CZ151099A3 - Substituovaný 4-(6-fluor-(1H)-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin pro léčení poruch centrální nervové soustavy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických sloučenin a jejich použití k léčení poruch centrální nervové soustavy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, žc u určitých neuronových scroloninových (5-HT) receptorů, například 5-HT2A receptorů, dochází ke změnám, které mohou působil na poruchy centrální nervové soustavy, jako jc například deprese. Cílem výzkumu nových léků je poskytnout sloučeniny, které se vážou na specifické receptory, jako je 5-HT2A receptor, a také mají prospěšný účinek na jiné receptor)'. přičemž dávají žádaný profil účinku, nebo také též minimalizují nežádoucí vedlejší účinky. Například může být žádoucí, aby lék spojoval afinitu pro serotoniuový receptor a také inhibovai serotoninový opětný příjem kyslíku, přičemž by vykazoval nízkou vazebnost, u o,|-adrenergických a dopaininových D2 receptorů. Vysoká afinita u οη a Ď2 reccptorů je spojená s nežádoucími kardiovaskulárními a motorickými účinky.

Některé sloučeniny mající serotoninové antagonistické vlastnosti jsou popsány v EP-A- 0 433 149.

Podstata vynálezu

Tento vynález ledy poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1:

kde R¹ je vodík, Ci-G, alkyl, C1-C4 alkoxy, nebo halogen, .R² je vodík, C1-C4 alkyl iiebo C_r ¢4 alkoxy; a jejich soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou indikovány pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy. Jsou aktivní při in vitro á in vivo testech, jež indikují scrotonergickou modulaci a zejména pak vazebnou aktivitu týkající se 5-HT2Á receptoru, jak je dále uvedeno. Pokud jde o sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou překvapivě vynikající pro danou oblast techniky. Také velmi silně inhibují serotoninový opětný příjem kyslíku a mají velini. nízkou afinitu vůči aj a D2 receptorům.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I inůže C1-C4 alkylová skupina mil rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, a může to být například methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terc.butyl, přičemž výhodný je methyl nebo ethyl, a zejména pak methyl. Skupina C1-C4 alkoxy je taková alkylová skupina, která je připojena ke kruhu přes kyslíkový atom, a jé to s výhodou methoxy nebo ethoxy, a zejména je (o methoxy skupina. Halogenová skupina je s výhodou chloro nebo fluoro, a zejména pak fluoro.

Zc sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1, je výhodná taková skupina sloučenin, v nichž oba substituenty R'a R² znamenají vodík, neboje buď R¹ nebo R² vodík; a jejich soli. Je výhodné, pokud jc R¹ vodík, methyl, methoxy nebo fluoro, a R² jc s výhodou vodík nebo methyl.

Nejvýhodnější sloučenina jc l-/2-/4-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-l,2,3,6-tet r ahydro- 1-pyridinyl/l-cthyl/-5,6-dihydro-lH,4H-l,2,5-thiazol/4,3,2-ij/chinolin-2,2-dioxid, a jeho soli, mající strukturu obecného vzorce 1 uvedenou výše, kde R'a R² znamenají oba vodík.

Jak jejíž výše indikováno, je ovšem možné připravovat soli sloučenin podle tohoto vynálezu a takovéto soli jsou zahrnuty ve zde uvedeném vynálezu. Adičrií soli jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, neloxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s takovými anorganickými kyselinami, jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, dusičná, sírová nebo orthofosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karbóxylové kyseliny, například ·« ·« ·· toto * · · * • «·« « toto · toto · · ··« ··· to to · to to « to to «· ·· toto « ·* kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, filmařova, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, _j ortho-acetoxybenzoová, nebo organická kyselina sulfonová, 2-3-hydroxyethansulfonová, toluen-psiilfonova, nafialcň-2-sulfoňová nebo bisetíiansulfonová kyselina. Nejvýhodnější sůl je fosforečnan.

a Kromě farmaceuticky přijatelných soli jsou v tomto vynálezu zahrnuty i jinc soli. Tylo soli mohou sloužit jako meziprodukty při purifikaci sloučenin nebo při přípravě sloučenin nebo při přípravě jiných sloučenin, například farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, nebo jsou užitečné pro identifikaci, charakterizaci nebo purifikaci.

