CS51592A3 - 1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidine derivatives - Google Patents

Description

1,2,4-Triazolo jjL, 5-aJ pyrimidinové deriváty PV 515/92 ~a ; | i > o 5I O - Q. ’ 'εί?ίSřo j-11 Ύ""·· co o nr-n ϊ <£» V3

Oblast techniky

Vynález se týká nových l,2,4-triazolo£l,5-ajpyrimidino-vých derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických pří-pravků, které takové sloučeniny obsahují a použití řečených l,2,4-triazolojl,5-ajpyriniidinových derivátů k léčbě onemoc-nění, jakož i způsobu přípravy farmaceutických přípravků,vhodných pro léčbu onemocnění.

Podstata vynálezu

_ Jedním předmětem tohoto vynálezu jsou nové 1,2,4-triazo-lo£l,5-aJpyrimidinové deriváty obecného vzorve I

Z ( l

V (I)

jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami,kde Q znamená vodík nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu,obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových ato-mů, případně substituovanou alkylovou skupinu s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce S(0) R^,kde p znamená 0, 1 nebo 2 a R^ znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jednímaž osmi atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěma až šestiatomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s jedním až čtyřmiatomy uhlíku v alkylovém zbytku, přičemž tento posléze uvede-ný může bý^ případná substituovaná» jednou či vícekráte ha-logenem nebo nitroskupinou, či fenylovou skupinou, případněsubstituovanou jednou či vícekráte nitroakupinou nebo tri-fluormethylovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce RR^R^, kde R^a R^ znamenají vodík, přímou nebo větvenou alkylovouskupinu s jedním až dvanác£ti ato- 7

-2- my uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěma as šesti atomy uhlíku,fenylaikylovou skupinu s jedním ar čtyřmi atomy 'uhlíku nebodialkylaminoalkylovou skupinu, obsahující v prvé alkylové části 1-4 atomy uhlíku a ve druhé alkylové částí 1 as 5 atomů uhlí-ku, přičemž dále 1 a Rg znamenají v obou případech vodík, nebo přímou či aikylaavětvenou alkylovou skupinu 3 jedním až čtyřmu atomy uhlíku v alky-lové části, nebo R^ a Rg spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce (0¾ )^-(0¾)^ kde Y znamená methylenovou skupinu, atom síry nebo skupinu obec-ného vzorce SRg, kde Rg znamená feny laiky lovou skupinu s 1 an-atomy uhlíku, n a m znamenají v obou případech 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, a Z znamená skupinu obecného vzorce ΝΉγΗθ, kde R~a Rg znamenajívodík, alkenylovou skupinu se dvěma až šessi atomy uhlíku, cyklo-alkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, adamantylovou nebofeny laiky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,kterýžto poslední zbytek může případně být substituován jedním čivíce substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny, hydrozylováskupina, alkylová či alkozylová skupina s jedním až 4 atomy uhlíku,aminoskupina nebo nitroskupina, dále alkylaminoalkylová skupinu3 1 až ětyřmi atomy uhlíku v prvém a s 1 až 6 atomy uhlíku ve dru-hém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylové skupinu s i as 4 atomyuhlíku v prvém a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku,nebo alkylová 3kupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jež může být případněsubstituována hydrozylovou skupinou, aminoskupinou, karbozylovouči morfolinokarbonylovou skupinou, /4-(2-hydrozyethyl)-piperazin-l-y]^-karbonylovou skupinou, alkozykarbonylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku, nebo může znamenat pětičlennou či šestičlennou nasy-cenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, obsahujií jeden čivíce atomů dusíku a/nebo kyslíku, přičemž může být případně kon-rdensována s benzenovým kruhem, nebo R^ a Rg spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce(0¾ ).^-(0¾^ kde jak znamenají 1, 2 nebo 3 a W znamená kyslík, nebo methyleno-vou skupinu či skupinu vzorce CHOH nebo skupinu obecného vzorce HR^q, kde znamená vodík, alkomykarbonylovou skupinu s i as 4 ato-my uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemžtato poslední může být případně substituována subszituentem zaskupiny, zahrnujícím hydromylovou nebo fanylovou skupinu, nebo skuninu obecného vzorce 3R„, kde R^ znamaná alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substi- tuovanou alkomykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v3lko:cylovém zbytku, to za omezení, že pokud Q znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce 3(0) R„, pakR^ a R2 mají jiné významy, než vodík nebo alkylovou skupinu 3 1až 4 atomy uhlíku.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny tautomerní formysloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují cennými bio-logickými vlastnostmi. V prvé řadě to jsou pozitivní inotropnd,a antianginální účinky, jež jsou doplňovány akutními protizá-nětlivými vlastnostmi, inhibováním vylučování žaludečních kyse-lin a tím i tvorby vředů, navíc se vyznačují slabými uklidňu-jícími, spa smolytickými a analgetickými vlastnostmi.

Rojem "alkylová skupina”, jak se používá v tomto teztu, sevztahuje k nasyceným, přímým nebo větveným řetězcům alifatickýchuhlovodíkových skupin, obsahujících řečené množství uhlíkových atomů, jako je např. skupina methylová, ethylová, terc.butylová, n-butylová atd. Výraz ”§_lkenylová skupina znamená přímou nebo větve-nou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující v řetězci nej-méně jednu dvojnou vazbu, jako je např. skupina vinylová, allylo-vá, 2-propenylová, methylallylová, butenylová atd. Výraz "fenyl-alkylová skupina'1 5 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci značíalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde nejméně jeden vodič-kový atom je nahrazen aromatickým zbytkem s jednou arylovou sku-pinou, jako je např. skupina benzylová, 1-fenylethylová, 2-feny1-ethylová atd. Výraz ”alkylaminoalkylové” a ”dialkylaminoalkylové skupiny" zahrnuje alkylávé skupiny s obsahem uhlíkových atomů, jak je uve- den, např. tedy skupinu methyiaminomethylovou, methylaminoethylo- vou, ethylaminoisopropylovou, dimethylaminoprcpylovou, dimethyl- aminoethylovou, diisopropylaminoethylovou atd. -4- Výraz "heterocyklická skupina” sa vz-ahuje k pětičlennýmnebo šestičlenným aromatickým skupinám, případně částečně nebozcela nasyceným, obsahujícím jeden či více dusíkových a/nebo kyslíkových atomů, přičemž tato skupina může být případně kon-denzována s jinou cyklickou skupinou, jako je např, skupinapiperidylová, morfolinyiová, piperazinylová, futylová, imidazc-lylová, pyridylová, pyrimídinylová, pyrazclylová, pyridazíny- lová, isosazoiylová, pyrrolidinylová, imidazolidinylová, pyra-zolinylová, pyranylová, l-benzylpiperazin-4-ylová, řsřn indol-ylová atd. ?od výraz "alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuspadá např. skupina methoxykarbonylová, ethoxyksrbonylová, butosykarbonyiová atd. Pojem "cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomyuhlíku" zahrnuje skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklo·pentylovou, cyklohenylovců atd. Výraz "atom halogenu" zahrnujefluor, chlor, brom a jod.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce Ise mohou připravovat použitím anorganických i organických kyse-lin. Jako příklady farmaceuticky vhodných a přijatelných adičních solí kyselin lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, síraný, soli kyseliny citrónové, ýgbloěné, yřimiarové a sthsn3ulfo- aove<

Jako výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I lzeuvést tyto deriváty: 2-(methylthio)-5-£Ň-(3-morfolinopropyl)J -amino-ó,7,8,9-tatra-hydro-l,2,4-triazolo /5,1-b, chinszoiin, 5-(diethy lamino ) -7 -me t hy 1-2 -mor f o li no-1,2,4- tr ia zo lo /1,5 -aj.- pyrimidin, 2 - (1-me t hy le t hy 11 hio ) -5 - (3 -mor f o li no pr o py l)j -amino-ó ,7,8,9- tatrshydro-1,2,4-triazolo/J5,1-bJ chinazolin, 2 - (e t hy 11 hio )-5-^-(2 -mor f o lino e t hy 1 Jl3 -amino-6,7,8,9-1 e trahy d- ro-1,2,4-triazolo //5,1-b I china zolin, 2-(me thy lthio )-5-[N-(2-mor f oiinoe thy 1 )3-amino-6,7,8,9,10,11,12 - 13,14,15-dekahyd^rocyklodeka[dj-l,2,4-triazolo \L,5-aJ-pyrímidin jakož i jejich farmaceuticky vhodné odpovídající adiční soli.

2 ř i 515/92 -5- ΓϊΠ

I

i > O ) < i 1 o c· , 4 4 cd c «_ Z v,rn -'τ fc. zr -< m - N ,, r- < l

Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu se popisuje způsobpřípravy či výroby 1,2,4—triazolo-Íl,5-ajpyrimidinových de-rivátů obecného vzorve I a farmaceuticky vhodných edičníchsolí s kyselinami, zahrnující reakci triazolového derivátuobecného vzorce II u. R,

’U Á-

i-Q (II)

'U kde Q, R^ a Rg mají výše uvedené významy, L znamená odště-pitelnou skupinu, s výhodou halogen, O-trialkylsilylovou,O-alkylsulfonylovou nebo O-arylsulfonylovou skupinu

a to s aminem nebo thiolem obecného vzorce III H-Z (III) kde Z má výše uvedené významy, načež se - je-li to vhodné -převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnouodpovídající adiční sůl s kyselinou, nebo se uvolní báze obec-ného vzorce I z odpovídající adiční soli s kyselinou, nebo sepřevede adiční sůl báze s kyselinou obecného vzorce I na ji-nou adiční sůl s kyselinou,

Provádí-li se reakce s aminem, to znamená se sloučeninouobecného vzorce III, kde Z znamená skupinu obecného vzorce 7 8 UR R , pak může nadbytek této sloučeniny být použit jako rpz-pouštědlo. V takovém případě se použijí nejméně dva moly aminuna 1 mol triazolového derivátu obecného vzorce II. Použije-lise amin v ekvimolárním množství, nebo provádí-li se reakce sthiolem obecného vzorce III, pak se reakce provádí v rozpouštědle. Při použití sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená ha-logen, O-alkylsulfonylovou nebo O-arylsulfonylovou skupinu, seprovádí reakce se sloučeninami obecného vzorce III v ^«Dtickém,polárně aprotickém nebo apolárním aprotickém rozpouštědle, a toza přítomnosti činidlo, vázajícího kyseliny. Jako protickérozpouštědlo —o—

aža tědlo se použije 3 výhodou nektary z alifatických alkoho-lů nebo diolů, .jako polární aprotické rozpouštědlo 3 výhodouacetonitril, dimethylformamid nebo -etrahydrofuran, jako ste-lární aprotické rozpouštědlo 39 používá s výhodou benzen nebejeho homolog, 1,2-diohlorethan, ohlorbenzen naho chloroform· 2bazických činidel, vázajících kyselin, lze 3 výhodou použítněkterou z terciárních bází, jako je např. triethylamin.

Provádí-lí se reakce sloučenin obecného vzorce II, kde 1znamená O-trialkylsilylovou skupinu, 3 ekvimoiárním množstvímaminu nebo s thiolem obecného vzorce Ϊ11, kde Z znamená sku-pinu obecného vzorce SR^, pak se reakce provádí s výhodou vpolárním aprotickém nebo apolárním aprotickém rozpouštědle. Ja-ko polární aprotické rozpouštědlo se použije s výhodou aoetoníi-ril, dimethylformamid nebo tefcrahydrofuran, jako apolární apro-tické rozpouštědlo pak 3 výhodou benzen či některé z jeho homo-logů; může se použít i 1,2-diohlorethan nčbo chloroform. Může se postupovat také tak, že se provede reakce O-tri-alkylsilylesteru obecného vzorce 2x2 II in šitu, to je přímo vreakční směsi, ve které vznikl, a působí se na tuto směsaminem nebo thiolem obecného vzorce III.. V takovém případěnadbytek 3ilylačního činidla, jež se použije pro přípravu slou-čeniny obecného vzorce II, slouží jako rozpouštědlo.

Heakci lze provádět za jakékoli teploty od teploty místnostíaž do bodu varu rozpouštědla či aminu, použitého v hadbytku. 3 vý Λ hodou 3e však pracuje za teploty mezi 30 až 30 C.

Takto připravené sloučeniny obecného vzorce I se mohou odd:-lít z reakční směsi známými postupy. Bud vykrystalují přímo zreakční směsi, nebo se vyloučí přidáním určitého množství vodya mohou se v pevném stavu odfiltrovat. Vyloucí-li se ve forměoleje, pak je lze extrahovat pomocí rozpouštědla, němí šicího ses vodou, a po vyčeření roztoku a zahuštění isolovat použitímpostupů, které jako takové jsou známé.

Podle našich postupů se sloučeniny obecného vzorce II, použití jako výchozí látky, mohou připravovat ze známých sloučeninobecného vzorce IV -7- Η. ' il

-.JI

3 "XT a ta převedením oxoskupiny sloučeniny obecného vzorce IV najinou, odštepitelnou skupinu, s výhodou působením minerálníhohalogenidu, silylačnífjí činidla, alkylsulíonylhslogenidu neboarylsulíonylhalogenidu.

Aminy a thioiy obecného vzorce III jsou běžně dostupnýmilátkami.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými pozitivnimi inotropními a antianginálními účinky. Ty jsou naiyíc do-plňovány akutní protizáhětlivou účinností inhibováním vznikužaludečních vředu a vylučování žaludeční štávy, dále pak majíslabé uklidňující, spasmolytické a analgetické vlastnosti.

Biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I se dáprokázat následujícími testy. 1. Pozitivní inotropní účinek na anesthesovaných kočkách.

Pokusy byly provedeny na kočkách (samci a samice) poanesthesi chloralosou a urethanem (400/300 mg/kg intraperi-toneálně za použití objemu 1 ml na 1 kg). Polyethylenový ka-tetr se zavede do levé srdeční komory použitím pravé subkla-viální arterie. Inotropní účinnost se měří použitím prvé deri-vace doby křivky tlaku levé srdeční komory (dP/dt }. Krevnítlak se měří použitím dalšího katetru zavedeného do levé fe-morální arterie a pak až do horní třetí části abdominální arte·rie. Měnič Statham P23Db a zesilovače HSE (Hugo Sachs Electro-nics) se použijí při obou měřeních tlaků. Takto získané sig-nály se zaznamenávají na zapisovači Lineacorder Llark VIItypu WR 3101. Testované látky se podávají cestou femoráiníohebné cévky. Účinky sloučenin jsou charakterizovány kladnou inotropní odezvou (d?/dt. mam) jak je to uvedeno v Tabulce I. -8- ?abulka Ϊ

Kladný inotronní účinek .cučenina Oav íg příkladu mg/kg i „v. % 30 1 22,3 5 53,3 10 86,3 8 1 42,3 r» J 76,0 10 86,3 19 1 35,0 5 72,3 10 50,6 31 1 46,5 5 130,3 10 129,0 23 1 36,2 ς > 97,6 10 130,2 53 0,5 35,5 1,0 48,0 5,0 95,0 10,0 93,6 Amrínone 1,0 19,0 5,0 53,9 10,0 48,3 Trapidil 1,0 56,4 5,0 67,9 10,0 42,3 -.0-. Z Tabulky 1 lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce “zvyšují hodnoty dP/dt^o_, v závislosti na dávce, přičemž ty- ma:

hodnoty jsou charakteristické pro myokaidiální zatížení. V prrpane ooou xateK, použity on pro srovnáno., neprszroei tahovýúčinek 50% i při nejvyaších dávkách (10 mg na y. -j o no o vyne- se odpovídající dávky sloučenin podle tohoto vynálezu jsou 1, t - ?,p-krat účinnější oez sloučeniny, použitá pro srovnání. 2. Pozitivní inotropický účinek u morčat

Pokusy byly provedeny za použití postupu, který popsal

Alousí (vis Alousi A.A. a spcl.: Cardiovasc.Pharmacol. 5., 304-11, 1933). Zvířátka ''400 až 600 g'se omráčí úderem do hlavy, vypustí se krev, vyjme se srdce, oddělí se pravá srdeční předsíň, jež 3e umístí za teploty 37°C v modifikovaném rozteku Tyrode, Pak se přenese s 2,1 g a stimuluje elektricky inten- ’ * zitou 2 Hspravidelnými pulsy v trvání 0,5 min. Prvá časová de-rivace kontrakČní síly isolovaného orgánu (d?/dt) a atriálnífrekvence se zaznamenají na zapisovači. Výsledky jsou uvedenyv Tabulce II.

