[go: up one dir, main page]

CZ164496A3 - Amides and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Amides and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ164496A3
CZ164496A3 CZ961644A CZ164496A CZ164496A3 CZ 164496 A3 CZ164496 A3 CZ 164496A3 CZ 961644 A CZ961644 A CZ 961644A CZ 164496 A CZ164496 A CZ 164496A CZ 164496 A3 CZ164496 A3 CZ 164496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
trifluoromethylbiphenyl
tetrahydroisoquinolin
group
Prior art date
Application number
CZ961644A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289249B6 (cs
Inventor
George Chang
Peter H Dorf
George J Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA002223574A external-priority patent/CA2223574C/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ164496A3 publication Critical patent/CZ164496A3/cs
Publication of CZ289249B6 publication Critical patent/CZ289249B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká amidových sloučenin, které jsou inhibitory proteinu zprostředkovávajícího přenos mikrosomálních triglyceridů a/nebo sekrece apolipoproteinu B (Apo B). Díky tomu jsou tyto sloučeniny užitečné při prevenci a léčení atherosklerosy a jejích klinických následků, při snižování hladiny lipidů v séru a při prevenci a léčení podobných chorob. Dále se vynález týká prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčení atherosklerosy, obezity a podobných chorob a/nebo stavů za použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Protein zprostředkovávající přenos mikrosomálních triglyceridů (MTP) katalýzuje transport triglyceridů, cholesterylesteru a fosfolipidů. Předpokládá se, že je pravděpodobným činidlem podílejícím se na sestavování lipoproteinů obsahujících Apo B, což jsou biomolekuly přispívající ke tvorbě atherosklerotických lézí (viz Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 0 584 446 A2 a Wetterau et al., Science, 258, 999 až 1001 (1992)). Sloučeniny inhibující MTP a/nebo jinak inhibující sekreci Apo B jsou v důsledku toho užitečné při léčení atherosklerosy. Takové sloučeniny jsou též užitečné při léčení jiných chorob nebo stavů, při nichž je možno inhibicí MTP a/nebo sekrece Apo B snížit hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru. Takové choroby zahrnují hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, pankreatitis a obezitu a dále též hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii a hyperlipidemii spojenou s pankreatitis, obezitou a diabetes.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou amidy obecného vzorce I
X představuje skupinu vzorce CH2, CO, CS nebo S02;
Y představuje přímou, tj. kovalentní vazbu; alifatický hydrokarbylenový zbytek s až 20 atomy uhlíku, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; iminoskupinu nebo atom kyslíku;
přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Y představuje přímou vazbu;
Z představuje zbytek je zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, atom halogenu a kyanoskupinu;
(2) hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, thiofenylkarbonylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
(3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Y nepředstavuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
(4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a její kondenzované benzderiváty, polycykloalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a polycykloalkenylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenyloxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku;
(6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 kruhových atomů, z nichž jsou až 4 atomy tvořeny heteroatomy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a jednotlivé kruhy těchto zbytků jsou nezávisle nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Z představuje atom vodíku nebo má význam uvedený v souboru (4) a (6), přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, oxoskupinu, tj. skupinu vzorce O=, thioxo, tj. skupinu vzorce S=, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, halogenfenylthioskupinu, benzylskupinu, benzyloxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a pyrrolidinylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod označením heterocyklylskupina ve význam Z se rozumí jakýkoliv jednoduchý kruh nebo kondenzovaný kruhový systém obsahující alespoň jeden kruhový heteroatom nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry. Do rozsahu definice heterocyklylskupiny tedy mimo jiné spadá jakýkoliv polycyklický kondenzovaný kruhový systém obsahující jeden nebo více karbocyklických kondenzovaných nasycených, zčásti nenasycených nebo aromatických kruhů (obvykle benzenových kruhů), za předpokladu, že tento systém také obsahuje alespoň jeden kondenzovaný kruh, který obsahuje alepoň jeden z výše uvedených heteroatomů. Jakožto substituenty, mohou být takové heterocyklylové zbytky připojeny ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu karbocyklického kruhu (například benzenového kruhu) nebo heterocyklického kruhu.
Pod označením jeden nebo více kruhů v definici symbolu Z se rozumí, že do rozsahu tohoto pojmu spadá jakýkoliv (jednoduchý nebo kondenzovaný) cyklický zbytek nebo zbytky obsažené ve skupině Z. Tyto kruhy mohou být karbocyklické nebo heterocyklické, nasycené nebo zčásti nenasycené a aromatické nebo nearomatické.
Pod označením kondenzovaný polycyklický zbytek se rozumějí cyklické systémy, v nichž jsou všechny kruhy kondenzované.
Pod označením halogen se v tomto popisu rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Pod označením arylskupina (například arylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku) se rozumí karbocyklická skupina nebo substituent. Aromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů jsou zahrnuty do podsouboru charakterizovaného termínem heterocyklylskupina, jak to bylo vysvětleno výše.
Pod označením acylskupina se rozumí alifatický nebo nebo cyklický uhlovodíkový zbytek připojený ke karbony lové skupině, prostřednictvím které je tento substituent připojen.
·
Pod označením alkylskupina a alkoxyskupina se rozumějí příslušné skupiny s řetězcem přímým nebo rozvětveným, ale naprotitomu pod označením jednotlivých konkrétních zbytků typu propylskupina nebo propoxyskupina se rozumějí pouze zbytky s přímým řetězcem, tedy příslušné normální skupiny, zatímco jejich isomery s rozvětveným řetězcem jsou označovány specifickými názvy, v tomto případě názvy isopropylskupina nebo isopropoxyskupina.
Centrální benz-heterocyklický kruhový systém v obecném vzorci I, tj. kondenzovaný bicyklický kruhový systém připojený prostřednictvím svého jediného kruhového atomu dusíku ke zbytku -XYZ je pro účelnost označován v tomto popisu názvem 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a této konvence se také nejčastěji používá při označování sloučenin podle vynálezu, jakožto 2-substituovaných 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylamidů. Méně často se tento centrální * kruhový systém, pokud je označován jako substituent ve sloučenině, označuje také názvem 6-substituovaný 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylskupinaM.
Podskupina sloučenin obecného vzorce I definovaného výše zahrnuje sloučeniny, kde
X představuje skupinu vzorce CH2, CO nebo S02;
Y představuje přímou vazbu, iminoskupinu, alkylenskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z posledních dvou skupin je popřípadě substituována fenylskupinou, přičemž když X představuje CH2 potom Y představuje přímou vazbu;
Z představuje skupinu zvolenou se souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Y nepředstavuje iminoskupinu, (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pěti- a šestičlenné heterocyklické zbytky, které jsou nasycené, zčásti nenasycený nebo aromatické, a jejich kondenzované benz8 deriváty, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 1 až 3 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;
přičemž když X představuje skupinu CH2, potom Z představuje skupinu zvolenou ze souboru (4) a (6);
přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Užší podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny z výše uvedené podskupiny, kde X představuje methylenskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedených pro Z ve výše popsané podskupině; nebo nesubstituovanou vinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Specifické významy každého z uvedených symbolů zahrnují dále uvedené ilustrativní významy.
Další užší podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny z výše uvedené podskupiny, kde X představuje methylenskupinu nebo skupinu vzorce CO, Y představuje přímou vazbu a Z představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího thiofenylskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, furylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, imidazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu a jejich kondenzované bicyklické (ortho) benz-deriváty zvolené ze sou boru zahrnujícího benzimidazolylskupinu, benzthiazolylskupinu, indolylskupinu, isoindolylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, benzthiazolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu a chinazolinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího substituenty Z, uvedeného u výše popsané podskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pokud Z představuje heterocyklylskupinu, která je dále substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů Z z výše popsané podskupiny, potom Z specificky nabývá významu zvoleného z následujícího souboru zahrnujícího 2- a 3-thiofenylskupinu,
2- a 3-benzo[b]thiofenylskupinu, 1-, 2- a 4-imidazolylskupinu, 2-benzimidazolylskupinu, 2-, 4- a 5-thiazolylskupinu, 2-benzothiazolylskupinu, 3-, 4- a 5-isoxazolylskupinu,
2- chinoxalinylskupinu, 1-, 2- a 3-pyrrolidinylskupinu, 2-,
3- a 4-pyridylskupinu, 2- a 4-pyrimidinylskupinu, 2-, 3- a
4- chinolylskupinu, 1-, 3- a 4-isochinolylskupinu, 1-, 2- a 3-indolylskupinu, 1-, 2- a 3-isoindolylskupinu, 2- a 3tetrahydrofurylskupinu, 1-, 2- a 3-pyrrolylskupinu, 2- a 3-furylskupinu, 2- a 3-benzo[b]furylskupinu, 1-, 3- a 4pyrazolylskupinu a l,2,4-triazol-3-ylskupinu.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
X představuje skupinu vzorce CH2 nebo CO;
Y představuje přímou vazbu;
Z představuje atom vodíku, nesubstiutovanou vinylskupinu a fenylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiofenylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu a pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru uvedeného u výše popsané podskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli. Specifické významy Z (kde Z představuje heterocyklylskupinu) v této přednostní skupině zahrnují odpovídající specifické významy uvedené výše.
Do rozsahu výše uvedené přednostní skupiny spadá podskupina sloučenin, kde X představuje karbonylovou skupinu a také druhá podskupina sloučenin, kde X představuje methylenovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek vhodný pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího atherosklerosu, pankreatitis, obezitu, hyper cholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje amid obecného vzorce I definovaný výše a farmaceuticky vhodný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují nebo snižují sekreci apo B, pravděpodobně inhibicí MTP, přestože se na této inhibici možná podílí i jiný mechanismus. Tyto sloučeniny jsou užitečné při jakýchkoliv chorobách nebo stavech při nichž je zvýšena hladina apo B, sérového cholesterolu a/nebo triglyceridů. Předmětem vynálezu je proto dále také způsob léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího atherosklerosu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, zejména člověku, který takové léčení potřebuje, podá amid obecného vzorce I definovaného výše v množství postačujícím pro snížení sekrece apolipoproteinu B.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou určité meziprodukty :
(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol, terč.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, terč.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny a
2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)ethanol.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určité slou čeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a v důsledku toho se mohou vyskytovat ve formě opticky aktivních isomerů nebo v racemické formě,, přičemž všechny tyto formy je možné izolovat. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomernické formy nebo jejich směsi, kteréžto formy vykazují vlastnosti užitečné při léčení atherosklerosy, obe žity a jiných chorob uvedených výše. Příprava opticky aktiv nich forem je odborníkům v tomto oboru dobře známa; tak například se může racemická forma štěpit rekrystalizačními technikami, při syntéze se může použít opticky aktivních výchozích látek, syntéza se může provádět chirálně nebo se může provést chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze. Odborníkům je dále také známo, jak stanovit účinnost nárokovaných sloučenin při léčení výše popsaných chorob za použití standardních testů, které jsou popsány dále.
Běžnému chemikovi je také zřejmé, že určité kombinace substituentů nebo zbytků uvedených v definiční části tohoto vynálezu se budou vztahovat ke sloučeninám, které budou za fyziologických podmínek méně stálé (jedná se například o sloučeniny obsahující aminalové nebo acetalové vazby). Takovým sloučeninám se v důsledku toho dává nižší přednost.
Pod označením alifatický hydrokarbylenový zbytek se rozumí dvojmocný organický zbytek s otevřeným řetězcem, který se skládá pouze z atomů uhlíku a vodíku. Tento zbytek slouží jako spojovací skupina, která je označena výše symbo lem Y. Řetězec tohoto zbytků může být přímý nebo rozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený. Pokud je nenasycený, může obsahovat až tři nenasycené vazby, kterými mohou být dvojné vazby, trojné vazby a jejich kombinace. Dvě valence mohou být na různých atomech uhlíku nebo na stejném atomu uhlíku, takže do rozsahu této definici spadají i alkylidenové zbytky. Tento zbytek obvykle obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, přestože do rozsahu tohoto vynálezu spadají i delší řetězce, které lze také snadno připravit, jak je to demonstrováno v příkladech.