Hodnotí se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, které znamenají možnost zvýšené tvorby isomerů. Tyto sloučeniny jsou běžně připravovány jako raccinické směsi, ale pokud je to žádoucí, mohou být idividuální isohiery izolovány konvenčními způsoby. Takové racemické směsi a individuální optické isomery tvoři část tohoto vynálezu, tyto sloučeniny bývají používány jako raccmáty nebo-v enantiomerne čisté formě.

Tento vynález v sobě obsahuje způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být připraveny například reagováním indolyl piperidinylovc sloučeniny obecného vzorce II;

s thiazolochinolin dioxidem obecného vzorce III:

(ΠΙ-).

kde Xje odstupující skupina jako je halogenová skupina, zejména pak chloroskupina. Reakce se s výhodou provádí v prostředí polárního rozpouštědla, například acetonitrilu nebo vody, za přítomnosti zásadité látky, jako je například uhličitan sodný, a to při teplotě od 50 °C do 150 °C.

»· ftft ftft ftft ·· ftft « ftftft ftftftft ft ftftft ft ft ftftft · * · · • ft ftftft ftft ftft ftftft ftftft • ••ftftftft ft · • ftft ftft ftft ftft ftft ··

Sloučenina obecného vzorce II může být připravena způsoby, které jsou známé vdané oblasti ·> techniky, například reagováním 4-piperidonu s 6-fluorindolem za přítomnosti zásadité látky, jako je hydroxid draselný, a za použití rozpouštědla, kterým je alkohol, jako je methanol. Podobně lze pro ? přípravu sloučenin obecného vzorce III použít způsoby, které jsou známé v dané oblasti techniky, a lo například reagováním thiazolchinolin dioxidu ve formě soli s 1,2-dihalogencthánem, za přítomnosti hydridu sodného a vhodného rozpouštědla, jako je dimethýlforniamid.

Jak jc uvedeno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou aktivní u serotoninu, 5-HT2A, receptoru. Jejich vazebnou aktivitu lze demonstroval pomocí testu, který popsal Neson D. L. a kol., J. Pharmacoi. Exp. Ther., 265, 1272-1279, ve kterém se afinita sloučeniny vůči lidskému 2A receptoru stanovuje podle své schopnosti nahrazovat ligand /³H/ ketanserin. Při tomto testu měly sloučeniny podle tohoto vynálezu v následujících příkladech hodnotu Ki's menší než 6 nM. Jsou tedy alespoň čtyřikrát více aktivnější při tomto testu než strukturně nejbližší sloučenina specificky objevená a popsaná v EP-A 0 433 149, jmenovitě je to l-/3-/4-(5-fhior-lH-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1pyridínyl/-1 -propyl(-5,6-dihydro-lH,4H-1,2.5-lhiazol/4,3,2-ij/cliinolin^j2,2-dioxid. A skutečně, nejaklivnější sloučenina podle.tohoto vynálezu, a sice ta sloučenina, v níž oba substituenty R⁵ a R² znamenají vodík, je asi dvacelosmkrát aktivnější.

Afinita sloučenin podle tohoto vynálezu vůči 5-HT2A rcccplom a jejich vynikající vlastnosti byly potvrzeny na modelovém morčeti pomocí modifikované verze testu, popsaného Skinglcm a kol., J. Psychopharmacol. 8, 14-21, kde byl pozorován efekt sloučeniny na 2,5-dirnethoxy-4-jodaiufelaininein (DOI) indukované hyperterntii.

Dále jc možno uvést, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitor)' serotoninového opětného příjmu kyslíku, a mají vynikající aktivitu, jak je např. popsáno v testu podle Carrolla a kol., J. Med. Chem. (1992), 36, 2886-2890, kdcjc měřena vlastní aktivita sloučeniny ke kompetetivnímu inhibování vazebnosti selektivních inhibitorů serotoninovébo opětného příjmu kyslíku ku scroloninovénni přenašeči. Tylo výsledky byly také potvrzeny pomocí in vivo testů, kde bv! měřen účinek sloučeniny na instinktivním syndromu u myší, které dostávaly dávky 5-HTP a monoamin oxidázového inhibitoru (MAOI) jako je pargylin, viz Christenscn A. V. a kol., Eur. J. Pharmacoi. 41, 153-162 (1977).

