CS262009B1 - Triglyceridy 2-arylpropionových kyeelin - Google Patents

Abstract

Triglyceridy 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, ó-methoxy-2-naftyl, 4-/2-thenoyl/fenyl, 5-benzo.vl-2-thien.yl, ,1aou látky, které vykazují pr-tizánětlivé a analgetické účinky. Způsob výroby esterů 2-arylpropionových kyeelin obecného vzorce I, spočívá v t?m, Že se na halogenid kyseliny obecného vzorce Il,kde Ar má shora uvedený význam, působí glycerolem při teplotě 0 az 50 OC v prostředí terciárního aminu jako pyridinu nebo triethylaminu, s výhodou za přítomnosti katalytického množství 4-dimethvlaminopyridinu nebo i;-benzylimidazolu po dobu 1 až 24 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem triglycerid obecného vzorce 1.

Description

Předmětem vynálezu jsou triglyceridy 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I

Ar-CH-C00-CH₂ /1/

kde Ar značí 4-isobutylfenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, 6-methoxy-2-naftyl, 4-/2-thenoyl/fenyl, 5-benzoyl-2-thienyl. 2-Arylpuepionové kyseliny jsou therapeuticky využívány při léče ní zánětlivých onemocnění, zvláště revmatiélních arthritid, osteoerthritid, Schillové nemoci /čs. Farmacie 29, 309 /1980/; Chronicles of Drug Discovery, J. ,'/iley, New York 1981; J. Pharm Sci. 73, 579 /1984//. 5ylo prokázáno, že výhodnější farmakologické účinky, zvláště protizánětlivé a analgetické vykazují estery zmíněných arylpropionových kyselin. NSR patentní spis Ger. Cffen, 5 043 712 chrání ftalidylestery arylalkanových kyselin jako ftalidyl-2-/4-isobutylfenyl/propionét, ftalidyl-d-2-/6-methoxy-2-naftyl/propionát, ftalidyl-2-/3-benzoylfenyl/propionát a další. Tyto látky vykazují prokazatelně vyšší protizánětlivou a analgetickou účinnost než odpovídající matečné kyseliny, a to i v lékových formách. Ve švýcarských patentních spisech 579 051 a 594 625 jsou chráněny /2-pyridyl/oethyl-; /3-pyridyl/methyl-; /4-pyridyl/methyl-; 3-/4-pyridyl/propyl estery kyseliny o-/2,6-dichloranilino/fenyloctové a dalších příbuzných kyselin, které vedle protizónětlivých a analgetických účinků se osvědčily jako filtry proti nebezpečnému krátkovlnnému slunečnímu záření. Zvláště výrazná analgetická účinnost /Buro pat. spisy 166 135/ hýla prokázána u 4-/2-hydroxy-2-pro2

282 009 pyl/-l-cyklohexen-l-yl/methylesteru kyseliny 2-/6-methoxy-2-naftyl/propionové, který mimoto vykazuje 3x vyšší toleranci na gaštrointestinální trakt. V belg. pat. spisech 887 460 jsou chráněny estery polyethylenglykolů s arylpropionvvými kyselinami se srovnatelnou účinností matečných kyselin, ale s protrahovanými účinky. Do stejné skupiny přísluší i 2,3,4,6-tetraacety.l-l-/2-/4-isobutylfenyl/propionyl/- -D-glukopyranosa a 2,3,4,6-tetraacetyl-l-/2-/6-methoxy-2-naftyl/propionyl/- -D-glukopyranosa /Indián J. Chem., Séct. Β 25B, 337 A986/. V patentních spisech Eur. Pat. 70, 717 je jejich indikace dále rozšířena na léčení akutního respiraČního syndromu.