Tabulka II pic^ý

Pozitivní inotroaz účinek u morčat

Sloučeninač.příkladu koncentrační síladP/dt (%) frekvence (%) 23 3 19 39 46 35

TrapídilAmrínone 92 -21 86 -5 171 -2 51 -12 80 -15 79 S 50 -7 33 23 -10-

Pozitivní inotropický účinek sloučenin podle ochoto vynálezu je vyšší, než je tomu u sloučenin, použitých pro srovnávání.Kromě toho jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu méně tachykar-dioké. 3.a) Ántianginální účinek u krys.

Pokusy byly provedeny za použití postupu podle Laitolda,viz Leitold M. a Lauíen H.:Arzneimittel-Porschung 33, 1117-1121(1983)· Krysy < ^180-220 g) se narkotizují směsí chloralo- sy a urethanu (70/700 mg na kg, intrsperitoneálně) a 3CG se za-znamenává jehlovými elektrodami při standartním II provedení.Pokusná koronární nedostatečnost se indukuje vasopresinem(i NE na kg, intravenosně). Výška vlny T v 3CG se změří předa po podání vasopresinu a to v obou případech, tedy u kontrol-ních a pokusných skupin. Testované sloučeniny se podávají intravenosně 2 minuty před podáním vasopresinu. Hodnoty předmět ných sloučenin jsou uvedeny v Tabulce III.A.

Tabulka III«Α. Ántianginální účinek

Sloučenina příklad č. SD^q mg/kg i.v. 16 1,52 22 asi 2,00 9 asi 2,00 60 asi 2,00 4 1,97 6 1,49 10 1,47 Přenylamin 6,60

Trapidil . výsledky se jeví v inhibování z 38% v dávce jj. mg/kg >11- Z Tabulky III.A. lze vyčíst, že testované sloučeninyjsou účinnější než srovnávané látky, a ve srovnání s Tře-ny laminem jsou 3-4x účinnější. 3.b)

Koronární průtokový test u psů

Experimenty byly provedeny za použití mladých psů (tzv.podvratáků) obého pohlaví o hmotnosti 10-26 kg. Testovanésloučeniny se podávají intravanozně v dávkách 1-5-10 mg/kg ·

Zvířata se anesthetisují pentobarbitalem (ilembutal, Serva)a po otevření hrudníku se sleduje kontinálně krevní tok v levépřední sestupné koronární arterii elektromagnetickým průtokometrem (Godard-Sratham, typ S? 2203). V karotidě se zaznamenástřední arteriální krevní tlak ipeaeeá Stathamovým tlakoměrem(typ p23Db). Změny myokardiálních kontračních sil se sledujíisometricky pomocí mikrodynamometru (typ: Bxperientia, SG-01),připojeném na přední stěnu levé komory. Údaje se shromažďujíjako prvá derivace myokardiálních kontračních sil se zřetelemna sledování změn kontráce a rychlosti relaxace. údaje sezaznamenávají na zařízení typu Medicor CH-δΐ. Změny tkáňovéhotoku v levé přední koronární stěně se zaznamenávají za pomocitzv. postupu tepelného odstranění (Golenhoíen 1^64) použitímBadelkis-ova přímo zapisujícího přístroje. Také byly sledová-ny změny rychlosti tepu srdce. Byla propočtena vodivostkoronární arterie (poměr středního koronárního průtoku a střed-ního krevního tlaku). Statisticky byly vyhodnoceny střední hod-noty použitím Student-ova testu, jakož i regresní analysa anásobný t test. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.‘3 -12-

Tabulka Σ1Σ.3

Koronární průtokový teso u psů Sloučenina Vodivost v koronární arteri í v % Příklad Dávky 1 mg/kg 5 mg/kg Ί 0 τηρ· / 30 lób 397 431 35 25ó 940 J. \J 37 188 371 780 TrapidilT 165 300 427 a'pyrimidin-7-amin testované sloučeni-účinnějsí než látka, T6lvfl-diethyl-5-methyl-; 1,2,4' triazoloί 1,5- 2 výše uvedených, údajů lse vyčíst, ženy zlepšují koronární průtok a jsou mnohemse kterou byly srovnávány. 4. Protizánětlivý účinek (inhibování karrageenového edemu).

Pokusy byly prováděny Z3 použití postupu 7v’inter-a a spol.,viz Winter C.Á. a spol., Proč.Soc.3xp.Biol.Med. 111. 544-547(1962) na krysách hmotnosti 150-180 g. Subkutáně byla injiko-vána l%ní kaxakarrageenová suspense v množství 0,1 ml do tlapkové oblasti zadní končetiny. Krysy asz hladověly 12 hodin, alevodu dostávaly dle libosti. Hodinu před podáním testované látkybylo podáno zvířátkům násilím ústy 30 ml/kg vody. Testované látky či vehikulum s nimi byly podávány per os v objemu 10 ml/kga o hodinu později byl použit karrageen. Objem tlapky po tomto postupu byl měřen plethysmometrem před injekcí a 3 hodiny potomtak, že se zaznamená na milimetrovém papíru výtlak kapaliny, vyvolaný směnou objemu. Objem tlapek po pokusu se srovnává s tlapkami pokusných zvířat kontrolní skupiny. Dávka, odpovídající inhibování z 30% (ΙΒ^θ) se stanoví pomocí regresní čáry. Výsledkyjsou uvedeny v Tabulce IV. -13-

Tabulka 17

Protlzánětlivý účinek

Sloučeniny příklad , ID-omg/kg TO S. -- 9 -z 54 35,0 10 129,0 23 140,0 26 170,0 50 190,0 7 200,0 Kyselina acetylosalicylová 62,4 Paracatamoi 195,3 2 tabulky IV je patrné, že jedna z testovaných sloučeninje třikrát až devětkrát účinnější než látka použitá ke srovná-vání, tři další látky jsou l,5x až 2,5 x účinnější než Para-cetamol a 3 další látky je možno pokládat za stejne účinné, jakopráce jmenovaná sloučenina. 5. Účinnost inhibování pohyblivosti

Pokusy byly provedeny podle postupu, který popsal Borsya spol., Arch.Int.Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960). Skupinkám po3 myších byly orálně podávány různé dávky testovaných slouče-nin a potom byla testovaná zvířátka umístěna v Dews-ovš zaříze-ní. Tamže se sleduje po dobu 30 minut počet přerušení infračer-veného paprsku. Inhibování se vyjádří v procentech hodnot, získa-ných pro kontrolní zvířátka. Látka, použitá pro srovnávání (meprobamát) je neúčinná v dávce 100 mg/kg.

Tabulka V

Sloučenina příklad

Imhibování pohyblivosti dávka lOOmg/kg -14-

Tabulka V

Inhibováni pohyblivostí dávka ICC mg/kg

Sloučenina orxkuad 16 25 23 -53% -62% -52% 2D5O = 232 mg/kg 15 meprobamát 2 tabulky V lze vyčíst, že účinnost testovaných sloučeninpřevyšuje látku, použitou pro srovnávání. 6. účinnost potancování narkosy

Skupinkám po šesti myších byly orálně podávány sloučeniny,jejichž účinnost byla sledována. Za hodinu byl pak intravenosneinjikován v dávce 40 mg/kg hexabarbital, tj. 5-(l-cyklohes>nyl)^. 1,5-dimethylbarbiturová kyselina. Kontrolní skupina dostala pouzehexobarbital k vyvolání epánku a doba trvání spánku byla zazna-menána. Pokud doba trvání spánku zvířete převýšila 2,5-krát střední hodnotu kontrolní skupiny, pak to bylo pokládáno za positivníreakci. Prekvence positivní reakce se vyjádří jako procentohodnot, získaných pro kontrolní zvířátka. Látka, použitá prosrovnání (meprobamát) je neúčinná v dávce ICC mg/kg.

abulka VI

Sloučenina příklad Účinek poteneování narkosydávka: 100 mg/kg 11 25 24 meprobamát 67% 67% 67% SD^q =260 mg/kg -15- 2 výše uvedených údajů lze odvodit, ze účinnost testová- cn sioucanzn převyšuje racku, pouzízou pro srovnávám. 7. Spasmolytická účinnost u myší

Testy byly provedeny podle upraveného postupu, který popsa-li Benzinger a Hana, viz Árch.Int.Rharmaccčyn. 167, 2^5-2 49(1959), aysím obou pohlaví (kmen KMRI, hmotnost těla 29-25 g)se orálněApodávají testované sloučeniny. Hodinu po podání sepoužije intraperitoneálně psntetrasol, tj. 6,7,3,9-fcatrahydro-5H-tetrazcloazepin v dávce 125 mg/kg. Registrují 33 křeče nataže-ných svalů zadních končetin. Jako srovnávací látka se použijetrimetadion, t.j. 3,5,5-trimethyloxazolidin-2,4-dion. Výsledkyjsou uvedeny v Tabulce VII.

Tabulka VII

Sloučenina příklad 15 18 trimetadion

Inhibování pentetrazelových křečí dávka 10C mg/kg -50% -56% HB-q = 400 mg/kg Z výsledků v Tabulce VII lze odvodit, že účinnost testo-vaných sloučenin převažuje v každém směru referenční látku. 8. Test vylučování žaludečních kyselin

Testy byly prováděny pobíle postupu, který popsal Shay H.a spol., ffastroenterology 2» 45 (1945). Krysy obou pohlaví(kmen Wistar, hmotnost 180-240 g) byly ponechány hladovět 48hodin a v den testu byl pod nsrkoscu podvázán polyrus zvířat.Testované látky byly podávány orálně 3 hodiny před operací.

Za 4 hodiny po operaci byla zvířata anesthetizována, žaludekvyjmut, jeho obsah byl odstředěn a množství volné kyseliny by-lo stanoveno titračně za přítomnosti Topferova reagens. Inhibování -Ιό- ν poměru ks kontrolním zvířatům bylo propočteno v procentech,Výsledky jsou uvedeny v Tabulce Vlil. íaoulka Vlil

Sloučenina Dávka -nhibování příklad č. mg/kg p.o • 23 200 95 i 200 75 Gimetidine 200 91 Trithiozine 400 63 Z údajů v Tabulce Vlil je jasné, že tes tované sloučeniny jsou mnohem účinnější ve srovnání s referenčními látkami.

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické pří-pravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jednu slouče-ninu obecného vzorce I nebo její odpovídající sůl s farmaceu-ticky přijatelnou kyselinou ve směsi s vhodným inertním pev-ným či kapalným nosičem. řarmaceuúické přípravky podle tohoto vynálezu se mohoupřipravovat za použití postupů, které jako takové jsou známé,a to smícháním účinné složky 3 vhodným inertním pevným či kapalným nosičem či nosiči, a pak úpravou takto získané 3měsi dovhodné galenické formy·

Farmaceutické přípravky podle^tohoto vynálezu mohou býtvhodné pro orální podávání, jako jsou table ty, pilulky s krycí vrstvou, dražé, pevné či měkké želatinové kapsle, roz-toky, emulse či suspense, nebo pro parenterální podávání, tadyv injekčních roztocích, či pro rektální podávání, tedy ve formě \>* z · · cípku· -17-

Jako nosiče tablet, tablet s krycí vrstvou, dražé apevných želatinových kapslí se mohou použít např. laktosa,kukuřičný nebo bramborový škrob, talek, uhličitan horečnatý,horečnatá sůl kyseliny stearové, uhličitan vápenatý, kyselinastearová nebo její soli. S nosičů pro měkké šelatinové kapslelze použít např. rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyolyvhodné konsistence. Z nosičů pro roztoky a sirupy se dá použítnapř. voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharosa nebo gluko-sa. Injekční roztoky mohou obsahovat např. vodu, alkoholy, poly-oly, glycerol nebo rostlinné oleje jako nosiče. Cípky se mohoupřipravovat za pomoci např. olejů, vosků, tuků nebo polyolůvhodné konsistence. Bále pak mohou farmaceutické přípravky obsahovat pomocnélátky, jak 3e obvykle používají ve farmaceutickém průmyslu, např.smáčedla, sladidla, aromatické látky, soli, které ovlivňujízměnu osmotického tlaku, pufry atd. Farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat navíc další složky.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou použítv lékařství orálně ve formě tablet nebo kapslí. Zvláště výhod-nou formou jsou kapsle nebo tablety, obsahující asi 50 mg účinnélátky.

Denní dávka sloučenin obecného vzorce I může kolísat v ši-rokých rozmezích v závislosti na několika faktorech, např. naúčinnosti aktivní složky, na stavu a věku pacienta, na vážnos-ti choroby atd. Orální dávka činí obvykle 1 až 1000 mg/den, svýhodou 10 až 200 mg za den. Nutno připomenout, že tyto hodno-ty dávek mají pouze informativní charakter a podávaná dávka si?musí vždy řídit rozhodnutím lékaře.

Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu je použití slouče-nin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solík přípravě farmaceutických přípravků se zvláště kladnými ino-tropními nebo antianginálními účinky.

Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu se uvažuje způsob kardiotonického a antianginálního léčení, zahrnující podávání -1S- ucmneno mnozszvi sloučeniny coecneho vzorce z. cacientovi, pří-padně podávání farmaceuticky vhodná soli· mklad je dále doložen, v následujících příkladech, j-írv?;nenía rossah tohoto vynálezu jakkoli omezován. Příklad 1 5-diezhy lamino)-2-r(me thy lthio)-6,7-dihydro-SH-cy klo penta, čr- 1,2,4-triazolo i'l,5-aj pyrimidin V 30 ml isopropylalkoholu se suspenduje 4,31 g (0,02 molu) 5-chlor-2-(methylthio)-6,7-dihydro-SH-cyklapentafd]-1,2,4-tri-azolo j.,5-a \pyrimidinu, k suspensi se přidá 2,93 g (0,04 mol)diethylaminu p, reakční směs se zahřívá 1,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Takto získaný roztok se pak zahustí ve vakuu dosucha, krystalický zbytek se suspenduje v 40 ml vody, odfiltru-je se, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z vonného methanoluVýtěžek: 5,32 g (96$). 3.t. 119-120,5°C.

