CZ107498A3

CZ107498A3 - Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ107498A3
Application number: CZ981074A
Authority: CZ
Inventors: Bernd Clement; Matthias Weide
Original assignee: Bernd Clement
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1998-09-16
Also published as: JPH11515001A; MX9802583A; DE59610387D1; WO1997014683A3; NO981655L; BR9610971A; CA2232609A1; EP0873315A1; US6030981A; WO1997014683A2; ATE238284T1; NZ330138A; RU2180333C2; IL123692A0; AU1589597A; NO981655D0; HUP0202310A3; AU707092B2; EP0873315B1; CZ291821B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů iénarťthridinu, obsahujících v poloze 6 aminoskupinu, způsobu jejich přípravy a léčivých prostředků, obsahujících tyto fenanthridinové deriváty.

Dosavadní stav techniky

Dosud známé syntézy benzo(c)fenanthridinů, jejich 11, 12-dihydroderivátŮ a podobných sloučenin jsou velmi komplexní. Zde je třeba jmenovat metody Bischler-Napieralského cyklizace podle Robinsona a kol., dále metody fotocyklizace enamidů podle Ninomiya a kol. nebo Shamma a kol. a metody Dickman-Thorpeho cyklizace podle Cushman a kol. Všechny shora zmíněné metody se vyznačují velkým počtem reakčních kroků (viz. I. Ninomya a T. Naito : Synthesis oí the benzo(c)phenanthridine alkaloids. Recent, Dev. Nat. Carbon compd. 10, 11-90 (1984) a tamtéž citovanou literaturu).

Dále jsou z Pharmazie 44, str. 593-597 (1989) známé deriváty benzo(c)íenanthridinu a jejich protinádorový účinek.

Další íenanthridinové deriváty jsou popsány v Tetrahedron 49, str. 10305-10316 (1993), v J. Chem. Soc. Perkin Trans I, str.

1137-1140 (1983) a v J. Med. Chem. 36, str. 3686-3692 (1993).

V publikacích v J. Med. Chem. a Tetrahedron jsou sice rovněž popsány deriváty s aminoskupinou v poloze 6, ale tyto deriváty

jsou v každém případě substituované. Další deriváty dosud nebyly popsány. Tuto skutečnost lze objasnit především tím, že příprava dosud známých derivátů íenanthridinu je založena na postupech syntézy, které jsou pracné a velmi komplexní. Příprava jiných .íenanthridinových derivátů nebyla z tohoto důvodu dosud možná.

Podstata vynálezu

Se zřetelem ke shora uvedenému stavu techniky jsou podstatou předkládaného vynálezu nové íenanthridinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.

Úkol vynálezu je se zřetelem na íenanthridinové deriváty vyřešen charakteristickými znaky nároku 1, se zřetelem na způsob přípravy znaky nároku 5. Použití těchto íenanthridinových derivátů podle vynálezu je uvedeno v nároku 10. Závislé nároky uvádějí výhodná provedení vynálezu.

Podle nároku 1 jsou nové íenanthridinové deriváty definovány obecnými vzorci I a II

I

kde Ri je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a Rž a R3 , jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina.

Jako aromatický karbocyklický zbytek Ri se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od benzenu, naítalenu, antráčenu, íenanthrenu a pyrenu. Jako aromatický heterocyklický zbytek se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od íuranu, thioíenu, pyridinu, 1,2,4-oxdiazolu, 1,2,3-triazolu, benzoíuranu, benzoxazolu, benzimidazolu, benzthiazolu a odpovídajících naíto-analogů uvedených benzo-heterocyklů s pětičlenným kruhem, dále od indolu, chinolinu a izochinolinu. Aromatické karbocyklické nebo heterocyklické zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány.

Jako substituenty přitom přicházejí v úvahu zvláště za reakčních podmínek inertní skupiny a/nebo atomy jako monoaminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkylenoxyskupiny a halogeny.

Na základě objevených íarmakologických vlastností mají největší význam zvláště takové deriváty, kde R2 a R3 je atom • · · · · · . · · » · ···· · · · — ZJ — β· €· ·> ·· ♦· ·♦ vodíku a Ri je atom vodíku, nesubstituovaný íenylový zbytek, íenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinámi nebo N, N-dimethylaminoskupina. Výhodné jsou přitom takové deriváty, kde Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný íenylový zbytek, obzvláště 2,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl. Zvláště výhodný je přitom 2,4-dimethoxyíenylový derivát.

