CS258127B2 - Způsob výroby RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid)-(4 ‘ -oxo-2 ‘ -thion-5 ‘ -thiazolidinyl) methanolu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby RS-(2-chinoxalinyl-l,4-di- oxid ) - ( 4 ‘ -oxo-2 ‘ -thion-5 ‘ -thiazolidinyl ) me ­ thanolu vzorce I spočívá v tom, že se oxiduje RS-(2-chinoxa- linyl ) - ( 4 ‘ -oxo-2 ‘ -thion-5 ‘ -thiazolidinyl ) me ­ thanol, výhodně kyselinou peroctovou, per- benzoovou, m-chlorperbenzoovou nebo per ­ oxidem vodíku. Sloučeninu vzorce I lze použít pro profy ­ laxi nebo léčení různých bakteriálních in ­ fekcí a jako krmivových přísad nebo kon ­ centrátů ke zvyšování hmotnostních přírůstků u zvířat.

Description

Vynález se týká způsobu výroby RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxidj-(4‘-oxo-2^t-thion-5‘-thiazolidinyl] methanolu. Sloučenina je použitelná jako přísada do krmiv nebo do krmivových koncentrátů pro zvířata.

Podle dosavadního stavu techniky je známo, že některé sloučeniny chinoxalin-l,4-dioxidu projevují antimikrobiální vlastnosti, přičemž tyto látky rovněž zvyšují hmotnostní přírůstky u zvířat. V patentu Spojených států amerických č. 3 371090 se popisují Schiffovy báze 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu. Další deriváty chlnoxalin-l,4-dioxidu jsou popisovány v belgickém patentu č. 764 088, v patentu Německé spolkové republiky č.

670 935, v patentu Spojených států amerických čís. 3 344 022 a v patentu DOS čís.

354 252.

Vynález se týká způsobu výroby RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid j - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinylj methanolu vzorce I

O 5

II

a biologicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Sloučenina vzorce I může existovat ve formě racemické směsi enantiomerů. Vynález zahrnuje způsob výroby racemické směsi a enantiomerů sloučeniny vzorce I.

Pro vytváření adičních solí lze použít anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, atd., nebo organické kyseliny, jako je kyselina mléčná, jablečná, maleinová, fumarová, vinná a podobně.

Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se oxiduje RS- (2-chinoxalinyl j - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl)methanol. Oxidace se provede pomocí peroxokyseliny, výhodně kyselinou peroctovou, kyselinou perbenzoovou nebo kyselinou m-chlorperbenzoovou, nebo peroxidem vodíku. Peroxokyselina se může rovněž vytvářet přímo v reakčním prostředí z odpovídající karboxylové kyseliny a z peroxidu vodíku. Reakce se ve výhodném provedení provede při teplotách v rozmezí od 10 do 80 ^CC. Přebytek vodného roztoku peroxokyseliny může rovněž sloužit jako reakční médium.

V případě potřeby se rozdělí racemická směs na enantiomery a/nebo se popřípadě převede sloučenina vzorce I na biologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

Racemická směs může být rozdělena na enantiomery způsoby, které jsou samy o so4 bě známy. Rozdělení může být provedeno za použití známých oddělovacích postupů.

Sloučenina vzorce I může být převedena na biologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, které se vytváří s organickými nebo minerálními kyselinami. Příprava soli může být provedena reakcí sloučeniny vzorce I s přibližně ekvimolárním množstvím odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle.

Výchozí sloučenina RS-(2-chinoxalinyl j- (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl J methanol je známá látka, která může být připravena běžně známými postupy.

Nová sloučenina vzorce I a biologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být použity v živočišné výrobě, protože zvyšují hmotnostní přírůstky a dále vzhledem k tomu, že mají antibakterlální účinky.

Nová sloučenina vzorce I, připravená postupem podle vynálezu, může být použita buďto lokálně nebo systematicky pro profylaxi nebo léčení různých bakteriálních infekci. Sloučenina je účinná proti velkému množství grampozitivních nebo gramnegativních bakterií, například proti následujícím mikroorganismům: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.

Minimální inhibiční koncentrace sloučeniny vzorce I proti shora uvedeným mikroorganismům se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 120 /xg/ml.

Příznivý účinek, týkající se zvyšování hmotnostních přírůstků je dokumentován u sloučeniny vzorce I, připravené podle vynálezu, v následujícím testu. Jako testovaná zvířata byli použiti vepři. Pro každou dávku byly použity skupiny o šesti vepřích a každý experiment se šesti zvířaty byl opakován třikrát. Vepřům z testované skupiny byla podána potrava obsahující 50 miligramů/kilogram testované sloučeniny vzorce I. Zvířatům testované skupiny byla podána stejná potrava za stejných podmínek. Zvířata z kontrolní skupiny obdržela stejné krmivo, ale bez testované sloučeniny vzorce

I. Získané výsledky lze shrnout následovně:

Průměrný denní hmotnostní přírůstek, vztaženo na kontrolní zvířata činí 150,2 % a hmotnost krmivá potřebného na hmotnostní přírůstek 1 kg, vztaženo na kontrolní zvířata činí 72,0 %.

