CZ108998A3

CZ108998A3 - Cefalosporinové deriváty a jejich použití jako antibiotik

Info

Publication number: CZ108998A3
Application number: CZ981089A
Authority: CZ
Inventors: In-Seop Cho; Scott Hecker; Tomasz Glinka; Ving J. Lee; Zhijia J. Zhang
Original assignee: Microcide Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1998-07-15
Also published as: DK0874854T3; BR9611062A; CN1179963C; PT874854E; ATE210666T1; JPH11513670A; ZA968617B; NO981653L; SK283524B6; HUP9802545A2; HK1017887A1; NO981653D0; TW474935B; AU708676B2; KR100455544B1; CN1291612A; AR005642A1; WO1997013772A2; IL123983A; KR20040047794A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových cefalosporinových antibiotik a způsobu jejich přípravy a použití. Uvedené sloučeniny jsou antibioticky aktivní proti široké škále organismů včetně těch, které jsou odolné vůči běžným β-laktamovým antibiotikům.

Dosavadní stav techniky

Následující přehled dosavadního stavu techniky má pouze pomoci porozumění předkládané přihlášce a nemá význam, což se týká i zde uvedených odkazů, z hlediska narušení požadavku na novost předkládané přihlášky.

Během posledních třiceti let bylo objeveno mnoho různých antibiotik, která jsou použitelná v klinické praxi. Jednou jejich třídou, která byla intenzivně rozvíjena, jsou cefalosporiny. Od roku 1965 se pro léčení bakteriálních infekcí savců používá přes 70 jejich zástupců. Podstatou jejich antibakteriální aktivity je inhibice peptidoglykanové biosyntézy (tyto látky se velmi osvědčily při léčení široké škály bakteriálních infekcí) a cefalosporiny, které mají uvedenou schopnost jsou uvedeny v US Patentech 3 992 377 a 4 256 739.

Bohužel ale příliš časté a neuvážené používaní těchto antibiotik ale vedlo k velkému zvýšení počtu bakterií, které jsou vůči nim odolné. Tato odolnost se objevila i u klinicky důležitých mikroorganismů, což hrozí omezením účinnosti i v současnosti používaných cefalosporinových antibiotik.

• · • 4 » · · • · nneunnonia, • 9 9 • · ·· • · ·* ϊ • · · · · ·

Zejména odolné kmeny Salmonella, S.

Enterobacteriacea a Pseudomonas hrozí zvratem v dosud dosahovaném snížení úmrtnosti a chorobnosti při bateriálních infekcích.

Bakteriální odolnost vůči cefalosporinům probíhá třemi hlavními způsoby:

(a) vyvinutím β-laktamas schopných deaktivovat β-laktamový kruh cefalosporinu;

(b) omezením průniku cefalosporinu do bakterie změnami složení buněčné stěny bakterie (c) špatnou vazbou na penicilín vážící proteiny (PBP).

Posledně zmíněný způsob je zejména významný, protože vazba

9-laktamů na PBP je nezbytná pro inhibici biosyntézy buněčné stěny bakterie. Některé grampozitivní bakterie, zejména Stafyloooccus aureus („MRSA) odolný proti methicillinu a enterococci, jsou proti 9-laktamovým antibiotikům velmi odolné. Odolnost MRSA je dána přítomností velkého množství neobvyklých PBP, PBP2a, které jsou necitlivé nebo se špatně váží na β-laktamová antibiotika. Bylo dokázáno, . že aktivita β-laktamových antibiotik proti organismům obsahujícím PBP2a úzce souvisí s afinitou antibiotika k PBP2a. V současnosti se proti MRSA bakteriím používají glykopeptidy vancomycin a teicoplanin. Dále byly jako aktivní proti několika kmenům MRSA popsána chinolonová antibakteriální činidla - např. některé karbapenemy jako imipenem, ale jejich použití je omezeno, protože se objevily odolné MRSA kmeny.

Experimentální sloučeniny, které mohou být účinné proti MRSA nebo enterococcal baktericidům jsou glycylcykliny (P.-E. Sum, J. Med. Chem., 37, (1994)), FK-037 (H. Ohki , J. Antibiotics,

46:359-361 (1993)), RP-59 500 (S.K. Spangler , Antimicro,

Acrents Chemother., 36:856-9 (1992)), everninomycinový komplex (W.E. Saers , Antimicro, Acrents Chemother., 6: 232-8 (1974)), • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· · · • 4 4·· 444 ···· ··· ·· · ·· · ·

025 006), 3-(benzo527686), 3-(thiazolylMed, Chem., 36:1971

2-(biaryl)karbapenemy (U.S. Patent No. thiazoiylthio)cefemy (EP Application No. thio)karbacefemy (R.J. Ternansky , J.

(1993) a U.S. Patent No. 5,077,287) a arbekacin (S. Kondo, J. Antibiotics 46:531 (1993).

Nedávno objevené sloučeniny, prostředky a způsoby použiti pro léčeni infekci savců způsobených bakteriemi odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům jsou popsané v mezinárodni přihlášce WO 96/269 966.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny, prostředky a způsoby pro účinné léčeni infekci savců způsobených bakteriemi odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům. Výhodné sloučeniny máji vůči organismům odolným vůči β-laktamovým antibiotikům, s výhodou proti stafylokokovým organismům odolným vůči methicillinu nebo enterokokovým organismům odolným vůči ampicilinu, minimální inhibiční koncentraci (MIC) 50 %, výhodněji 10 %, nejvýhodněji 1 % MIC cefotaximu nebo imipenemu. Další výhodné sloučeniny jsou schopné způsobit prevenci nebo omezení úmrtnosti myší infikovaných organismy odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům lépe než cefotaxim nebo imipenem.

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II-VI

(II) • · ·

I^r11Io-3 >5 :ni) • · · ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · • · · ···· 9 999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ^Κ1χ._X*' λλλ

COfeR²

:ιν)

1-2 (V) a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a/nebo proformy, ve kterých

R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoři zbytek -NHC(0)ZR³, zbytek -NR₄R₅ a zbytek

-NHC(O)

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoři zbytek -CH₂(X)_m-, zbytek -C(NOR⁶)-, zbytek -CH(OR⁷)-, zbytek -C(CHCO₂R⁸)a zbytek -CH(NR⁹R¹⁰)- ;

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;

m je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 0 a 1;

• 4 • 4 44 4 4 · 4 4 4 • · · · · · ·· • 4 4 4 4 ···· 4 444 4 4

4 4 4 4 4 444

4444 444 44 4 «· «·

R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklus, který je případně substituovaný a s výhodou disubstituovaný skupinou NH, atomem halogenu (s výhodou atomem chloru), heteroarylalkylová skupina a skupina (CH₂)_nT;

n je 1 až 6,

T je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, amidinová skupina (C- nebo N-připojená), guanidinová skupina a isothioureidová skupina, které jsou případně substituované alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo aminovou skupinou;

R⁴“⁷ jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a acylová skupina;

R⁸ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina a arylová skupina;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina, acylová skupina a heterocyklokarbonylová skupina;

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklus, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina; nebo R² není vůbec přítomen a C0₂skupina, ke které by byl připojen, nese negativní náboj.

A, B, D a E jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku a atom síry, a vzájemné postavení skupin A, B,

D a E je dáno příklady heterocyklických skupin, které jsou v chemii známé;

G, H, J, L a M jsou atom uhlíku, atom dusíku nebo skupina ⁺NRⁿ(kvartérní amoniová heterocyklická skupina) a vzájemné • ·

postavení skupin G, H, J, L a M je heterocyklických skupin, které jsou v chemii dáno příklady známé;

R¹¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, aminová skupina, kyano skupina, hydroxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, volitelně substituovaná aminoalkylová nebo kvartérní amonium-alkylová skupina a kvartérní heteroaryliumalkylová skupina;

alki a alk₂ jsou alkylové skupiny a jsou nezávisle a případně substituované substitutentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, hydroxylová skupina, volitelně substituovaná aminoskupina, alkoxylová skupina, hydroxyalkylová skupina a volitelně substituovaná karboxamidová skupina;

p j e 0, 1 nebo 2;

R⁹⁹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom síry, skupina SO, skupina S0₂, skupina NH, N-alkylová skupina, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans) a skupina C=C;

q j e 0 nebo 1;

r j e 0, 1, 2 nebo 3;

,12

R je

NR¹³R¹⁴

nr¹³r¹⁴ nr¹⁵r¹⁶ •V ,13

NR _R15_R16 ,13 ,14 •V

L·

IIM

NR¹⁴ fl .,í nr¹⁵r¹⁶ nr¹³r¹⁴

N

I

Řl3 '17

V ii + nr¹³r¹⁴ ·

0

• · · 0 0 0 0

00» 0 000 « 0 00000 » 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 « 00 00 _ri3_r16 j_sou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, amidinová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina a fosforylová skupina, a dohromady mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a

R¹' je atom vodíku nebo alkylová skupina;

kde alk₂ a R¹² dohromady mohou tvořit volitelně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný nearomatický heterocyklus.

Specifickými příklady heterocyklických skupin v chemii známých jsou následující (ve všech případech připojené k atomu síry, stejně jako výše):

Vzorce IV, V a VI ukazují a vinylovou skupinu spojující cefemové jádro s arylthioskupinou nebo heteroarylthioskupinou. Každý uhlíkový atom vinylové skupiny může být volitelně dále

0

0 0 • 0 substituován nižší alkylovou skupinou jako je methylová nebo ethylová skupina.

Ve výhodných sloučeninách je R¹¹ atom halogenu, R¹² je skupina NR¹³R¹⁴, vodíku nebo atom * nr¹³r¹⁴

nr¹⁵r¹⁶

ς NR^1SR¹⁶ v

II + nr¹³r¹⁴ p je 0 nebo 1, q je 0 nebo 1, r je 1, 2 nebo 3, R¹³-R¹⁶ jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a R¹⁷ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. V zejména výhodných sloučeninách je R¹¹ atom vodíku, R¹² je skupina NR¹³R¹⁴,

⁺ nr¹³r¹⁴ N	_R13 n nr¹⁵r¹⁶ •V H	R” 17 t 11
nr¹⁵r¹⁶ /	11 NR¹⁴ Z	* I1₁₄ NR¹⁴ ' nebo pjel, qjel, rjel,
2 nebo 3,	R¹³-R¹⁶ jsou	vodík a R¹⁷ je atom vodíku nebo nižší

alkylová skupina. S výhodou je přítomna jedna nebo dvě skupiny [ (CH₂) p (S) _q (CH₂) _rR¹²] . S výhodou jsou dále přítomny tři nebo čtyři skupiny R¹¹.

Výhodné jsou sloučeniny, kde:

(1) R¹ je skupina NHC(O)ZR³

Z je skupina -CH₂(X)_mX je atom síry m je 1 (2) R¹ je skupina NHC(O)ZR³Z je skupina -C(NOR⁶)R⁶ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, 2-fluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoři fenylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina;

(5) p je 0 nebo 1 q je 0 nebo 1 r je 1, 2 nebo 3; a/nebo (6)

R¹³-R¹⁷ jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Ve výhodných sloučeninách tvoří alk₂ a R¹² dohromady volitelně substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný uhlíkatý kruh obsahující jeden atom dusíku. Při zejména výhodném provedení tvoří alk₂ a R¹² dohromady substitutent (uvedený níže u atomu síry) vybraný ze skupiny, kterou tvoří

Další výhodné příklady jsou uvedené níže (jsou přes atom síry připojené k 4-pyridylovému kruhu):

• 4

Vynález zahrnuje několik nových strukturních prvků, kterým se přisuzuje příspěvek ke značně zlepšeným funkčním vlastnostem. Zejména se jedná o chlorované substituenty heterocyklu R³, které zlepšují 2-4 hodnoty MIC (v porovnání s nechlorovanými heterocykly R3.

Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou (1) anorganické soli jako chlorid, bromid, jodid, dusičnan, fosforečnan nebo síran; (2) karboxylové soli jako octan, propionát, butyrát, maleát nebo fumarát; (3) alkylsulfonáty jako methansulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethylsulfonát, n-propylsulfonát nebo isopropylsulfonát; (4) hydroxykarboxyláty jako laktát, malát a citrát.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález, pro prostředky pro účinné léčení bakteriálních infekcí savců způsobených bakteriemi odolnými vůči β-Iaktamovým antibiotikům, sloučeniny vzorců II, III, IV, V nebo VI.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsoby léčení bakteriálních infekcí savců způsobených bakteriemi odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům, a to podáváním terapeuticky účinného množství sloučenin vzorců II, III, IV, V nebo VI. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mají samozřejmě využití také v prostředcích a způsobech léčení savců infikovaných bakteriemi, které jsou citlivé na běžná β-laktamová antibiotika.

V dalším aspektu vynález poskytuje sloučeniny a způsoby přípravy intermediátu VII, který je vhodný pro přípravu sloučenin s velmi silnou aktivitou proti vůči methicilinu odolným stafylokokům a vůči ampicilinu odolným enterokokům.

CQjH (VII)

Další aspekty vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a z nároků.

POPIS OBRÁZKŮ

Obrázky 1-5 ukazují výhodné syntetické schéma přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem.

Obrázek 1 ukazuje přípravu cefemu

Obrázek 2 ukazuje přípravu C(7)-substituentu.

Obrázek 3 ukazuje přípravu 3-substituentu.

Obrázek 4 ukazuje závěrečné spojení.

Obrázek 5 ukazuje deprotekci a přípravu soli.

I. DEFINICE POJMŮ

Zde používaný termín „alkylová skupina znamená rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězece, který s výhodou obsahuje 1 až 6, výhodněji 1 až 4 atomů uhlíku, jako např. methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina a 2-methylpentylová skupina. Tyto skupiny mohou být volitelně substituované jednou nebo několika funkčními skupinami, které jsou normálně připojeny k řetězci, jako jsou hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina a volitelně substituovaná isothioureidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina apod. Uvedenou substitucí vznikne alkylová skupina jako např. trifluormethylová skupina, • 4 • 4 · •

• 44 4 4 · 44 44

4 4 4 4·· • · 4 4 * · 44 • 4 4 4 4 4 4 ·φ· · 4

4 4 4 4 4

4 4« 4 4

3-hydroxyhexylová skupina, 2-karboxypropylová skupina, 2-fluorethylová skupina, karboxymethylová skupina, 4-kyanobutylová skupina, 2-guanidinoethylová skupina, 3-N,N'-dimethylisothiouroniumpropylová skupina a podobně.

Termín „alkenylová skupina označuje alkylovou skupinu uvedenou výše ale obsahující minimálně jednu dvojnou vazbu. Jejím příkladem je allylová skupina, 3-hydroxy-2-buten-l-ylová skupina, l-methyl-2-propen-l-ylová skupina apod.

Termit „arylová skupina označuje řetězec uhlíkových atomů, které tvoří alespoň jeden aromatický kruh, který s výhodou obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku - například fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina a podobně - a která může být substituována jednou nebo několika funkčními skupinami normálně připojenými k řetězci. Příkladem takových skupin jsou hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkylthioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina apod. Příklady arylových skupin jsou bifenylová skupina, jodbifenylová skupina, methoxybifenylová skupina, anthrylová skupina, bromfenylová skupina, jodfenylová skupina, chlorfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, formylfenylová skupina, acetylfenylová skupina, trifluormethylthiofenylová skupina, trifluormethoxyfenylová skupina, alkylthiofenylová skupina, trialkylammoniumfenylová skupina, amidofenylová skupina, thiazolylfenylová skupina, oxazolylfenylová skupina, imidazolylfenylová skupina, imidazolylmethylfenylová skupina, kyanofenylová skupina, pyridylfenylová skupina, pyrrolylfenylová skupina, pyrazolylfenylová skupina, triazolylfenylová skupina, tetrazolylfenyl a podobně.

The term „heterocyklus označuje řetězec atomů uhlíku a alespoň jednoho heteroatomu, které dohromady tvoří jeden nebo několik • · • · aromatických nebo nearomatických kruhů, které s výhodou mají

6-14 atomů, jako například furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina, dibenzthienylová skupina. Tyto kruhy mohou být volitelně substituovány jednou nebo několika funkčními skupinami, které jsou k uvedenému kruhu normálně připojeny. Příklady takových skupin jsou hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidoskupina, alkylthioskupina, heterocyklus, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylové skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina apod., které pak tvoří kruhy jako je 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino- 5-chlorthiazol-4-ylová skupina, 2-amino-thiadiazol-4-ylová skupina, 2,3-dioxopiperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina, 2-jod-3-dibenzfuranylová skupina a 3-hydroxy-4-dibenzthienylová skupina a podobně.

Termín „heteroaromatický nebo „heteroarylový (HetAr) označuje aromatický heterocyklus definovaný výše.

Termín „heterotricyklus označuje aromatický heterocyklický substituěnt definovaný výše, který obsahuje tři aromatické kruhy.

Termín „heterocyklokarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)Het, kde Het je heterocyklus definovaný výše.

Termín „alkoxylová skupina označuje skupinu -OR, kde R je alkylová skupina definovaná výše, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, trifluormethoxylová skupina, 3-hydroxyhexyloxylová skupina, 2-karboxypropyloxylová

4 44 4 44 44

4·4» 444 4444

4 4 · 4 4 4444

4 4 4 4 4444 4 444 4 4

4 444 444

444 4 444 44 4 44 44 skupina, 2-fluorethoxylová skupina, karboxymethoxylová skupina a kyanobutyloxylová skupina a podobně.

Termín „alkylthioskupina označuje skupinu -SR, kde R je alkylová skupina definovaná výše, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, sek-butylthioskupina, isobutylthioskupina, terč.butylthioskupina, trifluormethylthioskupina, 3-hydroxyhexylthioskupina, 2-karboxypropylthioskupina, 2-fluorethylthioskupina, karboxymethylthioskupina a kyanobutylthioskupina a podobně.

Termín „acylová skupina označuje skupiny -C(O)R, kde R je alkyl definovaný výše, jako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina.

Termín „aryloxyskupina označuje skupiny -OAr, kde Ar je arylová skupina definovaná výše.

Termín „arylalkylová skupina označuje skupiny -RAr, kde R je alkylová a Ar arylová skupina, které jsou definovány výše.

Termín „heteroarylalkylová skupina označuje skupiny -RHetAr, kde R je alkylová skupina a HetAr je heteroarylová skupina, které jsou definovány výše.

Termín „trialkylsilylová skupina označuje skupinu RR'R''Si~, kde R, R' a R'' jsou alkylové skupiny definované výše.