Jak jc uvedeno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vynikající receptorový vazebný profil, přičemž nespojuje pouze výjimečně vysokou 2A vazebnost a vynikající inhibici opětného příjmu kyslíku, ale také má požadovanou nízkou afinitu pro al D2 receptory. Měření formujícího činitele jc popsáno Grccngrassem P. a kol., Eur. J. Pharmacoi. 55: 323-326 a později Hallein H. a kol., Prog. Neuro-Psychopharinacol. Biol. Psychial. 12:559-568, Tento charakteristický profil aktivity se odlišuje sloučeniny podle tohoto vynálezu od strukturálně podobných sloučenin známých v dané oblasti techniky, jak jsou zde výše uvedeny. Jiné sloučeniny, známé v dané oblasti techniky, které jsou tcž popsány v J. Med. Chem. 1991, 34, 2477-248.3 a J. Med. Chem., a J. Med. Chem. 1993, 36, 11941202, mají další odlišnosti pokud sc týká struktury nebo mají nedostatečnou účinnost in vivo.

• toto • to * • · « » to « • · * ·· toto toto a« toto • toto « · · to to · ·*· to toto to • to· toto β>· to·· to · to · · · • to toto ·· ·

Z hlediska selektivní afinity sloučenin podle tohoto vynálezu pro serotoninové receptory, jsou indikovány pro použití při léčení různých stavů, jako jc deprese, bipolární onemocnění, úzkostné stavy, obezita, poruchy ve stravování jako je anorexie nebo bulimie, alkoholismus, bolesti, hypertenze, stárnutí, ztráty paměti, sexuální disfunkce, psychotické potíže, schizofrenie, gastrointestinální potíže, bolesti hlavy, kardiovaskulární potíže, potíže při přestávání kouřit, epilepsie,, při špatném používání léků a narkomanii, zvracení, Alzheitnerově nemoci a spánkových potížích. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou v principu zaměřeny na léčení deprese nebo úzkostných stavů, nebo na nemoci s depresivními nebo úzkostnými symptomy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné ve velmi rozsáhlém rozmezí dávkování, přičemž aktuální podávaná dávka bývá závislá na takových faktorech, jako je charakter podávané sloučeniny, stav který má být léčen a také typ a velikost léčeného pacienta. Nicméně však velikost podávané dávky leží obvykle v rozmezí od 0,001 do 20 mg/kg za den,, jako je 0,01 až 20 mg/kg za den, například při léčení dospělých lidských pacientů jc možné použit dávkování od 0,5 do 100 nebo do 200 tng/den.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se běžně mohou používat orálně nebo injckěnč a pro lakové účely se tyto sloučeniny používají ve formě farmaceutických prostředků. Takovéto prostředky se připravují způsoby, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutické oblasti technik, přičemž tyto prostředky obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu.

Tento vynález tedy obsahuje farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu sc aktivní složka obvykle smíchá s nosičem nebo se ředí nosičem, anebo se zapouzdřuje do nosiče, kde jc možné použít pro tyto prostředky materiál vhodný pro utvoření formy kapsli, tobolek, sáčků, papír nebo jiný obalový materiál. Je samozřejmé možné použít více než jednu aktivní složku nebo veliikutum. Vchikulum může být látka v pevné formě, polotuhé nebo v kapalné formě, jež působí jako veliikuluin, masťový základ nebo prostředí pro aktivní složku. Mezi takové vhodné látky patří například laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý,, alginálv, tragant, želatina, sirup, mcthylcchilosa. methylhydroxybcnzóat a piOpylhydroxybenzoal. talek. stearal hořečnatý nebo olej. Pokud jc to žádané, mohou prostředky podle tohoto vynálezu být formulovány tak, aby poskytly rychlé, trvalé nebo opožděné uvolňování aktivní složky poté. co byly podány pacientovi.

V závislosti na způsobu, jakým mají být podávány, mohou být formulovány výše uvedené prostředky jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální používání a jako injekční roztoky pro parenterální použití nebo jako čípky. Výhodné jc formulovat tyto prostředky v dávkové formě tak, aby každá dávka obsahovala aktivní složku v množství od 0,5 mg do 100 mg, obvykleji od I mg do 100 mg.

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem jc blíže ilustroval tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

φ 'φφ *φ φφ φ· ·· • φφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ ♦ · · ·

ΦΦ Φ Φ* * Φ *0 ΦΦΦ Φ·* ΦΦΦΦΦΦΦ Φ «

ΦΦΦ. ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ* Φ* =5

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

-Dimethy lam ino-2-(4 -fl uor-2 -ni t rO)feny lei hen

Směs 4-fluor-2-mtrololuenu (50 g, O_;32 molu), dimethylformamid dimelhylacetalu (76,77 g) a diiricthylformainidu (910 inl) se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou za stálého míchání po dobu 7 hodin, potom se ochladí, nechá se slát po dobu 16 hodin, nalije se směsi vody a ledu (2000 ml), míchá se po dobu 15 ininut, výsledná sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou (500 ml) a potom se suší, přičemž se získá červená pevná látka.