Fenanthridinové deriváty podle vynálezu tvoří velmi snadno fyziologicky přijatelné soli. Takovými solemi jsou např. soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. dihydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty. Zvláště vhodné soli organických kyselin se tvoří s alifatickými monoa dikarboxylovými kyselinami. Příklady takových solí jsou acetáty, maleáty a fumaráty.

Strukturu sloučenin je možno potvrdit pomocí IR- a iH-NMR analýzy.

Vynález se dále týká způsobu přípravy fenanthridinových derivátů. Přihlašovatelka mohla překvapivě ukázat, že je možné fenanthridinové deriváty podle vynálezu získat jednoduchou reakcí vhodně substituovaných aldehydů s vhodně substituovaným methylbenzonitrilem. Konkrétní postup spočívá v reakci aldehydu obecného vzorce III

Ri-CHO III kde Ri má shora uvedený význam, se dvěma moly

2-methylbenzonitrilu obecného vzorce IV :

• · · · • » • ·

kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, v přítomnosti baze

I ^r v aprotickém dipolárním rozpouštědle, kdy se po izolaci produktu v jediném dalším kroku obecně platnými metodami provádí za pomoci vhodného dehydrogenačního prostředku v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla dehydrogenace. Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem :

Jako aprotických dipolárních rozpouštědel pro reakci podle vynálezu je možno výhodně použít amidy jako dimethylformamid, ·· ·· • · * · • » ·· • · · ♦ · • · · · · · • · • · trisamid « · · · ···· • · · · · · · • · · · « · · dimethylacetamid, diethylacetamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo močoviny jako tetramethylmočovinu, 1,3-dimethyltetrahydro-2-pyrimidinon a 1, 3-dimethylimidazolidinon nebo dimethylsulfoxid.

Jako baze mohou být například použity hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako natřiumhydrid, alkaliamidy jako natřiumamid, natřiummethylacetamid, alkoholáty alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo hliníku jako kalium-terc.butylát, natriummethylát, natriumethylát nebo aluminiumethylát.

Reakci je možno provádět následovně : K roztoku baze ve vhodném dipolárním aprotickém rozpouštědle se v inertní atmosféře pomalu přikape roztok sloučeniny obecného vzorce II a IV v tomtéž rozpouštědle. Po několikahodinovém míchání za teploty od 35 °C do 50 °C pod inertní atmosférou se usazenina naleje na směs vody a ledu a provede se vytřepání vhodným organickým rozpouštědlem. Organická fáze se oddělí a ze zbytku se uváděním kyseliny halogenovodíkové nebo vytřepáním vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou vysráží 6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridin II nebo se při použití vodného roztoku kyseliny izoluje z vodné fáze po neutralizaci a vypadnutí baze. 6-ftmino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridin II je poté možno všeobecně známými metodami dehydrogenovat pomocí vhodného dehydrogenačního činidla v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla na 6~aminobenzo(c)fenanthridin I.

Zvláště významná u způsobu podle vynálezu je ta skutečnost, Že jím lze syntetizovat íenanthridinové deriváty, které mají v poloze 11 substituovaný nebo nesubstituovaný íenylový zbytek. Je překvapivé, že je syntéza možná shora popsanou jednoduchou reakcí, přičemž na základě používaných výchozích látek existuje možnost připravit širokou paletu íenanthridinových derivátů.

Bylo zjištěno, že shora popsané fenanthridinové deriváty vykazuj í vynikající protinádorové, antimikrobiální, antiíungicidní, antivirové a protizánětlivé účinky. Výzkum farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce I a II byl prováděn in-vitro-protinádorovým screeningem v National

Cancer Institute (NCI), Bethesdal, Maryland, USA. Tyto deriváty byly testovány proti 58 různým lidským patogenním nádorovým buněčným řadám, které zahrnovaly devět druhů rakoviny (leukémii, nemalobuněčný karcinom plic, rakovinu tlustého střeva, rakovinu

CNS, melanom, rakovinu vaječníku, rakovinu ledvin, rakovinu prostaty a rakovinu prsu). Pro stanovení účinnosti shora uvedených derivátů byly nádorové bučky vystaveny účinku těchto sloučenin po dobu dvou dní a poté byla stanovena míra inhibice růstu nepřímou metodou stanovením bílkovinové biomasy pomocí sulíorhodaminu

B (SRB). Jako referenční vzorky sloužily kultury, které nebyly vystaveny účinku testovaných látek.