Termín „trialkylamoniová skupina označuje skupinu [RR'R''N-]+, kde R, R' a R'' jsou alkylové skupiny definované výše.

Termín „aminoskupina označuje skupinu NRR', kde R a R' mohou být nezávisle alkylové skupiny, arylové skupiny nebo acylové skupiny definované výše nebo atom vodíku.

Termín „karboxamidoskupina označuje skupinu -C(O)NRR', kde R a R' mohou být nezávisle alkylová skupina, arylová nebo acylová skupina definované výše nebo atom vodíku.

• · • 4 · ·

44 » · · · * 4 4 · • 44 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4

Termín „kyanoamidoskupina označuje skupinu -NH-CsN.

Termín „bakterie odolná vůči β-laktamu označuje bakterie, proti nimž má β-laktamové antibiotikum minimální inhibiční koncentraci (MIC) větší než 32 mg/ml.

Termín „bakterie odolná proti methicilinu označuje bakterie, které jsou odolné proti methicilinu.' Příklady takových bakterií jsou uvedeny v Tabulce 1 a jsou označeny zkratkou Meth^R. Termín „bakterie citlivá na methicilin označuje bakterie, které jsou citlivé na methicilin. Příklady takových bakterií jsou uvedeny v Tabulce 1 a jsou označeny zkratkou Meth^s.

Termín „proforma označuje činidlo, které je in vivo převedeno na původní formu. Proformy se v některých případech mohou podávat snadněji, než původní forma sloučeniny. Proforma může být např. vhodná pro orální podávání, zatímco původní forma nikoliv, nebo může mít lepší rozpustnost, která umožňuje intravenózní podávání.

II. SLOUČENINY V SOULADU S PŘEDKLÁDANÝM VYNÁLEZEM

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, způsoby a prostředky účinné proti bakteriální infekci a zejména infekci způsobené bakterií odolnou proti běžným β-laktamovým antibiotikům. Ještě důležitější je, že předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, způsoby a prostředky účinné proti bakteriální infekci způsobené bakterií odolnou proti běžným cefalosporinovým antibiotikům.

A. SYNTÉZA SLOUČENIN VZORCE II

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze snadno připravit podle následujícího schématu. Zároveň je nutné poznamenat, že jsou možné i jiné syntetické cesty a že následující nabídka je pouze příkladem a ne omezením a že se mimoto při syntéze používají různé chránící a deprotekční techniky běžné v této oblasti (viz. Green a Wuts). Odborníci na tuto problematiku vědí, že výběr konkrétní chránící skupiny

• ·

00 • · · 0 » · ·« • · 0 0 · • 0 0 • 0 00 (např. karboxylové) závisí na stabilitě chráněné skupiny s ohledem na následné reakční podmínky.

Obecně se syntéza cefalosporinů v souladu s předkládaným vynálezem provádí za použití známých metod a snadno dostupných látek (viz. March; Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMÁTIONS (VCH Publishers, 1989); a G.I. Georg, THE ORGANIC CHEMISTRY OF β-LACTAMS', (VCH 1992)). Jak uvádí Schéma 1 níže, reakce cefem-triflátu 1 s vhodně chráněným nukleofilním thiolátem 2 za použití standardních metod (např. viz. Farina , J. Orcr, Chem, 54:4962 (1989) a U.S. Patent No. 4,870,168 - Baker) poskytne 3-thioderivát 3. Následná deprotekce způsobem, který odborníci znají, poskytne biologicky aktivní 4-karboxycefem 4.

N ,D

CQjH

Sloučenina 1 vzniká snadno z komerčně dostupných výchozích látek - např. reakcí (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-hydroxy3-cefem-4-karboxylové kyseliny (Otsuka Chemical Co. Ltd., Otsuka, Japonsko) s triflylanhydridem (Aldrich, Milwaukee, WI) za použití známých postupů (viz. Farina; a U.S. Patent No. 4,870,168 - Baker). Další 3-hydroxy-3-cefemy lze získat ozonolýzou 3-exomethylencefemů za použití známých postupů (viz.

• 4 4

444 4 4 • 4 4 *4 ·· · · 4 4 4 4 • 4 4 4 · · «4 • 4 · 4444 · 444 4 4

4 4 4 4 4

44 4 44 44

Farina). Podobně lze známými postupy z komerčních výchozích látek získat thilátový nukleofil 2.

Substituent R¹ může být jakákoliv skupina popsaná výše a je rovněž komerčně dostupný (Aldrich, Milwaukee, WI), nebo může být připraven známou technikou ze známých výchozích látek (viz. March; Larock). Tyto skupiny lze zaměnit za skupiny přítomné ve výchozích látkaách různými známými postupy (viz. Barrett, J.C.S. Perkin I, 1629 (1979) nebo Chauvette, J. Org. Chem,

36:1259 (1971)) jako je transaminace původního substituentu požadovaným substituentem nebo hydrolytickým odstraněním původního substituentu a následnou reakcí s vhodnou reaktivní formou požadovaného substituentu jako je acylchlorid. Vhodná činidla a techniky jsou opět odborníkům známé.

Substituent R² karboxylové skupiny může být takový, který skupina, benzylová podléhá reduktivnímu štěpení, např. benzylová skupina, p- nebo o-nitrobenzylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, allylová skupina, cinnamylová skupina, benzhydrylová skupina, 2-chlorallylová skupina apod. Alternativně může být R² chránící skupina, která podléhá kyselému štěpení, např. t-butylová skupina, t-amylová skupina, tritylová skupina, 4-methoxytritylová skupina, 4,4'-dimethoxytritylová skupina, trimethylsilylová skupina, t-butyldimethylsilylová skupina, fenacylová skupina, β-(trimethylsilyl)ethylová skupina, benzylová skupina,

4- nebo 2-methoxybenzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová

3,4-dimethoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimethoxyskupina, methoxymethylová skupina, benzhydrylová skupina nebo 3,3-dimethylallylová skupina. Výhodné chránící skupiny jsou p-methoxybenzylová skupina, p-nitrobenzylová allylová a benzhydrylová skupina. Tyto skupiny lze a odstranit na nechráněnou karboxylovou skupinu výchozího cefalosporinového derivátu za použití známých činidel a technik. Viz. např. Green a Wuts.

skupina, připoj it

B. SYNTÉZA SLOUČENIN VZORCE III • ·

Sloučeniny obecného vzorce III se připraví podobně jako sloučeniny obecného vzorce II. Ve většině případů je klíčovým krokem spojení substituovaného heteroarylthiolátu s cefemtriflátem 1 nebo jeho ekvivalentem nesoucím alternativní odstupující skupinu na uhlíku C-(3). Sloučeniny vzorce III, kde kruh obsahující skupiny G, H, J, L a M je 4-pyridylový kruh lze připravit i podle obrázku 4.

C. SYNTÉZA SLOUČENIN VZORCŮ IV, V a VI

Sloučeniny obecného vzorce IV, V a VI se připraví spojením aromatického nebo heteroaromatického thiolátu s tosylvinylcefemsulfoxidem 6. Sloučenina 6 vzniká snadno z komerčních výchozích látek za použití známých postupů (viz. Farge , U.S. Patent No. 4,307,116). Potřebný aromatický nebo heteroaromatický thiol se připraví různými postupy popsanými v literatuře, jak je uvedeno v Příkladech. Schéma 2 ukazuje, že reakce cefemového intermediátu 6 s vhodným a případně chráněným thiolátovým nukleofilem např. 5 za použití postupů popsaných v přihlášce Farge, U.S. Patent No. 4,307,116 poskytne 3-thiovinylový derivát 7. Redukce sulfoxidem a následná, deprotekce známým způsobem poskytne biologicky aktivní 4-karboxycefem 8.

D. SYNTÉZA SLOUČENINY VZORCE VII

Výhodná syntetická cesta pro přípravu těchto intermediátů je uvedena na Obrázku 2. Zejména krok konverze 6 na 7 uvedený na Obr. 2 a popsaný v Příkladu 18 je zejména vhodný pro získávání sloučenin, které mají značně zlepšenou aktivitu proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu a ampicilinu.

III. FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY A POUŽITÍ

V souladu s předkládaným vynálezem se savcům infikovaným bakteriemi odolnými proti methicilinu nebo dalším laktamovým derivátům, jako je vancomycin nebo ampicillin, zejména bakteriemi S. aureus podává terapeuticky nebo farmaceuticky účinné množství cefalosporinu, zejména sloučenin vzorce II, III, IV, V nebo VI, a to v množství účinném alespoň pro částečné omezení infekce. Zejména závažné jsou infekce způsobené kmeny s podobnou aktivitou jako S. aureus Col (Meth^R)

0» 00 • 0 · 0

0 0 0

(lac') , S. aureus 76 (Meth^R) (laď) , E. faecium ATCC 35667 nebo E. faecalis ATCC 29212. Uvedené sloučeniny jsou účinné i proti bakteriím, které jsou citlivé na methicilin, vancomycin, a/nebo ampicillin, a proto mají využití v uvedených prostředcích a způsobech.

Prostředky obsahující sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze podávat za účelem profylaxe a/nebo terapeutického léčení. Při terapeutických aplikacích se prostředky podávají pacientům, kteří již trpí infekcí popsanou výše, v množství dostatečném pro léčení nebo alespoň částečné omezení symptomů infekce. Množství odpovídající dosažení uvedeného definuje „terapeuticky účinné množství nebo dávku. Množství účinné pro toto použití závisí na závažnosti a průběhu infekce, dosavadní léčbě, stavu pacientova zdraví a reakci na lék a úsudku ošetřujícího lékaře. Při profylaktické aplikaci se podává prostředek obsahující sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem pacientům citlivým nebo jinak ohroženým infekcí. Uvedené množství je definováno jako „profylakticky účinné množství nebo dávka. Při tomto použití přesná dávka opět závisí na stavu pacientova zdraví, hmotnosti apod.

Jakmile dojde ke zlepšení stavu pacienta, podává se v případě potřeby udržovací dávka. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo obojí snížit, a to v závislosti na omezení symptomů, na úroveň, při které trvá dosažené zlepšení. Pokud byly symptomy zmírněny na žádoucí úroveň, léčení lze ukončit. Pacienti ale mohou potřebovat při opětovném výskytu symptomů choroby dlouhodobé přerušované léčení.

Obecně se účinná dávka sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 miligramů (mg) na příjemce a den, s výhodou 1 to 100 mg na den. Požadovaná dávka se s výhodou rozdělí na jednu, dvě, tři, čtyři nebo více dávek podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto podíly lze podávat jako jednotkové formy obsahující např. 5 až 1000 mg, s výhodou 10 až 100 mg aktivní složky na jednotku dávky.

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se s výhodou podávají v množství 2,0 mg/kg až 250 mg/kg hmotnosti pacienta, a to jednou až čtyřikrát denně.

I když lze podávat aktivní látky v souladu s předkládaným vynálezem samostatně, je výhodné je používat jako součást farmaceutického prostředku. Prostředky v souladu s předkládaným vynálezem obsahují alespoň jednu sloučeninu nebo inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem, a to v terapeuticky nebo farmaceuticky účinném množství s jedním nebo několika terapeuticky nebo farmaceuticky vhodnými nosiči. Pevné nosiče jsou např. škrob, laktosa, fosforečnan vápenatý, microkrystalické celulosa, sacharosa a kaolin, a volitelně další terapeutické složky. Kapalné nosiče jsou např. sterilní voda, polyethylenglykoly, neionogenní povrchově aktivní látky a jedlé oleje jako kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej. Dále mohou být použity i běžně používané podporující látky, např. příchuti, barviva, konzervační látky a antioxidanty, např. vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA apod. (viz. Gilman (1990) Goodman a Gilman^zs: The Farmacological Basis of Therapeutics, 8. vyd., Pergamon Press; a Remington’s - viz. výše). Tam jsou diskutované i způsoby podávání např. orální, intravenózní, do pobřišnice nebo intramuskulární a další. Farmaceuticky vhodné nosiče jsou jsou voda, šalin, pufry a další látky popsané např. v MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, NJ. Obecně výhodné způsoby podávání jsou intravenózní a intraperitoneální.

Uvedená farmakologická činidla mohou být v různých formách např. jako pevná, částečně pevná a kapalná forma dávky, jako jsou tablety, pilulky, prášky, roztoky a suspenze, liposomy, injekce a infuze. Vhodná forma závisí na účelu podávání a terapeutické aplikaci. Obecně se pro zjednodušení přípravy prostředku používají farmakologicky vhodné soli sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Výhodné soli jsou sodné, draselné, argininové, glycinové, alaninové a threoninové soli, • · které se připravují s výhodou ve vodě smíchané s vhodnou povrchově aktivní látkou např. hydroxypropylcelulosou.

V závislosti na specifických podmínkách léčení, lze uvedené látky podávat systemicky nebo lokálně. Techniky podávání lze nalézt v Remingtonově Farmaceutical Sciences, 18. vyd., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Vhodné způsoby mohou být orální, rektální, transdermální, vaginální, transmukózální nebo intestinální; parenterálni (intramuskulární, podkožní, dřeňové injekce, intrathekální, přímo do žaludku, do žíly, do střeva, do nosu, do očí apod.).

V injekcích se sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem používají jako roztoky ve vodě, s výhodou ve fyziologickém pufru (Hanks), Ringerově roztoku nebo fyziologickém salinovém pufru. Při transmukosalním podávání se používají penetrační látky podle bariéry, která má být překonána.

U měkkých kapslí je aktivní sloučenina rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině jako je oilej, kapalný parafín, nebo kapalné polyethylenglykoly. Dále se přidávají stabilizátory.

IV. BIOLOGICKÁ AKTIVITA

In vitro testování antibakteriální aktivity

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem byly testovány proti několika bakteriím odolným vůči β-laktamům (např. methicilinu, vancomycinu a/nebo ampicilinu) při současném stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC, μg/ml) každé sloučeniny vůči jednotlivým bakteriálním kmenům. Koncentrace MIC (nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst testovacího organismu) byla stanovena agarovou zřeďovací metodou.

Kvůli stanovení MIC pro bakteriální izoláty, byla testovaná sloučenina rozpuštěna za získání řady, kde následující roztok měl vždy dvojnásobnou koncentraci, a to v Mueller-Hintonově • · · * · · · • · · · · · ···· • · · « · ···· · ··· · · • · ··· ··· 23 .......... ·· ’· agaru. Po ztuhnutí byl povrch agaru naočkován různými bakteriálními kmeny. Po inkubací přes noc byl stanoven bod přerušení (MIC) jako nejnižší koncentrace látky, která kompletně inhibuje růst. Postup použitý v této studii byl standardizován Národním' výborem pro standardy klinických laboratoří (NCCLS) jako „METHODS FOR DILUTION ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTS (1991).

Ve fosforečnanem pufrovaném šalinu byly při pH 7,2 připraveny alikvoty antimikrobiálního činidla. Jako rozpouštědlo byl v případě potřeby použit Tween 20 nebo DMSO. Pro usnadnění rozpouštění testované sloučeniny byly použity standarní metody jako je míchání, ultrazvuk a mírné zahřívání. Koncentrace zásobního roztoku byla lOx větší než nejvyšší testovaná koncentrace látky. Byl použit zásobní roztok s koncentrací 1,28 mg/ml (s následnou nejvyšší testovanou koncentrací 128 μg/ml) . Potom byla provedena řada ředění vždy na polovinu až na <0.25 μg/ml. Každá koncentrace látky byla testována dvakrát. Ředění látky na polovinu bylo provedeno ve sterilních 50 ml zkumavkách s konečným objemem roztoku látky 5 ml. Po přidání 45 ml tekutého agaru byla koncentrace zředěna lOx. Dvě 25 ml misky pak byly nality do hranaté Petriho misky (15 x 150 mm) a byly ponechány ztuhnout.

Jako kontrolní pokus pozitivního růstu byla použita miska s referenční látkou - buď cefotaximem, vancomycinem nebo imipenem. Byl připraven zásobní roztok referenčních antibiotik a byl zmrazen na -80 °C. Po přípravě byly kontrolní misky těsně uzavřeny a před použitím skladovány 1 týden v ledničce; imipenemové- kontrolní misky ale musely být připraveny těsně před použitím. Všechny testovací misky byly použity do 24 hodin od přípravy.

Úspěšných výsledků bylo dosaženo, pokud očkovací látka obsahovala 101 kolonii tvořících jednotek (cfu) ± 0,5 log.

Čistá kultura testovacího izolátu na agarové misce byla převedena do zkumavky s živným roztokem a ponechána růst • ·

9

4-6 hodin při teplotě 35-36 °C. Roztok kultury byl přikapán do PBS do koncentrace 0,5 McFarlandovy standardní hustoty, což odpovídá 10® cfu/ml. Desetinásobným zředěním PBS byla dosažena pracovní koncentrace očkovací látky, a to 10⁷ cfu/ml. Při aplikaci 1 μΐ tohoto očkovacího roztoku na povrch agaru byla dosažena koncentrace 10⁴ cfu na skvrnu.

K očkování testovacích misek každým izolátem na označenou mřížku na agarové misce byla použita jednorázová sterilní 1 μΐ kapilára. Alternativně bylo očkování provedeno za použití replikační desky, což je zařízení se 48 ocelovými špičkami, které umožňuje současné očkování několika izoláty. Po oschnutí skvrn byly misky inkubovány při 35-36 °C po dobu 16-20 hodin. Koncové body byly stanoveny jako minimální inhibiční koncentrace (MIC) antimikrobiálního činidla.

Nová činidla v souladu s předkládaným vynálezem se vyznačují zvýšenou aktivitou proti S. aureus Col a enterokokům (E. faecium a E. faecalis) . Kmen S. aureus Col produkuje velké množství PBP2a, ale S. aureus Col 8A, jeho isogenní partner, PBP2a postrádá.

Některé sloučeniny vykazují všestrannou aktivitu proti S. aureus Col i S. aureus Col 8A a také enterokokům. Kmen S. aureus Col 8A byl vysoce citlivý ke všem testovaným sloučeninám včetně kontrolního cefotaximu. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou tak účinné proti bakteriím produkujícím PBP2a. Některé sloučeniny vykazují silnou aktivitu proti enterokokům. Některé další sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou účinné proti E. coli a také grampozitivním organizmům.

Iň Vivo antibakteriální testy

Sloučeniny s lepší aktivitou (ve srovnání s referenčními antibiotiky) in vitro se dále testuje na myších na letálním bakteriálním zánětu pobřišnice.