6-Fluorindol

Čtyřicetilítrový Cookův hydrogenačni reaktor se naplní pod dusíkovou atmosférou )0%níni palladiem na aktivním uhlí suspenzovaným v toluenu (400 ml). Kleto suspenzi se přidá 1diiiictliylainino-2-{4-fluor-2-iiít.ro)fenylethen (137,2 g, 0,653 molu) v toluenu (1400 ml) a směs se hydrogenuje za tlaku 551,6 kPa (80 psi) po dobu 3,5 hodin. Suspenze se potom filtruje přes celitovou vrstvu, jež sc poté promyje toluenem (2 x 200 ml) a filtrát a výplach sc odpaří za sníženého tlaku; takto sc získá hnědý olej, který¹ se ponechá stát a krystaluje na žlutě hnědou pevnou látku , které je 93,65 g. Tato pevná látka se rozpustí vc směsi acctátu a hexanu v poměru 7 . 3 a filtruje sc přes filtrační vrstvu z oxidu křemičitého. Získané požadované frakční podíly se shromáždí a odpaří sc za sníženého tlaku; takto sc získá bledě hnědá pevná látka,

4-(6-Fluor-/lH/-indol-3-yl)-l,2,3,6-tcirahydropyridin

Práškový hydroxid draselný (144.4 g) sc opatrně přidá k mechanicky míchané směsi 6fluórindolu (49,23 g, 0,364 molu) a monohydrálu hydrocliloridu piperidonu (111,93 g. 0,728 molu) v methanolu (1500 ml). Tato smčssc vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin a polom sc přidá další hydroxid draselný (40 g) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších čtyř hodin. Tato reakční směs sé potom podrobí ochlazení na teplotu místnosti, nalije se na směs vody a ledu (3000 ml) a míchá se po dobu jedné hodiny. Sražená pevná látka se izoluje pomocí filtrace a suší se při teplotě 50 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá sc produkt vc formě pevné látky.

4*4 4 4 4 4

4 4 4 4

4· *4 • 4 • 44

44 • «I • * ··* • 44

8-Amino-l,2,3,4-teIrahydrocbinolin

8-Nitrochinolin (25 g, 0,143 molu) se rozpustí v kyselině octové (300 ml) a katalyticky se liydrogenuje nad PlO₂ (0,75 g) za tlaku 448, 175 kPa (65 psi) po celou noc za teploty místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací přes cclitovou vrstvu a rozpouštědlo sc odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly sc extrahují CH₂CI₂ a získané extrakční podíly se promyjí vodou (3 x 100 ml) a solankou (3 x 100 ml). Extrakty se potom suší nad bezvodým Síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá surový produkt vé formě hnědého oleje. Ten se bezprostředně poté rozpuslí v CH₂C1₂ a filtruje se přes krátkou vrstvu oxidu křemičitého, eluuje sc ethylacetátem a získá se sloučenina, uvedená v titulu.

5,6~Dihydro-JH“4H-l,2,5-thiázol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, draselná sůl

8-Aminoteirahydrochinolin (6,60 g, 0,045 molu) v bezvodém bis(2-niethoxyethyl)clheru (25 inl) se přidá k míchanému roztoku sulfamidu (4,93 g, 0,051 molu) v bezvodém bis(2inelhoxyclhyl)elhcni (40 ml) při teplotě 155 až 160 °C. Reakční smes.se zahřívá po dobu dvou hodin. Po léto době sc reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se extrahuje terc.bulyJethcrem (4 x 100 ml). Extrakční podíly se promyjí vodou (2 x 100 ml) a polom se přidá aktivní uhlí a- přefiltruje se,· takže sc získá jasný červený roztok. K roztoku se po kapkách se přidává 8N hydroxid draselný a sráží se bílá pevná látka. Ta se přefiltruje a promyje se etheřem; získá se požadovaný produkt,