Alkylenové zbytky zahrnují nasycené uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 20, přednostně 1 až 10 atomu uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího nasyceného acyklického uhlovodíku odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní příklady alkylenových zbytků obsahující 1 až 10 atomů uhlíku je možno uvést zbytky s přímým řetězcem obecného vzorce (CH2)n, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 10, jako je methylen, dimethylen, trimethylen, tetramethyllen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen, oktamethylen, nonamethylen atd. Také sem spadají alkylidenové zbytky, jako je ethyliden, propyliden, butyliden a sek.butyliden. Spadají sem i rozvětvené isomery, jako je 1,1-dimethyldimethylen, 1,1-dimethyltetramethylen, 2,2-dimethyltrimethylen a 3,3-dimethylpentamethylen.
Alkenylenové zbytky zahrnuj i skupiny s přímým nebo roztvěveným řetězcem a 2 až 20 atomy uhlíku, přednostně 2 až 10 atomy uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího acyklického uhlovodíku obsahujícího přinejmenším jednu dvojnou vazbu odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní významy alkenylenových zbytků s jednou dvojnou vazbou je možno uvést ethenylen (vinylen), propenylen, 1butenylen, 2-butenylen a isobutenylen. Alkenylenové zbytky obsahující dvě dvojné vazby (které jsou někdy označovány názvem alkadienylenové skupiny) zahrnují 3-methyl-2,6-heptadienylen, 2-methyl-2,4-heptadienylen, 2,8-nonadienylen, 3-methyl-2,6-oktadienylen a 2,6-dekadienylen. Jako ilustrativní význam alkenylenového zbytku obsahujícího tři dvojné vazby (alkatrienylového zbytku) je možno uvést 9,11,13heptadekatrienylen.
Alkinylenové zbytky zahrnují skupiny s přímým nebo roztvěveným řetězcem a 2 až 20 atomy uhlíku, přednostně 2 až 10 atomy uhlíku. Tyto skupiny jsou odvoditelné od odpovídajícího acyklického uhlovodíku obsahujícího přinejmenším jednu trojnou vazbu odstraněním dvou atomů vodíku. Jako ilustrativní významy alkinylenových zbytků je možno uvést ethinylen, propinylen, 1- butinylen, 1-pentinylen, 1-hexinylen, 2-butinylen, 2-pentinylen, 3,3-dimethyl-l-butinylen atd.
Dále jsou uvedeny ilustrativní významy jiných skupin a substituentů jmenovaných výše, na něž se však rozsah vynálezu neomezuje. Pokud se v tomto popisu uvádí jakýkoliv cyklický nebo polycyklický zbytek, který může být připojen prostřednictvím různých kruhových atomů a není přitom charakterizováno specifické místo připojení, rozumí se tím příslušné zbytky připojené v jakémkoliv místě, ať již prostřednictvím atomu uhlíku nebo trojmocného dusíku. Jako příklad lze uvést (nesubstituovaný) naftylový zbytek, kterým se označuje naft-l-ylskupina a naft-2-ylskupina; pyridylový zbytek, kterým se označuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupina, nebo indolylový zbytek, kterým se rozumí indolylskupina vázaná v kterékoliv z poloh 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-.
Jako ilustrativní příklady alkoxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexoxyskupinu, heptoxyskupinu atd.
Jako ilustrativní příklady alkylthioskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést sírové analogy odpovídající výše uvedeným alkoxyskupinám, jako je methylthioskupina ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina butylthioskupina, isobutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina atd.
Jako ilustrativní příklady acylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou formylskupina, acetylskupina, propionylskupina, butyrylskupina a isobutyrylskupina. Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoylskupina.
Jako ilustrativní příklady acyloxyskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou formyloxyskupina, acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupiny a isobutyryloxyskupina.
Do tohoto souboru spadají také jiné obvyklé zbytky obsahující kruh, jako je benzoyloxyskupina.
Jako ilustrativní příklady alkoxykarbonylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části je možno uvést methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, isopropoxykarbonylskupinu, butoxykarbonylskupinu a isobutoxykarbonylskupinu.
Jako ilustrativní příklady alkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu a isobutylaminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady dialkylaminoskupin s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je možno uvést dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, dibutylaminoskupinu a diisobutylaminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkylaminoskupin se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést benzylaminoskupinu, (1-fenylethyl )aminoskupinu a (2-fenylethyl )aminoskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenylskupinu a naftylskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu a cykloheptylskupinu.
Jako ilustrativní příklady kondenzovaných benzderivátů cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinu, indanylskupinu a fluorenylskupinu.
Jako ilustrativní příklady polycykloalkylových skupin je možno uvést adamantylskupinu a 2-bicyklo[2.2.1]heptylskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkenylskupin se 4 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklobutenylskupinu, cyklopentenylskupinu, cyklohexenylskupinu a cykloheptenylskupinu.
Jako ilustrativní příklady polycykloalkenylskupin je možno uvést bicyklo[3.1.1]hept-2-enylskupinu.
Jako ilustrativní příklady aryloxyskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenoxyskupinu a naftyloxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylthioskupin se 6 až 10 atomy uhlíku je možno uvést fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkoxyskupin se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části je možno uvést benzyloxyskupinu a fenylethoxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady arylalkylthioskupin se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části je možno uvést benzylthioskupinu a fenylethylthioskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkyloxyskupin se 3 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady cykloalkenyloxyskupin se 4 až 8 atomy uhlíku je možno uvést cyklobutenyloxyskupinu, cyklopentenyloxyskupinu, cyklohexenyloxyskupinu a cykloheptenyl oxyskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklických substituentů, které představují pětičlenný monocyklický zbytek, je možno uvést furyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-thiadiazolyl apod.
Jako ilustrativní příklady heterocyklických substituentů, které představují šestičlenný monocyklický zbytek, je možno uvést 2H- a 4H-pyranylskupinu, pyridylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyrazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, 1,3,5-triazinylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady heterocyklilových substituentů, které představují kondenzované benz-deriváty pětičlenného heterocyklického zbytku, je možno uvést indolylskupinu, isoindolylskupinu, indolinylskupinu, benzo18 furylskupinu, benzothiofenylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzthiazolylskupinu a karbazolylskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklylových substituentů, které představují kondenzované benz-deriváty šestičlenného heterocyklického zbytku, je možno uvést chinolylskupinu, isochinolylskupinu, chinazolinylskupinu, ftalazinylskupinu, fenothiazinylskupinu, akridinylskupinu a fenoxazinylskupinu.
Jako ilustrativní příklady heterocyklylových substituentů, které představují polycyklické zbytky odlišné od kondenzovaných benz-systémů uvedených výše, je možno uvést purinylskupinu a pteridinylskupinu.
Jako ilustrativní příklady alkylskupin s 1 až 10 atomy uhlíku je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, isobutylskupinu, butylskupinu, terc.butylskupinu, pentylskupinu, hexylskupinu apod.
Jako ilustrativní příklady perfluoralkylskupin s 1 až 3 atomy uhlíku je možno uvést trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu a heptafluorpropylskupinu.
Jako ilustrativní příklady perfluoralkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku je možno uvést trifluormethoxyskupinu a pentafluorethoxyskupinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno účelně rozdělit do různých tříd podle povahy spojovací skupiny vytvořené z kruhového atomu dusíku 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinového kruhu (znázorněného ve vzorci I) spolu se skupinou ve zbytku -XYZ, kteroužto spojovací skupinou je zbytkek XYZ připojen je kruhovému atomu dusíku. Tyto třídy zahrnují amidy, močo19 viny, thioamidy, N-alkyly, thiomočoviny, karbamáty a sulfon amidy následujících vzorců:
sulfonamidy
V případě spojovacích skupin, které vedou k amidům a thioamidům (X = CO nebo CS), představuje Y přednostně přímou vazbu nebo hydrokarbylenový zbytek. V těchto sloučeninách, kde Y představuje přímou vazbu, je připojení před nostně dosaženo prostřednictvím karbonylově nebo thiokarbonylové skupiny k alifatickému atomu uhlíku (tj. uhlíku v otevřeném řetězci) zbytku Z. Tento alifatický atom uhlíku může být součástí řetězce obsahujícího jeden nebo více heteroatomů. Přednostní druh připojení zahrnuje také připojení prostřednictvím karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny k cyklickému atomu uhlíku. Pod označením cyklický atom uhlíku se rozumí nasycený nebo nenasycený atom uhlíku obsažený v (nasyceném, zčásti nenasyceným nebo aromatickém) karbocyklickém nebo heterocyklickém kruhu. U sloučenin, kde Y představuje hydrokarbylenovou skupinu, je připojení dosaženo prostřednictvím připojení karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny k alifatickému atomu uhlíku ve zbytku Y.
V případě spojovacích skupin, které vedou k močovinám a thiomočovinám (X = CO nebo CS a Y = NH) je připojení přednostně dosaženo prostřednictvím (nejvýchodnější) aminoskupiny k cyklickému atomu uhlíku zbytku Z. U některých močovin a thiomočovin (X = CO, Y = přímá vazba) je (nejvýchodnější) aminický dusík součástí zbytku Z. V tomto případě je připojení přednostně provedeno prostřednictvím nejvýchodnějsi aminoskupiny, která je spojena s alifatickým uhlíkovým atomem zbývající části Z.
V případě sulfonamidů podle vynálezu představuje X skupinu SO2 a Y představuje přednostně hydrokárbylenový zbytek nebo přímou vazbu. V sulfonamidech, kde Y představuje hydrokarbylenovou skupinu, je připojení provedeno prostřednictvím sulfonylové skupiny, která je spojena s alifatickým atomem uhlíku zbytku Y. U sulfonamidů, kde Y představuje přímou vazbu, je připojení přednostně provedeno prostřednictvím sulfonylové skupiny, která je spojena s cyklickým atomem uhlíku zbytku Z. U sulfonamidů, kde Y představuje přímou vazbu, může být také připojení provedeno prostřednictvím skupiny NH, která je součástí zbytku Z, a v tomto případě probíhá připojení přes X přímo k aminickému dusíku ve zbytku Z.
U N-alkylů (X = CH2, Ί = přímá vazba) je připojení přednostně provedeno methylenovou skupinou spojenou s cyklickým atomem uhlíku zbytku Z.
U karbamátů (X = CO a Y = 0) je připojení přednostně provedeno prostřednictvím oxylové (O) části vazby k cyklickému atomu uhlíku ve zbývající části Z. U karbamátů (X = CO a Y = přímá vazba) je oxylová vazba součástí Z a v tomto případě probíhá spojení přednostně k cyklickému nebo alifatickému atomu uhlíku ve zbývající části zbytku Z, nejvýhodněji k alifatickému atomu uhlíku ve zbývající části zbytku Z.
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje hydrokarbylenovou skupinu, je spojení ke zbytku Z provedeno prostřednictvím alifatického atomu uhlíku ve zbytku Y, přednostně k H nebo k cyklickému atomu uhlíku nebo heteroatomu ve zbytku Z. V následujícím popisu a příkladech jsou sloučeniny podle vynálezu rozděleny do strukturních tříd.
Následuje výčet přednostních sloučenin podle vynálezu, které jsou - pokud možno - rozděleny do tříd podle typů spojovacích skupin uvedených v parciálních strukturách znázorněných výše.
