CZ12565U1 - Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou, k léčení nemocí. Předkládané technické řešení se zabývá zejména novým derivátem amlodipinu.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využívány k léčení srdečních onemocnění jako je angína nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 uvádějí skupinu 2-amino-3,5-dikarboxydihydropyridinových derivátů jako ío užitečných blokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:

Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech zmíněno množství potenciálně vhodných složených solí kyselin, včetně fumaratů, jako nej preferovanější sůl kyseliny je označen maleat. Nicméně komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) využívá amlodipinbesylat (benzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EP 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí má své výhody, například snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léčiva k přiklonění k přípravě besylatu. (Viz “Review of Originál NDA” pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení se zabývá objevem nového derivátu amlodipinu, jeho použitím. Konkrétně, předkládané technické řešení poskytuje chemickou sloučeninu, která má následující vzorec 1:

-1 CZ 12565 Ul nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Chemická sloučenina vzorce 1 je využitelná jako blokátor vápníkových kanálů a další aspekty technického řešení se vztahují k farmaceutickému prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomoc5 nou látku, tak jako ke způsobu léčby angíny nebo vysokého krevního tlaku podáváním účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli příslušnému pacientovi. Dále může být předkládané technické řešení využíváno v kombinaci s amlodipinem jako farmaceuticky aktivní složka. Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena podle postupu, který zahrnuje reakci amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou s aktivovanou karboío nylovou skupinou.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být popsána jako kyselina (Z)-4-[(2-{[4-(2-chlorofenyl)3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)amino]-4-oxo-2-butenová. Je zřejmé, že chemická sloučenina znázorněná vzorcem 1 může existovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídajícího dvojnásobně nabitému aniontu, a ačkoliv jsou obě formy zahrnuty ve strukturním vzorci je pro zjednodušení znázorněna pouze forma volné kyseliny. Kromě toho, ačkoliv je chemická sloučenina vzorce 1 zmiňována v jednotném čísle, mělo by být zřejmé, že sloučenina může existovat jako jeden ze dvou izomerů, což je způsobeno přítomností chirálního centra na 1,4-dihydropyridinovém řetězci, nebo jako směs izomerů a všechny tyto formy jsou zahrnuty v jednotném označení “sloučenina”.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být ve formě soli, obvykle farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli zahrnují soli tvořené s kationty kovů, jako jsou kationty alkalických kovů, soli tvořené s amoniakem nebo aminosloučeninami zahrnujícími mono-, di-, tri-alkylaminy a cyklické aminosloučeniny nebo soli s kyselinami. Konkrétněji, soli s kationty kovů zahrnují soli sodíku, draslíku a lithia s chemickou sloučeninou vzorce 1. Amonné soli aamino soli zahrnují soli tvořené s amoniakem, methylaminem, dimethylaminem, triethylaminem, pyridinem a amlodipinem. Vhodné soli s kyselinou zahrnují soli s anorganickými a organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, maleinová, fumarová, tartarová, benzoová, methansulfonová a benzensulfonová. Soli mohou být také tvořeny s ambivalentními sloučeninami jako jsou aminokyseliny, například glycin nebo alanin. Preferované soli zahrnují soli tvořené s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, především kyselinou maleinovou. Jinou preferovanou solí je sůl tvořená amlodipinem a sloučeninou vzorce 1, vyznačující se především molámím poměrem sloučeniny vzorce 1 a amlodipinu 1:1.