Podle postupu z příkladu 1 se připravují dále uvedenéderiváty reakcí vhodných triazolo-derovátů obecného vzorce II svhodným aminem obecného vzorce III. Příklad 2 5- Jjí-(3THydra±ypropyi2|-amino-2-(methylthío)-6,7-dihydro-8E-cyklopenta-1,2jp4-triazolo (1,5-a"(pyrimidinVýtěžek^ 5,25 g (94%) 3.t·: 170-171.5°G (po krystalisaci z acetonitrilu). Příklad 3 5-(Allylamino)-2-fmethylthio)-6,7-díhydro-8g—cyglopentaj d >l,2»4-triazolo(l,5-ajpyrimidinVýtěžek: 5,07 g (97%) 3,t.: 166-167,5°C (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 4 5-(Diallylamino)-2 >»me thylthio)-6,7-dihydro-3H-cy klopenta {dj- 1,2,4-triazolo !l,5-a jpyrimidin -19- Výtěžek: 5,55 g (92%) Τ!Π—Ξ0'·’ koo krystalisacx z* acaíonxzr ilu) Příklad 5 5 - (0 y kl o he sy1 amino) -2 - ( me t hy 1 ~ hio 5 -6, 7 -dihy ar o —3Ξ- c 7 x± o-pent a fdý-1,2qa4-» tr ia so lo ,’l,5-a^.pyr imidin (98%) Výtěžek: 3.t·: 114-ll6°C (po krystalisaci s acetonitrilu). Přiklad 6 5-(3enzylamino) -2-methy Ithio) -6,7-dihydro-3ETcyklopěntaí dj-1,2jn4-triazolo Jl,5-a/pyrimidinVýtěžeg: S 5.95 g (95,5%) 3.t.: 153-159.5°C (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 7 5 - ( 4- c hl or b e nzylamino)—2 - (me t hy 11 hio) -6,7- d i hy dr o-8H-cy klo-pen ta íd, J-l, 2pi4- triazolo !1,5 -.&amp;}py- imidinVýtěžek: 6,71 g (97%) 3.t·: l62-l64°0 (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 8 2-(Methylthio)-5-morfolino-o,7-dihydro-8ET cyklopenta-fjH-1,2,.4-triazolo (1,5-a jpyrimidinVýtěžek: 5,71 g (98%) 3.t.: 162-163,5°C (po krystalizaci z vodného methanolu).Příklad 9 ač 5-'Jl·-(2-Hydroxyethyl)piperasinoJ,-2-(methylthio)-6,7-dihydro8H-cy klo pent a 1, 2,4- tr ia zo lo ['1,5 -3%· py r imid in Výtěžek: 4,48 g (67%) B.t· 142-144°C (po krystalizaci z methanolu). Příklad 10 2-(Methylthio)-5-| N-(2-morfolinoethylj f -amino-o,7-dihydro-SE-cyklopenta)d]-l,2^4-triazolo[1,5-fit -pyrimidinVýtěžek: 6,55 g (98%) B.t·: 21O-212°C (po krystalizaci z methanolu) -20- Příklad 11 5- -T-cia-vl-hyáiOnyethyl) ' -amino-2-nioríolino-c,7-dihydro-3H-cyklopenta d -1,2,4-triazolo 1,5-a -pyrimidinVýtěžak__ 5,5 3 (30%) 3.t·: l67-l69°C (po krystalizaci z vodného methanolu). Příklad 12 5-|N-(2-Hydroz7ethyi)J-amino-2-nioríolíno-6,7-dihydro-3H -cyklopenta; d: -1,2,4-triazolo .'1,5-9^-pyrimidinVýtěžel·:' 4,93 g (31%) 3.t. 2l6-217.5°C (po krystalizaci z msthanoiu). Příklad 13 5-(411ylamino-2-morfolino-6,7-díhydro-3H -cykiopenta’d \-1,2ψΦ»triazolo?1,5-a 'pyrimidinVýtěžek, 5,71 g (98%). B.t· l65-5-l67°C (po krystalizsci z acetonitrilu). Příklad 14 5-(Diallylamino )-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-cy klopentaz d -1,2514»triazolo j l,5-a2py^imidinVýtěžek: 6,60 g (97%) 3.t· 117-120°C (po krystalizaci z cyklohesanu)· Příklad 15 2,5-3imoriolino-6,7-dihydro-3H-cyklopenta/dJ_-l,2y4-triazolo-fl,5-a \pyrimidinVýtěžek: 6,08 g (92%) 3,t.: 211-213°C (po krystalizaci z vodného isopropylaikoholu)Příklad 16 2-i.íor f olino-5-piperidino-6,7-dihy dr o-8H-cy klo pe nt a/'djy*!»23i4“ triazolo j1,5-a | pyrimidin Výtěžek: 6,30 g (96%). Λ 3.t. 2C7-20S.5 C (po krystalizaci z vodného methanolu).Příklad 17 2-iIorfolino-5-^N-6-morfolinopropyl)2 -amino-6,7-dihydro-QH-cyklopenta/'d '-l,2m4-triazolo ,'1,5-a \-pyrimidin -21- Výtěžek: 5,53 g (72%) 3,t.: i67-l69°G (po krystalizaci z methanolu).. Příklad 13 2-('^ethylthio-5-· ;I-(2-morfolinoethyl/ -amiao-6,7,3,9-tet:hydro-l,2m4-triazolo_5, 1-b... chinazolinVýtěžek: 5,35 g (35%) 3.t.: Io2-l63°0 (po krystalizaci z isopropylaikohclu) Příklad 19 2-(Kethy1íhio)-5-·£-(3-moríolinoprcpy1 )jtetrahyaro-1,2,4-triasolof 5,l-jj-chinazoVýtěžek: 6,13 g (84.5%) amxno-o,i 3 Q. .ia B.t. l63-l64°C (po krystalizaci z methanolu).Příklad 20 5-(4-5íethylpiperazino )-2-»-methylthio-6,7.8,9-tatrshydro-l,2,4-triazoloQ?, l-bjchinazolin. Výtěžek: 5,80 g (91%) B.t. 174-175°G (po krystalizaci z isoprcpylalkoholu) Příklad 21 5-(3enzylamino)-2-moríolino)-6,7,3,9-tstrahydro-1,2^4-triazoloi 5,l-b~chiaazelinVýtěžek:. 5,32 g (73%). B.t. 191-193°G (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 22 5-J3-(3-Dimethylaminopropyl)j -amino-2-moríolino-6,7,3,9-1etra-hydro-1,2^4-triazolo'5,l-£ í-chinazolinVýtěžek: 4,39 g (6l%) Příklad 23 5-(Diethylamino)-7-methyl-2-morfolino-l,2,4-triazolo^ 1,5-aj-pyrimidin Výtěžek 4,50 g (77,5%) B.t. 127-129°0 (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové) Příklad 24 5 - J N-3enzy 1-N-(2 -hydroxy e thy 1 )J -amino-7-me thy 1-2 -morfolino- 1,2,4-triazolo!1,5-ajpyrimidin -22- Výtěžek 5,34 g (72,5%) 3.t. 159-160,5°0 (?c krystalizsci z methylalkoholu). Příklad 25 2,5-Diaorfclino-7-methyi-l,2,4-triazolc;1,5-a -pyrimidin, jakomo ho hydrát Výtěžek: 6,32 g (92%) 3.t. 128-190°G (po krystalizaci a vodného isopropylalkoholu). Příklad 26 5-(Diethylamino )-2.(dine thylamino)-7,3-dihydr o-9E-1hio pyr ano- i3,2-S\-l,2,4-fcriasolo '1,5-a 'pyrimidinVýtěžek 5,43 g (88,5%) ” 3.t.: 124-126°C (po krystalizaci a ethylesteru kyseliny octo-vé) · Příklad 27 5 - * H-( 2 -Hy dromy e t hy 1 )J amino -2-(me thy11 hio) -6,7-dihy dr o-SH-cyklopenta^d^-ljPjA-triazolo JÍ,5-a^pyrimidin K suspensi 4,31 g (0,02 mol) 5-chlor-2-(methylthio)-6,7-dihydro-SH-cyklopenta^ dj-l,2?i4-triazolo/l,5-ajpyrimidinu v20 ml isopropylalkoholu se přidá 2,44 g (0,04 mol) 2-aninoetha-nolu a reakční směs se zahřívá 90 minut fa karu ood.znetným chla- dičem. Po ochlazení se studená sus-jpize zředí vodou, vse se krátcemíchá, krystaly se potom odfiltruji a prcmyjí vodcu. Výtěžek: £ 5,04 g (95%) B.t.i 191-192°0 po krystalizsci z methylalkoholu.

Použitím postupu z příkladu 27 se dají připravit dále uvede-né deriváty reakcí vhodného triazclového derivátu obecného vzorceII s vhodným aminem obecného vzorce III: Příklad 23 5-(Die thylamino-2-(me thy1 thio)-6,7,8,9-te trahy dr o-l,2,4-tr iazo- lo Cl· 1-b* china zolin Výtěžek 5,13 g (88%) B.t. 121-122°C (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové). -24— PSíklsd 29 2 -(l-iíe thy le thy li hio) -3 - j H- (2 -mor ťolince t hy6,7,3,3-íetrshydro-1,2,4-triazolo;5,1-b'chi Výtěžek: 7,OS g (34%) B.t, 190-191°C (po krystalizaci z aceton! -amíno- -T 4 - u) Příklad 30 2 - (1-iúe t hy le t hy 1 t hio) -5 - ,Ή- ( 3 -mor í o lino pr opyl) J -amine - , 1-b cňina zolin ethylesteru kyseliny octo- 6,7,3,9-te írany dro-1,2,4-tria20lo·5Výtěžej: 6,68 g (85,5%) 3,t.í 14C-141°0 (po krystalizaci z vé). Bříklad 31 2 - (31 hy 1 thio) -5 - j H- (2 -mor f o lino e t hy l)j amino-6,7,3,9- tetrahydro-1,2,4-triazoloj 5,1-b)-chinazolin ‘“ti Výtěžeka. 6,31 g (87%) B.t. 156-158°C (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 32 2-(Ethylthio)-5-pI-(3-morfolinopropyl)J-amino-6,7,8,9-tetrahy dro-1,2,4-triazolo/ 5,1-b"j-china zolinVýtěžek: 6,73 g (90%) B.t. 154-155°C (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové).Příklad 33 5-(2iethy lamino )-7-methv 1-2-morfolino-l,2-ri4-tríazolo-/1,5-aJ-pyrimidin Výtěžek: 4,36 g (75%) 3.t. 127-128°0 (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové.Příklad 34 2-(Methylthio)-5-Qí-(3-morfolinopropyi)J -amino-6,7,8,9-tetra-hy dro-1,2,4- tr iazolo [5,1-b] china zo lín -24- Výtěžek: 6,24 g (36%) 3.t·: Io3,5-lá5°0 (po krystalizaci z isopropylalkoholu. ?Hklsd 35 2-(MethyIthio)-5- 'N“(2-morřolinoethyl) ,'-amino- o,7,3,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-cyklododeka 'd —l,2:ji4-trí-asolo {l,5-97pyrimidin K 3uspensi 3,39 g (0,01 mol) 5-chlor-2-(methylthio)-6,7,2,9,10, 11,12,13gil4,15-dekahydrc-oyklódeka\d '±1,2,4-triazo-lo pL, 5pyrimid inu v i^,u ml isopropylakohoiu_se postupně při-dává 1,11 g (0,011 mol) triethylaminu a 1,43 g (0,011 mol)2-aminoethylmorfolinu, reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varupod zpětným chladičem, potom se isopropylalkohol oddestiluje vevakuu, zbytek se suspenduje ve vodě, vyloučené krystaly se odsa-jí a promyjí vodou· Výtěžek: 3,30 g (37,5%) M.t. 134-13o°C (po krystalizaci z ethylestaru kyseliny octo-vé.

Postupem podle způsobu z příkladu 35 se dají připravitdále uvedené deriváty reakcí vhodného triazolového derivátu obec-ného vzorce II s vhodným aminem obecného vzorce III: Příklad 36 2-Morfolino-5- jí-O-morfolinoisopropy 1) j -amino-o, 7,3,9-tetra-hydro-1,2,4-triazolo;5,l-bjchinazolin. Výtěžek: 3,31 g (95%) 3.t. 1ó3-1ó5°C (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 37 2-(Methylthio)-5-^I-(2-morfolinoethyl)l-amino-o,7,8,9-tetra-hydro-lOH-cykloheptaJa '-1,2,4-triazolo/1,5-aJpyrimidin V 15 mih isopropylalkoholu se suspenduje 4,84 g (0,013 mol) 5-chlor-2-(methylthio)-6,7,3,9-tetrahydro-10H-cyklohepta/ dj-l,2,4 triazolo(1,5-a”fpyrimidinu, postupně se přidá 2,02 g (0,02 mol) triethylaminu a 2,60 g (0,02 mol) 2-aminoethylmoríolinu k výše q.j· a ň a ji SUSCeUSi 3 SillS 3 33 CahrOVU 3 V3ru 3C3 3”9”3ym chladičem hodinu. Po vychlsrňí se reakční směs zředí vodou,vyloučené krystaly se odsají a promyjí vodou. Výtěžek: o,23 g <96fé) a. ' 7"_',’í! f 7><i V·.·», "řa' · 'f'·.r'" ’ βίΌ·».η·ΐ : ’’ i . v . — . — , — '< \ pO J — l/d u .„'-.i <υι._.'.·.._.·.«,

Postupem podle výše popsaného příkladu se csjí připra-vit dále uvedené deriváty reakcí vhodného triazolevého derivá-tu obecného vzorce IZ s vhodným aminem obecného vzorce ΣΖΖ:

Příklad 3S 2-(Hethylthio)-5-'H-(3-nioríolinopropyl5jaminc-6,7,3,9-t9tr3-hydro-lOH-cyklohepta/d ’-l,2,4-triazoio 1,5-a ‘pyrimidinVýtěžek: 6,47 S <95%) B.t. 15Ο,5-15Ι°Ο (po krystalizaci z acetonitrilu Příklad 39 2-(Methylthio)-5-9H-thiopyrano[3,2 jlT-(2-morfolinoethyljj amino-7,S,-dihydro-d/-1,2,4-triazolo (1,5-a 'pyrimidin Výtěžek: 5^x48 g (S3%) B.t. I23-125°C (oo krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 40 2-(Methylthio) tetrahydro-1,2 -5-(^ií-(2-pipsrídinoethyl)| -amino-m4-triazolo/ 5,1-b '^chínazolin Výtěžek: 5,63 g (91%) Λ B.t· 140-141 C (po krystalizaci z isopropylalkoholu) Příklad 41 2-(aethyIthio)-5-,^H-(2-pyrrolidinoethyl)J -amino-o,7,8,9-tetrahyaro-l,2,4-triazolo(5,l-bjchinazolinVýtěžek: 5,51 g (92%) B.t. 130-133°0 (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octová). -26— Příklad 42 5-(4-Hydronybutylamino)penta^d'-I,2m4-triazolo .2-(methyIthio)-61,5-a ' p3?rimidin 7-dihydro-oh-cyklo- Výtěžek: 3,67 g (69,5%)3,t. 140-142°C (po krystal zaci z vodného acetonovéhé roztoku) Příklad 43 7-3enzy1-2-(methyIthio)-5-·M-(3-moríolinopr opy 1 )J -amino- 6,7,8,9-1 e tra hy dro pyr ido 4,3 -d -1,2,4-1 r i a zo lo _1,5 -a ' ?y r imid in X suspensi 2,42 g (0,007 mol) 7-beazyl-5-chlor-2-methylthio-6,7,8,9-tatrahydropyrido;4,3-dj-1,2,4-triazolo/1,5-aJpyrimidinu v 10 ml isopropylalkoholu se přidá 2,02 g (0,014 mol) 3-aminopropylmoríolinu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpným chladičem po dobu 1 hodiny· Filtrací se oddělí po vychlazesměsi vyloučené krystaly a ty se promyjí isopropylalkoholem avodou. Výtěžek: 3,00 g (94,5%) 3,t. l66-l68°C (za rozki., po krystalizaci z aceton!trilu)

Postupem podle příkladu 43 se dají připravit dála uvede-né deriváty za použití vhodného triazolového derivátu obecnéhovzorce II a vhodného aminu obecného vzorce III. Příklad 44 2-(Methylthio)-5-morfolino-ó,7,8,9-tetrahyaro-l, 2^4-triazo-lo 5,1-bjchinazolinVýtěžek: 2,08 g (97%) 3.t. 185-186°C (po krystalizaci z acetonitrilu. Příklad 45 2-(MethyIthio)-5-piperidino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo/5,l bfchinazolinVýtěžek: 2,08 g (98%) 3.t. 187-188°C (po krystalizaci z acetonitrilu). -27- Příklad 46 8-3 e n zy 1-2 - (me t hy 11kio)-5-1X-(2-morϊο lino e thy1 -amine --,7,8,9-tetrahyaropyrido' 3,4-d·'-1,2,4-tria zelo 11,5-a 'pyri-midin X suspensi 4,17 g (0,012 mol) 3-benzyl-5-chIor-2-(me~hyl-thio)-ó,7,3,9-tetrakydropyrido i 3,4-dj-1,2,4-triszolo/1,5-¾ -pyrimidinu v 12 ml i3opropyialkokolu se postupně přidáváI?2Sa^X 1,215 3 (0,012 mel) triathylaminu a 1,5c 3 (0,012 mol)2-aminoethyImoríolinu, reakení směs 33 zahřívá 1,5 hodin kvaru pod zpětným chladičem, po vychlezní se vyloučené krystalyodsají a promyjí vychlazeným ísopropylalkoholem a vodou·Výtažek: 4,64 g (88%) S.t.: 1S5-1S8°C (za rozkl), to po krystalizaci z acetonitri-lu.