Amidy (2—f enylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 ·-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-f enoxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-cyklobutankarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 41-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (thiof en-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-butyryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-ethoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny {2-[(4-fluorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [2-(3-methylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-but-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-ethylthioacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2-(6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4' -trifluormethylbifenyl-2 karboxylové kyseliny [ 2- (cyklopent-1-enylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-hex-3-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (tetrahydrof uran-3-karbony 1 )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (thiofen-3-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
C 2- (pyridin-2-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Močoviny fenylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, hexylamid 6-[ (4’-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, benzylamid 6-[ (4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, [ (R)-l-fenylethyl]amid 6-[ (4 '-trif luormethylbifenyl-2karbonyl) amino] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, pyridin-2-ylamid 6-[ (4 '-trif luormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny
Sulfonamidy [2-(propan-2-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, ( 2-dimethylsuf amoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2-( 2-trif luormethoxybenzensulfonyl )-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Thiomočoviny (2-cyklopropylthiokarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
N-alkyly [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, [2-(2,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (1,5a, 6,9,9a, 9b-hexahydro-4H-dibenzof uran-4a-ylmethyl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiofen-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (lH-pyrrol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-f uran-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
5- {6- [ (4 ' -trif luormethylbif eny 1-2-karbonyl) amino] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl} furan-2-ylmethylester octové kyseliny, ( 2-thiof en-3-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- ( 2,5-dimethoxytetrahydrof uran-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-chinolin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (3-chlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (3-nitrobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (lH-imidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (l-methylpyrrol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (lH-benzimidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (l-methylimidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ (2-allyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny,
Karbamáty terč. butylester 6-[ (4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karbonyl) amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího [ 2- (thiof en-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, ([R]-l-fenylethyl)amid 6-[ (4 '-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl) amino ]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny a [2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
Následuje podrobný popis vynálezu. V tomto popisu se používá obvyklých chemických zkratek a zkratkových slov, jako je Me (methyl); Et (ethyl); THF (tetrahydrofuran); BOC (terc.butoxykarbonyl - blokovací (chránící) skupina); Ms (methansulfonyl); TFA (kyselina trifluoroctová); Ac (acetyl); RP (reversní fáze); HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět způsoby, které zahrnují postupy známé z oboru chemie a používané pro přípravu podobných sloučenin. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Tyto způsoby jsou ilustrovány dále, přičemž jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují reakci sloučeniny vzorce II
NH (II) která je prekursorem západní části (označení východní a západní má v analogii se světovými stranami stejný význam jako pravý a levý) molekuly (tj. skupiny, která má strukturu sloučeniny vzorce II, v níž je odstraněn atom vodíku z atomu dusíku tetrahydroisochinolinylového kruhu) s reakčním činidlem, které je schopno připojit východní část molekuly (XYZ). Reakční složky, které jsou prekursory východní části jsou obvykle obchodně dostupné nebo jsou dobře popsány ve vědecké literatuře. Sloučeninou vzorce II je (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina je účelně dále označována názvem sloučenina vzorce II.
Západní částí molekuly, kterou sloučenina vzorce II dodává, je 6-[ (4 '-trifluormethyl)bifen-2-ylkarbonylamino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylskupina.
Obecně lze způsob podle vynálezu provádět takto:
a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu, nechá sloučenina vzorce II reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce
Z-Y-COOH za přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzačního činidla se obvykle používá karbodiimidu, přednostně 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, který je znám pod akronymem EDC a který lze zakoupit na trhu. EDC může být s výhodou připojen k nosičovému polymeru, jak je to zveřejněnu v US patentu č. 5 416 193. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a v inertním rozpouštědle, přestože se reakční směs může i zahřívat, pokud je to žádoucí. Obvyklá reakční doba je někde v rozmezí od několika minut do 48 hodin, zvláště pak se reakční směs nechá reagovat přes noc.
b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu, se sloučenina vzorce II nechá reagovat s aktivovanou formou odpovídající karboxylové kyseliny nebo thiokarboxylové kyseliny za přítomnosti báze. Obvyklou aktivovanou formou je chlorid kyseliny obecného vzorce Z-Y-COCl nebo Z-Y-CSC1.
Jako báze se například používá aminu, který může být s výhodou vázán k polymeru, aby se usnadnilo čištění; obvyklou vázanou bází je morfolinomethylsubstituovaný polystyren. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a za míchání, třepání nebo jiného promíchávání reakční směsi, po dobu postačující pro doběh reakce do rozumného stupně, pokud ne do konce, obvykle po dobu 2 až 48 hodin, zvláště pak přes noc.
Sloučeniny získané způsobem popsaným v odstavcích a) a b) představují strukturní typy, které byly označeny výše jako amidy a thioamidy.
c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu a Y představuje skupinu vzorce NH, se může na sloučeninu vzorce II působit odpovídajícím isokyanátem obecného vzorce Z-N=C=O nebo thioisokyanátem vzorce Z-N=C=S. Výslednými produkty jsou sloučeniny podle vynálezu, které byly zařazeny výše do strukturních tříd označených jako močoviny a thiomočoviny. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, zvláště pak halogenovaném uhlovodíku, jako je 1,2-dichlorethan, obvykle po dobu 2 až 48 hodin, zpravidla přes noc.
d) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde X přestavuje sulfonylskupinu, se na sloučeninu vzorce II může působit odpovídajícím sulfonylchloridem vzorce Z-Y-SO2C1. Výsledným produktem je sulfonamidový strukturuní typ. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako halogenová30 ném uhlovodíku (například 1,2-dichlorethanu) při teplotě místnosti po dobu několika hodin nebo více, obvykle přes noc.
e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, se na sloučeninu vzorce II působí aldehydem obecného vzorce Z-CHO za přítomnosti natriumtriacetoxyborhydridu.
V podstatě se jedná o redukční aminaci popsanou v AbdelMagid et al., Tetrahedron Lett. 31 (39), 5595 až 5598 (1990). Výsledný produkt má N-alkylovou strukturní povahu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle za třepání nebo jiného promíchávání reakční směsi po dobu od několika hodin do několika dnů při teplotě místnosti, přestože se reakční směs může zahřívat, má-li se zvýšit reakční rychlost.
f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, se na sloučeninu vzorce III
(III) působí vhodnou sloučeninou obecného vzorce Z-CH2-NH2 za přítomnosti methansulfonylchloridu (obvykle dvou ekvivalentů) .
g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje thiokarbonylskupinu se na odpovídající slou31 ceninu obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu, působí sulfidem fosforečným P4S1Q. Reakce se může účelně provádět za použití stechiometrického množství sulfidu fosforečného (může se však použít i jeho nadbytku), přičemž reakční směs obsahující sulfid fosforečný se zahřívá spolu s odpovídajícím amidem v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, xylen, benzen, chlorbenzen nebo toluen. Reakce se obvykle provádí za refluxu po dobu od několika minut do několika hodin.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit způsobem znázorněným ve schématu I, který je také specificky popsán v příkladu 1. Při postupu znázorněném v reakčním schématu I se 2-(4-bromfenyl)ethylaminhydrobromid nechá reagovat s ethylformiátem za přítomnosti báze za vzniku N-[2-(4-bromfenyl)ethylJformamidu. Na tento formamid se potom působí oxidem fosforečným v polyfosforečné kyselině za účelem cyklizace a potom následuje reakce s plynným halogenovodíkem (například chlorovodíkem), a tak se získá hydrohalogenidová sůl 7-brom3,4-dihydroisochinolinu. Tato hydrohalogenidová sůl se potom redukuje na 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Redukovaná látka se potom nitruje působením dusičnanu draselného v koncentrované kyselině sírové a z oddělené vhodné frakce se izoluje 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Nitrovaná látka se potom nechá reagovat s diterc.butyldikarbonátem za přítomnosti báze za účelem blokování kruhového tetrahydroisochinolinového dusíku, a tak se získá terc.butylester 7-brom-6-nitro-3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny. Tento ester se potom hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhličitanu vápenatém, a tak se získá odpovídající ester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové kyseliny. Tento amin se potom nechá reagovat s 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou za vzniku terč.butylesteru 6-[ 4' -trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny. Ze získaného produktu lze konvenčním způsobem odstranit chránící skupinu za vzniku sloučeniny vzorce II, (1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny.
Schéma 1 <f · *»”· Báze ' ' o ref lux
H-V-OEt
Br, h-c-n-e t—fir teplo kyselina polyfosforecná P2°5
HC1 t
>N · HC1 redukce
li
Sloučeninu vzorce II je možno alternativně získat druhým postupem, který je ilustrován ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 se na kyselinu nitrobenzoovou vzorce 1 působí dimethylmalonátem za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce 2. Na sloučeninu vzorce 2 se potom působí vodně-alkoholickou bází. Přitom dojde k hydrolýze a dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 3. Na tuto sloučeninu se může, je-li to žádoucí, působit acetanhydridem v toluenu nebo jiném uhlovodíkovém rozpouštědle za vzniku anhydridu vzorce 3a. Redukcí sloučeniny vzorce 3 nebo 3a se získá odpovídající diol vzorce 4, na který se působí methansulfonylchloridem za vzniku dimethansulfonátu. Cyklizací tohoto dimethansulfonátu působením amoniaku se získá sloučenina vzorce 5. Dusík ve sloučenině vzorce 5 se běžným způsobem chrání a chráněná sloučenina vzorce 6 se potom redukuje na amin vzorce 7. Na amin vzorce 7 se působí chloridem 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (získaným reakcí odpovídající volné kyseliny s thionylchloridem) za vzniku odpovídajícího amidového analogu vzorce 8 sloučeninyl vzorce II. Ze sloučeniny vzorce 8 se sloučenina vzorce II získá konvenčním odštěpením blokační skupiny způsobem ilustrovaným ve schématu 1 a objasněným v popisu schématu 1.
Schéma 2
<i>
NaOH/HgO
MeOH
Sloučeninu vzorce III je možno vyrobit způsobem ilustrovaným ve schématu 3 z výchozího diolu vzorce 4, který byl poprvé znázorněn ve schématu 2. Při postupu podle schématu 3 se diol vzorce 4 redukuje vodíkem za přítomnosti platiny na uhlíku, jako katalyzátoru, a tak se získá odpovídající aminodiol vzorce 9. Aminodiol vzorce 9 se potom nechá reagovat s chloridem 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato sloučenina se potom cyklizuje působením amoniaku za přítomnosti katalyzátoru na sloučeninu vzorce II.
Jak je to také znázorněno ve schématu 3, sloučenina vzorce III se také může nechat přímo reagovat s odpovídajícím aminem vzorce Z-CH2-NH2 za přítomnosti báze a katalyzátoru, a tak se získá sloučenina vzorce I, kde X představuje methylenovou skupinu a Y představuje přímou vazbu, která je ve schématu 3 označena jako sloučenina vzorce Ia.
Schéma 3
- 38 Pro izolaci sloučenin podle vynálezu je možno použít konvenčních metod a/nebo technologií purifikace a separace, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Tyto technologie zahrnují všechny typy chromatografie (vysoce účinnou kapalinovou chromatografii, sloupcovou chromatografii za použití běžných adsorbentů, jako je silikagel a chromatografii na tenké vrstvě), rekrystalizaci a diferenciální extrakční technologie (tj. extrakční postupy typu kapalina-kapalina).
Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit kationtové soli, jako adiční soli s kyselinami a pod označením farmaceuticky vhodné soli se rozumí například takové soli, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulf onáty, atd. Uvedený výčet solí nepředstavuje pro rozsah vynálezu žádné omezení. U mnoha sloučenin jsou možné polyadiční soli.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují reakcí bázické formy těchto sloučenin s vhodnou kyselinou. Jedná-li se o sůl s jednosytnou kyselinou (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogensůl dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát nebo sukcinát) nebo dihydrogensůl trojsytné kyseliny (například dihydrogenfosfát nebo citrát), používá se alespoň jednoho molárního ekvivalentu a obvykle molárního nadbytku příslušné kyseliny. Když jsou však požadovány takové soli, jako jsou sulfáty, hemisukcináty, hydrogenfosfáty nebo fosfáty, obvykle se používá příslušného přesného chemického ekvivalentu kyseliny. Volná báze se obvykle spojuje s kyselinou v pomocném rozpouštědle, v němž se požadovaná sůl sráží. Izolaci soli lze provést i jiným způsobem, například zkoncentrováním roztoku a/nebo přídavkem nerozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, a proto se jich obvykle používá v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly vhodnými pro zpracování na orální dávkovači formy. Vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, nosiče zahrnují inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina bude v takových farmaceutických prostředcích přítomna v množství postačujícím pro zajištění požadovaného dávkového množství ležícího v rozmezí uvedeném dále. Pro orální podávání lze tedy sloučeniny podle vynálezu kombinovat s vhodnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a zpracovávat na kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty apod.
Tablety, pilule, kapsle apod. mohou také obsahovat pojivá, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla (bubřidla), jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselina alginová, mazadla, jako je stearan hořečnatý a sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Pokud je dávkovači jednotkovou formou kapsle, může prostředek obsahovat kromě látek výše uvedeného typu také kapalný nosič, jako mastný olej.