44 4 44 44

444 4444

4 444 4 444

44 444444 4444 4

4 4 4 4 4 4

444 44 4 44 · 4

Skupinám po 5 myších samicích (Swiss-Webster, Simonsen, Gilroy, CA) se do pobřišnice vpraví postupně vždy oproti předcházejícímu jedinci dvojnásobný přírůstek bakteriální očkovací látky. To umožňuje vypočítat letální dávky (LD₅₀) a LDioo- Předběžné hodnocení nového antibiotika se provádí po vpravení LDioo do pobřišnice myší. Potom se skupinám po 10 myších podá ve dvou dávkách, v okamžiku naočkování a pak po dvou hodinách, podkožně postupně vždy oproti předcházejícímu jedinci dvojnásobný přírůstek testované látky (v druhé skupině antibiotika se známou účinností u myší i lidí, což je pozitivní kontrola) . Myši se sledují 72 hodin a ty, které neuhynou, se považují za dlouhodobě přežívající. Celková dávka látky v mg/kg, která ochrání 50 % myší ve skupině se zadefinuje jako ochranná dávka (PD₅₀) . Hodnoty PD₅₀ se stejně stanoví pro několik patogenů. Potom se porovnají hodnoty nové látky s referenčním antibiotikem.

Šest roztoků s vždy následnou poloviční koncentrací očkovací látky suspendované v 0,5 ml sterilizovaného 7 % vepřového žaludečního mucinu (Sigma) se injektuje do pobřišnice skupinám po 5 myších. Kontrolní skupina 5 myší dostane pouze mucin. Myši se pozorují 72 hodin a ty, které neuhynou, se považují za dlouhodobě přežívající. Ověřovacím testem se stanoví letální dávka (LD_5o) a 100% letální dávka (LD₁₀₀) . Potom se skupinám po 10 myších podá ve dvou dávkách, v okamžiku naočkování a pak po dvou hodinách, podkožně postupně vždy oproti předcházejícímu jedinci dvojnásobný přírůstek testované látky (v druhé skupině antibiotika se známou účinností u myší i lidí). Dávka účinné látky se pohybuje od 0,01 mg/kg až do 512 mg/kg. Pokud je sloučenina špatně rozpustná, solubilizúje se pomocí Tween 20 nebo propylenglykolu. Zvířata se pozorují 72 hodin. Potom se v mg/kg vypočte 50% ochranná dávka (PD₅₀) . Hodnota PD₅₀ je totéž jako 50% účinná dávka (ED₅₀) a 50% léčebná dávka (CD₅₀) . Vzorky krve ze srdcí všech zvířat, která uhynula a poloviny zvířat, která přežila se kultivuje na mozko-srdeční infuzní agar. Zvířata, která obdržela ochrannou dávku a přežila 72 hodin, přesto mohou během sledovací doby vykazovat od mírné po silnou • ·

9 4

99 chorobu. Infikované myši léčené placebem a ty, které nedostaly účinnou (dostatečně vysokou) dávku testované sloučeniny, vykazují vysoký stupeň úhynu. Většina z nich uhynula mezi 6 a 48 hodinami. Ty, které přežily 72 h, se považují za dlouhodobě přežívaj ící.

• ·

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů ·· · ·· Φ· • · · · · · • · · · · ·· ····· · · · · « · • · · · * ·· · ·» ··

Organismus	Imipenem	1	2	2	4	S	á
£ aureus ATCC 29213	<025	0.13	<0.06	0.5	0.25	0.13	0.25
£ aureus Col8A(Mcth^sXlac')	<0.25	<0.06	<0.06	0.5	0.25	<0.06	0.13
£ ακτ«ίχ PCI (Meth^sX!«f)	<025	1	0.5	0.5	025	025	0.5
£ aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<025	-	- .	0.5	0.25	<0.06	<0.06
£ aureus Col (Meth*XIac')	32	4	1	8	8	8	2
£ aureus 76 (Meth*Xlac’)	32	8	4	8	8	16	8
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	8	4	8	4	16	8
£ aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	8	8	16	8
£ haemofyticus 05 (Meth*)	64	16	4	8	8	16	16
E faecalis ATCC 29212	<0.25	1	0.5	0.5	0.5	2	0.5
E faecíum ATCC 35667	4	2	1	2	2	4	2
£ faecium VanA (Van¹)	4	8	4	8	4	32	8
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	4	0.5	1	4	4	8
£ faecium A491 (Amp*)	>128	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Ecoli ATCC25992	<0.25	>32	16	2	4	>32	>32
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	2	a	2	12	11	12
£ aureus ATCC 29213	<025	0.5	1	025	0.5	0.5	0.5
£ aureus CoI8A(Meth^sXlac')	<0.25	0.5	1	0.13	0.5	1	0.5
£ aureus PCI (Meth^sXlac’')	<025	2	1	1	0.5	1	0.5
£ aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<0.25	0.5	1	<0.06	0.5	0.5	025
£ aureus Col (Meth*Xlac’)	32	8	2	1	2	4	2
£ aureus 76 (MethXlac)	32	8	4	4	2	8	2
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	8	4	4	2	4	2
£ aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	4	2	8	2
£ haemofyticus 05 (Meth*)	64	32	4	16	4	4	2
E faecalis ATCC 29212	<025	1	0.5	1	0.5	025	025
£ faecium ATCC 35667	4	4	2	1	2	2	1
£ faecium VanA (Van*)	4	16	8	4	4	4	·. 4
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	2	0.5	2	1	0.5	0.5
£ faecium A491 (Amp*)	>128	>32	32	>32	>32 .	>32	>32
Ecoli ATCC25992	<025	4	2	>32	4	8	8
P. aeruginosa ATCC 27853	I	>32	>32	>32	>32	>32	>32

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů ·· • 9 »··· • ·· · ·· · * · « · » · · • « · · ···· « · · · •44 44 4

Organismus	Imipenem	u	14	12	12	12	12
S. eurew ATCC 29213	<0.25	2	0.5	1	045	045	1
S. aureus Col8A(Meth^lXlac')	<0.25	2	0.5	1	045	0.5	1
5. aureus PCI (Mcth^sXlac)	<045	2	OJ	1	045	0.25	1
S. aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<0.25	2	0.25	0.5	0.13	045	1
£. aureus Col (Meth*Xlac’)	32	4	4	4	OJ	2	44
S. aureus 76 (MethXlac)	32	8	4	4	1	4	8
S. aureus ATCC 33593(Meth*)	32	8	2	4	1	2	4
£. aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	4	1	4	8
S. haemotyticus 05 (Meth*)	64	8	4	8	2	8	8
E faecalis ATCC 29212	<0.25	1	045	2	<0.06	0.13	045
E faecium ATCC 35667	4	4	1	2	0.5	1	2
£ faecium VanA (Van*)	4	8	2	4	045	045	2
E faecalis VanB (Van*)	0.5	2	045	0.5	0.13	OJ	0.5
£ faecium A491 (Amp*)	>128	>32	>32	>32	8	>32	>32
Ecoli ATCC25992	<0.25	8	4	8	8	2	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32
abulka 1 Antimikrobiální vlastnosti	7-(acylamido)	-3- (	aryl-
thio)cefémů
Organismus	Imipenem	12	22	21	22	22	24
S. aureus ATCC 29213	<0.25	0.5	0.5	045	045	1	- 1
S. aureus Col8A(Mcth^sXlac’)	<045	0.5	0.5	045	0.5	0.5	1
£. aureus PCI (Meth^sXlac’)	<045	0.5	0.5	0.5	1	OJ	1
5. aureus ATCC 13709 (Méth^s)	<045	0.5	0.5	1	1	0.5	1
5. aureus Col (Meth*Xlac‘)	32	8	2	1	2	2	8
£ aureus 76 (MethXlac)	32	8	4	1	2	4	8
S. aureus ATCC 33593(Meth*)	32	8	2	1	2	4	4
£ aureus Spain #356 (Meth*)	32	8	4	1	2	4	4
S. haemolytícus 05 (Meth*)	64	16	4	2	2	4	8
E faecalis ATCC 29212	<045	1	1	0.13	0.13	OJ	0.25
E. faecium ATCC 35667	4	1	1	0.5	1	2	2
E faecium VanA (Van*)	4	2	2	1	2	4	4
E faecalisVanB (Van*)	0.5	0.5	0.5	0.13	0.5	1	OJ
E faecium A491 (Amp*)	>128	>32	>32	8	16	>32	>32
E coli ATCC25992	<045	8	4	32	8	2	8
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	. >32	>32	>32	>32

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	23	26	22	2S	22	32
5. aureus ATCC 29213	<075	075	0.13	075	1	075	075
5. aureus CoieAÍMetHXIac )	<0.25	075	0.13	0.13	075	075	0.13
5. aureus PCI (Meth^sXlac*)	<0.25	0.25	0.13	0.25	0.5	0.25	<0.25
5. aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<0.25	0.25	<0.06	0.13	0.13	0.13	<075
5. áureus Col (Meth*Xlac')	32	1	0.5	0.5	2	1	0.5
5. aureus 26 (MethXlac)	32	2	1	1	2	1	2
£. aureus ATCC 33593(Mrth’')	32	1	1	1	4	2	1
£. aureus Spain #356 (Meth*)	32	2	1	1	2	2	1
S. haemolyticus 05 (Meth*)	64	2	2	2	4	2	1
E faecalis ATCC 29212	<075	0.13	<0.06	<0.06	0.13	<0.06	<0.06
£ faecium ATCC 35667	4	1 .	075	075	1	0.25	0.5
£ faecium VanA (Van*)	4	2	0.5	0.5	4	0.5	1
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	0.13	0.13	<0.06	075	<0.06	<0.06
£ faecium A491 (Amp*)	>128	32	8	4	16	4	8
£ coli ATCC25992	<0.25	4	>32	8	2	8	8
P. aeruginosa AXCC 27853	1	>32	>32	32	32	>32	>32
'abulka 1 Antimikrobiální	vlastnosti	7-	(acylamido)-3-	(aryl
thio)cefémů
Organismus	Imipenem	31	32	33	34	35	36
S. aureus ATCC 29213	<075	0.25	075	075	<0.06	075	0.5
5. aureus CoI8A(Meth^sXlac')	<0.25	075	075	075	<0.06	0.25	075
£ aureus PCI (Metfřxíac*)	<0.25	075	0.5	075	0.13	0.5	075
S. aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<0.25	075	0.13	0.13	<0.06	0.25	0.25
S. aureus Col (Meth*Xlacj	32	2	1	1	1	2	1
£. aureus 76 (McthXlac)	32	2	2	1	1	2	2
S. aureus ATCC 33593(Meth*)	32	2	2	2	1	2	1
S. aureus Spain #356 (Mclh*)	32	2	2	1	1	2	1
S. haemolyticus 05 (Meth*)	64	4	4	2	2	4	2
E faecalis ATCC 29212	<0.25	0.5	<0.06	0.13	<0.06	<0.06	075
£ faecium ATCC 35667	4	0.5	. 0.5	0.5	075	075	0.5
£ faecium VtatA. (Van*)	4	1	I	2	0.5	0.5	I
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	075	0.13	0.13	<0.06	075	0.13
£ faecium A491 (Amp*)	>128	8	8	8	4	‘ 4	8
£ coli ATCC25992	<075	8	8	1	4	8	16
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	32	>32	>32	>32

• ·

• ·· ·· • · · · · • · · · · · • ·· · · ···· · • · · · • · · · ·

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	22	23	22	42	41	42
5. aureus ATCC 29213	<025	0.5	0.13	0.25	0.25	0.13	0.13
£ aureus Col8A(Meth^sXlac·)	<025	£0.06	0.13	0.5	0.5	025	0.25
S. aureus PCI (Meth*Xlaď)	<025	l	0.25	0.5	0.13	025	0.13
£ aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<025	£0.06	0.13	0.25	0.25	0.13	0.13
S. aureus Col (Meth*Xlac')	32	0.5	1	2	2	1	0.5
S. aureus 76 (MethXlac)	32	4	1	4	2	1	1
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	16	1	4	2	1	1
5. aureus Spain #356 (Meth)	32	8	1	4	2	1	1
5. haemolyticus 05 (Meth*)	64	8	2	8	4	1	2
E faecalis ATCC 29212	£0.25	0.25	0.13	0.25	0.13	£0.06	£0.06
E faecium ATCC 35667	4	0.5	1	1	1	025	025
£ faecium VanA (Van*)	4	2	2	2	2	1	0.5
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	0.5	0.13	025	0.25	£0.06	£0.06
£ faecium A491 (Amp*)	>128	>32	>32	32	16	8	4
£ coli ATCC25992	<025	>32	2	8	8	4	2
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	32	32

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	42	44	42	&	42	43
£ aureus ATCC 29213	£025	0.5	0.5	1	1	1	0.5
£ aureus Col8A(Meth^IXlac')	£025	0.5	0.5	1	0.5	0.5	0.5
£ aureus PCI (Meth^sXlaď)	£025	1	2	2	2	2	0.5
£ aureus ATCC 13709 (Meth^s)	£025	0.5	2	2	2	2	0.25
£ aureus Col (Meth*Xlac)	32	2	4	4	2	2	4
£ aureus 76 (MethXlac)	32	2	4	4	4	2	8
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	2	4	4	2	2	4
£ aureus Spain #356 (Meth*)	32	2	4	4	4	2	8
£ haemolyticus 05 (Meth*)	64	4	8	8	8	4	16
E faecalis ATCC 29212	£025	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13	0.25
E faecium ATCC 35667	4	1	4	2	2	2	1
£ faecium VvaA. (Van*)	4	1	2	4	2	2	4
E faecalis VanB (Van*)	0.5	0.25	-	-	—	—	0.5
£ faecium A491 (Amp*)	>128	8	16	16	16	16	32
£ coli ATCC25992	£025	8	8	16	8	8	4
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32 .	>32	>32

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	42	5fi	51	52	52	5á
& aureus ATCC 29213	<025	0.25	0.13	025	0.5	0.5	025
S. aums CoI8A(Meth*Xlac')	<0.25	0.5	025	0.5	025	0.5	0.25
5. aureus PCI (Mcth^sXlac⁺)	<0.25	0.5	0.25	0.5	0.5	1	0.25
S. aureus ATCC 13709 (Meth^s)	<0.25	0.25	0.13	0.5	0.5	0.25	0.25
5. aureus Col (Meth*Xlac)	32	2	2	2	2	4	2
£ aureus 76 (Meth*Xlac⁺)	32	2	2	4	2	4	2
5. aureus ATCC 33593(Meth*)	32	2	2	2	2	2	1
S. aureus Spain #356 (Mih*)	32	2	2	2	2	4	2
5. haemofyticus 05 (Mcth*)	64	4	4	2	2	4	2
E-faecális A.TCC 29212	<025	0.13	0.13	0.13	<0.06	0.13	0.13
E. faecium ATCC 35667	4	1	1	0.13	<0.06	1	0.5
E faecium VanA (Van*)	4	2	2	1	1	2	1
£ faecaiisVasiB (Van*)	0.5	0.13	0.5	0.25	0.13	025	0.25
E faecium A491 (Amp*)	>128	16	16	8	4	16	8
£ coli ATCC25992	<0.25	8	4	8	2	4	8
P.aeruginosa ATCC27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32
abulka 1 Antimikrobiální	vlastnosti	7-	(acylamido)	-3-(aryl
thio)	cefémů
Organismus	Imipenem	55	&	52	5S	52	áS
S. aureus ATCC 29213	<0.25	0.5	0.5	1	0.5	0.5	025
£ aureus Col8A(MethXlac)	<0.25	0.5	0.5	1	0.5	025	025
£ otaviv PCI (Meth^sXlac)	<0215	1	0.5	1	1	0.5	025
£ aureus ATCC 13709 (Mih^s)	<0.25	025	025	0.5	0.5	0.13	0.13
£ aureus Col (Meth*Xlac’)	32	4	2	4	4	2	2
£ aureus 76 (Mih*Xlac'^t)	32	4	2	4	4	2	1
£ aureus ATCC 33593(Meth*)	32	2	2	4	2	2	2
S. aureus Spain #356 (Metli*·)	32	4	2	4	4	4	2
£ haemofyticus 05 (Mcth*)	64	4	4	8	4	4	4
E.faecaiis ATCC 29212	<0.25	0.25	0.13	0.13	0.5	0.5	0.5
£ faecium ATCC 35667	4	0.5	1	1	1	1	1
£ faecium VanA (Van*)	4	2	1	2	2	2	2
£ faecalis VanB (V·»*)	0.5	0.5	2	4	0.5	0.5	0.25
£ faecium A49Í (Amp^R)	>128	16	8	16	Íó	ló	Íó
£ coii ATCC25992	<0.25	8	8	4	8	8	8
P. aerugtnosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32	>32

• · ··· ·· · · • · · * · · ···· • · · · · · ···· • · · · · ···· · ··· · · • · · · · · · ····· »· · ·· · ·

Tabulka 1 Antimikrobiální vlastnosti 7-(acylamido)-3-(arylthio)cefémů

Organismus	Imipenem	61	61	&	64	&
S. aureus ATCC 29213	sO.25	1	0.5	0:25	0.25	OJ
S. aureus Col8A(Meth^sXlac)	s0.25	1	0.5	0.13	0.25	0.5
£ aureus PCI (Meth^sXlac*)	í0.25	1	0.5	0.25	0.5	1
S. aureus ATCC 13709 (Med?)	sO.25	1	0.5	0.25	0.25	0.5
5. aureus Col (Meth*XIac')	32	4	4	2	2	2
5. aureus 76 (Mcth*Xlac‘)	32	4	4	2	4	4
5. aureus ATCC 33593(Meth*)	32	4	4	2	2	4
S. aureus Spain #356 (Mcth*)	32	4	4	4	4	4
S. haemolyticus 05 (Mcth*)	64	8	4	2	4	4
E faecalis ATCC 29212	í0.25	0.25	0.13	0.13	0.25	0.25
E faecium ATCC 35667	4	1	1	0.5	1	—
£ faecium VanA (Van*)	4	2	2	1	2	2
£ faecalis VanB (Van*)	0.5	0.25	0.25	0.25	0.5	0.5
£ faecium A491 (Amp*)	>128	16	16	16	16	16
£ coli ATCC25992	i0.25	16	8	16	8	16
P. aeruginosa ATCC 27853	1	>32	>32	>32	>32	>32

Sloučenina 1 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové

Sloučenina 2 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3-(4-isothioureidomethyl-l,2,3-thiadiazol-5ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina 3 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina 4 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-isothioureidomethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Sloučenina 5 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3-(4-isothioureidomethylthiazol-5-ylthio) -3cefem-4-karboxylové