Při těchto výzkumech ukázal např.

6-amino-ll-(2,

4-dimethoxyphenyl)benzo(c)fenanthridiniumperchlorát inhibici růstu nádorových buněk. Překvapivě vykázala tato sloučenina aktivity, které leži mimo kategorii podobným způsobem studovaných protinádorových sloučenin, čímž je dosaženo zcela nového spektra účinku.

• · • · • *

- 8 Ze získaných dat jsou na obr. 1 až 9 znázorněny křivky závislosti účinku na dávce. Na uvedených devíti obrázcích jsou uvedeny různé formy rakoviny. Křivky znázorňují závislost procentuálního růstu v závislosti na koncentraci sloučeniny (uvedené j ako logio její molární koncentrace).

Jednotlivé křivky vztahující se k určité formě rakoviny znázorňuj í rozdílné buněčné linie formy rakoviny. V obrázcích jsou uvedeny běžně používané čáry v obrázcích zkratky těchto buněčných linií. Horizontální znamenají procentuální růst +100, +50, 0, -50 a -100. 100% růst např. znamená, že neexistuje žádný rozdíl mezi růstem po dvou dnech za přídavku a bez přídavku studovaných sloučenin. Z porovnání jednotlivých křivek je patrné, že se stoupajícími koncentracemi sloučeniny se procentuální růst snižuje.

Vynález se týká rovněž léčivých prostředků, obsahujících shora popsané fenanthridinové deriváty. Léčivý prostředek přitom obsahuje minimálně jeden íenanthridinový derivát ve shora popsané formě společně s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Jako íenanthridinového derivátu se výhodně používá derivátu obecného vzorce I, u něhož Ri znamená 2,4-methoxyphenylovou skupinu a Rz a R3 atom vodíku. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, topicky, parenterálně nebo ve formě subpositorů. Výhodný způsob podávání představuje perorální aplikace. Sloučeninu je možno aplikovat ve formě baze nebo fyziologicky přijatelné soli. Léčivý prostředek se obecně získává smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Pro perorální aplikaci jsou nejúčelnějěí formou léčivého prostředku kapsle nebo tablety, v případě tablet se může jednat o tablety s protahovaným • · účinkem. Léčivé prostředky se mohou vyskytovat rovněž ve formě • · · ♦ ♦ ·

dražé nebo sirupu. Vhodnými topickými prostředky jsou např.

soli, emulze, krémy, prášky nebo spreje.

Následující příklady slouží . k podrobnějšímu seznámení s vynálezem.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 6-amino-ll,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu II

Příklad 1

6-amino-ll,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid v atmosféře odstupech roztoku 2,47 g (22 mmol) dusíku pomalu přikapává roztok

K0Bu^L v ml DMPU v patnáctiminutových

300 mg (10 mmol) paraformaldehydu a

2, g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 12 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 6 hodinách míchání při teplotě °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe

100 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se přefiltruj í přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3

N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická fáze se dále odpařuje do vzniku silné sraženiny a uloží se v ledničce přes

Sraženina se a překrystalizuje odsaje, promyje mírně dichlormethanem, usuší ze směsi methanol/dichlormethan. Získává se

6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě

• 9 • · světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, bod tání 355 °C.

IR (KBr) :V =	3244	cnr¹, 3102, 2946,	1654	1630, 1616.
1H NMR (360	MHz,	/Ds/DMSO) :/= 3,0	(mc,	2H,	-CHz ),	3,08	(mc, 2H
-CHz-), 7,43	(mc,	3H, Ar-H), 7,77	(t,	1H,	Ar-H)	, 8,02	(t, 1H
Ar-H), 8,16	(d,	1H, Ar-H), 8,27	(mc,	1H,	Ar-H),	8,60	(d, 1H
Ar-H), 9,49	(br,	2H, -NHz), 13,78	(br,	1H,	=N⁺-H)

Ci 7 Hi ₅ Nz Cl (292,77)

Vypočteno : C 72,21 H 5,35 N 9,91

Nalezeno : C 72,13 H 5,35 N 9,99

Příklad 2

6-amino-l1,12-dihydro-ll-íenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid

K roztoku

2,47 g (22 mmol) Κ0Βυ^ν v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se pomalu přikapává roztok 1,06 g (10 mmol) benzaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu. v 5 ml

DMPU v protiproudu dusíku.