Postupem podle příkladu 46 se dají připravit dále uvede-né deriváty reakcí vhodného triazolového derivátu obecnéhovzorce II s vhodným aminem obecného vzorce III. Příklad 47 7-3 enzy 1-2 - (methyIthio) -5- í H- (2 -mor ío lino e thy 1 )J-amino- 6,7,S,9-tetrahydropyrido f4,3-d |-1,2,4-triazolo .'1,5-alpyrimí-din " Výtěžek 4,17 g (79%) 3.t. 151-153°O (za rozkl., po krystalizaci z acetonitrilu).Příklad 48 5-(1-Adamantylamino)-2-(methylthio)-6,7-dihydrc-8K-cyklopěn-ta^.;-1,2ji4- triazclo /1,5 -a 7pyr imidinVýtěžek: 3,41 g (80%) S.t. 205-206,5°G (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 49 5-^T-L2-(lH-Indol-3-yl)-ethylj smino(-2-(methylthio)-6,7-di- hydro-^-cyklopentafdj-l,2m4-triasolop., S-aTrpyrimidin -23- vyteze’ ‘r» 5 5%) (*»— — r\ <ri f _ «_ -» » « , . \ • «-s -* z' - / ; j i “'Λ ·λ·ή» c-c^^ci''·* ** ·* ***íí í· <*’t i ~ · »* / j r ( > «/ sz Λ— w ώ wix—-.ijcC* u -* 'f-j -.- 'w-iaSIL—U^/ Příklad 50 2-Cáe thy1thio)-5-(4-me thoxybenzylamino5-6,7-dihydro-oH-cy klo-penta* d] -I,2m4-triazclo l,5-27pyrimidin X suspensi 5,O5jřg (0,021 mol) 5-chlor-2-(methylthio)-0,7—dinydro-8H-cyklopěnta, d. -1,2^4-triazolo J.,5-3 pyrimidinuv 30 ml isopropylalkoholu se přidá 6,04g (0,044 mol) 4-metho-zy benzy laminu a reakení směs se zahřívá do varu pod zpětnýmchladičem 1,5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu,zbytek se rozpustí v chloroformu, získaný roztok se promyje dvakrávodou, potom se chloroformový roztok vysuší bezvodým síranemsodným, a po filtraci se zahustí ve vakuu do konstatní hmotnosti.Clejovitý zbytek se suspenduje v diethyletheru, tím se získákrystalický podíl, který se odfiltruje a promyje diethylethe-rem. Výtěžek: 6,35 g (88,5%) 3.t. 13O,5-132°C (po krystalizaci z acetocitrilu)· Příklad 51 7 3enzyl-5-(diathylamino)-2-(methylthio)-6,7,S,9-tetrakydro- pyrido j’4,3-d.-1,2,4-triazolo ·1,5-a (pyrimidin*·» —J —* Ϊ 3,0 ml isopropylalkoholu se suspenduje 0,69 g (0,002mol) 7-benzyl-5-chlor-2-(nxethylthio)-6,7,8t9-tetrahydropyrido-j4,3-άΊ-1,2,4—triazolo/1,5-a{pyrimidinu, přidá se 0,44 g (0,006mol) disthylaminu k získané suspaasi a reakšní směs se potomzahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. íakto získanýroztok se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v chlo-roformu a roztok se dvakrát promyje vodou« Chloroformová fázese vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se rozpouštědlovydestiluje ve vakuu až do konstatní hmotnosti zbytku, který se získá ve formě oleje. Tento olejovitý produkt se suspendujev ethylesteru kyseliny octové, vyloučený pevný podíl seodfiltruje a promyje vychlazeným. esterem kyseliny octové.Výtěžek: 0,53 g (65%) '.Íií ' · 3.t.: IlI-113cC (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octo-vé. Příklad 52 folinoethy 1)J -amino-7,iazoloI,5 a í pyrimidin 2-(Dimethylamino-5-p-(2-mor9H-thiopyrano í'3,2-dpl,2,4-tr dihydro- &amp; suspensi 5,40 g (0,02 mol) 2-(dimethylamino)-5-chlor-7,8-dihydro-9H-thiopyrano '3,2-ά’-1,2^4-triazolo 1,5-a pyrimi-dinu v 20 ml isopropylalkoholu se postupně přidává 2,125 g(0,021 mol) triethy laminu a 2,73 g (0,021 mol) 2-aminoethyl-morfolinu, reakční směs se potom zahřívá hodinu k varu podzpětným chladičem, ochlazením se vyloudí hydrochlorid triethyl-aminu, který se odfiltruje a promyje isopropylalkoholem. Filtrátse zahustí do sucha ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu.Takto získaný roztok se dvakrát extrahuje vodou, potom se vysu-ší bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustí ve vakuu·

Suspendováním oiejovitého- produktu v ethylesteru kyseliny octové3e vyloučí krystalický produkt, který se odfiltruje a promyje ethylesterem kyseliny octové. Výtěžek: 5,42 g (74,5%) Λ 3.t. 110-113 C (po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové).

Použitím postupu, jak byl popsán v příkladu 52 se dajípřipravit dále uvedené deriváty reakcí vhodného triazolovéhqederivátu obecného vzorce II s vhodným aminem obecného vzorce III Příklad 53 _ 2-(Dimethylsmino-5-Í 2í-(3-morfolinopropyl)|amino-7,8-dihydro-9H-thiopyrano j3,2-d| -l,2yi4-tr iazolo í_l, 5-a~ pyrimidinVýtěžek 5,35 g (71%) 3.t. 86-89°0 po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové -20 rri.xj.aa 5-( i-3 enzy i pip er a zino )-2-( me thy1thio) -c, 7nd ihy dro-SE-cy kle-pe nta iž '-1,2,1-triazolo ‘1, z -a 'pyrimidin V 160 ml isopropylalkohclu se suspenduje 9,62 g (0,01 mol)5-chlor-2-(methy’Ithio )-6,7-dihydr c-8Ei-cy klopěnta '' d -1,2φΐ-tri-azolo 1,5-a pyrimidinu, postupně se přidává 11,17 g (0,11 mol)triethylaminu a 11,17 g (0,016 mol) dihydrochloridu Zí-benzyl-piperazinu k výše uvedené suspeasi a vše se míchá 3 hodin, navodní lázni teploty 30°C. Vyloučené krystaly se odfiltrují apromyjí nejprve isopropylalkoňclem a potom velkým množstvím vo-dy. Výtěžek: 13,65 g (90%) 3.t.: 151-153°G (po krystalizaci z acetonu). Příklad 55 -α ζ- 10 tným spustí

Itraoi 5 - (ϊί- ( 3 -Hy dr oxy pr o py 1 )J- amino -2 -mor f o li no -6,7 -d ihy dro-SE-cy kiopenta/d^-l^-pl- triazolo j 1,5-a] pyrimidin X euspensí 5,59 g (0,02 mol) 5-chior-2-morfolino-6,7hydro-SH-cyklopenta ji\-l,2aii-triazolo ’l,5-a] pyrimidinu v ml isopropylaikcholu se přidá 3,15 g (0,012 mol) 3-amino-propanoiu a reakční směs se zahřívá hodinu k varu pod spěchladičem. Rozpouštědlo se zahustí ve vakuu, zbytek se rov chloroformu, po přidání malého množství silikagelu a fise roztok zahustí ve vakuu do sucha. Výtěžek: 5,69 ’g (59,5%) 3.t.: I35-137°0 (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 56 5-(terc.-3utylamino )-2-(methyIthio)-6,7-dihydro-SE-cyklopěnta--l,2?i4- triazolo [l, 5-^j pyrimidin X suspensi 1,20 g (0,005 mol) 5-chlor-2-(methylthio)- 6,7-dihydro-SH^cyklopenta (čU-l,2jpl-triazolo ' 1,5-a \pyrimidinu v 10 ml isopropylalkoholu se přidá 3,08 g (0,012 mol) terc.-bu- χ— tylaminu a reakcní směs se míchá 10 hodin v ols.jové lázni zateploty 50°0. Takto získaný roztaň se zahustí ve vakuu dosucha, zbytek se suspenduje ve vodě, pevný podíl se odfiltru-je a pr omyje vodou. Výtěžek: 1,20 g (36%) 3,t.: 121-122,5°0 (po krystalizaei z ethylesteru kyseliny octo-vé ). Příklad 57 5-(terč.-Sutylamino)ta/ d, '-1,2,4-triazolo -2-(methylthio)-c,7'_l,5-a 'pyrimidin d ihydro-cH-cy klo pe n- V 20 ml methylalkoholu se suspenduje 0,02 g (0,025 mol)5-chlor-2-(methyIthio)-í,7-dihydro-SH-cyklopenta/^'-1,2^4-tri-azoloj1,5-aipyrimídinu, k suspensi se přidá 7,31 g (0,1 mol)terc.-butylaminu a reakcní směs se míchá 10 hodin za teploty25°G. Potom se získaný roztok zahustí ve vakuu do sucha, zbytekse suspenduje ve vodě, vyloučené krystaly 3e odsají a promyjívodou. Výtěžek^, 76 g (40%) 3.t. 120-121.5°C (po krystalizaei ze směsi ethylesteru kyselinyoctové a cyklohezanu). Příklad 53

Ethylester kyseliny (2-moríolino-6,7-dihydro-3H-cyklopentaydJ- 1,2,4-triazolo jl,5-aJpyriaidin-5-yl)-thiooctové K suspensi 9,80 g (0,035 mol) 5-chlor-2-morfolino-°,7-di-hydro-SH-cyklopentaj df-l,2jp4-triasolo/l,5-ajpyrimidinu v 70 mlethylalkoholu 3e postupně přidává 3,90 g (0,0335 mol) triethyl-aminu a 4,21 g (0,035 mol) ethylesteru kyseliny thioglykolové asuspense, jež v krátké dcoě silně zhousthě", se míchá 2,5 hodinza teploty 3θ°0. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vodnýmroztokem ethylalkoholu. -32- 7 7 "ΐΚ í accO’ J v -5 w í£ · — j -* > o v *** >70 / 3.t.: 123,5-125, so. .90 krys >alizaci z vodného ethylalkoholu) Příklad 7-dihydro-3Hthiooctové,u.že se "po už

Sthylester kyseliny (2TmethyÍthio-ó, 1,2,4-triasolo-1,5-a'pyrimidin-5yl)-?03tupuje se podle příkladu 53 cyklopenta/^dj- js jako vý- chozí sloučenina odpovídající methylthioderivát směs 3e míchá hodinu při 50 Výtěžek: 9,54 g (34%) 3.t. .· 10S-109°C (po krystalizaci z ethylalkoholu). íklad 60

Sthylester kyseliny^ N-(2-methylthio-6,7-dihydro-8E-cyklopenta-fd ·. »1,2,4-triazolo/1,5-a ipyrimidin-5-yl)-aminooctové V prostředí 30 ml ethylalkoholu se suspenduje směs17,30 g (0,071 mol) 5-chlor-2-(methylthio)-ó,7-dihydro-8H-cyklopenta/d1-1,2,4-triasolo'1,5-a'pyrimidinu a 14,0 g (0,1mol) hydrochloridu ethylesteru aminooctové kyseliny. Po přika-pání 13,20 g (0,18 mol) triathylaminu se reakční směs udržuje6 hodin za míchání na teplotě 3O-35°O, hustá suspense se zředípřidáním 250 ml vody, vyloučené bílé krystaly se odfiltrují apromyjí vodou. Výtěžek: 21,67 g (96%) 3.t.: 128-129°C (po krystalizaci z vodného ethylalkoholu) Příklad 61

Sthylester kyseliny N-(2-methylthio-o,7-dihydro-8H-cyklopenta/45-1,2,4-triazolo (l,5-£\pyrímidin-5-yl)aminooctoiíé

Postupuje se jako v příkladu 60 s tou změnou, že se použije 1,2 mol hydrochloridu ethylesteru aminooctové kyseliny, přepočteno na 1 mol chlorderivátu a reakční směs se míchá 24 hodin oři zaolotě 30-35 ?o oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek suspenduje ve vodě a pevný podíl se pc odsází promyjevodou· Výtěžek: i'J,94 g (39%) 3.ό·: 128-Í29°O (po krystalizaci z vodného ethylalkoholu) krzÁlsu g<- ethylester kyseliny H-(2-moríoiinc-6,7-dihyáro-8E-cykiopenta/j3r--1,2^4-triazolo!l,5-a pyrimidin-5-yl)-aminooctové K suspensi 9,3C g (0,035 mol) 5-chlor-2-morfolino-6,7-dihydro-SE-cyklopentafd.j-1,2,4-triazolo; 1,5-al· pyrimidinu v50 ml ethylalkoholu se přidá nejprve 19,54 g (0,14 mol) hydro-chloridu ethylesteru kyseliny sminooctové, potom se přikapává17,71 g (0,175 mol) triethylaminu, načež se reakční směs udržuje20 hodin za míchání ve vodní lázni teploty 40°0. Rozpouštědlose vydestiluje ve vakuu, zbylý krystalický produkt se suspendujeve vodě, odsaje se a promyje vodou. Zbytek se rozpustí v malémmnožství chloroformu, obsahujícím 1% methylalkoholu, po přidánímalého množství silikagelu a filtraci se filtrát zahustí ve va-kuu do sucha. Získá se tak áiihydrát ethylesteru kyseliny E-(2-morfolino-á,7-dihydro—3&amp;<cyklopenta''dý-l,2mk-triasoio ’l, 3-aýpyrimi-din-5-yl)aminocctové o b.t· 7S-32°7. Ten se susí ve vakuu zateploty 60wG a získá se tím odpovídající ethyisstar. Výtěžek: 7,20 g (ól,5%) B.t· 145-147°G (po krystalízsci z vodného ethylalkoholu. Příklad 63 2-(Methylthio)-5-morfolino-c,7,3,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo-Í5,i-bichina zolin