Sloučenina 6 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3-[4-(3-pyrrolidinthiomethyl)-1,2, 3-thiadiazol-5-ylthiol-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina

Sloučenina ·· · · · · · · · • · · · · · · · · • · · ······ ··· · · • · · · · · · • ·· ·· · · · · · trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-isothioureidomethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(3isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3-(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamidol-3[(methylaminoethylaminoethylthiomethyl)-1,2,3thíadíazol-5-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamidol-3-[(guanidinoethylaminoethylthiomethyl)-1,2,3-thiadiazol-5ylthio]-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(3aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-guanidinoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Sloučenina

Sloučenina «· · ··· ·· • · · · · · · · · · • · ···· · · • · · · ······ ···· • · · · · · ·

.......... ·· trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-methylaminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(3pyrrolidinothiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(Nmethylglycyl)aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio]3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2amino-1,1-dimethylethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3aminoethylthiopyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-bromthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3[(methylaminoethylaminoethylthiomethyl)-1,2,3thiadiazol-5-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina • 0 «

» 0 0

Sloučenina trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Sloučenina

Sloučenina trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3(glycyl)aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio]-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(Nformamidoyl)aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-fenyl-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(3-aminopropyl)thiomethylpyrid-4-ylthio]-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido] -3-[(methylaminoethylaminoethylthiomethyl)1,2,3-thiadiazol-5-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(glycyl)aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthiol-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylthiopyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Sloučenina • · 4

Sloučenina trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N-formamidinoyl) aminoethylthiomethylpyrid-4ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina

Sloučenina trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido)-3[3-(3-amino-2-hydroxyprop-l-ylthiomethyl)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido] -3-(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(3-N-formamidoylaminopropylthiomethyl)pyrid-4ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(glycyl)aminopropylthiomethylpyrid-4-ylthiol-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2-aminoprop-l-yl thiomethyl)pyrid-4-ylthio) -3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(4-(2-aminoethylthiomethyl) -1,2,3-thia-. diazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamidol-3-(4-(2aminoethylthiomethyl)-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina

Sloučenina *

• · · • · · • · · · a • · • ·

Sloučenina

Sloučenina kyselina (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4- yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-karboxamidomethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylová trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5- chlarthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2-aminoethoxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2-N-methylaminoethylthiomethyl)pyrid-4ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(pyrrolidin-3-ylthiomethyl)pyrid-4-ylthio) -3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(N-methylglycyl)aminoethylthiomethylpyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(5-aminopentyloxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylsulfonylmethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(4-aminobutyloxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem4-karboxylové

Sloučenina

Sloučenina « 44 · <4 44 • 4 44 444 4444 • 4 444· 4444 • 4 44 444444 4444 4

4 444 444

4444 444 44 4 44 44 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(3-aminopropyloxymethyl)pyrid-4-ylthio) -3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(4-amino-2-butyn-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem4- karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5- chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2-aminopropyloxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(4-amino-2-Z-buten-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(3-aminopropylthio)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-( (Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3(3-(piperidin-4-ylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-aminoethylsulfinylmethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N-acetamidinoyl) aminoethylthiomethylpyrid-4ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina

4· ·

···«

Sloučenina

Sloučenina ·· • · · 9 • · ·» • · · · · • · * ·· ·· trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(5S-5-N,N-dimethylkarboxamidopyrrolidin-3ylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(2RS-2-amino-3-hydroxyprop-l-ylthiomethyl)pyrid-4-ylthiol-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N-methylaminoethylaminoethylthiomethyl)pyrid4- ylthio)-3-cefem4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5- chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2R-2-N,N-dimethylkarboxamido-2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2R-2-karboxamido-2-aminoethylthiomethyl)pyrid4- ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5- chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N,N-dimethylkarboxamidomethylaminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(2-amino-2-methyl propylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Sloučenina ·· · 4*4 ·4 4·

4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 • · 44·· 4444 • 4 4 4 4 4444 4 ··· 4 4 . _ 44444 444 ···· ··· ·· · ·· ··

Sloučenina 63 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N-formylaminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio)3- cefem-4-karboxyiové

Sloučenina 64 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3(3-(N-formylaminoethylthio)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxyiové

Sloučenina 65 trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3[3-(2R-2-amino-3-hydroxyprop-l-ylthiomethyl)pyrid4- ylthiol-3-cefem-4-karboxylové (Čísla sloučenin odpovídají číslů v MIC tabulkách; data se týkají kmene S. aureus ATCC 13709, který je citlivý na methicilin.) • ·

	Přežilo
Sloučenina	Vancomycin	Imipenem	1	3	10
Dávka
10 mg/kg	10/10
5 mg/kg	10/10
2,5 mg/kg	4/10		10/10	9/10
1,25 mg/kg	2/10		8/10	7/10	10/10
0,625 mg/kg	2/10	10/10	6/10	8/10	8/10
0,3125 mg/kg		10/10	5/10	5/10	2/10
0,156 mg/kg		10/10	2/10	0/10	2/10
0,078 mg/kg		6/10			2/10
0,039 mg/kg		3/10
ED50 (mg/kg)	1, 94	0,06	0,39	0, 42	1,29

	Přežilo
Sloučenina Dávka	11	14	15	16	17
40 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg		10/10	5/10		6/10
2,5 mg/kg	6/10	9/10	5/10	8/10	3/10
1,25 mg/kg	5/10	3/10	2/10	5/9	5/10
0,625 mg/kg	3/10	3/10	0/10	3/10	2/10
0,3125 mg/kg	1/10	1/10	2/10	1/10	2/10
0,156 mg/kg	1/10			2/10
ED50 (mg/kg)	0,96	1,13	4,63	1, 00	3,59

	Přežilo
Sloučenina	18	26	27	28	29
Dávka
5 mg/kg	6/10	9/10	7/10	7/10	7/10
2,5 mg/kg	2/10	7/10	6/10	3/10	9/10
1,25 mg/kg	2/10	5/10	2/10	4/10	9/10
0,625 mg/kg	2/10	5/10	0/10	1/10	5/10
0,3125 mg/kg	3/10	1/10	0/10	1/10	2/10
ED50 (mg/kg)	4,44	1,06	2,64	3,01	1,26

	Přežilo
Sloučenina	30	32	33	39	56
Dávka
5 mg/kg	. 10/10	8/10	8/10	10/10	8/10
2,5 mg/kg	10/10	5/10	9/10	6/10	8/10
1,25 mg/kg	4/10	5/10	5/10	6/10	. 3/10
0,625 mg/kg	2/10	1/10	4/10	3/10	3/10
0,3125 mg/kg	0/10	0/10	0/10	1/10	2/10
ED50 (mg/kg)	1,14	2,00	1,19	1,15	1,23

• 0 • 00

	Přežilo
Sloučenina	57	58	59	64	65
Dávka
5 mg/kg	9/10	5/10	10/10	8/10	8/10
2,5 mg/kg	5/10	5/10	4/10	4/10	3/10
1,25 mg/kg	4/10	2/10	4/10	4/10	1/10
0,625 mg/kg	4/10	1/10	6/10	1/10	2/10
0,3125 mg/kg	4/10	1/10	4/10	1/10	1/10
ED50 (mg/kg)	1,08	4,10	0,81	2,27	3,10

• 4 • 4

4

4 4 4

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude podrobněji popsán pomocí specifických příkladů, které však nemohou být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklad 1

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4hydroxymethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K míchajícímu se roztoku 1,3-dichloracetonu (6,85 g, 54 mmol) a ethyl-3-merkaptopropionátu (13,9 ml, 108 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se při 0 °C přikape triethylamin (15,0 ml, 108 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, odpaří do sucha, získá se 17,4 g surového 1,3-bis(2-ethoxykarbonylethylthio)acetonu.

Roztok 1,3-bis[(2-ethoxykarbonylethyl)thio]acetonu (6,22 g, 19,3 mmol), ethylkarbazátu (2,40 g, 23,1 mmol) a katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové v bezvodém acetonitrilu (50 ml) obsahující molekulová síta se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou a ethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje hexanem, získá se 7,2 g 1,3-bis[(2-ethoxykarbonylethyl)thio]acetonethoxykarbonylhydrazonu. ·Η NMR (CDC1₃) δ 2,2-2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 8H) , 3,42 (s, 2H), 3,54 (s, 2H) , 4,1-4,3 (m, 6H), 8,82 (široký s, IH).

K roztoku hydrazonu (7,2 g, 17,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se při 0 °C přidá thionylchlorid (3,9 ml, 53 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří na objem asi 10 ml, zředí dichlormethanem, promyje vodným roztokem

I · · · · • · hydrogenuhličitanu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha a získá se 6,47 g 5- [ (2ethoxykarbonylethyl)thio]-4-[(2-ethoxykarbonylethyl)thiomethyl]-1,2,3-thiadiazolu. ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,2-1,3 (m, 6H), 2,60 (t, 2H, J=7), 2,68 (t, 2H, J=7) , 2,77 (t, 2H, J=7) , 3,24 (t, 2H, J=7), 4,07 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 4H).

K roztoku 5-[(2-ethoxykarbonylethyl)thio]-4-[(2-ethoxykarbonylethyl) thiomethyl] -1, 2, 3-thiadiazolu (1,0 g, 3,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se při 0 °C po několikrát přidá kyselina m-chlorperoxybenzoová dokud nevymizí výchozí látka. Směs se potom postupně promyje nasyceným vodným roztokem thiosiranu sodného, studeným vodným roztokem l%hydroxidu sodného a solankou a odpaří se do sucha. Oxidovaný produkt se při teplotě místnosti 30 minut reaguje s anhydridem kyseliny trifluoroctové (2 ml) . Po odstranění anhydridu kyseliny trifluoroctové za sníženého tlaku se směs míchá v ethylacetátu a 1% vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml/ 30 ml) 30 minut. Ethylacetátová vrstva se odpaří na objem asi 5 ml a přidá se methanol (10 ml) Za míchání při 0 °C se po částech přidá přebytek tetrahydridoboritanu sodného (200 mg). Po 30 minutách se reakční směs rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (1 % methanol/ dichlormethan) za získání 225 mg 5-[(2-ethoxykarbonylethyl)thio]-4hydroxymethyl-1,2,3-thiadiazolu. ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,27 (t, 3H,

J=8), 2,71 (t, 2H, J=7), 3,27 (t, 2H, J=7), 4,16 (kv, 2H, J=8), 5, 03 (s, 2H) .

K roztoku 5-[(2-ethoxykarbonylethyl)thio]-4-hydroxymethyl1,2,3-thiadiazolu (225 mg, 0,91 mmol) v bezvodém ethanolu (20 ml) se přidá 0,5 M methoxid sodný v methanolu (1,6 ml). Po 10 minutách se směs odpaří a trituruje se dichlormethanem za získání thiolátu sodného. Roztok thiolátu sodného a 4methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové, (500 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá 30 minut při 0 °C a

přidá se voda (50 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (2 % methanol/dichlormethan), za získání 407 mg cílové sloučeniny. ^XH NMR (CDCI3) δ 3,22 (d, IH, J=18), 3,46

(d,	IH,	J=18),	, 3, 61	(d, IH	, J=	= 16), 3,67 (d,	IH, J=16), 3,81 (s,
3H) ,	- 4,	95 (d,	IH, J=	^:5) , 5,	02	(s, 2H), 5,23	(d, IH, J=12), 5,28
(d,	IH,	J=12)	, 5.83	(dd,	IH,	J=5,8), 6,14	(d, IH, J=8), 6,86

(d, 2H, J=9), 7,2-7,4 (m, 7H).

Příklad 2

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4chlormethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové,

K dimethylformamidu (5 ml) se přidá thionylchlorid (85 ml, 1,71 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7[(fenylacetyl)amino]-3-(4-hydroxymethyl-l,2,3-thiadiazol-5ylthio)-3-cefem-4-karboxylové, (400 mg, 0,684 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) a směs se míchá dalších 30 minut. Poté se rozloží vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na solikagelu (0.5 % methanol/dichlormethan), za získání 322 mg cílové sloučeniny. ^TH NMR (CDCI3) δ 3,20 (d, IH, J=18) , 3,47 (d, IH, J=18) , 3,60 (d, IH, J=16) , 3,66 (d, IH, J=16) , 3,79 (s, 3H) , 4,95 (m, 3H) , 5,22 (d, IH, J=12), 5,25 (d, IH, J=12) , 5,85 (dd, IH, J=5,8), 6,53 (d, IH, J=8), 6,84 (d, 2H, J=9), 7,2-7,4 (m, 7H).

Příklad 3

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fanylacetyl)amino]-3-(4-isothioureidomethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-chlormethyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové, (70 mg, 0,12 mmol), thiomočoviny (7,6 mg, 0,1

0

0000000 00 0 mmol) a jodidu sodného (15 mg, 0,1 mmol) v suchém acetonitrilu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a trituruje dichlormethanom, aby se odstranila nezreagovaná výchozí látka. Zbytek se znovu rozpustí v acetonu (2 ml) a zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a získá se 60 mg jodidu

4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3(4-isothioureidomethyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové ve fromě žluté pevné látky. NMR (aceton-d6) δ

3,56 (d, IH, J=18) , 3,66 (d, IH, J=16), 3,72 (d, IH, J=16), 3,80 (s, 3H) , 3,86 (d, IH, J=18), 5,06 (d, IH, J=15), 5,10 (d, IH, J=15), 5,28 (m, 3H) , 5,88 (dd, IH, J=5,8), 6,91 (d, 2H,

J=9) , 7,2-7,4 (m, 7), 8,32 (d, IH, J=8).

Směs jodidu 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl) aminol-3-(4-isothioureidomethyl-l,2,3-thiadiazol-5ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (60 mg), anisolu (0,1 ml) a kyseliny trifluoroctové (1 ml) se míchá při 0 °C 30 minut, a potom se odpaří do sucha. Zbytek se postupně trituruje dichlormethanem (40 ml) a vodou (0,5 ml) za získání 38 mg cílové sloučeniny. ⁴Η NMR (DMSO-d₆) δ 3,41 (d, IH, J=18), 3.48

(d,	IH, J=14), 3,55	(d,	IH, J=	14)	, 3,69	(d,	IH,	J=18), 4,86 (d,
IH,	J=15), 4,94 (d,	IH,	J=15),	5,	14 (d,	IH,	J=5)	, 5, 72 (dd, IH,
J=5,	8), 7,1-7,3 (m,	7H)	, 9,18	(d,	IH, J=	^:8) ·

Příklad 4

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-amino-3-(4-chlormethyl1,2,3-thiadiazol-5ylthio)-3-cefem-4-karboxylové,

K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(4-chlormethyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3cefem-4-karboxylové, (604 mg, 1,68 mmol) a pyridinu (0,271 ml, 3,36 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přikape roztok chloridu fosforečného (208 mg, 2,68 mmol) v dichlormethanu (10,7 ml) a směs se míchá při -10 °C 2 hodiny. Po ochlazení na -40 °C se přidá isobutanol (1/55 ml), a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při -10 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje se

dichlormethanem. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (10 % methanol/

dichlormethan) , za	získání	599 mg cílové sloučeniny.	NMR
(CD₃OD) δ 3,45 (d,	IH, J=18)	, 3,65 (d, IH, J=18), 3,76 (	s, 3H),
4,75 (IH, překryto	vodou),	4,98 (s, 2H) , 5,05 (d, IH	, J-5),
5,23 (s, 2H) , 6,82	(d, 2H,	J=9), 7,26 (d, 2H, J=9) .

Příklad 5

4-Chlor-3-hydroxymethylpyridin

K roztoku 4-chlor-3-pyridylkarboxyaldehydu (140 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při 0 °C přidá methanol (1 ml) a potom po částech tetrahydridoboritan sodný (75 mg, 2,0 mmol). Po 1 hodině se přidá kyselina octová (0,15 ml) a reakční směs se při teplotě místnosti odpaří do sucha na rotační odparce. Pevný zbytek se čistí chromatograficky na koloně silikagelu (1 % methanol/dichlormethan) za získání 60 mg (42 % hmotnostních) cílové sloučeniny. ^XH NMR (CDC1₃) δ 4,30 (široký s, IH) , 4.80 (s, 2H) , 7,30 (d, IH, J=5) , 8,34 (d, IH, J=5) , 8,62 (s, IH).

Příklad 6

4-Methoxybenzylester kyeliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3hydroxymethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové,

K roztoku 4-chlor-3-hydroxymethylpyridinu (60 mg, 0,42 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se pod dusíkem při teplotě místnosti přidá thioacetát - draselný.. (71 mg, 0,63 mmol). Směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se a převede se do směsi 10 % Nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v methanólu (3 ml) a přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml, 3 M) . Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou, odpaří do sucha na promyje ethyletherem methanol/dichlormethan.

4« • * 4 · · 4· • · ·· · 4 · 4··· • · 4 · · 4 44 4· • 4 4·· ·44« · 4·4 · 4 „ _Λ ·44· 4 44« ···· ··· ·· · ·· ·· rotační odparce a extrahuje mezi. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v methanolu a přidá se 4methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové, (240 mg, 0,42 mmol) a dichlormethan. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se extrahuje mezi 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Produkt se čistí na silikagelu Purification on silica gel (Chromatotron, 2 % methanol/ dichlormethan) za získání cílové sloučeniny (60 mg, % hmotnostních) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,15 (d, IH, J=18) , 3,55

(d,	IH, J=18)	, 3,63 (d, IH, J=18)	, 3,68	(d, IH, J=18),	3,78 (s,
3H) ,	4,61 (d,	IH, J=13), 4,66 (d,	IH, J=	= 13) , 5,05 (d,	IH, J=5),
5.08	(d, IH,	J=13), 5,25 (d, IH,	J=13),	, 5,89 (dd, IH	, J=9,5),
6, 76	(d, 2H,	J=8), 7,05 (m, 2H),	7,16	(d, 21H, J=8),	7,32 (m,
5H) ,	8,40 (d,	IH, J=5), 8,48 (s,	IH) .