Po 5 hodinách míchání při teplotě °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe

100 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3

N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje dichlormethanem a usuěí. Po překrystalizování ze směsi methanol/dichlormethan se získává 6-amino-ll,

12-dihydro-ll-fenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, bod tání 355 °C.

IR (KBr):V= 3446 cnr*, 3076, 1662, 1620, 1570.

1H NMR (400 MHz, /D₆/DMS0) :<T= 3,18 (mc, 1H, 12H), 3,56 (mc, 1H,

12-H), 4,95 (mc, 1H, 11-H), 7,09 (mc, 5H, C6H5-), 7,24 (d, 1H,

Ar-H), 7,35 (t, 1H, Ar-H), 7,44 (t, 1H, Ar-H), 7,74 (mc, 1H, • · · · • ·

- 11 k

Ar-H), 7,91 (mc, 2H, Ar-H), 8,3 (d, IH, Ar-H), 8,61 (d, IH,

Ar-H), 9,3 (br, 2H, -NH₂), 13,7 (br, IH, =N⁺-H).

C₂₃H₁₉N₂C1(358,87)

Vypočteno : C 76,98 H 5,34 N 7,81

Nalezeno : C 76,52 H 5,37 N 7,75

Příklad 3

6-amino-ll,12-dihydro-ll-(3,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniumchlorid

Postup stejný jako u příkladu 2. Získán produkt ve formě světležlutých jehliček. Výtěžek 53 % teorie, bod tání 205 °C (methanol/voda).

IR (KBr):V= 3438 cm“¹, 3268, 3106, 2938, 1648, 1616, 1584.
1H NMR (400 MHz, /D₆/DMS0)	3,08 (mc,	IH,	12-H),	3,42
IH, 12-H), 3,61 (s, 3H, ~0CH₃),	3,99 (s,	3H,	-OCH₃ )	, 5,02
lH,Ar-H), 6,04 (mc, IH, Ar-H),	6,21 (mc,	IH,	Ar-H)	, 6,61

(mc,

IH, Ar-H), 7,20 (mc, (mc,

IH, Ar-H),

7,34 (t, IH, Ar-H), 7,43 (t,

IH,

Ar-H)

-nh₂ ) (d,

7,63	(d,	IH,	Ar-H), 7,73	(t, IH, Ar-H), 7,91	(t,
8,36	(d,	IH,	Ar-H), 8,61	(d, IH, Ar-H), 9,56	(br,
13,85	(br,	IH,	=N⁺-H).

IH,

2H,

C₂ β H_{2 3} N₂ 0₂ Cl (418,92)

Vypočteno : C 71,68 H 5,53 N 6,69

Nalezeno : C 70,95 H 5,37 N 6,80

Příprava 6-aminobenzo(c)fenanthridinu I

Příklad 1 • <* · ·

- 12 6-am inobenz o(c)f enanthri di ni umpe rchlor át

K roztoku 250 mg (1,02 mmol) 6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)íenanthridinu v 15 ml dioxanu se přidá roztok 404 mg (1,7 mmol) DDQ v 35 ml dioxanu a směs se zahřívá za reíluxu čtyři hodiny. Ochlazený roztok se následně vlije do roztoku kyselého uhličitanu sodného a protřepe se diethyletherem. Diethytetherová íáze se promyje jednou zředěným roztokem kyselého uhličitanu sodného a třikrát vodou. Po přídavku 70 % kyseliny chloristé se získává sraženina. Po usušení a překrystalizování z methanolu se získávají hnědé jehličky. Výtěžek 44 % teorie, bod tání 325 °C.

IR (KBr):V= 3404 cm-i, 3348, 3298, 3276, 3234, 1666, 1616.

1H NMR (300 MHz, /D₆/DMS0) :f= 7,82 (mc, 3H, Ar-H), 8,0 (d, 1H, Ar-H), 8,13 (mc, 2H, Ar-H), 8,56 (mc, 2H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-H), 8,83 (d, 1H, Ar-H), 9,73 (br, 2H, -NH₂), 12,84 (br, 1H, =N⁺-H).

Cl 7 Hl 3 N₂ 0₄ Cl (344, 06)

Vypočteno : C 59,29 H 3,81 N 8,14

Nalezeno : C 59,23 H 3,83 N 8,24

Příklad 2

6-ami no-11-í eny1benzo(c)í enanthri di ni umperchlorát

Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se šedohnědé jehličky. Výtěžek 50 % teorie, bod tání 345 °C.