Chemická sloučenina vzorce 1 a její soli jsou za laboratorní teploty přítomny obvykle v pevném stavu a mohou být ve stavu krystalickém nebo amorfním. Krystalické stavy zahrnují formy bezvodé, formy hydratované a solvátové formy. Sloučenina může být izolována v relativně vysoké čistotě, obvykle více než 50 hmotn. % čisté látky, častěji více než 75 hmotn. % čisté látky, nejčastěji více než 95 hmotn. % čisté látky. Ačkoliv jsou zde obsaženy i relativně nečisté formy, jako jsou formy v roztoku.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena reakcí amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou. Tato reakce je ve své podstatě amidaění reakcí aje tedy podporována přítomností kyselého katalyzátoru, zvýšenou teplotou, atd., další podmínky amidace jsou dobře známé zkušeným odborným pracovníkům. Pojmem “kyselina maleinová s aktivovanou karbonylovou skupinou” je označována kyselina maleinová nebo její derivát která má karbonylovou skupinu vhodně aktivovanou pro usnadnění amidaění reakce s amlodipinem. V některých postupech je aktivace karbonylu dosaženo přítomností kyselého katalyzátoru, obvykle Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý nebo kyselina fosforečná. Ačkoliv je preferován postup kde je používáno anhydridu kyseliny maleinové, který poskytuje aktivovanou karbonylovou skupinu bez nutnosti použití katalyzátoru. Kyselina maleinová sama o sobě a v nepřítomnosti katalyzátoru nebo aktivátoru není kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou a nebude snadno tvořit sloučeninu vzorce 1 ani v případě přítomnosti amlodipinu. Reakce s anhydridem kyseliny maleinové je znázorněna níže.

-2CZ 12565 Ul

Reakce vedoucí k tvorbě chemické sloučeniny vzorce 1 může být obvykle provedena přivedením volné báze amlodipinu nebo jeho soli do přímého kontaktu s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou. Je preferováno provádění reakce ve vhodném rozpouštědle za zvýšené teploty, jako je 25 až 100 °C, častěji 35 až 50 °C. Mezi rozpouštědla vhodná k adiční reakci patří polární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, alkoholy jako je ethanol a isopropanol, estery jako je ethylacetat a uhlovodíky jako je toluen. Amlodipin a kyselina maleinová s aktivovanou karbonylovou skupinou jsou obvykle smíseny v přibližně stechiometrických poměrech, jmenovitě 0,9:1 až 1:0,9. Ačkoliv v případech kdy je požadován ío vznik chemické sloučeniny vzorce 1, může být s výhodou použito i nadbytku amlodipinu. Rovněž v případech kdy je požadována tvorba směsi amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1, jak je podrobněji zmíněno níže, může být použito vysokého molámího nadbytku amlodipinu ke kyselině maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou, například až 50:1, častěji až 20:1, obvykle 2:1 až 10:1 molámích ekvivalentů amlodipinu ke kyselině maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou. Při tomto postupu může být zároveň s kyselinou maleinovou s aktivovanou karbonylovou skupinou přidávána rovněž neaktivovaná kyselina maleinová, což vede ke tvorbě směsi amlodipinmaleátu s chemické sloučeniny vzorce 1.

Volná báze amlodipinu může být připravena podle postupů zaznamenaných v patentu US 4 572 909. Kyselina maleinová a její anhydrid, stejně jako kyselé katalyzátory jsou komerčně dostupné.

Chemická sloučenina vzorce 1 může být izolována z reakční směsi pomocí běžných metod, jako je odpařování nebo srážení, a může být přečištěna pomocí krystalizace, například za refluxní teploty z vhodného rozpouštědla, například z esteru jako je ethylacetat, alkoholu jako je propan2-ol nebo ketonu jako je aceton. Jednotlivé stereoizomery mohou být odděleny pomocí krystali25 zace nebo chromatografie, případně ve formě soli, například soli s opticky aktivní bází nebo kyselinou pomocí dobře známých metod.

Působení chemické sloučeniny vzorce 1 na ekvivalentní množství kyseliny jako je kyselina maleinová, případně následované izolačním krokem jako je srážení nebo odpařování, vede k tvorbě směsné soli chemické sloučeniny vzorce 1 s kyselinou. Další soli chemické sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny reakcí s ekvivalentním množstvím báze, jako je například hydroxid sodný vedoucí k tvorbě sodné soli chemické sloučeniny vzorce 1.