Příklad 7

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(fanylacetyl)amino]-3-(3chlormethylpyrid-4ylthio)-3-cefem-4-karboxylové,

K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-hydroxymethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (112 mg, 0,194 mmol) a chloridu lithného (14 mg, 0,581 mmol) v dimethylformamidu se při 0 °C přidá diisopropylethylamin (0,101 ml, 0,581 mmol) a methansulfonylchlorid (0,045 ml,

0,581 mmol). Po 45 minutách se reakční směs extrahuje mezi vodu a ethylacetát/hexane (objem/objem, 3/1). Po čištění na silikagelu (Chromatotron, 2 methanol/dichlormethan) se získá cílová sloučenina (52 mg, 45 % hmotnostních). NMR (CDC1₃) δ 3,17

(d, IH, J=	=18), 3,	59	(d, IH,	J=18	), 3,63 (d, IH, J=	=18) ,	3, 68	(d,
IH, J=18)	, 3,77	(s,	3HH) ,	4,54	(d, IH, J=13),	4, 66	(d,	IH,
J=13), 5,	06 (d,	IH,	J=5) ,	5, 08	(d, IH, J=13),	5, 22	(d,	IH,
J=13) , 5,	90 (dd,	IH,	. J=9,5)	, 6,	76 (d, 2H, J=8),	6, 95	(d,	IH,

J=9), 7,07 (d, IH, J=5) , 7,15 (d, 2H, J=8), 7,30 (m, 5H), 8,41 (d, IH, J=5), 8,45 (s, IH).

44 • · · I

4 44 • 4 » 4 I

4 I

4 4 4

Příklad 8

Hydrochlorid 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem4-karboxylové

K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(3-chlormethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové, (52 mg, 0,087 mmol) v ethanolu (0,4 ml) a dichlormethanu (0,1 ml) se přidá thiomočovina (7 mg, 0,095 mmol) při teplotě místnosti. Po míchání přes noc se rozpouštědla odpaří na rotační odparce a zbytek se trituruje ethyletherem. Pevná sraženina se suší ve vakuu za získání cílové sloučeniny (56 mg, 96 % hmotnostních) . ³H NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ 3,14 (d, IH, J=10) , 3,53 (d, IH, J=10), 3,58 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,40 (s, 2H) , 5,03 (d, IH, J=5) , 5,12 (d, IH, J=9) , 5,15 (d, IH, J=9) , 5,75 (d, IH, J=5), 6,74 (d, 2H, J=10) , 7,10 (d, IH, J=5) , 7,14 (d, 2H, J=10), 7,25 (m, 5H), 8,30 (d, IH, J=5), 8,45 (s, IH).

Příklad 9

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxyiové,

K roztoku hydrochloridu 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7[(fenylacetyl)amino]-3-(3-isothioureidomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové (56 mg, 0,083 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá anisol (0.1 ml) a kyselina trifluoroctová (1 ml). Po 30 minutách se reakční směs odpaří na rotační odparce a zbytek se trituruje ethyletherem. Sraženina se opakovaně promyje a dekantuječerstvým diethyletherem a suší ve vakuu za získání cílové sloučeniny (49 mg, 79 % hmotnostních) . Úl NMR (CD₃OD) δ 3,20 (d, IH, J=18), 3,58 (d, IH, J=13), 3, 62 (d, IH, J=13),

3,83 (d, IH, J=18), 4,56 (d, IH, J=10), 4,60 (d, IH, J=10) ,

5,25 (d, IH, J=5), 5,78 (d, IH, J=5) , 7,28 (m, 5H) , 7,43 (d, IH, J=5) , 8,45 (d, IH, J=5) , 8,55 (s, IH) .

• · 4 4 ·«· · • 4 ♦

4 4 • ♦ • 44·· · ♦ ·

Příklad 10

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethyliminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4chlormethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové,

K suspenzi sodné soli kyseliny (Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)octové (2,11 g, 3,05 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se při -60 °C přidá xnethansulfonylchlorid (0,28 ml) a směs se při této teplotě míchá

1,5 hodiny. Potom se při -10 °C přidá roztok hydrochloridu 4methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-amino-3-(4-chlormethyl1,2,3-thiadiazol-5-yl)thio-3-cefem-4-karboxylové, (920 mg, 1,88 mmol) a diisopropylethylamin (0,4 ml) v dimethylformamidu (2 ml) a směs míchá 1 hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Filtrační koláč se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (0,5 % methanol/dichlormethan) , za získání 558 mg cílové sloučeniny. ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,07 (d, IH, J=18) , 3,44 (d, IH, J=18), 3,81 (2H), 4,96 (2H), 5,06 (IH), 6,07 (IH), 6,43 (s, IH) , 6,80 (široký s, IH), 6,88 (IH), 7,25-7,45 (40H).

Příklad 11

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-isothioureidomethyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(Ntrifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4-chlormethyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem4-karboxylové (221 mg, 0,19 mmol), jodidu sodbého (34 mg, 0,23 mmol) a thiomočoviny (14 mg, 0,18 mmmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá 3 hodiny při 45 °C. Vzniklá směs se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a odpaří. Zbytek se trituruje a získá se isothiouroniová sůl, ze které se za stejných podmínek jako v příkladu 9 odstraní chránící skupina. Získá se 27 mg cílové sloučeniny. NMR • · • 4

I · 0 si .:..

(D₂0) δ 3,48 (d, IH, J=18) , 3,84 (d, IH, J=18) , 5,39 (s, IH) ,

5, 90 (s, IH), 7,16 (s, IH) .

Příklad 12

4-Ethoxykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)ethylthio]thiazol.

K roztoku terč.butoxidu draselného (496 mg, 4,4 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se při -40 °C přidá roztok ethylisokyanoacetátu (0,48 ml, 4,4 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Směs se ochladí na -60 °C a přidá se roztok sulfidu sirouhlíku v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se nechá ohřát na 0 °C a přidá se 2jodethylfenylsulfon (4,4 mmol). Směs se poté míchá za varu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie a získá se cílová sloučenina (890 mg, 56 % hmotnostních). ^TH NMR (CDC1₃) δ 1,40 (t, 3H, J-7), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,40 (kv, 2H, J=7) , 7,6 (t, 2H, J=8) , 7,70 (t, IH, J=8), 7,93 (d, 2H, J=8), a 8,64 (s, IH).

Příklad 13

4-Hydroxymethyl-5-[ 2 — (fenylsulfonyl)ethylthio]thiazol

K roztoku 4-ethoxykarbonyl-5-[2-(fenylsulfonyl)ethylthio]thiazolu (702 mg, 2 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se při -30 °C přidá tetrahydridoboritan lithný (2M, 1 ml) a methanol (0,16 ml, 4 mmol). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se míchá zs sníženého tlaku a surový zbytek se čistí chromatograficky za použití dichlormethanu a methanolu jako eluentu za získání cílové sloučeniny (400 mg, 65 % hmotnostních) . ⁴H NMR (CDC1₃) δ 2,55 (s, IH) , 3,00 (t,

2H, J=6), 3,40 (t, 2H, J=6) , 4,71 (s, • · ·· ··· ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· · · r-π ····· ··· oz ···· ··· ·· · ·· ··

2H), 7,6 (t, 2H, J=7), 7,68 (t, IH, J=7), 7,82 (d, 2H, J=7), a

8,80 (s, IH)

Příklad 14

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4hydroxymethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K roztoku 4-hydroxymethyl-5-[2-(fenylsulfonyl)ethylthio]thiazolu (39 mg) v 1 ml dimethylformamidu se přidá t-butoxid draselný (14 mg) a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Po ochlazení na -40 °C se přidá roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7[ (Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylové (104 mg) v 1,5 ml dimethylformamidu. Směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C, rozloží se zředěným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem a hexanem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí pomocí chromatografie za získání cílové sloučeniny (61 mg). ^TH NMR

(CDCls) δ	3,28	(kv, 2H,	J=8)	, 3,82 (s, 3H) , 4,72 (kv, 2H, J=8
Hz), 4,98	(d,	IH, J=4),	5, 25	(kv, 2H, J=8), 5.96 (kv, IH, J=4),
6,42 (s,	IH) ,	6,85 (s,	IH) ,	6,93 (d, 2H, J=7), 7,20-7,42 (m,

33H) , a 8,8 (s, IH) .

Příklad 15

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4chlormethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K dimethylformamidu (1 ml) se při 0 °C přidá thionylchlorid (0,016 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut. Vzniklý roztok se pomocí kanyly přidá k roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4-hydroxymethylthiazol-5-ylthio)-3cefem-4-karboxylové (61 mg) v 1 ml dimethylformamidu a směs se míchá při této teplotě 1 hodinu. Reakční roztok se zředí • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · e 4 444444 ···· 4

4444 444 □ J 4444 444 44 4 44 44 ethylacetátem a hexanem a promyje vodou. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí pomocí chromatograf ie za získání cílové sloučeniny (43 mg) . ^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 3,22 (kv, 2H, J=12) , 3,80 (s, 3H) , 4,78 (kv, 2H,

J=8) , 5,04 (d, IH, J=4), 5,30 (kv, 2H, J=5) , 6,00 (kv, IH,

J=4) , 6,42 (s, IH), 6,72 (s, IH), 6,92 (d, 2H, J=7), 7,08 (d,

IH, J=4), 7,20-7,45 (m, 32H), a 8,95 (s, IH).

Příklad 16

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acatamido]-3-(4isothioureidomethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4chlormethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (43 mg) se rozpustí v 2 ml acetonitrilu, ke kterému se předtím přidá thiomočovina (4,5 mg) a jodid sodný (13 mg) . Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaříza sníženého tlaku a surový zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za získání cílové sloučeniny. NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ 3,2 (kv, 2H, J=12) , 3,80 (s, 3H) , 4,4 (kv, 2H,

J=12), 5,02 (d, IH, J=4), 5,25 (kv, 2H, J=5) , 5,85 (d, IH,

J=4), 6,45 (s, IH), 6,90 (d, 2H, J=7), 7,2-7,4 (m, 32H), a 9,00 (s, IH).

Příklad 17

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-isothioureidomethylthiazol-5ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

4-methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(N-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(4isothioureidomethylthiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (40 mg) se rozpustí v 0,1 ml anisolu a 0,9 ml kyseliny dichloroctové. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti • · • · hodiny a potom se srazí přidáním diethyletheru (100 ml) . Sraženina se odfiltruje a čistí se pomocí chromatografie na reverzní fázi HP-20 za získání cílové sloučeniny. ^XH NMR (D₂O) δ 3,60 (kv, 2H, J=6) , 4,60 (kv, 2H, J=10) , 5,20 (d, IH, J=4), 5,80 (d, IH, J=4), 6,90 (s, IH) , a 9.13 (s, IH) . IČ (KBr) 997, 1042, 1180, 1349, 1386, 1533, 1615, 1655, a 1768 cm'¹.

Příklad 18

Kyselina (Z) -2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)octová

K roztoku kyseliny (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)octové (5,81 g, 13,47 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá (1 ml) N-chlorsukcinimidu (1,80 g, 13,47 mmol). Směs se nechá reagovat přes noc, potom se nalije do vody (asi 500 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a ethylacetátem a suší se ve vakuu. Získá se 4,43 g (71 % hmotnostních) cílové sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 108,5, 125, 6, 126, 2, 126,6, 12,3, 134,7,

141, 8, 146, 5, 162, 1 , 163,3.

Příklad 19

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-cefem-4karboxylové

K roztoku toluensulfonátu difenylmethylesteru kyseliny 7-amino3-chlorcefalosporanové (5,0 g, 8,72 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,0 ml) se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,63 g, 10,0 mmol) a kyselina (Z)-2-(2-amino-5chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)octová (5,81 g, 13,47 mmol). Vzniklá suspenze se ochladí na -15 °C a přidá se další pyridin (1,42 g, 22,5 mmol) a přikape se oxychlorid fosforitý (1,64 g, 17,5 mmol) tak, aby se teplota reakční směsi udržovala pod -10 °C. Po 30 minutách reakce se přidá • · · · · 4 «4 44

4·44 444 4444

4 · 4 4 · 4 · · ·

4 · 4 4 444· 4 444 4 ·

C C 4 4 4 4 4 444

OO 444· ··· ·· · ·· ·· ethylacetát (200 ml) a voda (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu za získání surového produktu, který se čist pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (ethylacetát/hexan 3/1) a získá se cílová sloučenina (5,37 g, % hmotnostních). ^XH NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ 3,35 (d, 1H, J=18) ,

3,68 (d, 1H, J=18) , 5,07 (d, 1H, J=5) , 5,80 (široký s, 2H) ,

6,04 (dd, 1H, J=9, 5), 7,03 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H, J=9) , 7,227,50 (m, 25H).

Příklad 20

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3cefem-4-karboxylové

K roztoku difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3chlor-3-cefem-4-karboxylové (4,0 g, 4,72 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) ochlazenému na -20 °C se najednou přidá práškový hydrát hydrogensulfidu sodného (1,1 g,

19,6 mmol) . Po 15 minutách se reakční směs nalije do 0,5 M dihydrogenfosforečnanu sodného (asi 100 ml), extrahuje se ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou. Po odpaření ve vakuu se cílová sloučenina získá ve formě žluté pěny 3,8 g (95 % hmotnostních). ^XH NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3,38 (d, 1H, J=15) ,

4,43 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=5), 5,80 (d, 1H, J=5), 5,99 (široký s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,05-7,50 (m, 25H).

Příklad 31

Hydrochlorid 3-chlormethyl-4-chlorpyridinu

Thionylchlorid (0,714 ml, 9,78 mmol) se při teplotě místnosti přidá k suchému dimethylformamidu (7 ml) . Po 3 0 minutách se výše uvedený roztok pomocí kanyly přidá k roztoku 3hydroxymethyl-4-chlorpyridinu (700 mg, 4,89 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) . Po 45 minutách se produkt srazí

4

C z- 4 4 4 4 4 □ o ······* ·· · přidáním diethyletheru (100 ml), promyje se etherem a suší ve vakuu za získání 813 mg (84 % hmotnostních cílové sloučeniny.

NMR (CD₃OD) δ 5,00 (s, 2H) , 8,31, (d, IH, J=5),'8,99 (d, IH, J=5), 9,18 (s, IH) .

Příklad 22

3- (N-terc.butoxykarbonylaminoethylthiomethyl)-4-chlorpyridin

K roztoku hydrochloridu 3-chlormethyl-4-chlorpyridinu (513 mg, 2,59 mmol) v dimethylformamidu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá jodid sodný (386 mg, 2,59 mmol), diisopropylethylamin (1,12 ml, 6,47 mmol) a 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethanthiol (458 mg, 2,59 mmol) . Po 2 hodinách se reakční směs extrahuje mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání 750 mg olejovitého produktu (96 % hmotnostních), který se použije pro další krok bez čištění. ’Ή NMR (CDCI3) δ 1,43 (s, 9H) , 2,61 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H), 4,90 (široký s, IH), 7,35 (d, IH, J=4), 8,40 (d, IH, J=4), 8,57 (s, IH).

Příklad 23

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-Nterc.butoxykarbonylaminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem4- karboxylové

K roztoku difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboxylové (650 mg, 0,777 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylthiomethyl)-4-chlorpyridin (242 mg, 0,80 mmol). Reakční směs reaguje přes noc a potom se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání surového produktu, který se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu • ·

·« · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • · ······ ···· · • · · · · · • · · · · · · (dichlormethan / methanol; objem/objem, 50/1) za získání 220 mg cílové sloučeniny (26 % hmotnostních) . NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ

1,23 (s, 9H), 2,32 (t, 2H, J=6) , 2,98 (d, IH, J=18), 3,06 (m,

2H) , 3,40 (d, IH, J=18), 3,46 (s, 2H) , 5,03 (d, IH, J=5) , 5,52 (široký s, IH) , 5,94 (d, IH, J= 5), 6,80 (s, IH), 6,90 (d, IH,

J=6) , 7,00-7,22 (m, 25H), 8,01 (d, IH, J=6) , 8,08 (s, IH) .

Příklad 24

Methansulfonát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K roztoku difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-Ntert-butoxykarbonylaminoethylthiomethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem4-karboxylové (1,0 g, 0,907 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a anisolu (1,0 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (13 ml). Po 1,5 hodině se reakční směs odpaří při teplotě místnosti ve vakuu a olejovitý zbytek se rozpustí v 98% kyselině mravenčí (20 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se kyselina mravenčí odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (25 ml). Nerozpustná látka se odstraní pomocí odstředění a supernatant se čistí na koloně HP20 za eluce vodou a 0,1 M octanem amonným, vodou a nakonec směsí acetonitril/voda 1/4. Eluát se odpaří asi na 1/10 původního objemu a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu za vzniku obojetně jontového produktu (260 mg) . Methansulfonát se připraví suspendováním výše uvedené látky ve vodě (15 ml) a následným přidáním kyseliny methansulfonové (1,0 M ve vodě, 0,98 ekvivalentu, a acetonotrilu (5 ml). Po odpaření vzniklého roztoku do sucha se zbytek rozpustí ve vodě (30 ml), odstředí a sraženina se lyofilizuje za získání cílové sloučeniny (274 mg, % hmotnostních). ^XH NMR (D₂O) δ 3,11 (s, 3H) , 3,19 (m, 2H) ,

3,52 (m, 2H) , 3,67 (d, IH, J=17) , 4,22 (d, IH, J=17), 4,33 (s, 2H), 5,76 (d, IH, J=4), 6,29 (d, IH, J=4) , 7,93 (d, IH, J=4),

8,78 (d, IH, J=4), 8,87 (s, IH).

· • · ·

• 9 ·· · • 9

Příklad 25

3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylthio)-4-chlorpyridin

K suspenzi hydrochloridu 4-chlorpyridinu (2 g) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C přidá čerstvě připravený LDA (2,5 ekvivalentu) a vzniklá směs se míchá při této teplotě 4 hodiny. Pomocí kanyly se k roztoku přidá roztok N,Ν'di (terč. butoxykarbonyl) cys taminu (2,5 g, 0,5 ekvivalentu) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C, rozloží se vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový zbytek se čistí pomocí chromatografie za získání cílové sloučeniny (0,95 g, 50 % hmotnostních). NMR (CDC1₃) δ 1,42 (s, 9H) , 3,15 (t, 2H, J=7), 3,38 (t, 2H, J=7) , 4,95 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H, J=6) , 8,35 (d, 1H, J=6) , a 8,60 (s, 1H) .

Příklad 26

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-[3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylthio) pyridyl- 4- thio] -3-cefem-4-karboxylové

K míchajícímu se roztoku difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7[(Z)-2-(2-amino-B-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboxylové (6,7 g, 7,8 mmol) v 20 ml suchého dimethylformamidu se při -20 °C přidá 3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylthio)-4-chlorpyridin (2,3g, 7,8 mmol).