Další látky mohou být přítomny v podobě povlaků nebo za účelem modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy a elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharosu, jako sladidlo, methyl- a propylparaben, jako konzervační činidlo a dále též mohou obsahovat barvivo a ochucovací látku, jako je třešňové nebo pomerančové aroma.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně. Pro parenterální podávání se hodí prostředky, které lze získat smísením sloučenin podle vynálezu se sterilními vodnými nebo organickými médii za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin je možno připravovat ve vodě, k níž je přidána vhodná povrchově aktivní látka, jako hydroxypropylcelulosa. Disperze lze také připravovat v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě nebo polyolu (například glycerolu, propylenglykolu a kapalném polyethylenglykolu) nebo jejich vhodných směsích, rostlinném oleji, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a směsích těchto látek v olejích. Použít lze i vodných roztoků vodorozpustných farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu. Za běžných podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační činidlo zabraňující růstu mikroorganismů. Injekční roztoky vyrobené výše uvedeným způsobem je možno podávat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro časově odloženou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být získaná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno aplikovat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a plísně.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I se bude obecně měnit v závislosti na faktorech, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru, jako je prudkost léčené choroby a způsob podávání. Obvykle se budou sloučeniny obecného vzorce I podávat teplokrevným živočichům (jako je člověk) tak, aby se dosáhlo účinné dávky. Obvykle,se bude denní dávka podávat najednou nebo v několika dílčích dávkách, přičemž celková vhodná denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 15, přednostně od asi 1 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Obdržená celková denní dávka bude tedy ležet v rozmezí od 1 do 1000 mg, přednostně od 5 do 350 mg.
Sloučenin podle vynálezu je možno podávat v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, včetně jiných činidel snižujících hladinu lipidů. Taková činidla zahrnují inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory HMG CoA reduktasy a inhibitory skvalen synthetasy, sekvestranty žlučové kyseliny, fibráty, inhibitory absorpce cholesterolu a niacin.
Zkoušené sloučeniny jsou považovány za účinné, pokud se jejich účinnost prokáže kterýmkoliv z dále uvedených testů.
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno zjišťovat měřením inhibice sekrece apo B v buňkách HepG2.
Buňky HepG2 se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglesově médiu s přídavkem 10 % fetálního hovězího séra (růstové médium; Gibco) v 96 jamkových kultivačních miskách ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého tak dlouho, dokud se nedosáhne přibližně 70% konfluence. Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 až 20mM a vzniklý roztok se dále zředí růstovým médiem na ΙμΜ koncentraci. Vzniklý zásobní roztok se sériově ředí v poměru 1 : 1 růstovým médiem a do jednotlivých jamek 96-jamkových kultivačních misek obsahujících buňky HepG2 se přidá vždy 100 μΐ získaného ředěného roztoku. Po 24 hodinách se odebere růstové médium a specifickým testem ELISA se měří koncentrace apo B a pro kon42 trolu také apo AI. Inhibitory se identifikují jako sloučeniny, které snižují sekreci apo B do média, aniž by ovlivňovaly sekreci apo AI.
Zkouška ELISA na apo B se provádí takto: Monoklonální protilátka proti humánnímu apo B (Chemicon) se zředí na koncentraci 5 ^g/ml fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného a azidu sodného (PBS+0,02 % azidu sodného) a 100 μΐ vzniklého přípravku se přidá do každé jamky 96jamkové misky (NUNC Maxisorb). Po inkubaci přes noc při teplotě místnosti se odstraní roztok protilátky a jamky se 3 x promyjí kombinací PBS/azid. Nespecifická místa na plastu se blokují inkubací jamek po dobu 1 až 3 hodin s roztokem o koncentraci 10 g/litr hovězího sérového albuminu (BSA) v médiu PBS/azid. Do každé jamky se přidá 100 μΐ růstového média odebraného od buněk HepG2 nebo apo B standardů o různém zředění (0,004% Tween 20/1% BSA v PBS/azid), načež následuje 18-hodinová inkubace. Z jamek se odtáhne kapalná fáze a jamky se třikrát promyjí (0,1% Tween 20 v PBS), načež se k nim přidá vždy 100 μΐ sekundární protilátky ve zředění 1 : 1 000, kterou je kozí antihumánní apo B (Chemicon). Po tříhodinové inkubaci při teplotě místnosti se roztok odtáhne a jamky se znovu třikrát promyjí výše uvedeným způsobem.
Potom se do každé jamky přidá 100 μΐ králičího protikozího IgG konjugovaného s alkalickou fosfatasou (Sigma) zředěného v poměru 1 : 1 600 v PBS/1% BSA/2mM chlorid horečnatý a jamky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Kapalná fáze se znovu odsaje, jamky se čtyřikrát promyjí výše uvedeným způsobem a do každé jamky se přidá 100 μΐ roztoku p-nitrofenylfosfátu (pNPP, Sigma) o koncentraci 1 mg/ml ve 25mM hydrogenuhličitanu sodném/2mM chloridu hořečnatém o pH 9,5. Po 20 až 30minutové inkubaci se reakce ukončí přídavkem 50 μΐ 0,2N roztoku hydroxidu sodného. Měří se absorbance v každé jamce při 405 nm a od naměřené hodnoty se vždy odečte hodnota pozadí při 650 nm. Koncentrace apo B se vypočítá ze standardní křivky sestrojené z výsledků paralelních měření prováděných za použití purifikovaných LDL standardů. Koncentrace apo AI se měří analogickým postupem, pouze s tím rozdílem, že se místo protilátek pro apo B použije protilátek pro apo AI (Chemicon) a inkubace antigenu se provádí při 37°C místo při teplotě místnosti.
Účinnost lze také potvrdit zkouškou, při níž se přímo zjišfuje, zda zkoušená sloučenina inhibuje aktivitu MTP.
Inhibicí aktivity MTP zkoušenou sloučeninou je možno kvantifikovat na základě sledování inhibice přenosu radioizotopem značeného triglyceridů z donorních vesikul do akceptorních vesikul za přítomnosti rozpustného humánního MTP. Způsob přípravy MTP je založen na metodě, kterou popsali Wetterau a Zilversmit v Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610. V krátkosti lze tento postup popsat takto: Kousky lidských jater zmrazené při teplotě -80 “C se nechají roztát na ledu, rozmělní se a několikrát propláchnou ledově chladným 0,25M roztokem sacharosy. Všechny následující stupně se provádějí na ledu. Za použití Potter-Elvehiemovy teflonové třecí misky se vyrobí 50% homogenát v 0,25M roztoku sacharosy. Tento homogenát se zředí v poměru 1 : 1 0,25M roztokem sacharosy a zředěná směs se 20 minut odstřeluje při 10 000 x g při teplotě 4°C. Získaná peleta se resuspenduje v roztoku sacharosy a znovu 20 minut odstřeluje při 10 000 x g. Supernatanty se spojí a mikrosomy se peletizují 75minutovou centrifugací při 105 000 x g. Supernatant se zahodí a mikrosomální peleta se suspenduje v minimálním objemu 0,25M sacharosy, suspenze se zředí na koncentraci 3 ml/g (vztaženo na výchozí hmotnost jater) 0,15M pufrem Tris-HCl o pH 8,0. Získaná suspenze se rozdělí do 12 frakcí a centrifuguje se 75 minut při 105 x g. Supernatanty se zahodí a mikrosomální pelety se skladují ve zmrazeném stavu při -80 °C až do použití.
Pro přípravu MTP před vlastním prováděním zkoušky se roztátá peleta suspenduje ve 12 ml chladného 50mM Tris-HCl, 50mM chloridu draselného, 5mM chloridu hořečnatého o pH 7,4 a k suspenzi se za míchání pomalu přidává 1,2 ml 0,54% roztoku deoxycholátu (pH 7,4), aby mikrosomální membrány popraskala. Po 30 minutové inkubaci na ledu za mírného míchání se suspenze 75 minut odstředuje při 105 000 x g. Supernatant obsahující rozpustný protein MTP se 2 až 3 dny dialýzuje se 4 výměnami zkouškového pufru (150mM TrisHCl, 40mM chlorid sodný, lmM EDTA, 0,02% azid sodný, pH 7,4). MTP z humánních jater se skladuje při 4°C a těsně před použitím se zředí v poměru 1 : 5 zkouškovým pufrem. Přípravky MTP nevykazují žádnou významnou ztrátu přenosové aktivity při skladování až do 30 dnů.
Liposomy se připraví pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti z disperse 400μΜ vaječného fosfatidylcholinu (PC), 75μΜ kardiolipinu z hovězího srdce a 0,82μΜ [14C]-trioleinu (110 Ci/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Přidají se vhodná množství lipidů v chloroformu a přípravek se vysuší pod proudem dusíku a potom hydrátuje zkouškovým pufrem. Akceptorní liposomy se připraví pod atmosférou dusíku z disperse l,2mM PC, 2,3μΜ trioleinu a 3pM [3H]-PC (50 Ci/mol) ve zkouškovém pufru ultrazvukovým zpracováním v lázni. Donorní a akceptorní liposomy se 2 hodiny odstředují při 160 000 x g při teplotě 7’C. Vrchních 80 % supernatantu s obsahem malých unilamelárních liposomů se opatrně oddělí a uloží při 4’C až do doby použití na přenosové zkoušky.
Aktivita MTP se měří za použití přenosové zkoušky, která se zahájí smícháním donorních a akceptorních vesikul s rozpustným MTP a zkoušenou sloučeninou. Ke 100 μΐ buď 5% BSA (kontrolní pokus), nebo 5% BSA s obsahem zkoušené sloučeniny se přidá 500 μΐ zkouškového pufru, 100 μΐ donorních liposomů, 200 μΐ akceptorních liposomů a 100 μΐ zředěného proteinu MTP. Po 45 minutové inkubaci při 37°C se přenos triglyceridu zastaví přídavkem 500 μΐ suspenze DEAE celulosy ve zkouškovém pufru o koncentraci 500 g/1. Směs se 4 minuty míchá a potom se donorní liposomy vázané k DEAE celulose nechají selektivně sedimentovat v průběhu nízkorychlostní centrifugace. Spočítají se impulsy 3H a 14C v alikvotu supernatantu obsahujícího akceptorní liposomy a zjištěných hodnot se použije pro výpočet procentického množství získaných akceptorních liposomů a přenosu triglyceridu (procenta) za použití kinetiky prvního řádu. Inhibice přenosu triglyceridu zkoušenou sloučeninou se projeví poklesem radioaktivity 14C ve srovnání s kontrolními vzorky získanými bez použití zkoušené sloučeniny.
Účinnost zkoušených sloučenin jako inhibitorů MTP je také možno měřit in vivo za použití následující zkoušky.
Myším samcům (o hmotnosti 20 až 30 g, různé kmeny) se orální sondou podá v množství 0,25 ml/25 g tělesné hmotnosti zkoušená sloučenina suspendovaná ve vodném 0,5% roztoku methylcelulosy. Roztoky sloučenin se dávkují bud opakovaně v průběhu několika dnů nebo, alternativně, jednou v době 90 minut před usmrcením myší a shromážděním krve za účelem přípravy séra. Sérum se zkouší na koncentraci triglyceridu za použití obchodně dostupné soupravy pro enzymatické stanovení (Triglyceride G; Wako Fine Chemicals). Inhibitory MTP se identifikují na základě schopnosti snižovat hladinu triglyceridů v séru ve srovnání s kontrolním pokusem, při němž se myším podává pouze vehikulum.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu intermediární sloučeniny vzorce II.
N-[2-(4-Bromfenyl)ethyl]formamid
500 g (1,78 mol) hydrobromidu 2-(4-bromfenyl)ethylaminu, 1 litr (12,4 mol) ethylformiátu a 248 ml (1,78 mol) triethylaminu se smísí a zahřívá 3 hodiny ke zpětnému toku. Reakční směs se smísí s 1 litrem deionizované vody a 1 litrem ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje 1 litrem vody a 1 litrem roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 378 g pevné látky.
MS (Cl): 245 (M + NH4 +) .
Hydrochlorid 7-brom-3,4-dihydroisochinolinu kg kyseliny polyfosforečné se ve 121itrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem za míchání zahřejí na 150C. K míchané kyselině polyfosforečné se ve třech dávkách vždy po asi 176,7 g přidá 530 g (3,75 mol) oxidu fosforečného. Po rozpuštění oxidu fosforečného se ke směsi přidá 378 g (1,66 mol) N-[2-(4-bromfenyl)ethyl]formamidu. Reakční teplota se poté zvýší na 200 °C a na této hodnotě udržuje po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs nechá zchladnout na 160eC a nalije na 16 litrů ledu. Vodná směs se míchá 0,5 hodiny,
10N roztokem hydroxidu sodného, zalkalizuje na pH 12 a extrahuje třikrát 3 litry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Výsledný olej se rozpustí ve 2,5 litru methanolu a methanolický roztok se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem. Vzniklý roztok se zkoncentruje na objem 1 litru a přidá se k němu 1 litr diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se 219 g pevné látky.
