutické použití vyznačující se t í m,že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo vehikulum.
    • 4»
    4 4 4 4 4 44 4 • · · · · · · 4 · 44 4 • · 4*44· 4*4 • 4 4 · · 4 4 4 »4*44 ΩΓ. ♦ 4 4444444
    39 444 4444 «4 »· 4444
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro použití při léčení chorobného stavu, který se dá zmírnit inhibici fosfodiesterázy IV nebo faktoru nektrotizujícího nádory.
  13. 13 . Použití podle nároku 12, kde chorobný stav je patologický stav spojený s funkcí fosfodiesterázy IV, akumulací eozinofil nebo funkcí eozinofil.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde je patologický stav vybrán ze skupiny obsahující astma, chronickou bronchitidu, atopickou dermatitidu, kopřivku, alergickou rinitidu, alergický zánět spojivek, jarní spojivkový katar, zánět oka, alergické reakce v oku, eozinofilní granulom, lupenku, revmatoidní artritidu, dnu a další artritické stavy, ulcerativní kolitidu, Grohnovu chorobu, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, diabetes insipidus, keratózu, atopický ekzém, atopickou dermatitidu, mozkovou senilitu, multiinfarktní demenci, senilní demenci, zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, depresi, srdeční zástavu, mrtvici a claudiatio intermittens.
  15. 15. Použití podle nároku 13, kde je patologický stav vybrán ze skupiny obsahující chronickou bronchitidu, alergickou rinitidu a syndrom dýchacích obtíží u dospělých.
  16. 16. Použití podle nároku 12, kde se chorobný stav dá zmírnit inhibici TNF.
  17. 17. Použití podle nároku 16, kde chorobný stav je zánětlivé nebo autoimunní onemocnění.
  18. 18. Použití podle nároku 17, kde je chorobný stav vybrán ze skupiny obsahující zánět kloubů, artritidu, revmatoidní artritidu, revmatoidní zánět obratlů a osteoartritidu, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, syndrom akutních dýchacích obtíží, mozkovou malárii, chronický zápal plic, plicní sarkoidózu, astma, poruchy kostní resorpce, reperfuzní zranění, graft-versus-host reakci, rejekci aloimplantátu, malárii, myalgii, HIV, AIDS, ARC, kachexii, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, pyrexii, systémový lupus erythematodes, roztroušenou sklerózu, diabetes mellitus typu 1, lupenku, Bcchctovu chorobu, anafylaktoidní purpuru nefritis, chronickou glomerulonefritidu, zánětlivé střevní onemocnění a leukémii.
  19. 19. Použití podle nároku 14 nebo nároku 18, kde patologický nebo chorobný stav je astma.
  20. 20. Použití podle nároku 18, kde chorobný stav je syndrom akutních dýchacích obtíží, zápal plic nebo plicní sarkoidóza.
  21. 21. Použití podle nároku 18, kde chorobný stav je zánět kloubů.
    • ·· ·« ·· ·· ·· • · · · 4 · · · · ·»· • · · · ·Φ · ··· • 4 *· ·· ·· ·· * ·· • · · · · · ··· ··· ···· ·· ·· 9999
  22. 22. Použití podle nároku 13 nebo nároku 17, kde chorobný stav je tarditivní dyskineze.
  23. 23. Použití podle nároku 16, kde chorobný stav je infekce způsobená kvasinkami nebo houbami.
  24. 24. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro použití v gastroprotekci.
  25. 25. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro použití jako analgetikum, antitusikum nebo antihyperalgetikum při léčbě neurogenních zánětlivých onemocnění spojených s podrážděním a bolestí.