Ve 2 ml isopropylalkoholu se suspenduje ΰ,51 g (0,0017 mol) 5-brom-2-(methylthio)-6,7,3,9-tetrahydro-i,2,4-triazoloβ,1-hi- chinazolinu a po přidání G,30 g (0,0034 mel) morfolinu se ztóž reakční směs zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem· -34- 2o ochlazení suspense se vyloučené krystály po cdsápostupně isopropylalkohclem, vodou a znovu isotropyVýtěžek: 0,42 s (24%) 3.t. : 1S2-184°G (po krystalizaci z acetonitrilu) r promyva^z.alko kolen;. Příklad 6* 2-(Methylthio)-5-’ H-(2-morťciinoethyi) -amino-6,7,3,9-tatra-hydro-1,2,4-triazolo D, 1-b -chinazolin V prostředí 16,14 g (0,1 mol) hexamethyldisilszanu sesuspenduje 9,45 g (0,04 mol) 2-(methylthio)-6,7,3,9-tetrahydro-1,294-triazoloí 5,1-jr - ohinszolin-5(10H)-onu, postupně se při-dává 13,02 g (0,1 mol) 2-aminoethylmoríolinu a 0,76 g (0,004mol) monohydrátu kyseliny p-toluensulíonevé, načež se reakčnísměs míchá 6 hodin na mňzzxzriizznt olejové lázni teploty 170-175°, přičemž se hemamethyldisilozan, jak vzniká jako vedlejšíprodukt, oddestilovává· Hnědý roztok 3e ochladí na 90°C, hustá3uspense se zředí přidáním isopropylalkoholu a vše se nechávychladnout na teplotu místnosti. Vyloučené krystaly se odsajía promyjí isopropylalkoholem. Výtěžek: 12,87 g (92%) 3,t.: l64-l65°C (po krystalizaci z isopropylalkoholu Příklad 65 2-13-(D ime thy lamino )pr opy lamino' -5-íH-(2-morzelinoethylK -ami- *7 ”** *"*·«· -*"· no-6, i ,8,9-tetrahydro—1,2,4-triazoloiý5,l-b,j-chinazolin

Postupuje se jako v příkladu 64 s tou změnou, že se reakceprovádí za teploty v rozmezí 150 až 155°C Výtěžek. 9,49 g (78,5%) 3.t. 174-176°C (po krystalizaci z acetonitrilu) -35- 2-: 3-(Dimethylacino)propylamino -5- 'H-(5-morfolinopropyl.X, -ami-~0-6,7,3,9-tesrahydro-l,2,4-triazolo '5,1-b ’-ohinazelin -“ustupuje se jako v příkladu 64, ais reakce se provádíza teploty v rozmezí 150 až *w z-!

US Výtěžek: 7,70 g (6i,5%) 3,t. 155-lál^O (po krystalizaci z aeetocitriiu) Příklad o? 2-(Zíethylsuifony 1)-5-1 H-(2-morfoiinoethyl)j -smino-6,7,3,9-tetrshydro-1,2,4-triazolo j5,1-b'-chinazolin K suspensi 5,37 g (0,02 mol) 2-(methylsuifonyl)-6,7,S,9-tstrahydro-1,2,4-triazoloj5,l-bjchinazolin-5(10E)onu v lo,14g (0,1 mol) hexamethyldisilazanu se přidá 13,02 g (0,1 mol)2-aminoethylmorfolinu a 0,38 g (0,002 mol) monohydrátu kyselinyp-toluensulfonové a reakční směs se potom míchá 16 hodin na ole-jové lázni teploty 170-175°C. Po ochlazení se hnědý roztokrozdělí na 2 fáze. Horní se oddekantuje, dolní hustý podíl serozpustí v chloroformu a extrahuje vodou. Chloroformový roz-tok se po vysušení bezvodým síranem sodným vy čeří silikagelem,po filoraci se zahustí ve vakuu do sucha a zbylý hnědý olejovi-tý produkt se dá překrystalovat z 15 mi isopropylalkoholu.Výtěžek: 3,73 á (49%) B.t.: 1ó2-1o4°C (po krystalizaci z isopropylalkoholu) Příklad 68 2 -(Me thylsulfony1)-5-(^-(2-morfolinoe thy1) (-amino-o,7,8,9-tetrahydro-l,2m4-triazolo 5,i-b -chinazolin V 5 ml isopropylalkoholu se suspenduje 0,57 g (0,002 mol) 5-chlor-2-(methylsulfony1)-6,7,8,9-tetrshydro-l,2,4-triazolo- [5,1-bj-chinazolinu, postupně se přidá 0,22 g (0,0022 mol) tri- ethylaminu a 0,29 g (0,0022 mol) 2-aminoethylmorfolinu. Heakční -36- směs se pozom zahřívá 30 minut na 30°0. Takto získaný roz-tok se zahusti do sucha, zbytek se suspenduje ve vodě -apevný podíl se po filtraci promyje isopropylalkoholen.Výtěžek: 0,31 g (40,5$) -S.t.: ló1-164 0 (po krystalizaci z isopropylalkohclu. Příklad 69

Morfolid kyseliny 1 2-(2»methylfhio-6,7-díhydro-8H-cykiopenta; č 1,2,4-triasoloj1,5-aJpyrisidin-5-yl)amino?-octové 7 5 ml isopropylalkoholu se suspenduje 1,20 g (0,005 mol)5-chlor-(metsylthio)-6,7-dihydro-3H^cyklopenta/d j-1,2,4-triasclo il,5-e'pyrimidinu a postupně se přidá 0,50 g (0,005 mol)hydrochloridu 4-glycylmorfolinu a 1,01 g (0,01 mol) triethyl-aminu, načež se reakční směs sahřivá i hodiny k varu pod zpět-ným chladičem. Vyloučené krystaly se po odsátí promyjí iso-propylalkoholem a vodou· Výtěžek: l,45bg (83%) B.t.: 232-233,5°0 (po krystalizaci z methylalkoholu). Příklad 70 2-líethylthio-5-morfolino-6,7,3,9-tetrahydro-l,2,4-J, 1-b^-china zolin. iazolo- K suspensi 0,51 g (0,002 mol) 5-chlor-2-(methylthio)--o,7,S,9-tetrahydro-l,2,4-friazoloí5_,l-b'-chiázolinu v 2 mlacetonirilu se přidá 0,35 g (0,004 mol) morfolinu a reakčnísměs se zahřívá hodinu k varu. Po ochlazení se přidají 2 mlvody, vyloučené krystalky se odsají a promyjí postupně malýmmnožstvím vody a acetonitrilu. Výtěžek: 0,50 g (82%). B.t.: 182-184,5°0. -37- Příklad 71 1- Ιο razní 2-(2 -ile thy 1t hio-6, 7 -d ihy dr o 1,5-á"' pyrimidin-5-yl)-aniino ;H-cyklopenta-1,2^4— triazo-acetyl^-íl-hydromyethyD-pipe obecného tupuja se podle příkladu 70vzorce III 3 tou výhradou, za použití vhodného aminue se získané krystaly nepromývájí vodou. Výtěžek: 1,37 g (70%) 3,t.: 203-204,5°C (po krystalizaci z ethylalkoholu). Příklad 72 2-řdethylthio-5-morfolino-6,7,S,9-tetrahydro-l,23i4-triazo-lo j59l-b<-chinazolin

Postupuje se podle příkladu 70 s tou sněnou, že se místoacetonitrilu použití 2 ml dimethyliormamidu jako rozpouštědlo.Výtěžek: 0,39 g (64%) 3.t. 181-184°C. Příklad 73 2-Methylthio-5-moríolino-6,7,S,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo-|5,1-bJchinazolin. dostupuje se podle přímísto acetonitrilu použijí pouštědlo a reakční směs sek varu. kladu 70 s tím rozdílem, že2 ml tatrahydroťuranu jako za nriva místo Výtěžek: 0,42 g (69%)3.t. 181-183°C. se roz- 1 hodiny 3 hodiny Příklad 74 2-Methylthio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2314-triazolo-,1-b] -china zolin

Postupuje se jako v příkladu 70 s tím rozdílem, že se místo acetonitrilu použijí 2 ml ethylenglykolu jako rozpouš- tědlo a reakční směs se zahřívá k V3ru jen 10 minut místo hodiny. -38- Výtěžek: 0,53 g (95%)

3,t.: 130-132°C Příklad 75 2 -uí e thy 1t hio -5 -mo r fo lino -o, 7,3,9 - t e t r 3 hy dr o-1,2,4- t r ia 20 lo-’5,1-bJ china zelin

Postupuje se podle příkladu 70 3 tou zněnou, že sereakce provádí v prostředí 1 ml (1,00 g = 0,0115 sol) noř-íc linu, a reakční snes se zahřívá k varu 2 hodiny místojedné hodiny. Výtěžek: 0,50 g (32%) S.t·: 180-182,5°C. Příklad 76 2-íJethylthio-5-morfolino-ó,7,3,9-tatrahydro-l,2,4-triazo-lo [5,1-bj china zolin K roztoku 0,51 g (0,002 mol) 5-chlor-2-methylthio- 6,7,8,9-triszolo[5,l-b2chína3olínu v 2 ml benzenu se přidá0,35 g (0,004 mol) morfolinu, a reakční směs se zahřívá90 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlooddestiluje ve vakuu, krystalický zbytek se suspenduje ve vodě,pevný podíl se odfiltruje a pr omývá postupně malým množstvímvody a acatonxtrilu. Výtěžek: 0,53 g (87%) 5,t.: 182-184°C. Příklad 77 2-Methylthio-5-morfolino-o,7,3,9-tetrahydro-l,2,4-triazo-lo p, 1—Jej china zolin

Postupuje se podle příkladu 76 s tou změnou, že semístobenzenu použijí 2 ml chloroformu jako rozpouštědlo areakční snes se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2,5 hodinmísto 1,5 hodin. Výtěžek: 0,55 g (90%) 3,t.: 182-183,5 -39- Příklad 73 2-Methylthio-5-moriolino-č, 7,3,5-tatrahydr o-l,2,4-triazolo-' 5,1-b chinazolin K roztoku 0,51 g (0,002 mel·) 5-chior-2-methylthic-6 ,7,3,9-tetrahydro-1,2,4-tria zelo 5,1-jř -chinszolinu v2 ml xylenu se přidá 0,35 g (0,004 mol) moriolinu 2 reakčnísměs 33 zahřívá k varu pod zpětným chladičem pc dobu hodiny.Po ochlazení se zředí přidáním diethyletheru, vyloučenékrystaly se odsají a promyjí postupně dúethyletherem, malýmmnožstvím vody a acetonitrilem. Výžežek: 0,51 g (33,5%) 3.t.: 181-183,5°0. Příklad 79 2 -Líethyl thio-5-moříclinc-6,7,3ř 9-tetrahydro-1,2,4-triazo-lo'5,1-b] chinazo lin

Postupuje se jako v příkladu 78 s tou změnám, že semísto xylenu použití 2 ml chlorbenzenu jako rozpouštědlo.Výtěžek: 0,35 g (64%) 3.t.: 131-183°C.