MS (Cl): 210 (M + H+)
7-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
219 g (0,89 mol) hydrochloridu 7-brom-3,4-dihydroisochinolinu a 1,5 litru vody se smísí a zahřívá na 50“C. K této směsi se během 0,5 hodiny po částech přidá 33,7 g (0,89 mol) tetrahydroboritanu sodného, přičemž teplota vzroste na 62°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje třikrát 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují.
Získá se 173 g oleje.
MS (Cl): 212 (M + H+)
7-Brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
V 5litrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem se opatrně rozpustí 173 g (0,813 mol) 7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve 950 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se ochladí na -5*C a přikape se k němu roztok 82,7 g (0,816 mol) dusičnanu draselného v 1 litru koncentrované kyseliny sírové. Po přídavku se reakční směs udržuje 15 minut při -5°C a nalije na 3 litry ledu. Vzniklá směs se 50% roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 14. Bázický roztok se extrahuje třikrát 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí 1 litrem vody a 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na 201 g oleje. Vzniklý olej se předem adsorbuje na silikagelu a výsledný produkt se zavede do kolony se 4 kg silikagelu, která se eluuje gradientem 1 až 5% methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Získá se 115 g pevné látky.
NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,61 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H).
Terč. butylester 7-brom-6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-karboxylové kyseliny
115 g (0,447 mol) 7-brom-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 45,2 g (0,447 mol) TEA, 97,5 g (0,447 mol) diterc.butyldikarbonátu, 3,2 litru dioxanu a 0,5 litru vody se spojí a míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, aby se odstranil dioxan a přidá se k ní 1 litr nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dvakrát 1 litrem dichlormethanu. Organická vrstva se extrahuje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá 118 g pevné látky.
XH NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,89 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H) , 1,42 (s, 9H) .
Terč.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové kyseliny g (0,16 mol) terc.butylesteru 7-brom-6-nitro3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, 10 g 5% palladia na uhličitanu vápenatém a 49 g octanu amonného v 1 litru kyseliny octové se 5 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení. Reakční směs se přefiltruje přes Celit, zkoncentruje a 4N hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 40 g oleje.
1H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 4,87 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H) .
Terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny
7,6 g (29 mmol) 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, 7,1 g (29 mmol) terč.butylesteru 6-amino3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, 100 mg DMAP a 6,1 g (32 mmol) EDC1 se 12 hodin míchá ve 130 ml methylenchloridu. Reakční směs se extrahuje 2 x 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 2 x 150 ml IN hydroxidu sodného, 150 ml vody a roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Získá se 14 g béžové pěny.
MS (Cl): 519 (M + Na+) 1H NMR (250 MHZ, CDClg): δ 4,49 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,77 (t, 2H).
(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny g (8 mmol) terč.butylesteru 6-[(4'-trifluormethylbif enyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-karboxylové kyseliny a 6 ml (78 mmol) trifluoroctové kyseliny se 5 hodin míchá v 60 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá 40 ml methylenchloridu a organická vrstva se extrahuje 3 x 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,1 g pevné látky.
MS (Cl) 397 (M + H+)
Následující sloučeniny, které byly podle výše uvedeného kritéria klasifikovány jako amidy, se syntetizují postupem označeným jako metoda A.
Metoda A
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku chloridu kyseliny v 1,2-dichlorethanu (3,0 μιηοΐ) a poté 83 μΐ 0,030M (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny v 1,2-dichlorethanu (2,5 μιηοΐ) a poté 25 mg morfolinomethylpolystyrenu vázaného k polymeru (2,5 μιηοΐ/g = 62 μιηοΐ). Po 16hodinovém třepání při 20°C se oddělí 10 μΐ směsi,.která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 2
Metodou A popsanou výše se vyrobí [2-(3-cyklopentylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny reakcí sloučeniny vzorce II s 3-cyklopentylpropionylchloridem za přítomnosti morfolinu na polymerním nosiči.
MS (Cl): 521 (M + H+)
Příklady 3 až 39
Následující sloučeniny se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím chloridem kyseliny.
(2-fenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 515 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,68 a 4,53 (s, 2H), 3,80 (s,
2H), 3,80 a 3,61 (t, 2H), 2,76 a 2,59 (t, 2H) (2-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 501 (M+H+) [2-(furan-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 491 (M+H+) (2-(4-chlorbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 501 (M+H+) (2-benzyloxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 545 (M+H+) [2-(4-heptylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 599 (M+H+) [2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 517 (M+H+) [ 2- (5-methyl-3-f enylisoxazol-4-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 582 (M+H+) (2-tetradekanoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 607 (M+H+) [ 2- (3,3-dimethylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 495 (M+H+) ( 2-f enoxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 531 (M+H+)
2-oxo-l-fenyl-2-{6-[ (4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karbonyl)amino ] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl }ester octové kyseliny
MS (Cl): 573 (M+H+) [ 2- (thiof en-2-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 507 (M+H+) [2-(2,2,5,7-tetramethyl-l-oxoindan-4-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trifluormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 611 (M+H+) (2-oktanoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 523 (M+H+) (2-oktadec-9-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 611 (M+H+) [ 2- (chinoxalin-2-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 553 (M+H+) methylester 4-oxo-4-{6-[(4' -trif luormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yljmáselné kyseliny MS (Cl): 511 (M+H+) [ 2- (bif enyl-4-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 577 (M+H+) (2-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 481 (M+H+) (2-isobutyryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 467 (M+H+) (2-dekanoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 551 (M+H+) (2-oktadekanoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 663 (M+H+) (2-hexanoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 495 (M+H+) [ 2- (3-f enylpropionyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 529 (M+H+) (2-cyklohexankarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 507 (M+H+) (2-cyklobutankarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 479 (M+H+) t 2-(2-ethylhexanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 523 (M+H+) methylester 3-oxo-3-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}propionové kyseliny
MS (Cl): 497 (M+H+) methylester 5-oxo-5-{6-((4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}pentanové kyseliny
MS (Cl): 525 (M+H+) [2-(2-chlorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 487 (M+H+) ethylester 5-oxo-5-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}pentanové kyseliny
MS (Cl): 539 (M+H+) {2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
6-yl)amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 545 (M+H+) [2-( thiofen-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 521 (M+H+) ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13): 6 4,68 a 4,60 (s, 2H) , 3,97 (s,
2H), 3,80 a 3,69 (t, 2H), 2,71 (m, 2H) (2-butyryl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 467 (M+H+) methylester 4-oxo-4-{6-[ (4 '-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl) amino ] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylImáselné kyseliny
MS (Cl): 511 (M+H+) (2-oktadec-ll-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 661 (M+H+)
Metoda B
EDC na polymerním nosiči
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (20 g, 0,104 mol) se rozdělí mezi 400 ml methylenchloridu, 200 ml vody a 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml 10% roztoku hydroxidu amonného a 100 ml vody, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný čirý bezbarvý olej se rozpustí ve 350 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá Merrifieldova pryskyřice (100 g, 2%dvb, 0,038 až 0,074 mm, 1,0 mmol/g). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 100°C a ochladí. Pryskyřice se odfiltruje, promyje 2 x 200 ml dimethylformamidu a 2 x 300 ml tetra56 hydrofuranu a 20 hodin suší ve vakuové sušárně při 50 eC. IR 2131 cm-1
Reakce
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 50 μΐ 0,050M roztoku chloridu kyseliny v 1,2-dichlorethanu (2,5 μπιοί) a poté 50 μΐ 0,050M sloučeniny vzorce II v 1,2-dichlorethanu (2,5 μπιοί), poté 30 μΐ 0,017M DMAP v 1,2-dichlorethanu (0,5 μπιοί) a poté 25 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu na polymerním nosiči (1,0 μπιοΐ/g = 25 μπιοί). Po 16hodinovém třepání při 20°C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 40 [2-naftalen-2-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylJamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s naftalen-2-yloctovou kyselinou za přítomnosti EDC na polymerním nosiči podobným postupem, jako je metoda B
MS (Cl): 565 (M+H+)
Příklady 41 až 97
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s vhodnou odpovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti EDC na polymerním nosiči, podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 40.
[ 2- (2,2-dimethylpropionyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 481 (M+H+) [2-(2,2-dimethylpentanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 509 (M+H+) [2-(3-hydroxy-2-fenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 545 (M+H+) [2-(2-fenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 543 (M+H+) [2-(3-methyl-4-oxopentanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 509 (M+H+) [2-(2-ethylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 495 (M+H+) (2-ethoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 483 (M+H+) {2-[(4-fluorfenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 533 (M+H+) (2-fenylthioacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 547 (M+H+) (2-benzylthioacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 561 (M+H+) [2-(3-methylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 481 (M+H+) [2-(3-chlorbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylove kyseliny MS (Cl): 501 (M+H+) (2-but-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 465 (M+H+) [2-(l-acetylpyrrolidin-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 536 (M+H+) {2-[(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 570 (M+H+) [2-(pyridin-4-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 502 (M+H+) [2-(chinolin-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 552 (M+H+) [ 2-(1-fenylcyklopentankarbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 569 (M+H+) [ 2- (a-methoxyfenylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 545 (M+H+) [ 2- (3-chlor-2,2-dimethylpropionyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 ' -trif luormethylbif eny 1-2-karboxy lové kyseliny
MS (Cl): 515 (M+H+) (2-kyanoacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 464 (M+H+) ( 2-methoxyacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 469 (M+H+) {2- [ (4-chlorf enyl) acetyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl} amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 549 (M+H+) (2-ethylthioacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-y 1) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 499 (M+H+) [ 2- (3-fenylprop-2-inoyl )-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 525 (M+H+) [ 2- (3-hydroxybutyryl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 483 (M+H+) {2-[ (lH-indol-3-yl)acetyl]-l ,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 554 (M+H+) [ 2-(6-methylpyridin-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 516 (M+H+) [ 2-(pyridin-2-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 516 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 4,67 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,76 a 2,65 (t, 2H) {2-[(4-nitrofenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl} amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 560 (M+H+) [ 2-(6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 604 (M+H+) [ 2— (adamantan-l-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 559 (M+H+) {2- [ (3-chlorfenyl)acetyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 549 (M+H+) (2-difenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 591 (M+H+) {2-[(2,4-dichlorfenyl)acetyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 583 (M+H+) (2-(2-ftalimidoacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 584 (M+H+) [2-(bifenyl-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 591 (M+H+) (2-o-tolylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 529 (M+H+) (2-m-tolylacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 529 (M+H+) [2-(4-fenylbut-3-enoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 541 (M+H+) [2-(cyklopent-l-enylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]-amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 505 (M+H+) {2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochi nolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 605 (M+H+) [ 2- (adamantan-1-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl} amid 4 '-trif luormethylbífenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 573 (M+H+) [ 2- (9H-fluoren-9-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 ’—trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 589 (M+H+) < 2— [ (3-trifluormethylfenyl) acetyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl }amid 4 ' -trif luormethylbíf enyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 583 (M+H+) [ 2- (1-methylcyklohexankarbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4 ’-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 521 (M+H+) {2- [ 2- (1,3-dioxo-l, 3-dihydroisoindol-2-yl )propionyl ] -1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ’ -trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 598 (M+H+) [ 2- ( 4-methyl-2-oxopentanoyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]-amid 4 '-trifluormethylbífenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 509 (M+H+) [ 2- (3-methoxycyklohexankarbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ’-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 537 (M+H+) (2-hex-3-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid '-trif luormethylbif enyl-2-karboxy love kyseliny
MS (Cl): 493 (M+H+) terc.butylester 2-{6-[ (4’-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl}pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
MS (cl): 594 (M+H+) [ 2- (tetrahydrofuran-3-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 495 (M+H+)
2- (a-oxothiof en-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 552 (M+NH4 +) [ 2- (thiof en-3-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 521 (M+H+) {2- [ (6-methoxy-3-oxoindan-l-yl) acetyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl }amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 600 (M+2) [ 2- (l-acetylpyrrolidin-2-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 536 (M+H+) [ 2- (bicyklo [2.2.1 ]hept-2-ylacetyl )-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 533 (M+H+)
Příklad 98
Sloučenina vzorce II (200 mg, 0,50 mmol), kyselina pikolinová (62 mg, 0,60 mmol) a EDC1 (116 mg, 0,60 mmol) se 14 hodin míchají v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 70 až 100% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Jako produkt se získá [2-(pyridin2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny v 98% výtěžku.