CZ19981714A 1995-12-05 1996-12-05 Benzofuransulfonamid, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití CZ292443B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9524832.4A GB9524832D0 (en) 1995-12-05 1995-12-05 Novel compounds
GBGB9610515.0A GB9610515D0 (en) 1996-05-20 1996-05-20 Novel compounds
GBGB9610712.3A GB9610712D0 (en) 1995-12-05 1996-05-22 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ171498A3 true CZ171498A3 (cs) 1998-10-14
CZ292443B6 CZ292443B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=27268015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981714A CZ292443B6 (cs) 1995-12-05 1996-12-05 Benzofuransulfonamid, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5773467A (cs)
EP (1) EP0873331B1 (cs)
JP (1) JP2000501411A (cs)
KR (1) KR19990071894A (cs)
CN (1) CN1100773C (cs)
AT (1) ATE215540T1 (cs)
AU (1) AU697976B2 (cs)
BR (1) BR9611897A (cs)
CA (1) CA2238376C (cs)
CZ (1) CZ292443B6 (cs)
DE (1) DE69620458T2 (cs)
ES (1) ES2172695T3 (cs)
HU (1) HUP9903797A3 (cs)
NO (1) NO982570L (cs)
PL (1) PL327181A1 (cs)
WO (1) WO1997020833A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE239004T1 (de) * 1996-05-20 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Benzofuran carboxamide und ihre therapeutische anwendung
DK0923568T5 (da) * 1996-08-19 2003-11-03 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte benzofuran-4-carboxamider
ATE237612T1 (de) 1997-10-01 2003-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Benzofuranderivate
WO1999037640A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques oxygenes
JP2002502851A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ベンゾフラン−４−カルボキサミドとその治療的使用
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW555759B (en) * 1998-06-08 2003-10-01 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
EP1086096B1 (de) * 1998-06-10 2003-07-23 ALTANA Pharma AG Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
FR2903106B1 (fr) * 2006-07-03 2010-07-30 Sanofi Aventis Utilisations de 2-benzoyl-imidazopyridines en therapeutique
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2012-01-26 扶桑薬品工業株式会社 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物
EP3242661B1 (en) 2015-01-05 2019-08-21 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use
CN114149457B (zh) * 2021-11-03 2024-04-12 湖北民族大学 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8705871A1 (es) * 1984-12-29 1987-05-16 Kaken Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de benzofurano
ATE175667T1 (de) * 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
KR100381584B1 (ko) * 1994-07-22 2003-08-21 알타나 파마 아게 디히드로벤조푸란
EP0771794B1 (en) * 1995-05-19 2006-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oxygen-containing heterocyclic compounds
ATE239004T1 (de) * 1996-05-20 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Benzofuran carboxamide und ihre therapeutische anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1208411A (zh) 1999-02-17
AU697976B2 (en) 1998-10-22
US5773467A (en) 1998-06-30
DE69620458D1 (de) 2002-05-08
ES2172695T3 (es) 2002-10-01
HUP9903797A2 (hu) 2001-04-28
NO982570L (no) 1998-08-04
WO1997020833A1 (en) 1997-06-12
JP2000501411A (ja) 2000-02-08
CA2238376C (en) 2006-08-15
BR9611897A (pt) 1999-12-28
NO982570D0 (no) 1998-06-04
DE69620458T2 (de) 2002-10-02
CZ292443B6 (cs) 2003-09-17
PL327181A1 (en) 1998-11-23
HUP9903797A3 (en) 2001-08-28
EP0873331A1 (en) 1998-10-28
CA2238376A1 (en) 1997-06-12
CN1100773C (zh) 2003-02-05
AU1038697A (en) 1997-06-27
MX9804466A (es) 1998-12-31
ATE215540T1 (de) 2002-04-15
KR19990071894A (ko) 1999-09-27
EP0873331B1 (en) 2002-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2162467C2 (ru) Карбоксамиды бензофурана и их фармацевтическая композиция
CZ171498A3 (cs) Benzofuranové karboxamidy a sulfoamidy
US5753666A (en) Quinolones and their therapeutic use
EP0841929B1 (en) Quinolones and their therapeutic use
CZ296163B6 (cs) Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
US6353010B1 (en) Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use
AU710825B2 (en) Quinolones and their therapeutic use
JP2000505451A (ja) キノロン類およびこれらの治療的使用
US6313116B1 (en) Benzothiazole compounds and their therapeutic use
US6403791B1 (en) Heterocyclic compounds and their therapeutic use
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US5792774A (en) Quinolones and their therapeutic use
ES2204171T3 (es) Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica.
US6066657A (en) Benzofuran-4-carboxamides and their therapeutic use
TW202411233A (zh) 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物
JP2003522770A (ja) ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用
JPH0377191B2 (cs)
JP2023503091A (ja) Ｔｒｐｖ４受容体リガンド
MXPA98004466A (es) Carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano
MXPA00007632A (es) Benzofuran-4-carboxamidas y su uso terapeutico

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041205