2-Chiorcthyl-5,ó-dihydro-lH,4H-l„2,5-thiadiazol/4,3,2-ij/chino]iii-2,2-dioxid

5-Dihvdro-11-1-4H-1,2,5-íhiadiazoJ-/4,3,2-ij/-ehinolin-2,2-dioxid (1,92 g, 0.009 mohl) se rozpustí v bezvodém DMF (80 ml) a k teto směsi se za teploty místnosti po kapkáclt přidává hydrid sodný. V jedné dávce se přidá bromchiorelhan (1,44 g, 0,010 molu) a roztok sc po celou noc míchá za teploty okolí. Reakční směs sc rychle ochladí vodou, extrahuje cthylacctatein, spojené extrakční podíly se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. filtrují sc odpařují za sníženého tlaku, čímž sc získá hnědý olej. Tato látka sc čistí chromatograficky na oxidu křemičitém, eluuje se 20%ní směsí clliylacclat/liexan. Získá sc produkt ve formě čirého oleje, který pokud sc ponechá stát.

krystaluje.

-(2-/4-(6-Fluor-/1 H/-i ndol-3-yl)-1,2,3,6-tet rahydro-1 -pyridinýl/-1 -ctliy l)-5,6-dihydro1H.4H-1,2,5-(hiadiazol/4,3,2-ij/chinolin-2,2-d ioxid

2-Chk)relh.yl-5,6-dihydro-lH,41TI,2,5-lhiazol/4._3.2-!j/chínolin-2.2-dioxid (3,75 g, 0,0137 molu) a 4-(6-fiiior-/lH/-indol-3-yl/l,2,3„6-letrahydropyridin (2,97 g, 0,0137 molu) ve vodě (120 ml) obsahující uhličitan sodný (7,26 g, 0,0085 molu) s katalytickým množstvím jodidu sodného (0,08 g) • fcfc. fcfc fcfc ·· fc·.

·· ··· fcfcfcfc • fcfc·' · · fcfcfc · fcfc fc fc fc fcfcfc fcfc fcfc fcfc* ··· • fcfc fcfcfcfc · · fc·· fcfc ··- fc· fcfc ·· se van pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční smčs extrahuje dichlormethanem, extrakční podíly se suší za^; pomoci bezvodého síranu horečnatého, filtrují se a pak se odpaří; získá se oranžová pěna. Tato látka se čistí chromatograficky, eluuje se dichlormethanem, poté následuje 5%ní smčs methanol/dichlormcthan a získá se produkt jako bledě žlutá pevná látka. Tento produkt se rekrystalizuje z ethylacetatu, teplota.tání je 183 °C až 185 °C. Tato volná zásaditá látka se rozpustí v methanolu, přidá se kyselina oríhofosforečná a vzniklá bílá sraženina se filtruje a suší za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá fosforečná sůl, teplota láni jc 156 °C až 158 °C.

Přiklad 2

Příprava meziproduktů

6-Fluor-8-chinolin

Kyselina sírová (75 % hmotnost/hmotnost) (! 16 g) se přidá ke směsi nalrium-3-mtrobenzen sulfonatu (46,4 g, 0,206 molu), 2-nilro-4-fluoranilínu (25 g, 0,156 molu) a glycerolu (29 g, 0,315 molu) a pomalu se zahřívá na teplotu 130 až 135 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 8 hodin. Polom se ochladí a ponechá se stát po dobu 11 hodin, zředí se vodou (100 ml), zalkalizuje se pomocí amoniaku (d = 0.88 g/ml) a sražená pevná látka sc odfiltruje. Filtrát, se proiriývá hydroxidem sodným (2M, 2 x 50 ml) a vodou (3 x 50 ml), suší sc na vzduchu a pak se suší za velmi nízkého tlaku (vakuuní) při teplotě 60 °C po dobu osmi hodin, přičemž se získá 6-fluor-8-nitrochinolin vc formě pevné látky.

8-Amino-6-fh]or-],2,3,4-tetrahydrochiiiolin

Oxid platičilý (0,475 g) sc přidá k roztoku ó-fluor-8-chinolimi (14,0.g, 72,9 mmolu) kyseliny octové (195 ml) a hydrogemijc se při tlaku 413,7 kPa po dobu 24 hodin. Roztok kyseliny octové sc filtnijc přes cclilovou vrstvu, aby sc odstranil katalyzátor a polom se dopaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek sc zpracuje s toluenem (150 ml). Toluen sc odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a přidá sc další toluen. Výsledný roztok sc filnijc a poté sc odpařuje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surový produkt, který jc ve formě tmavé kapaliny, sc bezprostředné poté použije pro další následující reakční krok.