Chemická sloučenina vzorce 1 a jej i farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné blokátory vápníkových kanálů a mohou tak být používány k léčení jakýchkoliv srdečních nemocí, kde může být prospěšné podávání blokátoru vápníkových kanálů. Chemická sloučenina vzorce 1 je navíc hydrolýzou amidové vazby přeměnitelná na amlodipin. K hydrolýze amidové vazby může docházet in vivo, například metabolizací v těle po podání. Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli mohou být proto využívány jako “pro-léky” (prekurzory) amlodipinu, mohou tak být používány stejným způsobem, a jsou použitelné k léčení stejných srdečních nemocí jako amlodipin.

Chemická sloučenina vzorce 1 a jej i farmaceuticky přijatelné soli mohou tedy být používány především k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh anginy není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.

-3CZ 12565 Ul

Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a anginy který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Pomocné látky zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky přidávané do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinfumarat samotný nebo ve směsi s dalšími přísadami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty, jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících přísad: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.

Farmaceutický prostředek je normálně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je podávána bud’ jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jednou týdně. Účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nej častěji 1 až 20 mg. V pevných formách pro orální podávání farmaceutický prostředek obvykle obsahuje okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku.

Další část předkládaného technického řešení se vztahuje k použití směsi chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí. Kombinace těchto dvou farmaceuticky aktivních látek může tvořit farmaceuticky aktivní složku farmaceutického prostředku. Obecně obsahuje farmaceuticky aktivní složka farmaceutického prostředku a) 100 dílů amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a b) okolo 0,1 až 1000 dílů, obvykle 0,5 až 500 dílů, nejčastěji 2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Je preferován amlodipin ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl. Chemická sloučenina vzorce 1 je preferována ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl nebo jako sůl s amlodipinem nebo jejich směs. Směs může být získána přímo za současné kontroly poměru kyseliny maleinové s aktivovanou karbonylovou skupinou k neaktivované kyselině maleinové a/nebo množství amlodipinu. Alternativně může být farmaceuticky aktivní složka připravena smísením amlodipinu s chemickou sloučeninou vzorce 1 (nebo jejich odpovídajících solí, atd.) v požadovaném poměru.

Farmaceuticky aktivní složka může být podobným způsobem jako chemická sloučenina vzorce 1 využita k přípravě farmaceutického prostředku určeného k léčení vysokého krevního tlaku anginy. Konkrétně, tento farmaceutický prostředek obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jak bylo popsáno dříve. Podobně, jednotková dávka obsahuje mezi 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg a konkrétně prostředky v pevné formě určené k orálnímu podávání (tablety, kapsule, atd.) obsahují často 1, 2,5, 5, 10 mg farmaceuticky aktivní složky. Pro zjednodušení jsou uvedená množství vztažena k hmotnosti odpovídající součtu hmotností volné báze amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1.

Farmaceuticky aktivní složka, samotná nebo ve formě farmaceutického prostředku, může být používána k léčení nebo k prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním příslušnému pacientovi.

Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny s využitím známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulací následovanou přímou

-4CZ 12565 Ul kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule. Vhodný farmaceutický prostředek složený z výše popsané farmaceuticky aktivní složky vyznačující se dobrou stabilitou může být získán takovou volbou pomocných látek, aby byla výsledná hodnota pH nižší než 7,0, měřeno v 20 % (hmotn.) vodné suspezi. *

Jinou možností je použití amlodipinmaleinamidu vzorce 1 jako referenčního (srovnávacího) standardu nebo referenčního ukazatele pro stanovování čistoty amlodipinmaleátu a farmaceutických prostředků obsahujících amlodipinmaleát.

Přehled obrázku na výkrese <

Obr. 1 znázorňuje ^-NMR spektrum látky z příkladu 1.

Příklady provedení technického řešení «

Příklad 1- Příprava chemické sloučeniny vzorce 1 • 5 g Amlodipinu bylo rozpuštěno v 50 ml ethylacetatu a zahřáno na 60 °C. K této směsi bylo přidáno 1,15 g anhydridu kyseliny maleinové a reakční směs byla třepána dokud nebylo dosaže15 no čirého roztoku. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána stát přes noc. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a následně sušena 3 hodiny za vysokého vakua v sušárně při 25 °C, což vedlo k tvorbě bílé pevné látky.