MS (Cl): 502 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): S 4,81 a 4,69 (s, 2H), 3,92 a 3,73 (t, 2H), 2,83 (m, 2H)
Metoda C
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku isokyanátu v 1,2-dichlorethanu (3,0 μιηοΐ) a poté 83 μΐ 0,030M (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amidu 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II) v 1,2-dichlorethanu (2,5 μιηοΐ). Po 16hodinovém třepání při 20’C se oddělí 10 μΐ směsi a zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu.
Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 99
Fenylamid 6-[4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny se vyrobí metodou C, reakcí sloučeniny vzorce II s fenylisokyanátem.
MS (Cl): 516 (M+H+) ΤΗ NMR (250 MHZ, DMSO) : δ 4,65 (s, 2H) , 3,66 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H).
Příklady 100 až 103
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím isokyanátem podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 99.
hexylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 524 (M+H+) ethylester ((6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyllamino)octové kyseliny MS (Cl): 526 (M+H+) benzylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 530 (M+H+) [(R)-l-fenylethyl]amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl )amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny Poznámka: Produkt se vyrobí metodou C za použití sloučeniny vzorce II a (R)-(+)-a-methylbenzylisokyanátu.
MS (Cl): 544 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, CDCl3): δ 5,06 (m, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,46 (S, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,52 (d, 3H).
Příklad 104
Pyridin-2-ylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v Ohsawa, A; Arai, H; Igeta, Η., Chem. Pharm. Bull. 1980,
28, 3570 ve 23% výtěžku.
MS (Cl): 517 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 4,60 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,86 (t, 2H).
Metoda D
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku sulfonylchloridu v 1,2-dichlorethanu (3,0 μπιοί), poté 83 μΐ 0,030M sloučeniny vzorce II v 1,2dichlorethanu (2,5 μπιοί) a poté 25 mg morfolinomethylpolystyrenu (2,5 mmol/g = 62 μπιοί). Po 16hodinovém třepání při 20°C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Polymer se odstraní filtrací a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 105 [ 2- (naftalen-l-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylJamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny se vyrobí metodou D, reakcí sloučeniny vzorce II s naftalen-l-sulfonylchloridem.
MS (Cl): 604 (M+NH4 +)
Příklady 106 až 111
Následující sloučeniny se jako sloučenina v příkladu 105 vyrobí metodou D, reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím sulfonylchloridem.
methylester 2— {6—[ (4 ’-trif luormethylbifeny1-2-karbony1)amino] -3 ,4-dihydro-lH-isochinolin-2-sulf onyl} benzoové kyseliny MS (Cl): 595 (M+H+) [ 2- (propan-2-sulfonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 520 (M+NH4 +) [ 2- (3-chlorpropan-l-sulfonyl )-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 555 (M+NH4 +) [ 2- (butan-l-sulf onyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 534 (M+NH4 +) (2-dimethylsulf amoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 521 (M+NH4 +) [ 2-( 2-trif luormethoxybenzensulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 638 (M+NH4 +)
Příklad 112
Tento příklad ilustruje výrobu sloučenin, kde skupina v XYZ, která XYZ váže k tetrahydroisochinolinolinovému kruhu, je thiokarbamoylskupina.
Do skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem se umístí 150 μΐ 0,020M roztoku thioisokyanátu (cyklopropylthioisokyanátu) v 1,2-dichlorethanu (3,0 μιηοΐ), poté 83 μΐ 0,030M (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amidu 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II) v 1,2dichlorethanu (2,5 μιηοΐ). Po 16hodinovém třepání při 20 *C se oddělí 10 μΐ směsi, která se zředí methanolem do 100 μΐ pro RPHPLC a MS analýzu. Reakční směs se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha, čímž se získá (2-cyklopropylthiokarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
MS (Cl): 496 (M+H+)
Metoda F
Roztok aldehydu (7,5 μπιοί), sloučeniny vzorce II (5 μπιοί), kyseliny octové (7,5 μπιοί) a natriumtriacetoxyborhydridu (10 μπιοί) ve 300 μΐ 1,2-dichlorethanu se 60 hodin třepe při teplotě místnosti. 7,5μ1 vzorek se oddělí a zředí 93 μΐ methanolu pro chromatografii na tenké vrstvě a MS analýzu. Zbývající směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha Surová pevná látka se rozpustí v 500 μΐ ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 300 μΐ 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha.
Příklad 113 [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny se vyrobí metodou F, reakcí sloučeniny vzorce II s 2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylaldehydem.
MS (Cl): 533 (M+H+)
P ř i k 1 a d y 114 až 162
Následující sloučeniny se vyrobí jako sloučenina v příkladu 113 metodou F, reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím aldehydem.
(2-cyklohex-3-enylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 491 (M+H+) [2-(3-methylbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 501 (M+H+) [ 2- ( 4-dimethylaminobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] · amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 530 (M+H+) [ 2- (4-methoxybenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 617 (M+H+) [ 2- ( 2-f luorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 505 (M+H+) [ 2- (3,4-dichlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 555 (M+H+) [ 2— ( 4-isopropylbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 529 (M+H+) (2-bif enyl-4-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 564 (M+2) [ 2- (3-f enoxybenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 580 (M+2) [ 2- (4-methoxynaf talen-l-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 568 (M+2) (2-naf talen-l-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 538 (M+2) [ 2- (4-methylthiobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 533 (M+H+) [ 2- (9-ethyl-9H-karbazol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 605 (M+2) [ 2- (4-terc. butylbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 544 (M+2) ethylester 3-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl}cyklohexankarboxylové kyseliny
MS (Cl): 566 (M+2) [ 2- (2-terc. butylthiobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-ylJamid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 576 (M+2) (2-cyklohexylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 494 (M+2) [ 2— (3-f luorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 505 (M+H+)
- 71 (2-benzo[ 1,3 ]dioxol-5-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin 6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 531 (M+H+) (2-naf talen-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 538 (M+2) [ 2- (2-methoxynaf talen-l-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 568 (M+2) [ 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 624 (M+2) [2-(1,3,4-trimethylcyklohex-3-enylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 ' -trif luormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 533 (M+H+) {2-[ 2- (4-chlorf enylthio)benzyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 629 (M+H+) [ 2- (2,4-dichlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '—trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 555 (M+H+) [ 2- (1,5a, 6,9,9a, 9b-hexahydro-4H-dibenzof uran-4a-ylmethyl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
- 72 MS (Cl): 585 (M+H+) {2-[4-(2-diethylaminoethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 603 (M+2) [2-(2-trifluormethylbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 555 (M+H+) [2-(6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 531 (M+H+) [2-(2-benzyloxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 594 (M+2) [2-(4-fenoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 579 (M+H+) [ 2- (4-dimethylaminonaftalen-l-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 580 (M+H+) [ 2- (4-pyrrolidin-l-ylbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 557 (M+2) (2-thiof en-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 493 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,83 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,69 (τη, 4H) [2-(lH-indol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 526 (M+H+) (2-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 476 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,54 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H) (2-furan-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 477 (M+H+) TH NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,65 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) [2-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 598 (M+2) / 1 [2-(2,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 581 (M+2) [2-(3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifeny1-2karboxylové kyseliny
MS (Cl): 582 (M+2) ( 2-benzofuran-2-ylmethyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 527 (M+H+)
5- {6—[(4 ’-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl }furan-2-ylmethylester octové kyseliny
MS (Cl): 549 (M+H+) ^H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 5,02 (s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,60 (S, 2H), ě,83 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,07 (s, 3H) [ 2- ( 3-methylthiof en-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
6- yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 507 (M+H+) (2-thiof en-3-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny MS (Cl): 493 (M+H+) [ 2- ( 2-methyl-lH-indol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 540 (M+H+) ethylester 2-methyl-5- {6- [ (4 ' -trifluormethylbifenyl-2karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl}furan-3-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 563 (M+H+) [2-(2,5-dimethoxytetrahydrof uran-3 -y lmethy 1 )-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 '-trif luormethylbifenyl2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 541 (M+H+) [2-( l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ’-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny
MS (Cl): 557 (M+NH4 +) ethylester 2-{6-[(41-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino ] -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl} cyklopropankarboxylové kyseliny
MS (Cl): 523 (M+H+)
Metoda G
Následující sloučeniny se vyrobí reduktivní aminací podobným postupem, jaký je popsán v Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C. A.; Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Tento postup je v podstatě totožný s metodou F a používá se při něm natriumtriacetoxyborhýdridu, s výjimkou některých modifikací. Tyto modifikace se týkají výběru rozpouštědla a reakční teploty a jsou uvedeny u jednotlivých sloučenin. Navíc se používá, pokud není uvedeno jinak, 1,5 až 2 ekvivalentů karbonylové sloučeniny. Sloučeniny vyrobené v této sekci se izolují ve formě volné báze. Pro použití při biologických zkouškách se ve většině případů volné báze převedou konvenčními metodami na mono-hydrochloridovou sůl.
Příklad 163 ( 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s benzaldehydem podobným postupem, jaký je popsán výše v Abdel-Magid et al. s následujícími modifikacemi:
rozpouštědlo: DCE výtěžek: 56 %
MS (Cl): 478 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
Příklady 164 až 193
Následující sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny vzorce II s vhodným odpovídajícím aldehydem podobným postupem, jaký je popsán v Abdel-Magid et al., přičemž vhodné modifikace tohoto postupu jsou uvedeny u jednotlivých sloučenin.
(2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF výtěžek: 62 %
MS (Cl): 488 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,82 (s, 2H), š,63 (s, Η), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 2H) (2-pyridin-3-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF
MS (Cl): 488 (M+H+) (2-pyridin-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF
MS (Cl): 488 (M+H+) (2-chinolin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 66 %
MS (Cl): 538 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, CDCl-*): 5 3,99 (s, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 2,82 (S, 4H) [ 2- (6-methylpyridin-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 63 %
MS (Cl): 502 (M+H+) ΤΗ NMR (250 MHz, CDCl3): δ 3,79 (s, 2H), š,63 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,76 (s, H), 2,55 (s, 3H) [2-(6-brompyridin-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 568 (M+H+) [ 2-(6-formylpyridin-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE; za použití 10 ekvivalentů aldehydu MS (Cl): 516 (M+H+) [2-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 521 (M+H+) [ 2- (3-chlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo DCE výtěžek: 69 %
MS (Cl): 521 (M+H+) ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,64 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,64 (t, 2H) [ 2- (4-chlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 521 (M+H+) (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: methylenchlorid; za použití 6 ekvivalentů aldehydu výtěžek: 61 %
MS (Cl): 489 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,87 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,77 (η, 4H) [ 2-(3-nitrobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 76 %
MS (Cl): 532 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,73 (t, 2H) [ 2- (3-methoxybenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 517 (M+H+) [ 2- (3-trif luormethylbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 555 (M+H+) [ 2- (3-kyanobenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 ’-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
- 79 MS (Cl): 512 (M+H+) [2-(3-hydroxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 503 (M+H+) [2-(3,5-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 556 (M+H+) [2-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 622 (M+H+)
3-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl}fenylester octové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 545 (M+H+) [2-(3-sulfamoylbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 566 (M+H+) [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF:DCE, 7 : 3 výtěžek: 59 %
MS (Cl): 477 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,79 (s, 2H) , 3,58 )s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (m, 2H) [ 2- (l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 57 %
MS (Cl): 490 (M+H+) ΤΗ NMR (250 MHz, CDClg): & 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 2H) , 3,51 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,65 (t, 2H) <ř [ 2- (lH-benzimidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 83 %
MS (Cl): 527 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,89 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,76 (m, 4H) [ 2- (lH-imidazol-4-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 66 %
MS (Cl): 477 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,56 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,72 (m, 2H), 2,63 (m, 2H) (2-thiazol-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE výtěžek: 38 %
MS (Cl): 494 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,99 (s, 2H), 3,64 (s, 2H) , ě,76 (S, 4H) [2-( 3-methylbenzo[b] thiofen-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: DCE
MS (Cl): 557 (M+H+) [ 2- (l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF : DCE, 7 : 3 výtěžek: 72 %
MS (Cl): 491 (M+H+) 1H NMR (300 MHZ, DMSO): S 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H) [ 2- (3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF
MS (Cl): 491 (M+H+) [ 2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: ethanol; teplota: 70C výtěžek: 42 %
MS (Cl): 478 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, CDC13): 6 3,87 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,79 (s, 4H) (2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny rozpouštědlo: THF; za použití 3 ekvivalentů aldehydu MS (Cl): 411 (M+H+)
Příklad 194
Tento příklad demonstruje výrobu sloučenin vzorce II, jak je znázorněna ve schématu 2. Čísla v závorkách u každé titulní sloučeniny odpovídají číslům sloučenin ve schématu 2.
a) Dimethylester 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (2)
Roztok 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (75 g, 372 mmol) v dimethylmalonátu (900 ml) se 15 minut promývá dusíkem a přidá se k němu v jedné dávce methoxid sodný (48,3 g, 894 mmol). Vlivem exotermické reakce teplota reakční směsi stoupne na 48°C. Po 15 minutách se k reakční směsi v jedné dávce přidá bromid mědný (5,4 g, 37 mmol). Výsledná směs se 24 hodin zahřívá na 70’C. Podle NMR reakce proběhla ze 70 %, reakční směs se 5 hodin zahřívá na 85eC do úplného spotřebování 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (900 ml) a poté hexany (900 ml). Vodná vrstva se oddělí a přidá se k ní toluen (900 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes celit a vodná vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se přidá čerstvý toluen (1 800 ml) a vzniklá dvoufázová směs se okyselí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (90 ml). Vyloučí se bílá sraženina a směs se 18 hodin míchá. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se bílá pevná látka (78,1 g, 70 %) o teplotě tání 153'C.