8-Fhior-5.6-diliydro-IH,4H-l,2.5-thiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid

-ft • ftft « ftft ftft ftft ftft ftftft ftftft ftft • 'ftftft ♦ 'ftftftft '· '* i ft ftftft ·· ftft ftftft ftftftftftftft ft · • ftft ftft ftft ftft ftft ··

Surový 8-amino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (10,34 g, 62,29 mmolu) v bezvodém pyridinu (60 mi) se přidá k horkému sulfamidu (7,026 g, 74,75 irunolu) v bezvodém pyridinu'(60 ml) a směs se míchá a vaří poď zpětným cidadičein po dobu 4 hodin. Potom se ochladí a nechá se stát po celou noc. Po odpaření pyridinu za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá černý zbytek, klcrý se rozdělí mezi ethylacelat (300 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (195 ml). Směs se protřepává, separuje se a promyje se další 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) a polom se opět separuje. Takto se získá pevná látka, která se suší za pomoci sírami hořcčnatcho; síran horečnatý se pak odstraní pomocí filtrace a filtrát se zpracuje aktivním uhlím. Aktivní uhlí se poté odstraní filtrací, filtrát se odpařuje za normálního tlaku a polom za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá se slabě růžová pevná látka, teplota tání 174 °C až 176 °C.

3-Mcthyl-8-nilrochinolin . Kyselina sírová (34 ml, 63,2 g, 645,2 mmolu) ve vodě (12 ml) se přidá ke směsi oxidu arseničného (22,26 g, 96,8 nnnolu) 2-nitroanilitiu (22,28 g. 161,3 mmolu) a pevné látky sc rozpustí. Výsledný roztok sc potom ohřeje na teplotu 100 °C a přidá se 2-methyl-2-propen-l, 1-diol diacetat (50 g, 290,3 mmolu), který způsobí cxotcrmickou reakcí, při níž je nutné, aby teplota nepřekročila hodotu 130 °C. Po přidání 2-mclhyl-2-propcn-l, 1-diol acelatu se směs míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu dvou hodin, Reakčiií směs sc polom ochladí analijc do směsi vody a ledu. K výsledné směsi sc přidá zásaditá látka - 50%ní roztok hydroxidu sodného - a dále se přidá toluen a směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu jedné hodiny. Toluenová vrstva se potom dekanluje a použije sc další toluen (400 ml). Tato smčs sc potom dále zahřívá a míchá po celou noc á toluen sc dckaiitiije. Přidá se další toluen (400 ml) a smčs sc zahřívá a míchá po dvě hodiny před dckanlací. Potom sc spojí s oběma předchozími toluenovými extrakčniini podíly. Spojené toluenové exlrakční podíly se suší (MgSOj. filtrují sc a filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se lák tmavě hnědá pevná látka. Tato pevná látka se jemně rozmělní s malým množstvím diethylélheni, pevná látka sc dále izoluje pomocí filtrace, jemně se rozmělní; promyje se etherem a suší sc za velmi nízkého tlaku při teplotě 50 ^?C po dobu dvou hodin, přičemž šc získá produkt ve formě pevné látky.

8-Amino-3-incthyl- 1.2.3,4-tclrahydrochinoliii

K roztoku 3-[nclhyl-8-nilrocliinoliini (12,47 g, 66,3 mmolu) v kyselině octové (150 ml) sc přidá oxid platiny (0,375 g) a tato reakční směs se hydrogenuje při tlaku 413,7 kPa po dobu 24 hodin. Roztok kyseliny octové sc filtruje přes celitovou vrstvu, aby sc odstranil katalyzátor, a potom sc odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek se polom zpracuje s toluenem (150 ml). Toluen sc polom odíraní za velmi nízkého tlaku (vakuum). Přidá se další toluen a výsledný roztok se filtruje a poté se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surový’produkt se pak rozpustí v ethylacetátu a purifikuje se za pomoci chromatografie s použitím podložky z oxidu křemičitého. Ethylacetalové frakce obsahující φ · • »> ·» ·· Φφ Φ » « · ·' ΦΦ·' > Φ ··'·' • « Φ β Φ β ·

ΦΦΦ · · Φ ·

ΦΑΦ Φ* Φ β ·* «φ ·*

Φ Φ *

-» Φ Φ

ΦΦ* ·Φ · » ·

Φ« »Φ produkt se shromáždí a spojí se, potom se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml), suší se (MgSOJ a filtruji se. Filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku a získá se tmavé hnédý olej.