Výtěžek: 6,1 g (99 %). a

Teplota tání: 83 °C až 86 °C.

Čistota: více než 95 % (HPLC).

^-NMR spektrum:

^-NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 29,85 °C na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 1.

	δ	přiřazení
25	1,12	(t, 3H, J1U2=7,0Hz, 12-H3)
	2,31	(s,3H, 15-H3)
	3,44	(bq, ~2H, 9-H2)
	3,52	(s, ~3H, 14-H3)
	3,58	(bt, 2H, 8-H2)
30	3,99	(m, ~2H, 11-H2)
	4,62	(ABq, 2H, 7-H2)
	5,32	(s, 1H,4-H)
	6,27	(d, ~1H, J4-(5-=12,4Hz, 4-H)
	6,43	(d, ~1H, J4·,5-=12,4Hz, 5-H)
35	7,13	(dt, 1H, J3.>4.=J4.j5'=7,7Hz, J4.6-1,6Hz, 4'-H)
	7,23	(dt, 1H, J4'j5'=J5'j6'=7,7Hz, J3;5'=1,0Hz, 5'-H)
	7,28	(dd, 1H, J3'4'=7,7Hz, J3.5=1,0Hz, 3'-H)
	7,34	(dd, 1H, J4 j6,=1,6Hz, J5 ff=7,7Hz, 6'-H)
	8,49	(s,~lH,l-H)
40	9,24	(bt, ~1H, 9'-NH).

-5CZ 12565 Ul

Příklad 2 - Příprava směsi amlodipinmaleátu a amlodipinamidu g Amlodipinu bylo při 60 °C rozpuštěno v 50 ml ethylacetatu. K této směsi bylo přidáno 1,28 g kyseliny maleinové a 0,12 g anhydridu kyseliny maleinové a reakční směs byla třepána dokud nebylo dosaženo čirého roztoku. Reakční směs bylo pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a během toho došlo k vysrážení pevné látky. Poté byla pevná látka odfiltrována a promyta 10 ml ethylacetatu. Po sušení ve vakuové troubě při 35 °C po dobu 18 hodin bylo získáno 5,55 g pevné látky.

Podle HPLC analýzy byl obsah chemické sloučeniny vzorce 1 vztažený k amlodipinmaleátu 1,8%.

ίο V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími nároky.

Claims (15)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   15 1. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1, kde derivátem je sůl alkalického kovu, aminová sůl nebo směsná sůl s kyselinou.

   20
3. 3. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde derivátem je aminová sůl.
4. 4. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 3, kde aminová sůl je sůl derivátu s amlodipinem.
5. 5. Dikarboxy-dihydropyridinový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde derivátem je maleatová 25 sůl.
6. 6. Farmaceutický prostředek k léčení angíny nebo vysokého krevního tlaku vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1

   -6CZ 12565 Ul nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že chemická sloučenina vzorce 1 je ve formě farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický prostředek je ve

   5 formě jednotkové dávky.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná sůl je maleatová sůl a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 1 až 100 mg.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje ío jako aktivní složku amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a chemickou sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje

    15 100 dílů amlodipinu a 0,1 až 1000 dílů chemické sloučeniny vzorce 1.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároků 9 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje chemickou sloučeninu vzorce 1 v množství 0,5 až 500 dílů.
12. 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinmaleátu a 2 až 100 dílů maleatové soli, soli s amlodipinem

    20 nebo obou dvou forem solí chemické sloučeniny vzorce 1.
13. 13. Farmaceutický prostředek určený k léčení nebo prevenci angíny nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky podle nároku 12 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve

    25 formě jednotkové dávky.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinné množství farmaceuticky aktivní složky je v rozmezí 1 až 20 mg.

    1 výkres