1H NMR (CD3)2SO: δ 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J =
1Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,83 (s, 6H) 13C NMR (CD3)2SO: δ 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8,
132,5, 125,4, 123,7, 54,5, 53,4
Analýza pro ClA0N°8: vypočteno: C 48,49, H 3,73, N 4,71 nalezeno: C 48,27, H 3,72, N 4,76
b) 2-Karboxymethyl-4-nitrobenzoová kyselina (3)
K roztoku dimethylesteru 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malonové kyseliny (25,0 g, 84 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá hydroxid sodný (5 g, 125 mmol) ve vodě (200 ml). Po 3 hodinách je reakce dokončena. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní methanol a zbytek se ochladí na 0’C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (37 ml). Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem (nejprve 200 a poté 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a převážná část rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá methylenchlorid (30 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 19,3 g produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 182’C.
IR (KBr) 3080, 3055, 983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491,
1424, 1358, 1298, 1237 cm1 13C NMR (CD3)2SO: δ 172,3, 167,5, 149,2, 138,8, 137,3,
132,1, 127,2, 122,4, 39,8 Analýza pro CgH17NO6: vypočteno: C 48,01, H 3,13, N 6,22 nalezeno: C 47,67, H 3,19, N 6,31
c) 2-(2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanol (4)
Tetrahydrofuranový roztok (60 ml) 2-karboxymethyl-4 nitrobenzoové kyseliny (3,0 g, 13,3 mmol) se během 15 minut při 0’C nechá reagovat s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (53,3 ml, 53,3 mmol). Reakční směs se míchá 18,5 hodiny a rozloží směsí tetrahydrof uranu a vody (l : 1, 30 ml).
K výsledné směsi se přidá voda (20 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se reextrahuje tetrahydro- furanem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (2,05 g, 78 %) o teplotě tání 79 až 81'C.
IR (KBr): 3277, 3192, 2964, 293, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm1 13C NMR (CD3)2SO: S 149,1, 146,6, 139,2, 127,8, 124,3,
121,3, 62,1, 60,6, 34,9
Analýza pro c9HnNO4:
vypočteno: C 54,82, H 5,62, N 7,10 nalezeno: C 54,54, H 5,49, N 7,07.
c') 2- (2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl) ethanol (4), alternativní postup
Směs 2-karboxymethyl-4-nitrobenzoové kyseliny (13 g, 57,7 mmol), acetanhydridu (5,45 ml, 57,7 mmol) a toluenu (130 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, čímž se získá 6-nitroisochroman-l,3-dion (sloučenina (3a) ve schématu 2) ve formě žluté pevné látky (10,51 g, 88 %). K roztoku 6nitroisochroman-l,3-dionu (2 g, 9,66 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0°C během 4 0 minut přikape boran-tetrahydrofuranový komplex (35,6 ml, 1M v tetrahydrofuranu). Výsledná směs se míchá 18 hodin při 25°C, ochladí na 0° a rozloží methanolem (30 ml). Methanolická směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml) a organická fáze se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá vrstva se reextrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpaří na 2ml zbytkový objem ethylacetátu. Takto získaný roztok se přefiltruje přes silikagel, který se poté promyje methylenchloridem (30 ml), aby se odstranily nečistoty. Silikagel se zaplaví ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku pevné látky, která se suspenduje v methylenchloridu. Výsledná suspenze se přefiltruje, čímž se získá diol ve formě bílé pevné látky (1,38 g, 73 %).
d) 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5)
Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,63 mmol) se během 10 minut přikape k roztoku 2-( 2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl )ethanolu (1,0 g, 5,07 mmol), triethylaminu (1,8 ml, 12,91 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je po 30 minutách dokončena.
ΣΗ NMR (CD3C1): δ 8,17 - 8,11 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Reakční směs se promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odstraní methylenchlorid a zbytek se odpaří s tetrahydrofuranem (3 x 100 ml). Získaného produktu (1,9 g) se použije přímo pro následující reakci bez dalšího přečištění. K dimethansulfonátu (1,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78°C přidá amoniak (50 ml). Vzniklá směs se 60 hodin zahřívá na 24’C, načež se oddestiluje amoniak a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. K získanému surovému produktu (786 mg, 82 %) se přidá toluen, výsledný roztok se přefiltruje přes síran horečnatý a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 721 mg (75 %) jantarově zbarveného oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H) ,
2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H)
e) Terč.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové kyseliny (6)
K roztoku 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (840 mg, 4,71 mmol) v methylenchloridu (17 ml), který obsahuje triethylamin (0,72 ml, 5,17 mmol), se přidá BOC-anhydrid (1,44 ml, 6,26 mmol). Po 5 hodinách se k výsledné směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě bělavé pevné látky (1,2 g, 92 %) o teplotě tání 138 až 141°C.
IR (KBr): 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm'1 1H NMR (CDC13): δ 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H),
2,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H)
f) Terc.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové kyseliny (7)
Terč.butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-karboxylové kyseliny (82 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se 5 hodin hydrogenuje za přítomnosti 5% platiny na uhlíku (obsah vody 50%, 10 mg) při 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů, jako elučního činidla. Získá se 42 mg (57 %) produktu.
IR (KBr): 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm1 1H NMR (CDC13): δ 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (m, J = 6 Hz, 4H),
2,73 (t, J = 6 Hz,2H), 1,40 (s, 9H).
Produkt vyrobený postupem popsaným v příkladu 194 výše se může nechat reagovat s 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylovou kyselinou, jak je to uvedeno v příkladu 1.
Získaná N-chráněná sloučenina vzorce II se podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce II.
Příklad 195
Tento příklad popisuje výrobu sloučeniny vzorce II, jak je ilustrována ve schématu 3. Čísla v závorkách u sloučenin odpovídají číslům sloučenin ve schématu 3.
a) 4 ' -Trif luormethylbifenyl-2-karbonylchlorid
Roztok 4'-trifluormethyl-2-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (9,08 g, 34 mmol), thionylchloridu (12 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Úplnost reakce se potvrdí NMR. Thionylchlorid se oddestiluje destilací s toluenem (56 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá chlorid kyseliny ve formě bílé pevné látky (9,46 g, 97 %).
1H NMR (CDC13): 8 8,12 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 7,70 7,37 (m, 7H) 13C NMR (CD3C1) δ (CO) 168
b) [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (10)
Platina na uhlíku (50% vodná vlhkost, 200 mg) se přidá k tetrahydrof uranovému (40 ml) roztoku 2-( 2-hydroxymethyl-5-nitrofenyl)ethanolu (1,0 g, 5 mmol). Reakční směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. NMR ukáže, že reakce je dokončena za vzniku 2-(5-amino-2-hydroxymethylfenyl)-ethanolu (sloučenina (9) ve schématu 3).
NMR (CD3C1): δ 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (m, H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 - 2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6 HZ, 2H).
Katalyzátor se odfiltruje a ke zbytku se přidá triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) a poté během 1 hodiny po kapkách tetrahydrofuranový roztok (10 ml) 4'-trifluormethylbif enyl-2-karbonylchloridu (1,44 g, 5 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát (40 ml). Organická fáze se promyje vodu (2 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za snížehého tlaku.
Zbytek se předestiluje s toluenem (3 x 40 ml). Po odstranění rozpouštědla se získá 2,11 g bílé pevné látky. Tato látka se na 18 hodin resuspenduje v methylenchloridu (21 ml) Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,71 g, 81 %). 1H NMR (CD3)2SO: δ 10,22 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,62 - 7,28 (m, 8H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H) , 4,69 (bs, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H)
IR (KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 cm“1 12C NMR (CD3)2SO: δ (amid CO) 167,7, alifatické uhlíky 62,3, 61,1, 36,0
Analýza pro C23F3H20NO3: vypočteno: C 66,50, H 4,85, N 3,37 nalezeno: C 66,29, H 4,79, N 3,27
c) (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina II)
Methansulfonylchlorid (0,085 ml) se přidá k roztoku [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amidu 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny (214 mg, 0,51 mmol) a triethylaminu (0,18 ml) v tetrahydrofuranu (8,5 ml) ochlazenému na 0’C. Po 30 minutách chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena . Reakční směs se ochladí na -78°C a přidá se k ní amoniak. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při 25° C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml) a IN vodná kyselina chlorovodíková a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Fáze se oddělí a vodná fáze se zalkalizuje vodným hydroxidem sodným na pH 12. Organická fáze se extrahuje methylenchloridem (4 x 10 ml) a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se bílá pevná látka (108 mg), která se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu s 0,5 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla.. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky (40 mg, 20 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,76 - 6,83 (m, 11H), 3,8 (s, 2H) , 3,52 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H).
13C NMR CD3C1: δ (pouze alifatické uhlíky) 47,8, 43,6, 29,1
Příklady 196 až 197 demonstrují výrobu sloučenin, která je ilustrována ve schématu 3.
Příklad 196 (2-Benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 ’-trif luormethy lbif enyl-2-karboxylové kyseliny
Methansulfonylchlorid (0,041 ml) se přidá k roztoku [ 3- (2-hydroxyethyl) -4-hydroxylmethyfenyl ]amidu 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,24 mmol) a triethylaminu (0,084 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) ochlazenému na 0°C. Po 30 minutách chromátografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je kompletní. Ke směsi se přidá benzylamin (0,13 2 ml) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 25”C a 60 hodin při 50’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (15 ml).
Methylenchloridový roztok se promyje pufrem o pH 9 a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Surový produkt ve formě bílé pevné látky (204 mg) se resuspenduje v CDClg a vzniká suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se vysuší, a tak se získá produkt ve formě bílé pevné látky (46 mg, 39 %) o teplotě tání 230 až 232*C.
ΤΗ NMR (CD3)2SO: δ 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 - 7,23 (m, 12H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,43 )S, 2H), 2,71 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H)
Analýza pro Ο30Ρ3Η25Ν2Ο:
vypočteno: C 74,06, H 5,18, N 5,76 nalezeno: C 74,08, H 5,38, N 5,76
Příklad 197 (2-ally1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4·-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny
Methansulfonylchlorid (0,041 ml, 0,53 mmol) se při -20’C přikape k tetrahydrofuranovému roztoku (2 ml) triethylaminu (0,084 ml, 0,60 mmol) a [3-(2-hydroxyethyl)4-hydroxymethylf enyl] amidu 4 '-trifluormethylbifeny1-2karboxylové kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol). 15 minut po dokončení přídavku se ke směsi přidá allylamin (0,09 ml,
1,2 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při 25 *0 a poté 70 hodin při 60*C. Rozopuštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methylenchlorid (10 ml). Organická fáze se promyje zalkalizovanou vodou o pH 12 (10 ml). Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 281 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučniho činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (91 mg, 87 %).