Předmětem vynálezu je současně i způsob výroby triglyceridů 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se na snadno dostupný halogenid 2-arylpropionové kyseliny obecného vzorce II,

Ar-CH-COOH '^ch3 /IX/z kde Ar má shora uvedený význam, působí bezvodým glycerolem vzorce III, ck₂-ch-ch₂ /111/

OH OH OH za míchání při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu, s výhodou pyridinu nebo triethylaminu. Zvláště výhodné provedení esterifikační reakce lze dosáhnout přídavkem katalytického· množství 4-dimethylaminopyridinu nebo N-benzylimidazolu, který podstatně urychluje průběh reakce, který še sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po dosažení výhodné konverze se reakční směs zředí vodou a produkt sé extrahuje organickým rozpouštědlem například dichlormethanem, chloroformem, 1,2-dichlorethanem nebo toluenem, spojené organické podíly se promyjí zředěným roztokem minerální kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, vysuší se a odpaří. Získá se tak ester obecného vzorce I.

Způsob podle vynálezu nevyžaduje nákladné provozní zařízení, pracuje 8 levnými a dostupnými činidly a lze jej bez obtíží provádět ve velkých násadách·

282 009

Vynález a jeho účinky jaou demonstrovány na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Směs 6,8 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, 5,9 g thionylchloridu a 50 ml toluenu byla zahřívána 2 hodiny k varu, po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a ochlazen na 0 °G. Za míchání bylo přidáno 2,6 g pyridinu a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu a během 0,5 hodiny byla přikapána směs 0,92 g glycerolu v 10 ml dichlor methanuo Směs byla míchána 20 hodin při 20 °C, zředěna vodou, organická vrstva oddělena, vodná promyta 20 ml dichlormethanu, spojené organické podíly byly promyty roztokem s 5 % hmot. kyseliny sírové, vodou, solankou a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření bylo izolováno 6,1 g /92 %/ esteru obecného vzorce I, kde Ar má shora uvedený význam, jako nažloutlý olej.

Příklad 2

4,88 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 2-fluor-4-bifenylyl bylo zahříváno 3 hodiny k varu s 5,1 g oxalylchloridu a 50 ml benzenu. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn ve 30 ml 1,2-dichlorethanu a k tomuto roztoku bylo při 0 °C přidáno 2,02 g triethylaminu. Během 30 minut bylo přikapáno 0,55 g glycerolu vzorce III rozpuštěného v 15 ml 1,2-dichlorethanu, směs byla zahřívána 12 hodin při 20 °C a zpracována jako v příkladu

1. Bylo získáno 4,0 g /86 // esteru obecného vzorce I, kde Ar má shora uvedený význam, teploty tání 103 až 108 °C.

Příklad 3

Směs 5,2 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 5-benzoyl-2-thienyl, 5,1 g oxalylchloridu a 50 ml toluenu byla zahřívána 3 hodiny k varu, po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 50 ml 1,2-dichlorethanu. K roztoku bylo za chlazení ledem na 0 °C přidáno 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,02 g triethylaminu. Za míchání bylo během 30 minut přidáno 0,55 g glycerolu rozpuštěného v 15 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla mí- 4 chána 4 hodiny při 20 °C a zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 4,45 g /91 %/ esteru obecného vzorce I, kde Ar mé shora uvedený význam, jako viskoziní olej.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Triglyceridy 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I,

   Ar-pH-COO-CH

   CH₅ /1/

   Ar-pH-COO-CHo CH3 kde Ar značí 4-isobutylfenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, 6-methoxy -2-naftyl, 4~/2-thenoyl/fenyl, 5-benzoyl-2-thienyl.

   Způsob výroby triglyceridu 2-arylpropionových kyselin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se na halogenid kyseliny obecného vzorce II,

   Ar-CK-COOH /11/

   CH?

   kde Ar má shora uvedený význam působí glycerolem vzorce III ch₂-^h-ch₂

   OH OH OH /111/ při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu jako pyridinu nebo triethylaminu s výhodou za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu nebo N-benzylimidazolu po dobu 1 až 24 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem triglycerid obecného vzorce I.

   /1/

   282 009

   Ar CH, I³ - CH - COOH - CH I Ar - CH - i CH-j COOH 1 - CH Ar - CH - l ch₇ COOH - CH

   Ar

   Í^H

   CH.

   C00H