Prrxiaa 80 5- j3-(2-ťáorfolinoethyl) ’ amino-3-di$lIalamino,6,7-8H -cyklopentaidl-1,2,4-triazolo [l,5-a]pyrimidin dihydro- 2-eakční směs 0,814 g (0,003 mol) 2-diallylamino-6,7-dihydro-3H -cyklopentafd(-1,2,4-triazolo(1,5-aJpyrimidin-5[9Hj-onu, 3,87 g (0,024 mol = 5,θ ml hexamethyldisilazanu, 3,12 g (0,024 mol =3,12 ml) 2-morfolinoethylaminu a 0,19 g(0,001 mol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se míchá3 hodiny za teploty 1όθ°0. Po ochlazení na 90°C se přikapává20 ml methylalkoholu, reakční směs se zahřívá další hodinu dovaru pod zpětným chladičem, načež se zahustí ve vakuu do sucha. -40- 2’oylý hnědý olej o váze asi 4 g se smíchá s 20 mletheru, vyloučené' krystaly se odsají a promyjí vodou·Výtěžek: 0,84 g (73%) B.t.: 131,5-133,5°0 (po krystalizaci ze směsi cyklohesanua ethvlesteru octové kyseliny Příklad Si 5-/ X-(2-moríolinoethyl)’-amino-2-diallylamino-6,7-dihydro-8H -cyklopenta dý,-l,2gi4-triazolo/ 1,5-aí-pyrimidin X roztoku 1,60 g (0,00466 mol) 2-diallylamino-5-tri-methylsilylo;cy-ó,7-dihydro-SH-cyklopeata'jý-l,2,4-tri-azolojl,5-a^-pyrimidinu v 1,55 g (0,0096 mol = 2,0 ml) he-xamethylaisilazanu se přidá 3,u g (0,023 mol) 2-mor.olino-ethylaminu a 0,13 g (0,001 mol) bezvodého síranu amonného,načež se reakční směs míchá 3 hodiny za teploty l60°C. Poochlazení na 90°C se opatrně přikapává 10 ml methylalkoholu,reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se suspenduje vevodě· Vyloučené» krystaly se odsají a promyjí vodou. Výtěžek: 1,50. g (33,8%) B.t.: 132-133,5°0 (po krystalizaci ze směsi cyklohexanu a ethylesteru octové kyseliny. Příklad 82 5-1X-(2-mor folino e thy1 )J -amino-1-diallylamino-6,7-d ihydro-8H-cyklopěnta£dj-1,2,4-triazolo 11,5-aj-pyrimidin X roztoku 0,8i g (0,0028 mol) 2-diallylamino-5-chlor- 6,7-dihydro-8H-cyklopenta|£-l,2,4-triazolo-j'l,5-aj -pyrimiainuv 3 ml acetonitrilu se přidá 0,81 Ji (0,0062 mol) 2-morfolino-ethylaminu a reakční směs se zahřívá za míchání hodinu k varupod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidají 3 ml vody,vyloučené krystaly se odsají a promyjí malým množstvím smě-si (1:1) acetonitrilu a vody. Výtěžek: 0,45 g (42%) B.t. 131-133°C. -41- Příklad 83 2-Súethyl3uiÍ3nyl-5t9 tr ahy drc - i, 2,4-1 N-(2-morfolinoethyl) -amino-6.azoio 5,1-bchinazolin K roztoku 3,o5 g ,0135 mol) 5-chlor-2-methylsulfe- nyl—Oj^SjS-tetrshydrc 1,2,4-triazolo 5,1-h -chinazolinuv 15 ml acetonitrilu se přidá 3,31 g (0,03 mol) 2-mořícii-noathylaminu a reakční směs se potom zahřívá» za míchání hodi-nu do varu pod zpětným chladičem. Zahuštěním ve vakuu do su-cha se získá olej, který se rozpustí v 25 ml vody, vodný roz-tok se extrahuje chloroformem, roztek v chloroformu se vytře-pe vodou a po wsušení bezvodým síranem sodným se zahustído sucha ve vakuu. Ole.jovity zbytek o-vaše 4,^ g krystalujepo přidání 20 ml ethylesteru octové kyseliny, krystaly se od-filtrují a promyjí malým množstvím ethylesteru octové kyseli- ny. Výtěžek: 4,23 g (86%)B.t.: 141-143°C. Příklad 84 2-Diallylamino-§-(4-ethoxykarbonylpiperazino)-6,7-dihydro-3H-cyklopenta; dj-1,2,4-triazolo jl,5-a ;,-pyrimidin K roztoku!,45 g (0,012 mol) 2-diailylamino-5-chlor- 6,7-dihydro-SE-cyklopenta; dj-1,2,4-triazolo 1,5-aJ-pyrimi-sinu v 10 ml acetonitrilu se přidá 1,45 g (0,0143 mol= 2,0ml) triethylaminu a 2,26 g (0,0143 mol = 2,1 ml)athoxy-karbonylpiperasinu, a reakční směs se míchá 5 hodin za teplo-ty místnosti. Do reakční směsi se přidá další podíl 1,08 g(0,0068 mol = 1,0 ml) ethozykarbonylpiperazinu, reakční směsse míchá další hodinu, a ponechá se stát přes noc. Za mícháníse přikapává 1θ ml vody, vyloučený krystalický podíl se odsajea promyje vodou. Výtěžek: 2,63 h (54,7%) B.t. 125-128°C (po krystalizaci z ethylesteru octové kyseliny). -42 Příklad 85 2-Diailylamino-5-SH -cykiopentaíd' ( 4- e t ho ary kar ho ny lpiper3 zi no) -6,'-1,2,4-triazolo'1,5-3pyrimidin -dihydro-ya ÍCTTHe soli maleinoiré V 25 sil ethylesteru kyseliny octové se za teploty30°G rozpustí 2,06 g (0,005 mol) sloučeniny, připravenépodle příkladu 84 a 0,3i ,g (0,007 mol) kyseliny maleinove,k roztoku se přidá za stejné teploty 30 ml diethyletherua reakčaí směs se ponechá stáním krystalovat. Po ochlazenína teplotu 0 až 5°C se vyloučené krystaly odsají, pnomyjímalým množství směsi (1:1) etheru a ethylesteru octové kyseliny. Výtěžek: 2,40 g (90,8%)3.t. S7-92°0. Příklad 86 5 - j 3-3 thy1-3-(2 -hydrony e thy 1 )j-amino-2 -ma t hy 1 thio-o ,7,8,9- -V ·—· tetrahydro-l,2,4-triazolo s5,1-bJ china zolin K roztoku 5,1 g (0,02 mol) 5-chlor-2-methyIthio- 8,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo í 5,1-b'chinazolinu v20 ml acetonítrilu se přidá 2,23 g (0,022 mol = 3,07 ml)triethylaminu a 3,92 g (0,044 mol =4,1 ml) 2-ethJaminoetha-nolu, načež se reakční směs zahřívá 4 hodiny za míchání kvaru pod zpětným chladičem. Ještě za tepla se reakční směs zře-dí přidáním 80 mi vody, po ochlazení se vyloučený produktodsaje, promyje malým množstvím vody a malým množstvím ethyl-esteru octové kyseliny. Výtěžek: 3,40 g (55,3%) 3.t.: 124-126°C. -43- Příkiad 37 5- H-(n-3utyl)-2í-(2-hydro2yethyi)-amino-2-morfolino-6 tTt 3,9-tetrahydro-1,2,4_triazolo 5,1-b’chinazolin roztoku 1,20 g (0,0041 mol) 5-chior-2-morfolinc- 6,7 j3,9-tatrahydrc—1,2,4-triazolo:5,1-bJchinazolinu v5 ml acetonitrilu se přidá 1,17 g (0,01 mol = 1,31 mi)2-r(n-butyl3m.ínc)3thanciu a reakční směs se zahřívá za mí-chání 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získaný roztokse potom zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí vesměsi 20 ml chloroformu a 20 ml vody, obě fáze se oddělí,chloroformová fáze se vysuší a zahustí ve vakuu do sucha·Získá se tím 1,56 žlutavého olejovitého produktu, kterýse čistí chromatografováním na sloupci silikagelu 60H zaeluování směsí benzenu a chloroformu, dále pak krystalisacíza směsi etheru a acetonu. Výtěžek! 0,31 g (55,1%) S.t. 90-92°0. Příklad 38 2-Methylthio-5-morfolino-6,7,8,9,10,ll-hesahydrocyklc-oktajd'-1,2,4-triazolo,:l,5-a pyrimidin K roztoku 0,10 g (0,00035 mol) 5-ohlor-2-methyithio-6,7,6,9,10, li-hemahydrocyklooktai d' -1,2,4-triazolo; 1,5-apyrimidinu v 2 ml acetonitrilu se přidá °,13 g (0,0015 ml =0,13 ml )morfolinu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Přidáním 6 ml vody ještě k horkémuroztoku se vyloučí krystaly, které se po ochlazení odsají apromyjí jak vodou, tak malým množstvím ledem vychlazenéhoacetonitrilu. Výtěžek: 0,0β3 g (53,1%) B.t. :172,5-173,5°0 (po krystalizaci z ethylesteru octovékyseliny -44- Příklad 39 2-^ethylthio-5-moriolino-c,7,3,9,10,li, 12,12,14,15-dekahydro-cyklododeka; d -l,2m4-triazolo 1,5-^ pyrimidin X roztoku 0,13 g (0,00038 mol) 5-chlor-2-methylthio-10,11,12,13,i4,i5-áekahyárocykloáod9ka;'dý-l,2,4- triazolo;l,5-aýpyrim±diau v’2 ml acetonitrilu se přidá 0,13 z(0,0015 sol = 0,12 sil )noriolinu a reakční směs se zahříváza míchání 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po přikapá-ni 0 ml vody k takto získanému roztoku se vyloučí krystaly,které se po ochlazení odsají a promyjí vodou, jakož i malýmmnožstvím ledem vychlazeného acetonitrilu. Výtěžek: 0,123 g (83,1%) 3.t.: 151-153°C (po krystalizaci s acetonitrilu) Příklad 90 5-3 enzy iaraino-2 τ ( 4. ne thy lpiper a zino)-o, 7-dihy dr o-8H-cy klopě n- 1- ’* ** — ta I dj-l,2ip4-triazolo il, 5-a ’pyrimidin.

Směs 1,34 g (0,0049 mol) 2-(4-methylpiperazino)-6,7-di-hydro-8H-cy klopenta JdJ-1,2,4-triazolo /r'l,5-ajpyrimídin~5(9H)~onu,8,07 g (0,05 mol= 10,4 ml) hexamethyldisilazanu, 5,36 g (0,05mol = 5,46 ml) benzylaminu 3 0,1 § (0,001 mol) monohydrátu ky-seliny p-toluensulfonové se za míchání zahřívá 12 hodin na ole-jové lázni teploty 16O-165°C. Po ochlazení se přidá 29 ml met-hylalkoholu do reakční směsi, jež se zahřívá do varu dalšíhodinu, ^otom se zahustí ve vakuu do sucha, ke zbylému hnědé-mu oleji (hmotnost asi 3 g) se přidají 4 ml ethylesteru kyse-liny octové, vyloučené krystaly se odsají a promyjí se malýmmnožstvím ethylesteru octové kyseliny. Výtěžek: 1,37 g (77,4%) 3.t·: 195-197°C (po krystalifcaci z acetonitrilu). -45 Příklad 31 5«; 11-(3,4-0ihydro:ryíenylethyl)-emino, -2-ethylamino-o,7-dihydro— SK—cyklonenta o, ’ -1,2, 4— 20 lo 1,5-a·- pyr imidin

Směs 2,£5 g (0,012 mol) 2-ethyl3mino-5-chlor-b,7-dihydro-8K -cy klepenta^dj-i,2,4-triazolo _1,3-a’i-?yrimidinu, 20 mlisopropylalkoholú, 2,53 g (0,025 mol = 3,5 ml) triethylaminua 2,31 g (0,012 mol) hydrobromidu 2-(3,4-dihydroryíenyl·)-ethylaminu se zahřívá za míchání hodinu na olejové lázni teploty 100°C. Ochlazením reakcní směs krystaluje, vyloučené krys-taly se odsají a promývsjí postupně vodou, isopropylalkoholam3 etherem. Výtěžek: 3,73 g (87,73 3,t.: 254-258°C (za rozkladu, po krystalizaci 2 octové kyse-liny. Příklad 92 5-Diisopropylamino-7-methyl-2-morfclino-l,2,4-triszolo-fl, 5-a 1 py r imidin K roztoku 2,54 g (0,01 mol) 5-chlor-7-methyl-2-moríolino- 1,2,4-triazoio i 1,5-a’pyrimidinu v Γ-' ml dimethylformamiduse přidá 2,02 g (0,02 mol = 2,3 ml) diisopropylaminu, a reako-ní směs se zahřívá 24 hodin za míchání k varu pod zpětnýmchladičem. Takto získaný roztok se zahustí ve vakuu do sucha a zbytek se překrystaluje z 20 ml vody.Výtěžek: 1,5 g (47,1%) 3.t.: 134-136°C. Příklad 93 j*~ —v - P-iíorfolino-S-1, N-(3-morfolinopropyl)-sminoj -c,8-dihydro-9H -thiopyrano7'4,3-d:-1,2,4 triazolo í'l,5-aj-pyrimidin K roztoku 2,43 g (0,0078 mol) 5-chlor-2-morfolino-6,8- d ihy drn—9 V— ~ n -yTa pn 4-2nu v 15 mi aceconitrilu3-morfolinopropylaminu ; 30 přidá 1,4401 g (0,01 .azolo—; 1,5—a^pyrlmidi-g (0,01 mol = l,4o sil)mol = 1,39 ml) triethyl- aminu, načež se reakčnpcd zpě tným chla5 i čem. i směs zahřívá za míchánířo ochlazení se vyloučen hodinu k <· ·, « r —t*r»x*i z> ·* ·*—J-u o U. y varu . odsa- je a promyje se vodou a acetonitrilem· Výtěžek: 3,02 g (92,3%) 3.t.: 173-176°C (po krystalizaci z acetonitrilu)» příklad 94 2-Sthylamino-5-morfolino-^,7-dihydro-3H-cyklopenta/' dj- 1,2,4-triazolo {1,5-aJpyrimidin ~ K rozteku 0,96 g (0,004 mol) 2-ethylamino-5-chlor- 6,7-dihydro-3H-cyklopenta jl ;-l,2ja4-triazolo/1,5-£?-pyrimidi-nu v 5 ml aceton!trilu se přidá 0,37 g (0,^1 mol = 0,87 ml)morfolinu a reakční směs se zahřívá 90 minut za míchání kvaru pod zpětným chladičem· Po ochlazení se zředí přidáním10 ml vody, vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou,jakož i ledem vychlazeným acetonitrilem· Výtěžek: 1,04 g (90%) 3,t.: 273-283°C (za rozkl·) Příklad 95 2,5-Dimorfolino-ó,7,8,9,10,ll_heaahydrocyklookta/d(- 1,2,4- tr ia zo lo j 1,5-a "l - pyr imid in

Směs 0,30 g (0,00093 mol) 5-chlor—2-morfolino-6,7,8,9,10,ll-hexahy dr o cy kloo kta/dj -1,2,4- tr ia zo lo (l, 5-a^-pyrimidinu, 3 ml aceton!trilu a 0,26 g (0,003 mol = 0,26 ml)morfolinu se zahřívá zaa míchání 2 hodiny k varu pod zpětnýmchladičem.Ještě horká reakční směs se zředí přidáním 3 ml vody, 47- oo ochlazení se vyloučené krystaly odsají a promyjía leden vychlazeným acetonitrilem· Výtěžek: 0,25 5 (30,0%) 3.S.: 227-229^0 (po krystalizací z acetonitrilu). se vodou Příklad 96 2,5-Dimorfolino-ó,7,3,9,1°,11,12,13,14,15-dekahydrccyklo-dodeka? d, -»l,2m4-triazolo _l,5-a 'pyrimidin K roztoku 0,31 g (0,0008 mol) o-chlor-O-mcrioiino-6 ,7,8,9,10,11,12,13$il4,15-dekahy drocykiododeka; £^-1,2,4-triazolo;l,5-ajpyrimidin-5(l6H)onu v 2,0 ml acetonitriluse přidá 0,26 g (0,003 mol = 0,26 mi) moríoiinu, a reakčnísměs se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Ještěza gorka se roztok zředí přidáním 3 ml vody, krystaly, kterése vyloučí chladnutím, se odsají a promyjí vodou, jakož iledem vychlazeným acetonitrilem. Výtěžek: 0,29 g (85,3%) 3,t·: 188-190°C (po krystalizací z acetonitrilu) Příklad 97 5 -(4-Ve thylpiperazino)-2 -morťolino-c ,7,3,9-1a trahydro-1,2,4-triazolo j5,1-b jchinazolin