XH NMR (CDC13): δ 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 5H), 6,93, - 6,83 (m, 3H), 6,00 - 5,86 (m, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (d, J = 7
Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,69 (t, J 1,66 (bs, 1H) 13C NMR (CD3C1): £ (pouze alifatické uhlíky) 50,3, 29,1.
Hz, 2H),
61,4, 55,6, /A kde
- 92 PATENTOVÉ
1. Amidy obecného vzorce I

Claims (37)

  1. NÁROKY (I)
    X představuje skupinu vzorce CH2, CO, CS nebo SO2;
    Y představuje přímou vazbu? alifatický hydrokarbylenový zbytek s až 20 atomy uhlíku, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; iminoskupinu nebo atom kyslíku;
    přičemž když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Y představuje přímou vazbu;
    Z představuje zbytek je zvolený ze souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, atom halogenu a kyanoskupinu;
    (2) hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s l až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, thiofenylkarbonylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že Y nepředstavuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
    (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a její kondenzované benzderiváty, polycykloalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a polycykloalkenylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, * >
    (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a laž 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenyloxyskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku;
    (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 kruhových atomů, z nichž jsou až 4 atomy tvořeny heteroatomy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a jednotlivé kruhy těchto zbytků jsou nezávisle nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, přičemž, když X představuje skupinu vzorce CH2, potom Z představuje atom vodíku nebo má význam uvedený v souboru (4) a (6), přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, oxoskupinu, thioxo, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, halogenfenylthioskupinu, benzylskupinu, benzyloxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a pyrrolidinylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde představuje skupinu vzorce CH2, CO nebo S02;
    Y představuje přímou vazbu, iminoskupinu, alkylenskupinu s l až 10 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z posledních dvou skupin je popřípadě substituována fenylskupinou, přičemž když X představuje CH2 potom Y představuje přímou vazbu;
    Z představuje skupinu zvolenou se souboru zahrnujícího (1) atom vodíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (3) alkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylalkylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že Y nepředstavuje iminoskupinu, (4) nesubstituovanou vinylskupinu, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (5) aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, (6) heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pěti- a šestičlenné heterocyklické zbytky, které jsou nasycené, zčásti nenasycené nebo aromatické, a jejich kondenzované benz96 deriváty, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 1 až 3 kruhové heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;
    přičemž když X představuje skupinu CH2, potom Z představuje skupinu zvolenou ze souboru (4) a (6);
    přičemž když Z obsahuje jeden nebo více kruhů, je každý z těchto kruhů substituován 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedeného výše a jejich farmaceuticky vhodné soli..
  4. 4. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu nebo skupinu vzorce CO,
    Y představuje přímou vazbu a Z představuje heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího thiofenylskupinu,
    9Ί pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, furylskupinu, thiazolylskupinu, isoxazolylskupinu, imidazolylskupinu,
    1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu a jejich kondenzované bicyklické (ortho) benz-deriváty, přičemž každá ze skupin z tohoto souboru je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru substituentů uvedeného výše a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Amidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu nebo karbonylskupinu, Y představuje přímou vazbu a Z představuje atom vodíku, nesubstituovanou vinylskupinu, fenylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiofenylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Amidy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Amidy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde spojovací skupina tvořená kruhovým atomem dusíku 1,2,3,4tetrahydroisochinolinového kruhu znázorněného v obecném vzorci I společně se skupinou ve zbytku -XYZ, jíž je zbytek XYZ připojen k tomuto kruhovému atomu dusíku, je zvolena ze souboru zahrnujícího skupiny amidů, močovin, thioamidů, N-alkylů, thiomočovin, karbamátů a sulfonamidů vzorce
    O thioamidy
    S
    N-alkyly karbamáty thiomočoviny a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina amidů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. Amidy podle nároku 9 zvolené ze souboru zahrnu jícího (2-fenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-fenoxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-pentanoyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-cyklobutankarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (thiof en-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny ( 2-butyryl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny ( 2-ethoxyacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxy lové kyseliny {2- [ (4-f luorf enyl) acetyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl}amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- ( 3-methylbutyryl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-but-3-enoyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-methoxyacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxy lové kyseliny (2-ethylthioacetyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (6-diethylkarbamoylcyklohex-3-enkarbonyl )-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2 karboxylové kyseliny
    100 [ 2- (cyklopent-1-enylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (2-hex-3-enoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [2-(tetrahydrofuran-3-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (thiof en-3-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny [ 2- (pyridin-2-karbonyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  11. 11. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina močovin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. Amidy podle nároku 11 zvolené ze souboru zahrnu jícího fenylamid 6-((4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, hexylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino ] 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, benzylamid 6-[ (4 '-trif luormethy lbif enyl-2-karbonyl) amino ]3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, [(R)-l-fenylethyl]amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny,
    101 pyridin-2-ylamid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina sulfonamidů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. Amidy podle nároku 13 zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(propan-2-sulfony1)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-dimethylsufamoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(2-trifluormethoxybenzensulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  15. 15. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina thiomočovin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  16. 16. Amid podle nároku 15, kterým je (2-cyklopropylthiokarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  17. 17. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina N-alkylů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  18. 18. Amidy podle nároku 17 zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(2,6,6-trimethylcyklohex-2-enylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2karboxylové kyseliny, ,
    102 [2-(2,4-dichlorbenzyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (1,5a, 6,9,9a, 9b-hexahydro-4H-dibenzof uran-4a-ylmethyl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiofen-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (lH-pyrrol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ] amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, ( 2-furan-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl )amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny,
    5-(6-[ (4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylmethyl} f uran-2-ylmethylester octové kyseliny, (2-thiofen-3-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (2,5-dimethoxy tetrahydrof uran-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4' -trif1uormethy1bifenyl-2-karboxy1ové kyseliny, (2-pyridin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny, (2-chinolin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4 '-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny,
    103 [ 2-(3-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-pyrimidin-2-ylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl) amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2-(3-nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 1-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2-(l-methylpyrrol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, ( 2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (l-methylimidazol-2-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4 '-trif luormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [ 2- (1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4' -trif luormethylbif enyl-2-kar boxy lové kyseliny, [(2-allyl)—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid '-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  19. 19. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina karbamátů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    104
  20. 20. Amid podle nároku 19, kterým je terc.butylester 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny.
  21. 21. Amidy podle nároku 8, kde spojovací skupinou je skupina thioamidů a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  22. 22. Amidy podle nároku 8, zvolené ze souboru zahrnujícího [2-(thiofen-2-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-ó-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, ([R]-l-fenylethyl)amid 6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl) amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, ' t (2-pyridin-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny, (2-thiazol-2-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny a [2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  23. 23. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(thiofen2-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
    - 105
  24. 24. Amid podle nároku 22, kterým je (1-fenylethyl)amid 6-[ (4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny.
  25. 25. Amid podle nároku 22, kterým je (2-pyridin-2ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  26. 26. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl ]amid
    4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  27. 27. Amid podle nároku 22, kterým je (2-thiazol-2ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trifluormethylbi feny1-2-karboxylové kyseliny.
  28. 28. Amid podle nároku 22, kterým je [2-(lH[1,2,4] triazol-3-ylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6yl]amid 4 ’-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny.
  29. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sul a farmaceuticky vhodný nosič.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že dále obsahuje přídavné činidlo snižující hladinu lipidů.
  31. 31. Amidy podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího atherosklerosu, pankreatitis, obezitu, hypercholesterolemii, hypertriglyceridemii, hyperlipidemii a diabetes u savců.
    106
  32. 32. Amidy podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího atherosklerosu, pankreatitis, obezitu a diabetes u savců.
  33. 33. Amidy podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro léčení atherosklerosy u savců.
  34. 34. Amidy podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo pro snížení sekrece apo B u savců.
  35. 35. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny;
    [ 3-( 2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4 ’ -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny,
    2- (2-hydroxymethyl-5-nitrof enyl) ethanol, terč. butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny, terč.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny a
    2- (5-amino-2-hydroxymethylf enyl) ethanol.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35 zvolená ze souboru zahrnuj ícího
    107 (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny a [3-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxymethylfenyl]amid 4'-trifluormethylbif enyl-2-karboxylové kyseliny.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 35, kterou je terc.butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové kyseliny.
CZ19961644A 1995-06-07 1996-06-06 Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ289249B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
CA002223574A CA2223574C (en) 1995-06-07 1995-06-07 Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
HU9601566A HUP9601566A3 (en) 1995-06-07 1996-06-06 Therapeutic tetrahydro-isoquinolin derivatives, their intermediates and pharmaceutical compositions containing the active component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ164496A3 true CZ164496A3 (en) 1997-01-15
CZ289249B6 CZ289249B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=89994037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961644A CZ289249B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-06 Amidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0832069B1 (cs)
AP (1) AP9600804A0 (cs)
BR (1) BR9602628A (cs)
CZ (1) CZ289249B6 (cs)
FI (1) FI974440A (cs)
HR (1) HRP960270A2 (cs)
HU (1) HUP9601566A3 (cs)
IL (1) IL118484A (cs)
LV (1) LV11615B (cs)
NZ (1) NZ286733A (cs)
PL (1) PL314636A1 (cs)
SG (1) SG44952A1 (cs)
SI (1) SI9600183A (cs)
WO (1) WO1996040640A1 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
PL328094A1 (en) * 1996-01-16 1999-01-04 Bristol Myers Squibb Co Conformingly restricted aromatic inhibitors triglycerides carrying chromosome protein and method of obtaining such inhibitors
ATE223400T1 (de) * 1996-04-30 2002-09-15 Pfizer Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonsaüre,(2- (2h-(1,2,4) triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
CN1238764A (zh) * 1996-11-27 1999-12-15 美国辉瑞有限公司 可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU6415998A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
GB9708119D0 (en) * 1997-04-22 1997-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001005767A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CO5271688A1 (es) * 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10033337A1 (de) * 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2001277728A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamidoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
AU2001277727A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzoylaminoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same andintermediates for the synthesis thereof
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
RU2003112691A (ru) * 2000-10-05 2004-09-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
JP2004532856A (ja) * 2001-04-30 2004-10-28 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としてのビアリールカルボキサミド化合物
EA007008B1 (ru) * 2001-06-28 2006-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
CA2468716A1 (en) * 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1479666A4 (en) 2002-02-28 2010-10-13 Japan Tobacco Inc ESTER CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
DK1651232T3 (da) * 2003-07-23 2011-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp Forbindelser mod inflammation og immunrelaterede anvendelser
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
US7338950B2 (en) 2003-10-07 2008-03-04 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
SI1725234T1 (sl) 2004-03-05 2013-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CA2590533C (en) 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
CA2605510C (en) 2005-04-19 2013-12-24 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008015416A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
MX2009004387A (es) 2006-10-24 2009-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de acido tetrahidro-naftalen-1-carboxilico inhibidores de proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
LT3911648T (lt) 2019-01-18 2025-01-10 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-onas kaip pcsk9 inhibitorius ir jo naudojimo būdai

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
DE3377709D1 (en) * 1982-09-10 1988-09-22 Wellcome Found Benzoic acid derivatives
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them

Also Published As

Publication number Publication date
LV11615B (en) 1997-04-20
WO1996040640A1 (en) 1996-12-19
CZ289249B6 (cs) 2001-12-12
IL118484A0 (en) 1996-09-12
SI9600183A (en) 1997-04-30
LV11615A (lv) 1996-12-20
HUP9601566A3 (en) 1998-01-28
HUP9601566A2 (en) 1997-09-29
AP9600804A0 (en) 1997-11-09
SG44952A1 (en) 1997-12-19
EP0832069A1 (en) 1998-04-01
PL314636A1 (en) 1996-12-09
EP0832069B1 (en) 2003-03-05
IL118484A (en) 2001-11-25
FI974440A0 (fi) 1997-12-05
HRP960270A2 (en) 1997-12-31
BR9602628A (pt) 1998-09-08
FI974440A (fi) 1998-01-27
NZ286733A (en) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ164496A3 (en) Amides and pharmaceutical compositions based thereon
RU2141478C1 (ru) Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
JP4991711B2 (ja) 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JP2000505810A (ja) アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
CZ20032452A3 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy
SK13292000A3 (sk) Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JP4685307B2 (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
SK283408B6 (sk) Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
JPS6254308B2 (cs)
JP2002522360A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
US6881736B1 (en) Vitronectin receptor antagonists
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050606