Reakční směs se nechá pomalu ohřívat na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a hexanem a promyje se vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí pomocí chromatografie za získání cílové sloučeniny (6 g, 68 % hmotnostních) ve formě žluté pevné látky. ^TH NMR (CDC1₃) δ 1,40 (s, 9H) , 2,75 (t, 2H, J=7), 3,10 (t, 2H, J=7), 3,15 (d, 1H, J=14), 3,60 (d, 1H, J=14), 4,95 (s, 1H), 5,20 (d, 1H, J=4), 5,90 (s, 2H), 6,25 (kv, 1H, J=4), 6,85 (d, 1H, J=4) , 6,90 (s, 1H) , 7,15-7,4 (m, 26H) ,

8,1 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=7).

• ·

9 · 9 • 9 • 9

99 • · ·

9 9 9

9 9 *

9

99

Příklad 27

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4— yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylthiopyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K roztoku difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino5- chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-[3(N-terc.butoxykarbonylaminoethylthio)pyridyl-4-thio)-3-cefem-4karboxylové (6 g) v 10 ml dichlormethanu a 1 ml anisolu se při 0 °C přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek znovu rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suší za vysokého vakua a potom se trituruje ethylacetátem. Vzniklá pevná látka se čistí pomocí chromatografie na reverzní fázi Amberchrom (0,1% vodná kyselina

trifluoroctová/acetonitril)	za	získání	cílové	sloučeniny
(1,5 g, 48 % hmotnostních).	^XH NMR	(D₂O) δ	3,5-3,7	(m, 4H),	3, 8
(d, 1H, J=14), 4,4 (d, 1H,	J=14),	5,84 (d,	1, J=4),	6,4 (d,	1H,
J=4), 7,65 (d, 1H, J=6), 8,	82 (d,	1H, J=6)	, a 9,02	(s, 1H).	IČ
(KBr) 778, 1042, 1173, 1541	, 1610,	1780, 3187 cm’¹.

Příklad 28

Benzhydrylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2(trifenylmethoxyoxyimino)acetamido]-3-(4-(2-terc.butoxykarbonylaminoethylthiomethyl)-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

K roztoku 4-[(2-tert-butoxykarbonylaminoethyl)thiomethyl]-5-(2ethoxykarbonylethyl)thio-1,2,3—1,2,3-thiadiazolu (181 mg, 0,44 mmol) v ethanolu ( 5 ml) se přidá methoxid sodný v methanolu (0,55 Μ, 1 ml) a směs se odpaří. Zbytek se trituruje směsí hexan-ethylacetát (9:1), smísí se s difenylmethylesterem kyseliny (7R)-7-[ [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino) acetyl] amino] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové (200 mg, 0,25 mmol), a rozpustí ve směsi ethanol a dichlormethan.

4* · 44 44 • · 4 4*44

44· 4 ·««

4 4 4444 4 444 4 4

4 4 4 4 4

44 4 44 44 odpaří se.

silikagelu «44 ·»·« ·

Roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na (3 % methanol/dichlormethan) za získání 100 mg cílové sloučeniny. ⁷H NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H), 2,68 (2H) , 3.19 (d, IH,

J=18), 3,33 (2H + IH) , 4,03 (2H) , 4,88 (široký s, IH) , 5,09 (IH) , 5,93 (široký s, 2H) , 6,44 (s, IH) , 7,03 (IH), 7,20-7,45 (25H).

Příklad 29

Dichloracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoethylthiomethyl)-1,2,3thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)2- (trifenylmethoxyoxyimino)acetamido]-3-(4-(2-aminoethylthiomethyl)-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (82 mg, 0,076 mmol) se rozpustí v 0,8 ml kyseliny dichloroctové obsahující 5 % anisolu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se přebytek diethyletheru a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrační koláč se čistí pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi za získání 16 mg cílové sloučeniny. ⁷Η NMR (DMSO-d₆) δ 2,64 (2H) , 2,90 (2H) , 3,4 (IH, překryto vodou), 3,82 (d, IH, J=17) , 4,04 (d, IH, J=15) , 4,14 (d, IH, J=15), 5,17 (d, IH, J=5 ), 5,74 (dd, IH, J=5,8), 6,64 (s, IH) , 7,08 (s, IH) , 9,50 (d, IH, J=8).

Příklad 30

3- (2-N-terč.butoxykarbonylaminoethoxyethyl)-4-chlorpyridin

Dvoufázová směs hydrochloridu 4-chlor-3-chlormethylpyridinu (396 mg, 2 mmol), N-terc.butoxykarbonylaminoethanolu (132 mg, 2 mmol) a benzyltriethylamoniumbromidu (544 mg, 2 mmol) v toluenu (20 ml) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného se energicky míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Organická vrstva se oddělí a odpaří za získání 490 mg cílové sloučeniny. NMR (CDCI3) 5 1,46 (s, 9H) , 3,39 (2H) , 3,65 (2H) , 4,64 (s, 2H) ,

4 • 4

.........

4,90 (široký s, IH) , 7,33 (d, IH, J=5), 8,46 (d, IH, J=5), 8,64 (s, IH).

Příklad 31

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-(2-terc.butoxykarbonylaminoethoxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové

Za stejných podmínek, které byly použity v příkladu 26 se difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3cefem-4-karboxylové reaguje s 3-(2-N-terc.butoxykarbonylaminoethoxymethyl)-4-chlorpyridinem za získání cílové sloučeniny.

NMR (CDC1₃) δ 1,42 (9H), 3,11 (d, IH, J=18) , 3,24 (2H) , 3,40 (2H), 3,46 (d, IH, J=18), 4,30 (2H) , 4,83 (široký s, IH), 5,17 (IH), 5,72 (široký s, 2H) , 6,20 (IH) , 6,99 (s, IH) , 7,25-7,45 (25H), 8,28 (IH) , 8,33 (IH) .

Příklad 32

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoethoxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Z difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-(2terc.butoxykarbonylaminoethoxymethyl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové se odstraní chránící skupina za stejných podmínek, jako v příkladu 27 a získá se cílová sloučenina. ^XH NMR (D₂O) δ 3,35 (2H), 3,45 (d, IH, J=18), 3,91 (2H) , 4,00 (d, IH, J=18),

5,52 (d, IH, J=5) , 6,04 (d, IH, J=5), 7,73 (d, IH, J=6) , 8,57 (d, IH, J=6), 8,65 (s, IH) .

Příklad 33

3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylsulfonylmethyl)-4-chlorpyridin • ·

K roztoku 3-(Ν-tert-butoxykarbonylaminoethyl)thiomethyl)-4chlorpyridinu (302 mg, 1 mmol) ve směsi ethylacetátu (10 ml) a methanolu (5 ml) se přidá kyselina methansulfonová (144 mg,

1,5 mmol). Přidá se kyselina 3-chlorperoxybenzoová (700 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného. Roztok se neutralizuje 10% hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha za získání 286 mg cílové sloučeniny. NMR (CDC1₃) δ 1,44 (9H), 3,22 (2H) , 3,66 (2H) ,

4,50 (s, 2H) , 5,21 (široký S,1H), 7,42 (d, IH, J=5) , 8,54 (s,IH, J=5), 8,72 (IH).

Příklad 34

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-N-terc.butoxykarbonyl aminoethylsulfonylmethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Za stejných podmínek jako v příkladu 26 se difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino) acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboxylové reaguje s 3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylsulfonylmethyl)-4chlorpyridinem za vzniku cílové sloučeniny. ^TH NMR (CDC1₃) 5

1.44 (9H), 3,20(3H), 3,66 (3H), 4,48 (s, 2H) , 5,19 (IH), 7,257.45 (25H), 8,50 (S,1H, J=5) , 8,70 (IH) .

Příklad 35

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4—yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylsulfonylmethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Z difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-Nterc.butoxykarbonylaminoethylsulfonylomethylpyrid-4-ylthio)-3cefem-4-karboxylové se za stejných podmínek jako v příkladu 27 sloučenina. ^:H NMR (2H), 4,02 (d, IH, (d, IH, J=5) , 7,79 • ·

odstraní chránící skupina a získá se cílová (D₂O) δ 3,47 (d, IH, J=18), 3,70 (2H) , 3,85

J=18), 5,07(s, 2H) , 5,52 (d, IH, J=5) , 6,03 (d, IH, J=6), 8,64 (d, IH, J=6) , 8,76 (s, IH) .

Příklad 36

3-(4-N-terc.butoxykarbonylaminobutyn-l-yl)-4-chlorpyridin

Hydrochlorid 4-chlor-3-chlormethylpyridinu se za podmínek fázového přenosu reaguje s 3-t-BOC-amino-i-propinem stejně, jako je popsáno v příkladu 30 a získá se cílová sloučenina. ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,4-1,6 (9H, směs rotomerů), 4,0-4,2 (2H) , 7,32 (d, IH, J=5), 8,43 (d, IH, J=5), 8,53 (s, IH).

Příklad 37

Difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-N-terc.butoxykarbonylaminobutin-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Za stejných podmínek jako v příkladu 26 se difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino) acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboxylové reaguje s 3-(4-N-terc.butoxykarbonylaminobutin-l-yl)-4-chlorpyridinem za získání cílové sloučeniny. NMR (CDC1₃) δ 1,4-1,8 (9H), 3,10 (d, IH, J=18), 3,47 (d, IH, J=18), 3,85 (2H) , 5,16 (IH) , 5,62 (široký s, 2H) , 6,13 (IH), 7,00 (IH), 7,2-7,5 (25H) , 8,35 (2H) .

Příklad 38

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-butin-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Z difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-N64 terč.butoxykarbonylaminobutin-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové se za stejných podmínek jako v příkladu 27 odstraní chránící skupina a získá se cílová sloučenina. NMR (D₂0) δ

3,46 (d, IH, J=18), 4,02 (d, IH, J=18) , 4,16 (2H) , 4,70 (2H) ,

5,52 (d, IH, J=5) 6,03 (d, IH, J=5) , 7,76 (d, IH, J= 6) , 8,66 (d, IH, J=6) 8,78 (s, IH)

Příklad 39

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(4-amino-2-(Z)-buten-1yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Z difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-(4-tertbutoxykarbonylamino-2-(Z)-buten-l-yl)pyrid-4-ylthio)-3-cefem-4karboxylové se za stejných podmínek jako v příkladu 27 odstraní chránící skupina a získá se cílová sloučenina ve formě směsi s 1-butenyl izomerem. ¹H NMR (D₂O) δ 3,46 (d, IH, J=18), 3,91 (2H), 4,02 (d, IH, J=18) , 4,56 (2H) , 5,52 (d, IH, J=5) , 5,63 (2H), 6,03 (d, IH, J=5) , 7,76 (d, IH, J=6) , 8,65 (d, IH, J=6) ,

8,76 (s, IH).

Příklad 40

3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethylsulfenylmethyl)-4-chlorpyridin

K roztoku 3-(N-terc.butoxykarbonylaminoethyl)thiomethyl)-4chlorpyridinu (687 mg 2,26 mmol) v methylenchloridu ( 10 ml) se .při .0 °C přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (467 g, 2,72 mmol). Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti přes noc a potom se extrahuje mezi dichlormethan a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Po krystalizaci surového produktu ze směsi ethylacetát/hexan se získá cílová sloučenina. ¹HNMR (CDC1₃) δ 1,40 (s, 9H) , 2,90 (m, IH) , 3,01 (m, IH) , 3,59 • · .:.. .:. ·..· :

(m, 2), 4,00 (d, IH, J=13), 4,22 (d, IH, J=13), 5,30 (široký s, IH), 7,40 (d, IH, J=4), 8,45 (d, ÍH, J=4), 8,57 (s, IH).

Příklad 41

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-aminoethylsulfenylmethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Za stejných podmínek jako v příkladu 43 se difenylmethylester kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-merkapto-3-cefem-4-karboxylové reaguje s 3-(N-tert-butoxykarbonylaminoethylsulfenylmethyl)-4chlorpyridinem za vzniku difenylmethylesteru kyseliny (7R)-7[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(trifenylmethoxyimino)acetamido]-3-(3-N-terc.butoxykarbonylaminoethylsulfenylmethylpyrid-4-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové, ze kterého se potom odstraní chránící skupina za stejných podmínek jako v příkladu 35 a získá se cílová sloučenina. ¹NMR (D₂O) δ 2,90 (s, 3H) , 3,20-3,35 (m, IH) , 3,50-3, 70 (m, 4H) , 4,00 (dd, IH, J=18, 3),

4,55 (dd, IH, J=13,3), 4,65 (dd, IH, J=13,3), 5,51 (m, IH) , 6,02 (m, IH) , 7.75 (m, IH) , 8,60 (m, 2H) .

Příklad 42

4-Methoxybenzylester kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(t-butoxykarbonyl)guanidino]ethylthio]acetyl]amino}-3-(4-chlormethyl1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

K roztoku 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-amino-3-(4chlormethyl-1,2,3-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové (485 mg, 0,794 mmol) a kyseliny (2-[N’,N-bis-(tbutoxykarbonyl)guadininolethyl)thiooctové (329 mg, 0,873 mmol) se přidá oxychlorid fosforečný (0,103 ml, 1,11 mmol) a diisopropylethylamin (0,55 ml, 3,18 mmol), a směs se míchá při -10 °C 16 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se odpaří. Zbytek se čistí • · pomocí chromatografie na silikagelu (1 % methanol/dichlormet-

han), získá se	cílová	sloučenina	. NMR	(CD₃OD) δ 1,44	(s,
9H), 1,47 (s,	- 9H) ,	2,79 (m,	2H) ,	3,	30	(2H, překrato
rozpouštědlem),	3,35 (<	i, IH, J=18)	, 3,57	(m,	2H)	, 3,64 (d,	IH,
J=18), 3,77 (s,	3H), 4,	,96 (s, 2H),	5, 15	(d,	IH,	J=5) , 5,20	(d,
IH, J=12), 5,23	(d,	IH, J=12),	5,77 ,	(d,	IH,	J=5), 6,81	(d,
2H, J=9) , 7,25	(d, IH,	J=8) .

Příklad 43

Jodid 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'-bis-(tbutoxykarbonyl)guadinino]ethylthio]acetyl]amino}-3-(4-isothiouroniummethylthiomethyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4karboxylové

Roztok 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N*-bis-(tbutoxykarbonyl)guadinino]ethylthio]acetyl]amino}-3-(4-chlormethyl-1,2,3—1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (200 mg, 0,24 mmol), thiomočoviny (18 mg, 0,24 mmol) a jodidu sodného (35 mg, 0,24 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří a trituruje dichlormethanem. Zbytek se znovu rozpustí v acetonu (2 ml) a filtruje. Filtrát se odpaří do sucha a získá se 200 mg cílové

sloučeniny. ³Η NMR (CDC1₃) δ 1,45 (s, 18H) ,	2,81 (m, 2H) ,	3, 15
(d, IH, J=18), 3,36 (d, IH, J=15), 3,55 (d,	IH, J=15), 3,62	(m,
2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, IH, J=18), 4,80	(d, IH, J=15),	4,86
(d, IH, J=15), 5,08 (d, IH, J=5) , 5,23 (d,	IH, J=12), 5,27	(d,
IH, J=12), 5,58 (dd, IH, J=5,8) 6,85 (d, 2H,	J=9), 7,37 (d,	2H,
J=9) , 8,24 (d, IH, J=8).

Příklad 44

2,2-Dichloracetát kyseliny (7R)-7-{[(2-guadininoethylthio)acetyl] amino}-3-(4-isothiouroniummethylthioethyl-l,2,3-thiadiazol5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové

Roztok jodidu 4-methoxybenzylesteru kyseliny (7R)-7-{[2-[N,N'bis-(t-butoxykarbonyl)guadinino]ethylthio]acetyl]amino}-3-(4• · isothiouroniummethylthiomethyl-1,2,3--1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-3-cefem-4-karboxylové (200 mg) a anisolu (0,1 ml) v kyselině dichloroctové (2 ml) se míchá při teplotě místnosti hodin. Směs se srazí pomocí směsi diethylether/hexan, filtruje a suší za vakua. Získá se 70 mg cílové sloučeniny.

Za použití postupů, které jsou stejné jako v příkladech výše se připraví následující sloučeniny.

Příklad 45

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 46

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 47

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 48

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthio)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 49

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthio)pyrid-4ylthio1-3-cefem-4-karboxylové • 4 • · • 4« ·· > 4 4 4

Příklad 50

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 51

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 52

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 53

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-2karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthiol-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 54

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 55

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 56

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-3hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

444 4 4 4 • 4444 4 • 4 4»

I · · « » 4 « ·

4 4 4 fl

4 9 * 4 4

Příklad 57

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 58

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 59

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 60

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthiomethyl)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 61

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 62

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 63

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • fl β · flfl

Příklad 64 fl • flflfl • flflflfl • fl flfl • flfl fl • · flfl flflflfl · • · · • fl flfl

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 65

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 66

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 67

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 68

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-3hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 69

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthio)pyrid4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 70

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · ► « • ·

Příklad 71

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karbcxylové

Příklad 72

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-hydroxyamino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthio)pyrid4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 73

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 74

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 75

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 76

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 77

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · • · • · · · · • · · φ • · · · · • ·············· ™ φ · φφφ · · · / ζ φφφφ φφφ ·· · ΦΦ··

Příklad 78

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 79

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 80

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino3- hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 81

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4- yl)-2-(hydroxyinlino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 82

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 83

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-ýl)1-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthiomethýl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 84

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · • · • · · · · · · · · · • 4 · · · 4444 · ··· 4 4

44444 444 / J 44444·· ·· · ····

Příklad 85

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 86

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 87

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 88

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 89

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 90

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-anLino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 91

4 · 4 4 4 4 · · · · • 4 · · · · 4444

4 44 444444 4**4 4

Δ 44444 4*4 / 44444*4 4 4 4 ·· 44

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 92

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino3- hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 93

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthio)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 94

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinethylthio)pyrid4- ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 95

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2—fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 96

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorothoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthio)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 97

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 98

• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • ····· · ···· · • · · · · · • · · · · · ·

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 99

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 100

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 101

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-azminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-2karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 102

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 103

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 104

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-3hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 105 η r 9 9 9 9 9

ΙΌ 9 999 999 ·9 9 9 i

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 106

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-{2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 107

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 108

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2—fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 109

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 110

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminopropylthiamethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 111

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-(3-(2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · · · · · ···· ί • · · · ··· ···· • · · · · · · · · · • · · · ······ ···· · •7 *-7 ····· ···

Z/ ······· · · · ····

Příklad 112

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 113

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-2karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4karboxylové

Příklad 114

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2—fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthiamethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 115

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyímino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 116

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-3hydroxypropylthioethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 117

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazbl4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové · 00 00 • · · · · · · · 0 0 · • · 0000 00 00 0 0*00 0000 0 000 0 0 UQ 0 0000 000 /O 0000000 00 0 0· 00

Příklad 118

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 119

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4—yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 120

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 121

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 122

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol,4-yl) -2- (2-fluorethoxyimino) acetamido] -3- [3- (2-N- (iminomethyl) aminopropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 123

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 124

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · 0 000 00 00 • · · 0 000 0 0 0 0 • 0 0000 00 00 • 0000 0000 0 000 0 0

7Q 00000 000 /-7 0000 000 00 0 00 00

Příklad 125

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4—yl)-2-(2—fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-2-karboxamidoethylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4karboxylové

Příklad 126

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 127

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 128

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminoethyl)amino-3-hydroxypropylthio)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 129

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 130

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové • · • ·

Příklad 131

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 132

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminopropylthíomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 133

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 134

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminoethyl)aminopropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 135

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4—yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylove

Příklad 136

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-2karboxamidoethylthioethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 137

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)-

• 9

9999

9 9

9 9 9 • 99999 9 amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4karboxylové

Příklad 138

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-amino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 139

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4—yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidino-3hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylové

Příklad 140

Trifluoracetát kyseliny (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-(iminomethyl)amino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4karboxylové

Bude oceněno, že sloučeniny, způsoby a prostředky podle předkládaného vynálezu jsou účinné proti různým kmenům bakterií odolným vůči β-laktamům, které předtavují vzrůstající nebezpečí pro zdraví společnosti.