Draselná sůl 5miethylX,ó-ditiydro-]H,4H-i,2,5-thiadiazol-/4,3,2-i,j/-chinolin-2,2-dioxidu

8-Amino-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (7,56 g, 46,66 mmolu) vbezvodém pyridinu (50 ml) se přidá k horkému sulfamidu (5,38 g, 56 mmolu) v bezvodéin pyridinu (50 ml) a tato sničs se zahřívá, mechanicky míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Pyridin se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se černý zbytek, který se rozdělí mezi ethylacelat a 2,5M kyselinu chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje Solankou. Vodná kyselá vrstva se poté extrahuje elhylacelaiem (3x) a spojí sc s původní ethylacetatovou vrstvou, zpracuje se s aktivním uhlím, suší še za pomoci síranu horečnatého, fíhrujc se a filtrát sc odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) za vzniku oranžové pevn látky. Tato pevná látka se rozpustí v minimálním množství terc.butyímclhyletheru a výsledný roztok se zpracuje s 8M roztokem hydroxidu draselného. Srážená krémově zbarvená látka se shromáždí filtrováním a suší še za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C, přičemž se získá draselná sůl ve formě pevné látky; teplota tání je nižší než 250 °C.

Za. použití meziproduktů, připravených výše uvedeným způsobem, byly připraveny následující sloučeniny podle tohoto vynálezu.

R,S 1 -(2-(4-(6-fluorindol-3-yi)- 1,2.3,6-tetrahydropyridin-1 -yl)elhyl)-5,6-dihydro-4-inethylI H.4H-1.2,5-lhiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota táni 196 °C až 197 ^DC

R,S l-(2-(4-(6-ťhiorindol-3-yl)-l,2.3,ó-tétrahýdropyridinV-yl)elhyl)’5.6-dilivdro-5-iiic(liylI H,4H-1.2,5-tliiadíazoi-/4,3,2-ij/-chinolÍn-2,2-dioxid, teplota tátů 197 °C až 200 °C .R,S h(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)Tl,2,3,6-tetrahydropyridiii-l-yl)ethyl)-5,6-dihýdro-6-mcthyh I H,4H-l,2.5-tlůadiřizoI-/4.3,2-ij/-chinolin-2.2-dioxid, teplota tání 156 °C až 158 °C l-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)-1,2,3,6-lctraliydropyridin-l-yl)cthyl)-5.6-dihvdro-7-melhylI I-I.4H-1.2.5-lhiadiazol-/4.3.2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 187.8 °C až 189,7 °C

-(2-(4-(6-ΠιιοιίικΙσ1-3-ν1)-1,2.3,6-tctrahydropyridin-1 -yl)elhyl)-5,6-dihydro-8-mclhvlI H.4H-1,2,5-(hiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 169,4 °C až 174 °C

Η2-(4-(6-ΠιιοπηάοΙ-3-ν1)-1,2,3,6-lcirahydropyridÍn-l-yl)cthyl)-5,6-dihydro-9-mcthylI H,4H- 1.2,5-tliiadiazol-/4,3.2-4j/-chiiiolin-2.2-dioxid, teplota tání 189,2 °Caž 190,3 °C

7- fluor-1-(2-(4-(6-11 uorindol-3-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yl)elhyl)-5,6-dihvdro-4lH,4H-l,2,5-lhiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 178 °C až 178,4 °C

8- íluór-1 -(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)-1,2,3,6-tctrahydropyridin- l-yl)cthyl)-5,6-dihydro-1 H,4H1,2,5-thiadiazol-/4,3.2-ij/-cliinolin-2,2-dioxid, teplota tání 173 °C až 175 °C «

·· ·· ** ·· ·· ι* • ··* »··· • ·· · · ··· * · · · • t ae* » · · ' a·· a·· • · a a a a · · · .,«m a· aa «· ·< »·

8-íluor-l-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)cthyl)-5,6-dihydro-lH,4H1.2.5- thiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin'2,2-dioxid_T teplota tání 188 °Caž 190 °C

I-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl)-5,6-dihydiO-9-etl>yl-lH,4H1.2.5- lhiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 166,4 °Caž 168 °C l-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tctraliydropyndin-l-yl)ethyl)-5,6-diIiydro-9-inelhoxylH,4H-l,2,5-thiadiazol-/4,3,2-ij/-chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 187 °C až 189 °C

Následující příklady ilustrují typické formulace, které obsahuji sloučeninu podle tohoto vynálezu.