IR (KBr):V= 3412 cm-1 , 3358, 3310, 3226, 1668, 1642, 1612.

1H NMR (300 MHz, /D₆/DMS0) : cT= 7,51 (mc, 7H, Ar-H), 7,80 (mc,

4H, Ar-H), 8,15 (d, 1H, Ar-H), 8,66 (mc, 2H, Ar-H), 9,88 (br,

2H, -NH₂), 12,8 (br, 1H, =N⁺-H).

• · « · · 9

- 13 ·· 99 99 99

9 · · ♦ « · 9 ·9 · · · 9999 9999 · · · 9 99 99 9 99 9« · · · ···· 9 99

C₂3 Hi 7 N₂ 0₄ Cl (420,09)

Vypočteno : C 65,70 H 4,08 N 6,67

Nalezeno : C 65,67 H 4,03 N 6,67

Příklad 3

6-amino~ll-(2,

4-dimethoxyfeny1)benzo(c)fenanthridiniumperchlorát

Postup stejňý jako v příkladu 1. Získávají se tmavohnědé jehličky. Výtěžek 45 % teorie, bod tání 336 °C.

IR (KBr):V= 3418 curi, 3352, 3302, 3270, 1660, 1608.

1Ή NMR (300 MHz, /D₆/DMS0) :/*= 3,38 (s, 3H, -OCH₃), 3,87 (s, 3H, -OCH3), 6,69 (mc, 1H, Ar-H), 6,77 (mc, 1H, Ar-H), 7,34 (mc, 1H, Ar-H), 7,77 (mc, 6H, Ar-H), 8,11 (mc, 1H, Ar-H), 8, 77 (mc, 2H, Ar-H), 9,72 (br, 2H, ~NH₂), 12,58 (br, 1H, =N⁺~H).

C₂₅H₂ 1 N_z O₆C1 (480,19)	Vypočteno :	: C	62,49	H 4,41 N 5,83
	Nalezeno	: C	62,56	H 4,30 N 5,87

Průmyslová využitelnost

Fenanthridinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu se používají na přípravu léčivých prostředků s protinádorovými, antimikrobiálními, antiíungicidními, antivirovými a protizánětlivými účinky.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I kde Ri je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a R2 a R3 , jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina.
2. Fenanthridinové deriváty podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ri je vodík nebo nesubstituovaný fenylový zbytek, nebo fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami, nebo zbytek s N,

N-dimethylaminoíunkcí, přičemž R2 a R3 jsou vodíky.

ΦΦ φφ ♦ · φ φφφ φφφ φ φ ΦΦΦ φ* φφφ φφφ

ΦΦ·Φ φφφφ • Φ φ* φφ φφ

- 15 φφ ·ΦΦ·
3.

F enanthri dinový derivát nároku 2, vyznačuj ící se t í m , že Ri je íenylový zbytek,

2,4- nebo 3,4-methoxyíenylový zbytek.
4. Fenanthridinový derivát podle inároku 3, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I je Ri 2,4-methoxyíenylový zbytek.
5. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů obecného vzorce II podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačuj ící se t í m , že aldehyd vzorce III Ri-CHO reaguje za přítomnosti baze v aprotickém dipolárním rozpouštědle s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV kde Ri,Rz a R3 mají význam uvedený v nárocích 1 až 4.
6. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků laž 4,vyznačující se tím, že aldehyd vzorce III Ri-CHO reaguje za přítomnosti baze v aprotickém dipolárním rozpouštědle s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV

IV • · ·· ···· kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, a že poté v dalším kroku probíhá dehydrogenace vhodným dehydrogenačním činidlem za nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědel.
7. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se·. tím, že reaguje aldehyd obecného vzorce III, kde Ri je íenylový zbytek, 2,4nebo 3,4-methoxyíenylový zbytek nebo vodík.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že Ri je 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
9. Způsob podle přinejmenším jednoho z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že reaguje 2-methylbenzonitril obecného vzorce IV, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku.
10. Léčivý prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jeden íenanthridinový derivát podle nároků 1 až 4 spolu s přinejmenším jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem.
11. Léčivý prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že obsahuje íenanthridinový derivát obecného vzorce I, kde Ri je 2,4-methoxyfenylový zbytek a R2 a R3 jsou atomy vodíku.