Směs 8,81 g (0,03 mol) 5-chlor-2-morfolino-6,7,3,9-tetrahydro-1,2,4-triazolor55il-b í-chinazolínu, 6,01 g (0,06mol) N-methylpiperazinu a 30 ml isopropylalkoholu se zahříváhodinu za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se odpa·ří ve vak£u do sucha. Zbytek se trituruje s 50 ml vody, krystlikký podíl se odsaje a promyje vodou· Výtěžek: 9,7 g (90,5%) 3.t.: 196-197°C (po krystalizací z acetonitrilu)· -43- —H V» Z . - w rrrklsa 93 5-Horíc iino-2-(n-oktylamino) -6, 7-dihydro-5H-cy klopenta/ *d -1,2514-triazoioí 1,5-a: pyrimidin K roztoku 1,20 g (0,0037 mol) 5-chior-2-(n-oktylamino)- 6,7-dihydro-3K-cyklopenta i d -1,2^4—triazolo* 1,5-a ,'nyrimid4 nnv 5 ml acetonitrilu se přidá 0,96 g (0,011 mol) moříolinu,a reakční směs se zahřívá za míchání 90 minut do varu pod zpěi ným chladičem. IC horkému roztoku se přidá 5 ml vody, krystaly, které se vyloučí chlazením, se odsají a prc-myjí vodou.Výtěžek: 1,23 g (39,1%) 3,t,j 179-Sái 181°C (po krystalizaci z acetonitrilu) Příklad 99 5- [N-(2-Horfo linoethyl)-sminoj-2-(n-hezylthio )-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-'triazolo i'5,l-b ichinazolin f·“ K roztoku 6,73 g (0,0207 mol) 3-(n-hemylthio)-5-chlor-°»7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo;5,1-b -chinszolinu v 30 mlacetonitrilu se přidá 2,23 g (0,022 mol= 3,07 ml) triethylami-nu a 2,86 g (0,022 mol = 2,9 ml) 2-moríolinoethylaminu, načežse reakční směs zahřívá za míchání 90 minut k varu pod zpětnýmchladičem. Chladnutím se vyloučí krystaly, které se odsají apromyjí vodou· Výtěžek: 7,78 g (39,8%) 3.t·: 107-108°C (po krystalizaci z ethylesteru octové kyseli- ny, Příklad 100 2-(Aiiylthio)-5-' l?-(2-morfolinoetbyi)-amino’-6,7,8,9=tetra-hydro-1,2,4-triazolo[5,l=bjchinazolin K roztoku 5,θ g (0,0178 mol) 2-allylthio-5-chlor-6,7,8,9- 45- tetrshydro-1,2 ,i-tri3zolc· 5,1-b -chinazolinu v 15 ml acetcnisrilu se přidají 2,02 , f~ . ? -«.«T _ ~ 7C -n \ a 2,60 g (0,02 mol = 2,60 ml) 2-mcrfolinc-afrhy’ an4 nu. Reakční směsě se zahřívá hodinu za míchání k va;pod spěšným chladičem, přidá se 30 ml vody ješte za tepla2 krystal:;, které se vyloučí chladnutím, se odsají a promyj:vodou. Výtěžek: 5,80 jiz(S7%) l.t.: 129,5-130,5°0 (po krystaiizaci z acetonitrilu) Příklad 1Ú1 2-Ben.3ylthio-5-!2T-(2-morfolinoethyl)-amino] -6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triazolof 5,1-bJ-chinazolín K roztoku 2,81 3 (0,0085 mol) 2-benzylthio-5-chlor-6,^,3,9-tetrahydro-l,25i4-triazoloií_59l-b chinazolinu vl0 ml acetonitrilu se přidá 1,01 g (0,01 mol = 1,39 ml)triethylaminu a 1,30 g (0,0l mol = 1,30 ml) 2-morfolino-ethy laminu a reakční směs se zahřívá 50 minut za mícháník varu'pod zpětným chladičem. Ještě za horka se přidá lOml vody, směs se ochladí a vyloučené krystaly se odsají ana nuči promyjí vodou. Výtěžek: 3,23 g (89,5%) 3.t.: 139-140°C (po krystaiizaci z acetonitrilu) Příklad 102 2-3enzylthio-5-^N-(3-morfolinopropyl)amino\-^,7,8,9-te trahydro-l, 2,4-triazolo j_5, l-tfj china zelin K roztoku 2,33 g (0,007 mol) 2-benzylthio-5-chlor-6,7>8>9-tatrahydro-l,2,4-triazolO' 5ipl-b\chinazolinu v 8 mlacetonitrilu se přidá 0,91 g (0,009 mol - 1,25 ml) triethy!aminu a 1,30 g (0,009 mol * 1,32 ml) 3-raorfolinoisopropyl-aminu, a reakční směs se zahřívá 2 hodiny za míchání k varu -50- a po ten. se zředí .ještě za horka přidáním 3 mi vody. Po ochla-zení se acetonitril oddestiiuje za .sníženého tlaku a zbylývodný roztok se emtramuje do l- ni chloroformu. P-oztok v chlo-roformu se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci sefiltrát zahustí do sucha ve vakuu· siejovitý produkt, kterýse tak získá, krystaluje pc přidání malého množství etheru.Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Výtěžek: 2,63 g (86,6%) 3.t.: 114,5-ll6°C (po překrystalování z ethylesteru octovékyseliny^ Příklad 103 2-Liathylthio-5-piperazino-ó,7,3,9-tatrahydr o-l,2,4-triazcio-r5,1-bJ chinazolin K roztoku 0,64 g (0,0025 mol) 5-chlor-2-methylthio-ó,7,8,9-tetraiiydro-l,2,4-tríazolo>· 5,1-bJ chinazolinu v 10 mlacetonitrilu se přidá 0,43 g (0,005 mol) bezvodého piperazinua reakčaí směs se zahřívá 90 minut za míchání do varu podzpětným chladičem. Krystaly, které se vylouč/ ochlazením, seodsají a promyjí čtyřikrát za použití vždy 5 ml acetonitrilu.Spojené acetonitrilove podíly se zahustí ve vakuu do sucha,zbylé krystaly se suspendují v malém množství vody, opět seodsají a promyjí vodou a etherem. Výtěžek: 0,55 g (72,4%) B.t.: 171-172,5°0 (po krystalizaci z ethylesteru octové ky-seliny) · Příklad 104 5-<jí-(2-Uorfolinoethyl)-amino’ -2^4-nitrobsnzylthi^-á,7,8,9tetrahydro-1,2,4-triazolo · 5,1-bjCiiina zolin.

Směs 0,92 g (0,00245 mol) 5-chlor-2-(4-nitrobenzylth±o)- 6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triazoloJ5,l-bj-chinazolinu, 5 mldichlorethanu, 0,28 g (0,0027 mol = 0,38 ml) triethylaminu aΰ,35 g (0,0027 mol = 0,35 ml) 2-morfolinoe‘thylaminu se zahřívá -51- hodinu 33 míchání k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeníse ořidá k reakční směsi 5 mi vody, oddělené fáze se vypustr,dichiore-hsnová se vysuší bezvodým síranem sodným a filtrát seodpaří ve vakuu dc sucha. (35,2%) ca ? Výt; 3.t.: ic5-lc7~C (po krystalizaci acetonitrilu) Příklad 105 2-(4-3 hior bensy1thic) - 5 - / N- (2 -mor f o iino e thy 1}-amino -0,7,3,9-tetrahydro/ 5,i-bj-chinazolin.

Směs 0,30 g £0,0022 mol) 5-chior-2-(4-ohiorbenzylthio)- 6,7,S,9-tetr3hydro_l,2,4-triazolo-'5,1-bjchinazolinu, 5 mldichlorethanu, 0,25 g (0,0025 mol = 0,35 ml) triethylaminu aO,325g (0,0025 mol= 0,33 ml) 2-morfoiinoethylaminu se zahřívá4 hodiny ss míchání k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeníse přidá 5 mi dichlorethanu a Γ* ml vody, fáze se oddělí, orga-nická se protřepává s nasyceným roztokem chloridu sodného,potom se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci zahustíve vakuu do sucha· Výtěžek: 0,77 g (76,2%) M.t.í 136-137,5°0 (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 106 5-' Ii-(2-Morfolinoethyl)-amiao\-2-(2-nitro-4-trifluormethyi-fenylthio)-6,7,S,9-tetrshydro-l,2yi4-triazolo- Jj,1-b íchins-zolin K roztoku 0,95 g (0,0022 mol) 5-chlor-2-(2-nitro-4-tri-fluormethylfenylthio)-6,7,3,9-tetrahydro-l, 2,4-triazolo/_5,1-b'-chinazoiinu v 10 ml acetonitrilu se přidá u,24 g (0,0024 mol =0,33 ml) triathylaminu a 0,31 g (0,0024 mol = 0,31 ml) 2-morfo-linc-ethy laminu a reakcní směs se zahřívá 2 hodiny za míchání kvaru pod zpětným chladičem. Získaný roztok se zahustí ve vakuudo sucha, zbytek se rozpustí ve směsi lO ml vody a 1> ml chloro -52 formu, vodný podíl se oddělí a znovu extrahuje do 10 mlchloroformu, spojené roztoky v chloroformu se extrahují vodou,potom se roztok vysuší ceovodím síranem sodným s po filsracise filorát sahustí ve vakuu dc sucha· Ke zbylému olejovitémuprodukru se přidá malé množství diisopropyletheru e několik má-lo kapek ethylesteru kyseliny octové. Krystaly, kteresse tímvyloučí, se odsají a promyjí diisopropylatherem. Výtěžek: 0,42 g (36,5%) 3,t.: 124-126°C. Příklad 107 5-Diethylamíno-d,7,3,9-tatrshydro-1,2,4-triazolo‘5,l-b; -chinazelin

Směs 4,17 g (0,02 mol) 5—chlor-6,7,8,9-tetrahydro- 1,2,4-triasoloj5,l-b_chinazolinu, 20 ml isopropylalkoholu a4,39 g (0,06 mol) diethylaminu se míchá 30 minut za teploty60°C, Po ochlazení se reakční směs zředí přidáním 80 ml vo-dy a vše se extrahuje dvakrát vždy do 30 ml chloroformu. Roz-toky v chloroformu se spojí, extrahují vedou, a po vysušeníbezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu do sucha. Výtěžek: 4,75 g (96,7%) 3.t. 1Q4,5-1O5°C (po krystalizaci z n-hexanu). Příklad 108 5-íKy(2-Morfolinoethyl)-amino^-6,7,3,9-tetrahydro-l,2,4-tri-azoloij?, 1-b^ china zolin

Směs 4,17 g (0,02 mol) 5-chlor-6,7,8,9-tetrshydro-l,2,4-triazolo; 5, l-bkchinazolinu, 20 ml isopropylalkoholu, 2,12 g(0,021 mol = 2,93 ml) triethylaminu a 2,73 g (0,021 mol) 2-morfolinoethylaminu se zahřívá 90 minut za míchání k varu pod -53- zpětnýn chladičem, potom

, KX J , a* _3 Z reancnr smss se ocnu-acic., se přidá 50 ml vody ježte sa horka,oddělený produkt se odsaje 2 promyje vedou· Výtažek: 5,60 g (92,6%) 3.t·: 200,5-201,5°0 (po krystalizaci z scetonitrilu) Příklad 109 2-Benzylamino-5-?3-(2-mcríolínoethyl)-amino -5hydro-1,2,4-triašalo ’ 5,1-b\-chinazolin 3,9-tetra- pe akční směs 3^nl4 g (0,01 mol) 2-benzylamino-5-chlor-6,7,S,9_tetrahydro-l,2,4-triazolo' 5, l-b_jchina zc linu, 25 mlisopropylalkoholu, 1,11 g (0,011 mol = 1,53 ml) triethylaminua 1,43 g (0,011 mol = 1,43 ml) 2-morfolinoethylaminu se mícháv olejové lázni 30 minut za zahříváni na 100°C. Ještě horkáreakční směs se zředí přidáním 25 ml vody, načeš se vše mícháaž ďo vychladnutí. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a malým podílem isopropylalkoholu· Výtěžek: 3,88g (95,2%) 3.t·: 192-194°C (po krystalizaci z methylalkoholu)· Příklad 110 2-(Dime t hylamino-5- pí-( 2 -hy dr osy ethyl)-amino\-7,8-d ihy dr o-9H-thiopyrano _3,2-dý-l,2ψ4-triazolo'1,5-|0. pyrimidin

Směs 1,35 _g (0,005 mol) 2-dimethylamino-5-chlor-7,8-di-hydro-9H-thiopyrano /3,2-d}-l,2p4-triazolo/1,5-a^pyrimidinu, 5 ml isopropylalkoholu a ϋ,6ΐ g (0,01 mol) ethanolaminu sezahřívá 30 minut za míchání k varu pod zpětným chladičem, dohorkého roztoku se přidá 1θ ml vody, reakční směs se ochladí,vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou i vychlazeným iso-pr o py la lkoho lem. —54- Výtěžek: 1,27 g (36,2%) 3.t.: 137-139^0 (po krystalizaci z acetonitrilu) Příklad 111 5-Amino-2-methylthio-6,7-díhydro-8H-cyklopenta*d’-l,2,h-tr ia s o lo,1,5-a'py r imidin

Směs l,45g (0,006 mol) 5-chlor-2-methylthío-ó,7-dihydro-cH-cyklopentajd '-1,2,4-triasolo :JL,5-a '-pyrimidinu, 10 mlethanolu a 2,5 ml (0,03 mol) koncentrovaného amoniaku se míchá2 hodin?/ za teplaty místnosti, Vy louče niíjcý krystalický produktse odsaje a promyje studeným ethylalkoholem. Výtěžek: 0,3 g (60%) 3.t.: 3O5-3O7°C (za rozkladu). - Příklad 112 2-Methylthio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrshydro-l,2,4-triazolo-)5,1-bJ-china zolín

Směs 0,098 g (0,00025 mol) 5-(4-methylfenylsulíonyloxy)-2-me thylthio-o, 7,8,9-te trahydro-l,2,4- tr iazolo 15,1-b tchins zo li-nu, 2 ml acetonitrilu a 0,13 g (0,0015 mol) morfolinu se,'zahří-vá 2 hodiny za míchání k varu pod zpětným chladičem. Ochla-zením a zahuštěním ve vakuu do sucha se získá zbytek, který serozpustí ve směsi 1&amp; ml chloroformu a 10 ml vody, obě fázese oddělí, chloroformový roztok se extrahuje použitím 5 ml1 II roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, načež se po vysuše-ní zahustí. Výtěžek: 0,29 g (38%) 3.t.: 183-185°0 (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 113 2-wIethylthio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2 ^l-triazolo-i_5,1-b ichinazolin

Směs -,03 g (0,0001 mol) 5-(methsn3ulfonylo^y)-2-methyl-thia-6,7,3, 9-t3trahydro-l,2,4-triazolo-,5,l-b_jhinszclinu. 1 miacezonitrilu a 0,05 g (0,00075 mol) morfolinu se zahřívá ho-j- j-,., 2= míchání k varu ooc zostným chiadicsm. retem se resko— nm směs ochladl a zahusti se ve vaxuu co sucna. -oyter serozoustí ve secesi 5 ml chlcrofcrmu a 5 mi vody, cca fáze seoddělí, chloroformový sasai roztok je ertrshu.je za použití i1ΣΤ roztoku kvdromiiu sodného, dále vodou, nu- = . zahustí. Výtěžek: 0,01 g (36u) V -^ · Ί PO _ 1 Sí f —V—’? cj-ho Ť 7p ,'»·' τ .·3^»α4·.-»ιτίί·-"·!"»,^ · U * · Á. C<X m*—* J W \ Jw Á-T 2i ‘J W w X '·* V -» — — —· X y · z se oo v-supeni Příklad 114 5- |(4-Hydrczypiperidino)J -2-msthylthio-6,7,3,9-tetrahydro-l,2pa4-triazolo ^1-bjchinazolin £ roztoku 5,1 g (0,02 mol) 5-chlor_2-methylthio- 6,7,9-tetrahydro-1,2,4—triazolo 5,1-bjchinazelinu v 30 mlacetonitrilu se přidá 6,47 g (0,064 mol) 4-hydromypiperidinua reakční směs se míchá za teploty místnosti 10 hodin. Potomse přidá 30 ml vody, reakční směs se míchá další hodinu, vy-loučený produkt se odsaje, promyje vodou a vychlazeným acetc-nitrilem. Výtěžek: 5,71 g (39,250) 3.t.: 223-224,5°C (po krystalizaci z acetonitrilu). Příklad 115 2-(3-Oimethylaminopropylamino)-5-morfolino-6,7-dihydro-SH-cyklopenta/£j-l,2,4-triazoloí1,5-aj-pyrimidin £ roztoku 1,77 g (0,006 mol) 2-(3-dimethylaminopropyl-aminc)-5-chlor-6,7-dihydro-SH-Gyklopentafdý-l,2,4-triazolo-[1,5-aípyrimidinu v 15 ml chloroformu se přidá 1,92 g (0,022mol = 1,92 ml) morfolinu a reakční směs se zahřívá 90 minut za

Příklad llá 5 - (2,3 -3 i c hlor -o -amino be nzy laminc) -2 -mor f olino-ó,7-d ihy dr c -8H-cykiopsnta d '.-1,2,4-triazolo 1,5-a pyrinidin