Ačkoli se pro popis předkládaného vynálezu použila určitá provedení a příklady, odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že mohou být provedeny změny uvedených provedení a příkladů, které nevybočují z rozsahu předkládaného vynálezu.

Odkazy neuvedené dříve jako odkazy, včetně patentových a nepatentových odkazů, jsou úmyslně zařezeny jako odkazy zde.

Další provedení jsou uvedena v nárocích.

000 ·· • · ···· ·· 4 • · · • · · · • 0 0040 • · 0

4· · ·· 00 • · · 4

0·· • 004« · * · 0 • 0 44

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny, prostředky a způsoby pro účinné léčení infekcí savců způsobených bakteriemi odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům. Výhodné sloučeniny mají vůči organismům odolným vůči β-laktamovým antibiotikům, s výhodou proti stafylokokovým organismům odolným vůči methicillinu nebo enterokokovým organismům odolným vůči ampicilinu, minimální inhibiční koncentraci (MIC) 50 %, výhodněji 10 %, nejvýhodněji 1 % MIC cefotaximu nebo imipenemu. Další výhodné sloučeniny jsou schopné způsobit prevenci nebo omezení úmrtnosti myší infikovaných organismy odolnými vůči β-laktamovým antibiotikům lépe než cefotaxim nebo imipenem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R¹ je vybráno ze skupiny, která se skládá ze zbytku -NHC(O)ZR³, skupiny -NR⁴R⁵ a skupiny

-NHC(O:

Z je vybráno ze skupiny obsahující skupinu -CH₂(X)_m~, skupinu -C(NOR⁶)-, skupinu -CH(OR⁷)-, skupinu C(CHCO₂R⁸)- a skupinu -CH(NR⁹R¹⁰);

X je vybráno ze skupiny obsahující atom kyslíku a atom síry;

m je 0 a 1;

R³ je vybráno ze skupiny obsahující _: kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty ze skupiny skládající se z hydroxylové skupiny, atomu bromu, atomu fluoru, atomu chloru, atomu jodu, merkaptoskupiny nebo thioskupiny, kyanoskupíny, alkylthioskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, kterou může být furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová í

skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylové skupiny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupiny, karboxyiové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupiny; arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupinu nebo thioskupinu, kyanoskupinu, kyanoamidoskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, dibenzfuranylovou skupinu a dibenzthienylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupinu; heterocyklickou skupinu, která je vybrána ze skupiny obsahující furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, dibenzfuranylovou skupinu a dibenzthienylovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoamidoskupina, alkylthioskupina obsahující uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, 1 až 6 atomů oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; nebo heteroalkylovou skupinu (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, HetAr je aromatická heterocyklické skupina, jak bylo definováno výše), a skupinu (CH₂)_nT, kde n je 1 až 6,

T je vybráno ze skupiny obsahující aminoskupinu (NRR', kde R a R' mohou být alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), amidinovou skupinu (C- nebo N-připojenou), guanidinovou skupinu, a isothioureidovou skupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, nebo aminoskupinou, jak je definováno výše;

R^4-7 jsou nezívisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylovou skupinu, která je definována výše; kde R⁶ může být také skupina, která tvoří chráněnou hydroxylovou skupinu se sousedním atomem kyslíku,

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, která je definována výše, a heterocyklokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocyklus, který je definován výše);

• · • ·

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituována tak, jak je definováno výše, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a amidoskupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituována tak, jak je definováno výše, heterocyklická skupina která může být substituována tak, jak je definováno výše, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše a Ar je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR'RSi kde R, R' a R jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); nebo R² není přítomno a skupina C0₂, ke které by mělo být připojeno R² nese záporný náboj;

kruh G, H, J, L a M je heterocyklická skupina obsahující uhlík, dusík nebo NR¹¹ (kvartérní amoniový heterocyklus), kterou může být pyridinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina arpyrazinylová skupina;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina jako je definováno výše, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxamidoalkylová skupina obsahující 1 až 6 • · • · · · · atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kvartem! amoniová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a kvartem! heteroaryliumalkylová skupina;

alki a alk₂ jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být nezávisle substituovány substituenty, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a karboxamidová skupina;

p j e 0, 1, nebo 2;

R⁹⁹ je vybráno ze skupin, mezi které patří atom síry, SO skupina, skupina S0₂, skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans), a skupina C=C;

q je 1;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

R¹² je nr¹³r^u , * nr¹³r¹⁴ fí nr¹³r¹⁴ nr¹⁵r¹⁶

N ^R17

I

Rl3 nebo

V ii + nr^I3r¹⁴

R¹³ až R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, která je definována výše, amidinová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová • · skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, která je definována výše, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a společně mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

kde alk₂ a R¹² mohou společně tvořit pětičlennou nebo šestičlennou nearomatickou heterocyklickou skupinu, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše.
2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R¹ je skupina

-NHC(0)ZR³.
3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde R³ je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 1.
4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde R³ je fenylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina, které mohou být substituovány tak, jak je definováno v nároku

1,2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
5. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde Z je skupina -C(NOR⁶) a R⁶ je atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R⁶ je atom vodíku,

2-fluorethylová .skupina, cyklopropylmethylová skupina,, allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-thienylová skupina,

2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde R⁶ je atom vodíku nebo 2-fluorethylová skupina a R³ je 2-aminothiazol-4-ylová skupina nebo 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina.
8. Sloučenina nebo sůl podle nároku 7 účinná proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, což dokazuje nižší minimální inhibiční koncentrace než u cefotaximu nebo imipenemu.
9. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde:

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³;

Z je skupina -C (NOR⁶) ;

R⁶ je atom vodíku nebo fluorethylová skupina;

R³ je a heterocyklická skupina, která je substituovaná tak, jak je definováno v nároku 1

R² je atom vodíku nebo není přítomna a skupina C0₂, ke které mela být připojena nese záporný náboj;

G, H, L a M jsou atom uhlíku;

J je atom dusíku;

alki je skupina CH₂;

p je 0 nebo 1;

R⁹⁹ je atom síry;

q jel;

alk₂ je skupina GH₂;

r je 2 nebo 3;

R¹² je skupina NH₂ nebo skupina NH³⁺; a není přítomna žádná skupina R^u a jedna skupina [(alk₁)_p(R)_q(alk₂)_rR¹²].

4 4 · 4 4 * 4 4 ··

4 9 4 · 4 4 4 44··

4 4 4444 4444

4 4 4 4 4 ···· 4 444 4 4 • 4 444 ··· ···· ··· 44 4 44 44
10. Sloučenina nebo sůl podle nároku 9, kde R³ je 2-amínothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiozol-4-ylová skupina.
11. Sloučenina nebo sůl podle nároku 9, kde jmenovanými sloučeninami jsou (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]3- [3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cehem-4karboxylát, nebo jeho sůl,

7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthio)pyrid-4-ylthiol-3-cefem-4karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlor6thiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-2-karboxamidoethylthiomethyl)pyrid4- ylthio]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2R-2-amino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2S-2-amino-3-hydroxypropylthiomethyl)pyrid-4ylthio]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl, nebo

4 4 4

44 4· ► 4 4 « » 4 4 4

44 · 4 4

4 4 «

44 44 (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoethylthiomethyl)pyrid-4-ylthio]-3cefem-4-karboxylát, nebo jeho sůl.
12. Sloučenina podle nároku 1 obecnéhom vzorce II:

NOF?

(II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R³⁴ je atom halogenu nebo atom vodíku

R⁵³ je skupina NH₂ chráněná aminoskupina; a

R², R⁶, G, H, J, L, M, R¹¹, alki, p, R⁹⁹, q, alk₂, r, a R¹² jsou definovány v nároku 1 výše.
13. Sloučenina nebo sůl podle nároku 12, kde

R² je atom vodíku, nebo R² není přítomno a C0₂ skupina, ke které by mělo být připojeno, nese záporný náboj;

R³⁴ je atom chloru nebo atom vodíku;

R⁶ je atom vodíku, cyklopentylová skupina, nebo fluorethylová skupina;

G, H, J, L, a M jsou 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, nebo 4-pyridylová skupina;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

je přítomna jedna skupina [ (alkj _p (R⁹⁹) _q (alk₂) _rR¹²];

• 9 9

9 9 · · fl 9 9 9 994 alki je skupina CH₂;

p je O nebo 1;

R⁹⁹ je atom síry;

q je 1;

alk₂ je skupina CH₂ popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxamidovou skupinou;

r je 2; a

R¹² je skupina NH₂.
14. Sloučenina nebo sůl podle nároku 13, kde R³⁴ je atom chloru, R⁶ je atom vodíku, a G, H, J, L,

4-pyridylová skupina.

M j sou
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 nebo její soli při přípravě léků pro léčbu onemocnění savců, která jsou způsobena bakteriální infekcí odolnou proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu.
16. Použití podle nároku 15, kde jmenovaný savec je infikován stafylokokální organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
17. Antibakteriální prostředek pro léčbu bakteriální infekce vancomycinu nebo ampicilinu, tím, že obsahuje sloučeninu 1 až 14 ve odolné proti methicilinu, vyznačující se nebo, /sůl . podle kteréhokoli z nároků farmaceuticky přijatelném nosiči.

Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že jmenovaná infekce je způsobena stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.

• 9 9

9 9 99

99 9 9

9 9

99 99 • *

9 99 9
19. Sloučenina obecného vzorce III

COzR² (III) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³ skupina -NR⁴R⁵ a skupina

-NHC(O

Z je skupina -CH₂(X)_m-, skupina -C(NOR⁶)-, skupina -CH(OR⁷)-, skupina -C(CHCO₂R⁸)- a skupina -CH (NR⁹R¹⁰) -;

X je atom kyslíku nebo atom síry;

m je 0 a 1;

R³ je kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty ze skupiny, která obsahuje hydroxylovou skupinu, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupinu nebo thioskupinu, kyanoskupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, kterou může být furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · · · • · · · ·· *· ·· · · » 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · · ·· • · · · ···· 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 · ·· ·· nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidovou skupinu; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou může být furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující β až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidová skupina; heterocyklická skupina, kterou může být furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina and dibenzthienylová skupina, které mohou být substituována jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová . skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová . skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidová skupina; nebo heteroalkylová skupina (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, HetAr je aromatická

00«0 • * · 00 ·· • · · 9 9 0 ·

0 0·« 0 0 00 0 0 » 0000 0 0000 0 0 0 0 0 0 0

00 0 00 00 heterocyklická skupina, která je definována výše), a skupina (CH₂)_nT, n je 1 až 6,

T je aminoskupina (NRR', kde R a R' mohou být alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), amidinová skupina (Cnebo N-připojená), guanidinová skupina, a isothioureidová skupina, které mohou být substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, nebo aminoskupinou, jak je definováo výše;

R^4-7 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylová skupina, jak je definováno výše; kde R⁶ může být také skupina, která tvoří chráněnou hydroxylovou skupinu se sousedním atomem kyslíku

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definováno výše, a heterocyklokarbonylová skupina . (C(O)Het, kde Het je heterocyklická skupina, která je definována výše);

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je efinováno výše, alkenylová'skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty, . mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6

4· ···· · · · ···· • · · · · · · · ·β • · · · · ···· ♦ ··* · »

Q6 · · · · 9 9 9 9 •2Ό 9999 999 99 9 49 99 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a amidová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše a Ar je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR'RSi, kde R, R' a R jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) ; nebo R² neí přítomno a skupina C0₂, ke které by bylo připojeno R² nese záporný náboj;

kruhy A, B, D, a E jsou heterocyklické skupiny obsahující atom uhlíku, atom dusíku a atom síry a jsou to thienylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina a pyrazolylová skupina;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxamidoalkylová skupina obsahující 1až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kvartérní amoniová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a kvartérní heteroaryliumalkylová skupina;

alki a alk₂ jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů. uhlíku, které mohou být nezávisle substituovány skupinami, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, která byla definována výše, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a karboxamidová skupina;

• · • · « • · ·« • · • · · · · p je Ο, 1, nebo 2;

R⁹⁹ je atom síry, skupina SO, skupina SO₂, skupina NH, Nalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans), a skupina OC;

q je 1;

r j e 0, 1, 2 nebo 3;

13.-.14

R¹² je skupina NR^1JR^iq, * nr¹³r¹⁴ nr¹⁵r¹⁶ v

p13

N^/JR^R¹⁶ ,13

NR ,14

R k II

NR¹⁴ fí nr¹³r¹⁴ >17 nr¹⁵r¹⁶

V < || ^Ř13 , nebo + NR¹³R¹⁴

R¹³-R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, amidinová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, acylová skupina, jak je definováno výše, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a společně mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

kde alk₂ a R¹² mohou společně tvořit pětičlenný nebo šestičlenný nearomatický heterocýklický kruh, který může být substituovaný tak, jak je definováno výše.
20. Sloučenina nebo sůl podle nároku 19, kde R¹ je skupina -NHC (O) ZR³.

·· ·· • · · · • · · · • · · · 4
21. Sloučenina nebo sůl podle nároku 20, kde R³ je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 19.
22. Sloučenina nebo sůl podle nároku 21, kde R³ je fenylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina, které mohou být substituovány tak, jak je definováno v nároku 19, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.

23. Sloučenina nebo sůl podle nároku 22, kde Z je skupina -C (NOR⁶) -, a R⁶ je atom vodíku a alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, j ak je definováno v nároku 19.
24. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R⁶ je atom vodíku,

2-fluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2aminothiadiazoi-4-ylová skupina.
25. Sloučenina nebo sůl podle nároku 24, kde R⁶ je atom vodíku nebo 2-fluorethylová skupina a R³ je 2-aminothiazol-4-ylová skupina nebo 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina.
26. Sloučenina nebo sůl podle nároku 25 účinná proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, což dokazuje nižší minimální inhibiční koncentrace než u cefotaximu nebo imipenemu.

0 00

0 0 0 0 0

0 0 0

0000 0
27. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R³⁴ je atom halogenu nebo atom vodíku;

R⁵³ je skupina NH₂, skupina NH₃ ⁺ a chráněná aminoskupina;

R², R^s, A, B, D, E, R¹¹, alkx, p, R⁹⁹, q, alk2, r, a R¹² mají stejný význam, jako bylo definováno v nároku 19.
28. Sloučenina nebo sůl podle nároku 27, kde

R³⁴ je atom chloru;

R² je atom vodíku, nebo není přítomno a skupina CO₂, ke které by bylo R² připojeno, nese záporný náboj;

R^s je atom vodíku;

A, B, D, a E tvoří thiazolovou skupinu a thiadiazolovou skupinu;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

alki je skupina CH₂;

p j e 0 nebo 1;

R⁹⁹ je atom síry;

i

9· • · ·

100 alk₂ je skupina CH₂;

r j e 2 nebo 3; a

R¹² je skupina NH₂ nebo skupina NH₃ ⁺.
29. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 19 až 28 nebo její soli při přípravě léků pro léčbu onemocnění savců, která jsou způsobena bakteriální infekcí odolnou proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu.
30. Použití podle nároku 29, kde jmenovaný savec je infikován stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
31. Antibakteriální prostředek pro léčbu bakteriální infekce odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 19 až 28 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
32. Prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že jmenovaná infekce je způsobena stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
33. Sloučenina obecného vzorce V:

1-4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³, skupina -NR⁴R⁵ a skupina (V) « · ··*« ··· • · » ·« • · · · · « « • ·«· · · * · » ·····* ···· · • · * · · t «» ♦ 9'i 9 Λ

Z je skupina -CH₂(X)_m-, skupina -C(NOR⁶)-, skupina -CH(OR⁷)-, skupina -C(CHCO₂R⁸)- a skupina -CH(NR⁹R¹⁰)

X je atom kyslíku a atom síry;

m je 0 a 1;

R³ je kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná ledním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienyllová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu,: atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 « ·

102 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, které mohou být substituované jednou nebo více skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thiolová skupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až β atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidová skupina; nebo heteroalkylová skupina (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, HetAr je aromatická heterocyklická skupina, která je definovaná výše), a skupina (CH₂)_nT, n je 1 až 6,

T je aminoskupina (NRR', kde R a R' je alkylová skupina .obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až

14. atomů uhlíku nebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), amidinová skupina (Cnebo N-připoj enáj , guanidinová skupina, a isóthioůreidová skupina, které mohou být substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, nebo aminoskupinou, jak je definováno výše;

0 ·

103 • · 0 · ♦ · · ♦ · · · » · ·* • · · · · * · 0 0 0 0 · « · · 0 · · «0 · 0» 0 0

R^4-7 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylová skupina, jak je definována výše; kde R⁶ může být také skupina, která tvoří chráněnou hydroxylovou skupinu se sousedním stomem kyslíku;

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina obsahující -6 až 14 atomů uhlíku;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definována výše, heterocyclokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocycle definováno výše);

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a amidová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše a Ar je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která, může být substituovaná tak, jak je definováno výše), heteroarylalkylová skupina trialkylsilylová skupina (RR'RSi, kde R, R'and R jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); nebo R² není • flfl

104 »· flfl • » 4 • · ·

Β · · · Β « · 4 fl* flfl přítomno a CO₂ skupina, ke které by bylo připojeno, nese záporný náboj;

je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující

1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definována výše, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxamidoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kvarterní amoniová alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kvarterní heteroaryliumalkylová skupina;

alki a alk₂ jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být nezávisle substituovány skupinami, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, jak je definována výše, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahuj ící hydroxyalkylová skupina obsahující karboxamidová skupina;

až 6 atomů uhlíku, 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1, nebo 2;

R⁹⁹ je atom síry, skupina SO, skupina SO_2z skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans), a skupina C=C;

q je 1;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

13_d14 .