Příklad 3

Tablety, z nichž, každá obsahuje 10 mg aktivní složky, byly připravený (ak, jak jc dále uvedeno:

Aktivní složka 10 mg

Škrob 160 mg

Mikrokrystalická celulosa 100 mg

PolyvinyIpyrrolidon (jako 10%ní roztok vc vodč) 13 mg

Natriuiibkarboxymethylový škrob 14 mg

Slearal horečnatý 3 mg

Celkem

300 mg

Aktivní složka, škrob a celulosa sc velmi intenzívné míchá. Roztok polyvinylpyrrolidomi se smíchá s takto získaným práškem a protlačí se skrze síto.Takto sc vyrobí granule, které sc suší a opětné protlačují sítem. Natři um-karboxymethy lovy škrob a stearat hořečnatý sc potom přidají k těmto granulím, které sc po smíchání podrobují kompresi na lablctovacím lisu, přičemž sc získají tablety, každá o hmotnosti 300 mg.

• ·· fcfc fc* fcfc fcfc • fcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc fc fcfcfcfc * fcfc fc • fc fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc · · fcfc··· fcfc fcfc fcfc 'fcfc

Příklad 4

Tobolky, z. nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále
uvedeno;
Aktivní složka	20 mg
Sušený škrob	178 mg
Stearat hořečnatý	2 ing
Celkem	200 mg
Aktivní složka, škrob a stearat	horečnatý se protlačují sítem a plní se do kapslí z. tuhé
želatiny v množství 200 mg.

Příklad 5

Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:

Aktivní složka 20 mg

Laktosa 171 mg

Natriuin-laiiryl sulfát 2 mg

Nalrium-škrob glykolat 6 mg

Slearal horečnatý I mg

Celkem 200 mg

Aktivní složka, laktosa, natrium-lauryl sulfát a natři um-Škrob glykolat se vclini intenzivně míchá. Tato směs se smíchá še stearateni horečnatým a plní sc do kapslí z. tuhé želatiny v množství 200 mg.

Příklad 6

Tablety, z nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:

Aktivní složka	20 mg
Laktosa	1.03 mg
Mikrokrystalická celulosa	150 mg
Hýdroxymcthylpropylccluloša	15 mg
Natrium-škrob glykolat	9 mg
Stearat hořečnatý	3 mg
Celkem	300 mg

Aktivní složka, laktosa, mikrokryslalická celiilosa, natrium-škrob glykolat a hydroxymethyicčhilosa se protlačují se skrze sílo a míchají sc spolu dohromady. K této práškové směsi sc přidá voda á utvoří sc vlhká hmota. Tato vlhká hmota se protlačuje skrze hrubé síto, suší se a opět se protlačuje skrze síto. Tyto sušené granule se smíchají se stcaralcm hořečnatým a podrobují sc lisování na tablety, každá o hmotnosti 300 mg.

Claims (10)

1. Průmyslová využitelnost

   Sloučeniny podle tohoto vynálezu (sloučeniny typu substituovaného 4-(6-fluor-<IH)-indol-3yO-lJJ.tí-tetrahydropyridinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli) jsou účinné látky pro léčení nčktcrých poruch centrální nervové soustavy, a tedy je lze využil jako součásti farmaceutických přípravků; vynález je tedy významný pro farmaceutický průmysl.

   kde R¹ je vodík, C|-C4 alkyl, CrC4 alkoxy, nebo halogen, R² je vodík, CrC₄ alkyl nebo C_r C₄ alkoxy; a její soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde oba substituenty R’a R² znamenají vodík, neboje buď R nebo R² vodík.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde substituent R¹ jc vodík, methyl, methoxy nebo fluoro, a R² je vodík nebo methyl.
4. 4, Sloučenina l-/2-/4-(ó-fluoro-lH-indol-3-yl)-l,2,3,6-tclrahydro-l-pyridinylAl-ethy]/-5,6dihydro-1 H,4FÍ-í,2,5-lhjazol./4,3,2-ij/chinoIin-2.,2-cíioxid nebo a jejísoli.
5. 5. Farmaceutická formulace vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spojenou s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

   • 44*
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivý přípravek.
7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, k výrobě léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce II:
9. 9. Sloučenina připravená způsobeni podle nároku 8.
10. 10. Způsob přípravy farmaceutické formulace, vyznačující s c t i m, žc obsahuje smíšenou sloučeninu podle kteréhokoli z nároků I až 4 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, s farmaceútičky přijatélnýnťřědidlem nebo nosičem. '