Směs 1,38 g (0,005 mol) 5-chlor-2-morfolino-o,7-di-hydro-8H-cyklopenta/di-l,2,4-triazolo ;l,5-ajoyrimidinu, S mlisopropylalkoholu, 1,13 g (0,005 mol) hydro- chloridu 2,3-diehlor-6-aminobenzylaminu a 1,5 ml (0,015 mol)triethylaminu se zahřívá za míchání 90 minut k varu pod zpět-ným chladičem, heakční směs se ochladí a zahustí ve vakuu dosucha. Zbytek se suspenduje v 20 ml vody, a po filtraci sepromyje vodou. Výtěžek: 2,14 g (98,5%) 3,t.: 255.258°C (po krystalizaci z dimethylíormamidu). Příklad 117 5 - (2 -Me t hy 1 b e nzy lamino) -2- -mor f o lino-6,7-d ihpenta^d j-1,2^4-triazolo Ll,5-ajpyrimidin Ιο- ydro-8H-cy Κ roztoku 2,78 g (0,01 mol) 5-chlor-2-morfolino- 6,7-dihydro-SH-cyklopenta^ d (-l,2yi4>triazolo j 1,5-a špyrimidinuv l5 ml chloroformu se přidá 1,34 g (0,011 mol) 2-methylbeazyl-aminu a l,ti g (0,01 mol =1,5 ml) triethylaminu, a potom sereakční směs zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se vodou 'a vychlazeným isoprópylalkoholam. Výtěžek: 2,93 g (80,5%) 3,t. 97-99°C. Příklad 113 5-ííorf clinc-2 -(-i-methyipiperazino )-c, 7-dihydro—3H-cyklo-penta jd'-l,2,ř-triazolc 1,5-a pynimidin X rozzoku 2,93 s (0,01 sol) 5-chlor-2-(4-methylpipera-zino)-ó,7-dihydro-SH-cyklopentaí d.-i,2,4-triazoio 1,5-a -pyrimidinu v 15 ml chloroformu se přidá 1,32 g (0,022 mol =1,32 ml) mor fo línu, a reakcní snus se zahřívá 4 hodin,* dovaru pod,zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčaí směszahustí ve vakuu do sucha, zbytek sa suspenduje v 50 mlvody, pevný podíl sa odfiltruje, a promyje vodou a isopro- pylaikohelem. Výtěžek: 2,ló g (63,0fr)3,t.: 1ó5-167°C. Příklad 119 5-I2orfolino-2-piperidino-ó,7-dihyšro-SH-cy klopenta-fd|-1,2^4-triazoio!1,5-a^pyrimidin K roztoku 2,73 g (0,01 mol) 5-chlor-2-piperidino-c,7-di-hydro-SH-cykiopentaídj-1,2,4-triazolo!1,5-a Ipyrimidinu v 15 ml chloroformu se přidá 1,32linu, a reakční směs se zahřívá g (0,022 mol= 1,52 ml) morfo-za míchání 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí asucha, 3’oytek se suspenduje v 50 ml vody,

tí ve vakuu dotruje se a promyje vodou, jekož í malým podílem isopropylalkoholu.Výtěžek: 3,24 ,g (38,35,) 3.t·: 137-185*0. Příklad 120 3-^N-Methyl-N-(2-morfolino-6,7-dihydro-3K-cy klopenta-f-d |- 1,2,4-tríazolojl,5-a\-pyrimidin-5-yl$-aminopropylamin aií-^3-'z-£2-morfolino-o,7-dihyáro-3H- cyklopenta^dý-1,2514-triazolo /1,5-a ‘-pyrimidin-5-yl)l -aminopropyl''-2Umethylamin.

Směs 5,54 g (0,02 mol) 5-chlor-2-morfolino-á,7-dihydro--8H-vyklopenta|d5-1,2,4-triazolo-h,5-a)-pyrimidinu, 30 mlisopropylalkoholu a 3,52 g (0,04 mol) 7)-methylaminsflpropylaminuse zahřívá za míchání 90 minut k varu pod zpětným chladičem. -53-

Po ochlazení se přidá 40 mi vody a roztok se )Tř>ut-r:c.·! - 7,n jgpřidáváním pevného hydrcgenuhličitanu sodného. Vyloučenálátka, jež je směsí obou '-dvou sloučenin, uvedených v názvu,se odfiltruje a získá se tak 4,52 ,z (63,2%) krystalickéhoproduktu a ten dvojím překrystalováním z isopropyiaikohoiuposkytuje čistý 3- xí-methyl-3-(2-morfoiino-<o,7-dihydrc~3H-cyklocenta £' -1,2^4-triazoio '1,5-3 pyrinidín-r5-yi':sminopro-pylamin o b.t. 173-1SO°G. liste oné louhy se zahustí do sucha a zbytek se ohromato-grafuje na koloně silikagelu H za použití směsí 1:2 benzenu aethylesteru kyseliny octové k eluování. Získá se tím;í_ p-jjl z-(2-morfolino-6,lJ5-áihydro-5H-vyklopents/ d^ -1,2^4-tríazolo : 1,5-a ’pyrimidin-5-yl) aminopropylj -IT-methy lamin.Příklad 121 H-(2TÍ'lBthylthio-ó,7-dihydro-SH-cyklopenta; d,'-i,2gi4Ttriazolo-"l,5-a~-pyrimidin-5-yl) -aminooctová kyselina 0,28 g (0,012 molá) ssnzazmnsšz kovového sodíku serozpustí v 10 ml absolutního ethylalkoholu, přidá se 0,45 g(0,006 mol) aminooctová kyseliny a 1,45 g (0,006 mol) 5 - chlor-2 -me thyIt hio-o, 7-dihydro-SK-cy klo pe n ta / dj - i, 2pi4-triazoio .'1,5-a \pyrimidinu, načež se reakční směs míchá 5 ho-din za teploty 40^0, Pak se ochladí a zahustí do sucha. Zbytekse rozpustí v 15 ml benzenu, roztok se entrahuje pomocí 15 mivody, vodná fáze se odbarví aktivním uhlím a okyselí se ledovouoctovou kyselinou. Vysrážený produkt se odsaje a promyje 3evodou, jakož i malým množstvím isopropyiaikohoiu. Výtěžek: 1,10 g (65,6%) 3.t.: 262-267°0 (za rozkladu).

Claims (14)

1. PV 515/92 -5f- Patentové

   1· 1,2,4-Triazolojl,5-a]pyrimidinové deriváty obecné-ho vzorce I R. RgJ (I) .H jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Q znamená vodík nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu,obsahující jeden nebo více dusíkovj^ř^l a/nebo kyslíko-vých atomů, případně substituovaných alkylovým zbytkem ou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce o SCO^R-3 kde p znamená 0, 1 nebo 2 a R^ znamená přímou nebo větvenoualkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, nebo fenyl-alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alky-lové části, přičemž posléze uvedená skupina může být pří-padně substituována jednou či vícekráte halogenem nebonitroskupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, případně substituovanoujednou či vícekráte nitroskupinou nebo trifluormethylovouskupinou, nebo znamená Q skupinu obecného vzorce RR^R^, kde R^ a R^ zname-nají vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo R^ a R£ tvoří spolu dohromady seskupení obecného vzorce - jde Y znamená methylenovou skupinu, atom síry nebo skupinu -óo- cbecného vzcrcs ZIHg, kde znamená ienylalkylovouskupinu s j a dním ad čtyřmi aíomy ‘.bliku v alkylové X ,í 4- -í w*-* J ~ —J - .-i Γ«rnP r í-4 - C Ί 2 1 ·—» m« w<b4k'*». L*C **C5 .·. * **“ , -** f f »<C j znamená skupinu obecného vzorce ii-UR,,, kde ?ř a R- zna-měnaji vodík, alkanýlovců skupinu se dvěma až česoi atc- i vodík my uhlíku, cyklcalkylovou skupinu se třemi až osmi ato-my uhlíku, adamantylevou nebo íenylalkylovou skupinu?: jedním až dtvími atomy uhlíku v _1kýlové části, mři-cemž posléze uvedená skupina muže být připadne substi-tuována jednou či víoekráte substituentem ze skupiny,kterou tvoří halogeny, hydro:<ylová skupina, alkylováskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkozylová sku-pina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupina nebonitro skupina, dála mohou it- a Rg znamenat alkylamino-alkylovců skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v prvéma s jedním až šesti atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, dialkylaminoalkylovouáskupinu opět s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku v prvém a jedním až šesti atomy uhlí-ku ve druhém alkylovém zbytku nebo alkylovou skupinu 3jedním sž šesti atomy uhlíku, kterážto skupina může býtpřípadně substituována hydronylovou skupinou, aminoskupi-nou, karbonylovcu skupinou, merfolinokarbonylovou skupi-nou, H— (2-hyarosy e tby1)-piper azi n»^-1- y - kar bo ny 1 o vo uskupinou, alkonykarbonylovou skupinou s jedním až čtyř-mi atomy uhlíku sr alkosylové částí, nebo může znamenatpěti- či šestičlennou nasycenou či nenasycenou heterocyk- lickou skupinu, obsahující jeden Či více dusíkových a/ne·bo kyslíkových atomů, přičemž mítže být případně kondenzo-vána s benzenovým kruhem, nebo R- a Sg spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce (0¾) -3-(0¾ )s V *5 Ο Ο *Γ *7 Οτρ m ΚΛ ·3 ” ' J £· «k «——kv-»**· w »«-. ν — OCCU sncadech L* x nsoo '.V zasněná ston kyslíku, methylenovou skupinu, skupinuvzorce CHCE nebe skuoinu obecného vzorce 77,-, kře 7, ,.Λ zasněná vodík, alkonykarbonylovou skupinu s jedním ažč_tyřmi atomy uhlíku nebo alky levou skupinu s .jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, přičemž posléze uvedená skupinamůže být případně substituována hydronylevou nebo ze-ny lovou skupinou, nebo 2 znamená skupinu obecného vzorce x 37θ, kde 7$ znamenáalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi stony uhlíku,substituovanou alkoxykarbonylovcu skupinou s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že pokud Q znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce 3(0) 7-, mají 7-, a 7- jiné významy, než je vodíkρ o i — nebo alkylová skupina s jedním až čtyřmi uhlíkovými ato-my. nároku
2. 2. Sloučeniny podle xnšx 1, vyznačující se tím, že Q znamená šestičlennou heterocykličkou skupinu, obsahují-cí dusíkový a/nebo kyslíkový atem či atomy nebo alkylthio-skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a znamena-jí vodík, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu 3 jednímaž čtyřmi 3tcmy uhlíku, nebo tvoří spolu dohromady-(07,) ^-skupinu, 3 znamená skupinu obecného vzorceΝ7γ7θ, kde 7γ a 7g znamenají czzz přímou či větvenoualkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, ježmůže být případně substituována 6-tičlecnou heterocyklič-kou skupinou, obsahující dusíkový a/nebo kyslíkový atomči atomy.
3. 3. Dálo utfod o né· Sloučeniny obecného vzorce I podle 2H±2X±X nároku 17/~2-methyl thio)-5-;N-(3-morfolinopropyl)j -amino-á,7,8,tatrahydro-1,2,4~triazolo'5,l-bjchinazolin,5-(diethylamino)-7-met hy1-2-mor iolino-1,2,4- tr i-azolo 'l,5-a '-pyrimidin, 2 - (1-me t hy le t hy 1 thio) -5 - .JI- (3 -nor folinopr opy1)_ - ami-no-á,7,S,9-tetrahydro-l,2,4-triazolo ý5,1-b -chinazo -62- i2.n, 2-{ethylthic}-č-CT- (2-mcrfolinoethyl)__-3mino-6,7,3,?-te trahydro-1,2,4-triazoio 5, l-b_.chinszclin, 2-ímezhylthio)-5-;H-(2-morfolinoethyl) amino-o,7,S,3,10,-11,12,13,14, 15-dekahydrocykIododeka, d^-l,2pi4-tria zelo- * 1,5-a -pyrimidín, jakož i jejich axtgacaSaá íarmaceuzic-- nrxzataine soxn.
4. 4. Způsob výrobyse tím, že se působí sloučenin oďecného vzorce I, vyznaču-ješ triazoloderivát obecného vzorce II Xl

   (I kde Q, a výše uvedené významy, L znamená odštěpitalnou skupinu, s výhodou halogen, O-trialkylsily-lovou skupinu, Q-alkylsulionylovou nebo O-arylsulfonylovouskupinu, aminem nebo thiolem obecného vzorce III H-Z (ΣΙΣ) kde Z má výše uvedené významy, a -se sloučeniny obecného vzorce I na je-li to žádoucí- převádějífarmaceuticky přijatelnou ad Z Λ — in sux kyseliny, nebo se uvolní báze obecného vzorce I z odpovídající adiční soli kyseliny nebo sekyseliny 3 báze obecného vzorce I na jinou a převede adičnídiční sůl kyše sůl liny·
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sereakce provádí s nadbytkem aminu xah obecného vzorce III, kdeZ snajnená skupinu obecného vzorce ίΙΗγΗθ a 3? i Rg majívýznamy, uvedené v nároku 1.
6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sereakce sloučeniny obecného vzorce II, kde L znamená halogen,O-alkylsulfonylovců nebo O-arylsulfonylovou skupinu, provádív prostředí erotického, polárního aprotického nebí apolárníhoaprotického rozpouštědla a to za přítomnosti bázického či-nidla, vázajícího kyseliny.
7. 7. Způsob podle nároku o, vyznačující se tím, za re neužívá .jako erotická rozpouštědlo alifatický alkohol nebo dici, jako rolami arrctické rozpouštědlo acetonitril, di- methyldcrmamid nebo tetrahydrofuran, a jako polární aprotické rozpouštědlo benzen. nebo některý jeho hcmclog, dála 1.1-di- ' ~ * * /, 4 ' A — ..A · /k -> i Λ-ΤΌ T o. opuse o peere haro^u o, vyznačující se zim, ze se používá terciární bázs, s výhodou triethylamin jako či-nidlo vázající kyseliny.
8. 9, Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, provádí reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde 1 znamenáO-trialkylsilylovou skupinu, v polárním sprotickém nebo apo-lárním aprotieksm rozpouštědle.
9. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ze se používá acetonitril, dimethylformamid nebo tatrahydrc-furan jako polární aprotické rozpouštědlo, dále benzen nebojeho homolog, 1,2-dichlorethan, chloroform nebo hemamethyl-disilasan jako apolární aprotické rozpouštědlo.
10. 11. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, žese provádí reakce sloučeniny obecného vzorce ΣΣ, kde L zna-mená O-trialkylsilylovou skupinu, připravené in 3itu, 3 ami-nem nebo thiolem obecného vzorce ΣΣΣ.
11. 12, Způsob podle kteréhokoli z národů i až 11, vyznačjící se tím, že se reakce provádí za teploty v rozmezí teplotmístnosti až bodu varu použitého rozpouštědla,, nebo aminu obecného vzorce ΣΙΙ, použitého v nadbytku.
12. 13. Farmaceutický přípravek, obsahující jako účinnousložku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce Σ nebo jejífarmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s vhodným inertnímpevným či kapalným farmaceutickým fflosičem či nosiči. -64-
13. 14. Způsob výroby farmaceutického přípravku podlenároku 13, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenin#* obecné-ho vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůls kyselinou s vhodným inertním pevným či kapalným nosičem.
14. 15. Způsob použití sloučenin obecného vzorce I nebojejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinamik přípravě farmaceutických přípravků se zvláště pozitivníminotropním a/nebo antianginálním účinkem či účinky.