R¹² je skupina NR^R¹⁴, lín 14 * NR ¹³R

II

NR^UR^1#

N^yjR¹⁵R¹⁶

II

NR v*

II

NR □13 □13

V ,14

0 · • 0

0 0 « « · 0 «·0

105 nr¹³r¹⁴ r

ς NR¹⁵R¹⁶

V < II + nrW⁴

R¹³-R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, amidinová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, acylová skupina, jak bylo definováno výše, a fosforylová skupina a společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a

R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

kde alk₂ a R¹² mohou společně tvořit pětičlenný nebo šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh, který může být substitován tak, jak je definováno výše.

34. Sloučenina -NHC(0) ZR³. nebo sůl podle nároku 33, kde R¹ je skupina 35. Sloučenina nebo sůl podle nároku 34, kde R³ je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina, která může být sibstituovaná tak, j ak ke definováno v nároku : 33. 36. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde R³ je fenylová

skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina, které mohou být substituované tak, jak je definováno v nároku 33, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
37. Sloučenina nebo sůl podle nároku 36, kde Z je skupina -C(NOR^e) a. R⁶ je atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 33.
38. Sloučenina nebo sůl podle nároku 37, kde R⁶ je atom vodíku, 2-fluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, • ·· · ·*> 44 ·· *44 4444 • · 4 « 4 44 44

4 · 4 4444 4 « 444* 4 • 4 4 ' 4 4 4 «

4 4 4 4 4 * 4-> 4 4 allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
39. Sloučenina nebo sůl podle nároku 38, kde R⁶ je atom vodíku nebo 2-fluorethylová skupina a R³ je 2-aminothiazol-4-ylová skupina nebo 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina.
40. Sloučenina nebo sůl podle nároku 39, kdy je jmenovaná sloučenina účinná proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, což dokazuje nižší minimální inhibiční koncentrace než u cefotaximu nebo imipenemu.
41. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 33 až 40 nebo její soli pro přípravu léků pro léčbu onemocnění savců, která jsou způsobena bakteriální infekcí odolnou’' proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu.
42. Použití podle nároku 41, kde jmenovaný savec je infikován stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
43. Antibakteriální prostředek pro léčbu bakteriální infekce odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 33 až 40 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
44. Prostředek podle nároku 43, vyznačuj ící se ... tím, že jmenovaná bakterie je stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.

r· • φ · * < φφ·

107

Φ· · · φ φ φφφφ· · ·<·< · > · » < · < φ
45. Sloučenina obecného vzorce VI

CC5R² (VI) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³, skupina -NR⁴R⁵, a skupina /

-NHC(O

Z je skupina -CH₂(X)_m~, skupina -C(NOR⁶)-, skupina -CH(OR⁷)-, skupina -C(CHCO₂R⁸)- a skupina -CH (NR⁹R¹⁰) -;

X je atom kyslíku a atom síry;

m j e 0 a 1;

R³ je kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituována jednou nebo více skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová .skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů ···

108 ·· · · uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná které patří hydroxylová atom chloru, atom jodu, skupina, kyanoskupina, jednou nebo více skupinami, mezi skupina, atom bromu, atom fluoru, merkaptoskupina nebo thiolová kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující az uhlíku, nitroskupina, obsahující 1 až 6 heterocyklická skupina,

6 atomů skupina skupina; skupina, aminoskupina, alkoxylová atomů uhlíku a amidová kterou může být furylová thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, které mohou být substituované jedním nebo více substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová . skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; nebo heteroalkylová skupina (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů • ·· 44 • · 4 4 4 • * 4 4 · 4 • 444 4 ·4 4 · • 4 4 < ♦ 4 · 4 uhlíku, HetAr je aromatická heterocyklucká skupina, jako bylo definováno výše), a skupina (CH₂)_nT, n je 1 až 6,

T je aminoskupina (NRR', kde R a R' může být alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, amidinová skupina (Cnebo N-připojená), guanidinová skupina, a isothioureidová skupina, které mohou být substituované skupinami, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nebo aminoskupina, jak jsou definovány výše;

R⁴ ⁷ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylová skupina, jak je definována výše; kde R° může být skupina, která tvoří chráněnou hydroxylovou skupinu se sousedním atomem kyslíku;

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definována výše, a heterocyclokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocyklická skupina, jak je definována výše);

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná skupinami, které jsou definovány výše, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo několika skupinami, mezi které patří hydroxylová. . skupina,, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6

110 *» · ·0 44 • * 4 4 4 * • 4 * * 0 »· • ···· » 0 0 0 • · 4

4» 4' 4-4 4 4 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a amidová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše a Ar je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR’R’’Si, kde R, R’ a R jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); nebo R² není přítomno a skupina CO₂, ke které by bylo připojeno, nese záporný náboj;

kruhy A, B, D, a E jsou heterocyklické skupiny obsahující atom uhlíku, atom dusíku a atom síry a jsou to thienylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina a pyrazolylová skupina;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, která je definována výše, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxamidoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kvartérní amoniová alkylová skupina obsahující 1 áž 6 atomů uhlíku, a kvartérní heteroaryliumalkylová skupina;

alki a alk₂ jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být nezávisle substituovány substituenty, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak bylo definováno výše, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

0* 00 • 0 0 0 ř 0 00 •0 0 0 0

0 0 ·

0» ·0

111 • · 0 · «

O ♦ r · · ♦ ·♦ hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a karboxamidová skupina;

p je 0, 1, nebo 2;

R⁹⁹ je atom síry, skupina SO, skupina S0₂, skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans), a skupina C=C;

q je 1;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

13_n14

R¹² je skupina NR^iJR^x“, ⁺ nr¹³r¹⁴•\ nr¹⁵r¹⁶

N NR^,5R¹⁶

NR ,13

R _L ^N v/

NR

Y\r¹³r¹⁴ ^R17 •V

S NR¹⁵R^{16 5}\/ ^R13

ΝΡ^¹⁴

R¹³-R¹⁶ jsou nezávisle substituenty, mezi které patří atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, amidinová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definováno výše, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a společně mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

kde alk₂ a R¹² mohou společně tvořit pětičlenný nebo šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh, která může být substituován tak, jak je definováno.

112 • * · * · · 44»* * * «44 4 ··*· • 4*4-4 ·»·♦ « 444 > 4 • · 4 « 4 4« ·· <4« ·» « <4
46. Sloučenina nebo sůl podle nároku 45, kde R¹ je skupina

-NHC(O)ZR³.
47. Sloučenina nebo sůl podle nároku 46, kde R³ je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 45.
48. Sloučenina nebo sůl podle nároku 47, kde R³ je fenylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina, které mohou být substituované tak, jak je definováno v nároku 45, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.

49. Sloučenina nebo sůl podle nároku 48, kde Z je skupina -C (NOR⁶) -, a R⁶ je atom vodíku a alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 45.
50. Sloučenina nebo sůl podle nároku 49, kde R⁶ je atom vodíku 2-fluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
51. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R⁶ je atom vodíku nebo 2-fluorethylová skupina a R³ je 2-aminothiazol-4-ylová skupina nebo 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina.
52. Sloučenina nebo sůl'podle nároku 51 účinná proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, což dokazuje nižší minimální inhibiční koncentrace než u cefotaximu nebo imipenemu.
53. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 33 až 40 nebo její soli pro přípravu léků pro léčbu onemocnění savců, • 9

9999 • 9

113 ····

99 99

9 9 9 9

9 9 99

9 999 9 9

9 9 9 9 • 99 99 která jsou způsobena bakteriální infekcí odolnou proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu.
54. Použití podle nároku 53, kde jmenovaný savec je infikován stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
55. Antibakteriální prostředek pro ,léčbu bakteriální infekce odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 45 až 52 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
56. Prostředek podle nároku 55, vyznačující se tím, že jmenovaná bakterie je stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
57. Sloučenina obecného vzorce VII nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je skupina -NHC(O)ZR³, skupina -NR⁴R⁵, a skupina

-NHC(O

Z je skupina -CH₂(X)_m-, skupina -C(NOR⁶), skupina -CH(OR⁷)-, skupina -C(CHCO₂R⁸)- a skupina -CH(NR⁹R¹⁰);

• 4 44

4 44 4 4

114 • 9

4 4 4 • 4444 4 • 4

9 9 4

44 44

X je atom kyslíku a tom síry;

m j e 0 a 1;

R³ je kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo několika skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthiolová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; a heterocyklická skupina, kterou je furylová skupina, thienylová skupina,

0 0 » 0

00 0 0 ♦ 0 * · 0 0 0· 0 0

115 imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenzthienylová skupina, které mohou být substituované jedním nebo několika substituenty, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, kyanoamidová skupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklivká skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, karboxylové skupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a amidoskupina; nebo heteroarylalkyl skupina (RHetAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, HetAr je aromatický heterocyklus, která je definován výše), a (CH₂)_nT, \ n je 1 to 6,

T je aminoskupina (NRR', kde R a R' jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo acylová skupina C(O)R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), amidinová skupina (Cnebo N-připojená), guanidinová skupina, a isothioureidová skupina, které mohou být substituované skupinami, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, nebo aminoskupina, jak je definováno výše;

R⁴ ⁷ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylová skupina, jak je definováno výše; kde R⁶ může také být skupina, která tvoří chráněnou hydroxylovou skupinu, se sousedním atomem kyslíku;

116 • » 4 4 4 * • « · 4 4 44 •4*44 4 444 · · • 4 4*4 • 44 44

R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definováno výše, heterocyklokarbonylová skupina (C(O)Het, kde Het je heterocyklická skupina, jak je definováno výše);

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, mezi které patří hydroxylová skupina, atom bromu, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, merkaptoskupina nebo thioskupina, kyanoskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a amidoskupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše, arylalkylová skupina (RAr, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše a Ar je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná tak, jak je definováno výše), heteroarylalkylová skupina a trialkylsilylová skupina (RR'RSi, kde R, R' a R jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); nebo R² není přítomno a skupina CO₂, ke které by bylo připojeno, nese záporný náboj;

kruh G, H, J, L a M je heterocyklická skupina obsahující atom uhlíku, atom dusíku nebo skupinu NR¹¹ (kvarterní amoniový ř

117 ·* · 44 44 ► ♦ · 4 4 4 « • · 4 4 4 4 44 » 4 4444 4 444 4 4 ► · · 4 4« •4 4 »· ·« heterocyklus) a je to pyridinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyrazinylová skupina;

R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, kyanoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxamidoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kvartérní amoniová alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a kvartérní heteroaryliumalkylová skupina;

alk_x a alk₂ jsou alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou nezávisle substituované skupinami, mezi které patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, jak je definováno výše, alkoxy skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a karboxamidová skupina;

p je 0, 1, nebo 2;

R⁹⁹ je atom síry, skupina SO, skupina SO₂, skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom kyslíku, skupina C=C (cis nebo trans), a skupina C=C;

q je 1;

r je 0, 1, 2 nebo 3;

• · · *

9 9 ·· • 99 « 9 9

9 9 9 • 9 ·· • · • ·· ·

118

R¹² je skupina NR¹³R¹⁴, skupiny * nr¹³r¹⁴

II “V^NR¹⁵?

N NR¹⁵R¹⁶

Y ť Y Ii

NR

NR' f?

•V nr¹³r^v

N' ^R17

I ^R13 mr15_r16 v

V II + N^¹⁴

R¹³-R^1S ] sou aminoskupina, nezávisle atom vodíku, hydroxylová skupina, jak je definováno výše, amidinová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina, jak je definováno výše, aminoacylová skupina, a fosforylová skupina a společně mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný kruh; a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

kde alk₂ a R¹² mohou společně tvořit pětičl enný nebo šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh, který může být substituovaný tak, jak je definováno výše.
58. Sloučenina nebo sůl podle nároku 57, kde R¹ je skupina

-NHC(0)ZR³.
59. Sloučenina nebo. sůl podle nároku 58, kde R³ je arylová skupina obsahující 6 až 14.atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina, která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 57.
60. Sloučenina nebo sůl podle nároku 59, kde R³ je fenylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina, které mohou být substituovány tak, jak je definováno v nároku 57, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5• 0

0 0 skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová

119

0* 0 • 0 0

4 · 0 0 • 0 0000 • · «

0 0 0 chlorthiazol-4-ylová skupina.
61. Sloučenina nebo sůl podle nároku 60, kde Z je skupina

-C (NOR⁶) -, obsahuj ící a R⁶ je atom vodíku a 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina která může být substituovaná tak, jak je definováno v nároku 57.
62. Sloučenina nebo sůl podle nároku 61, kde R⁶ je atom vodíku, 2-fluorethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, allylová skupina, dichlorallylová skupina a cyklopentylová skupina, a R³ je fenylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 2-aminothiazol-4-ylová skupina, 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina, a 2-aminothiadiazol-4-ylová skupina.
63. Sloučenina nebo sůl podle nároku 62, kde R⁶ je atom vodíku nebo 2-fluorethylová skupina a R³ je 2-aminothiazol-4-ylová skupina nebo 2-amino-5-chlorthiazol-4-ylová skupina. '
64. Sloučenina nebo sůl podle nároku 63, kdy je jmenovaná sloučenina účinná proti bakteriím, které jsou odolné proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu, což dokazuje nižší minimální inhibiční koncentrace než u cefotaximu nebo imipenemu.
65. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 57 až 64 nebo její soli pro přípravu léků pro léčbu onemocnění savců, která jsou způsobena bakteriální infekcí odolnou proti methicilinu, vancomycinu nebo ampicilinu.
66. Použití podle nároku 65, kde jmenovaný savec je infikován stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
67. Antibakteriální prostředek odolné proti methicilinu, vyznačující se pro léčbu bakteriální infekce vancomycinu nebo ampicilinu, tím, že obsahuje terapeuticky řňít»&«íiáiž?.;

120 • 4 ·4

4 · 4 4 • 4 44 • 44 4 · 4 • 4 4

44 44 účinné množství sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 57 až 64 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
68. Prostředek podle nároku 67, vyznačující se tím, že jmenovaná bakterie je stafylokokálním organismem odolným proti methicilinu nebo enterokokálním organismem odolným proti ampicilinu.
69. Sloučenina obecného vzorce VIII kde Pg_x je atom vodíku nebo první chránící skupina, a kde Pg₂je druhá chránící skupina.
70. Sloučenina podle nároku 69, kde jmenovaná první chránící skupina Pgi je atom vodíku, trifenylmethylová skupina, (p-anisyl)difenylmethylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina, N-trichlorethoxykarbonylová skupina, chloracetylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová skupina, 2,4,6-trimethoxybenzylová skupina, pivaloylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, t-butylová skupina, methoxymethylová skupina, p-toluensulfonylová skupina, benzoylová skupina, trichloracetylová skupina, dichloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, benzensulfenylová skupina, methansulfonylová skupina, benzensulfonylethylová skupina, kyanethylová skupina, karboethoxyethylová skupina, nebo 2-methoxy-2-propylová skupina; a kde jmenovaná druhá chránící skupina Pg₂ je trifenylmethylová skupina, (p-anisyl)difenylmethylová ·♦··

121 • 4 4·

4 4 · · *· · ·· »·· · · • · · ♦ · ♦« skupina, tetrahydropyranylová skupina, dichloracetylová skupina, 2-methoxy-2-propylová skupina, t-butyldimethylsilylová skupina, trimethylsilyloxyethylová skupina, trimethylsilyloxyethoxykarbonylová skupina, trichlorethylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina, fenylsulfonylethylová skupina, fenylsulfonylethoxykarbonylová skupina, karboethoxyethoxykarbonylová skupina, kyanoethoxykarbonylová skupina, methoxymethylová skupina, 2-methoxyethoxymethylová skupina, 1-methoxy-l-methylethylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, benzylová skupina, 2,4-dimethoxybenzylová skupina,

2,4,6-trimethoxybenzylová skupina, pmethoxybenzyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2,4,6trimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrofenylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina.
71. Sloučenina podle nároku 70, kde jmenovaná první chránící skupina Pg_x je atom vodíku, trifenylmethylová skupina, (p-anisyl)difenylmethylová skupina, formylová skupina, a t-butyloxykarbonylová skupina, a kde jmenovaná druhá chránící skupina Pg₂ je trifenylmethylová skupina, 2methoxy-2-propylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina, a pmethoxybenzyloxykarbonylová skupina.
72. Sloučenina podle nároku 71, kde jmenovaná skupina Pgi je atom vodíku nebo trifenymethylová skupina a jmenovaná skupina Pg₂ je trifenylmethylová skupina.
73. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 69 až

72 vyznačující se tím, že zahrnuje krok přidání chloračního činidla k roztoku sloučeniny vzorce IX:

• 4 44 • 4 4 4

4 4 4«

4 444 4 4

4 4 4

44 44 * 4 44

4 · • 4 4

4 4 •444 444

122 (ΐχ)

44 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 44·

4 · « • 4 4
74. Způsob podle nároku 73, kde chloračním činidlem je N-chlorsukcinimid, N-chlorsacharin, N,N-díchlorurethan, kyselina trichlorisokyanurová, sodná sůl kyseliny dichlorisokyanurové, N-chlorfthalimid, chlornan sodný, chlornan vápenatý, chloritan sodný, chlorečnan sodný, tbutylhypochlorit, chlorid sulfurylu, chlor, m-chlorperoxybenzoová a HCl/peroxid dichlordimethylhydantoin.

HCl/kyselina vodíku, a
75. Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že chloračním činidlem je N-chlorsukcinimid, N-chlorftalimid, a chlornan sodný.
76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že chloračním činidlem je N-chlorsukcinimid a rozpouštědlem je organické rozpouštědlo.
77. Způsob podle nároku 7 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dimethylformamid, acetonitril, nebo tetrahydrofuran.