Z uvedených hodnot je patrné, že hmotnostní přírůstky zvířat, kterým bylo podáváuo krmivo obsahující sloučeninu podle vynálezu, jsou značně vyšší než je tomu u vepřů z kontrolní skupiny. Za stejnou dobu může být dosaženo stejných hmotnostních přírůstků s podstatně menším množstvím krmivá, jestliže se do krmivá přidá malé množství sloučeniny vzorce I. Tímto způsobem je prokázáno lepší využití krmivá.

Důležitou výhodou sloučeniny, která se připravuje postupem podle vynálezu je to, že se tato sloučenina vyměšuje z organismu zvířat v podstatně kratším čase, než je tomu u derivátů chinoxalin-l,4-dioxidu podle dosavadního stavu techniky, to znamená, že její retenční čas je podstatně kratší. To je významnou předností z hlediska živočišné výroby.

Toxicita sloučeniny vzorce I je tak nízká, že tato sloučenina může být považována za netoxickou vůči domácím zvířatům.

Sloučeninu připravovanou postupem podle vynálezu je možno použít k přidávání do krmných, směsí pro použití v živočišné výrobě, přičemž tyto krmné směsi obsahují jako účinnou složku účinné množství sloučeniny vzorce I nebo účinné množství biologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou ve směsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami nebo ředidly.

Tyto směsi mohou být ve formách, které jsou běžně používané ve veterinární praxi, například ve formě tablet, dražé a podobně. Tyto směsi mohou obsahovat obvyklé iuertní nosiče, ředidla a aditiva a. mohou být připraveny postupy, které jsou samy o sobě známé z farmaceutického průmyslu.

Výše uvedené prostředky podle vynálezu mohou být zejména přísady do krmivá, krmivové koncentráty a krmivá, která obsahují jako účinnou složku účinné množství sloučeniny vzorce I nebo účinné množství biologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou ve směsi s vhodnými poživatelnými pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami nebo ředidly nebo přísadami.

Podle vynálezu je rovněž možno připravovat přísady do krmiv, krmivových koncentrátů a krmívá, přičemž se mísí sloučenina vzorce I nebo biologicky přijatelná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou s vhodnými poživatelnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a aditivy, které se všeobecně používají při výrobě přísad do krmiv.

Jako nosičové látky nebo ředidla je možno použít jakékoliv látky rostlinného nebo živočišného původu, která je poživatelná a nebo která slouží jako krmivo. K tomuto účelu je možno použít pšenici, rýži, kukuřici, sójové bohy, vojtěšku, ječmen, oves, žito v odpovídající formě, jako je například krupice, kroupy, mouka, otruby a podobně. Dálo může být rovněž použito rybího masa, masové moučky, kostní moučky nebo jejich směsí. Výhodně je možno rovněž použít odvlákněný rostlinný krmivový koncentrát s vysokým obsahem proteinů, například pod obchodním označením Vepex.

Jako přísady je možno například použít kyseliny křemičité, smáčecích činidel, antioxidantů, škrobu, fosforečnanu draselného, uhličitanu vápenatého, kyseliny sorbové a podobně. Jako smáčecích činidel je možno například použít netoxických olejů, ve výhodném provedení sójového oleje, kukuřičného oleje nebo minerálního oleje. Dále je možno pro tento účel použít různých alkylenglykolů. Použitým škrobem může být pšeničný škrob, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob.

Přísady do krmiv a koncentráty mohou rovněž obsahovat běžné vitamíny, jako například vitamín A, Β, B2, Bj, Ba, Bt2, E, K a stopové prvky, například mangan, železo, zinek, měď a jod.

Obsah účinné složky v těchto prostředcích se může pohybovat v širokých mezích. Přísady do krmiv a koncentráty mohou obsahovat přibližně od 5 do 80 % hmotnostních, výhodně přibližně od 10 do 50 % hmotnostních účinné složky vzorce I. Obsah účinné složky v hotovém krmivu může být přibližně od 1 do 1 400 ppm, s výhodou od přibližně 10 do přibližně 100 ppm.

Přísady do krmiv a koncentráty se smísí s vhodnými krmivovými složkami nebo se přidávají do vhodného krmivá pro zvířata, čímž se získá konečná forma tohoto krmivá. Krmivá připravená tímto způsobem podle vynálezu mohou být použita pro zvýšení hmotnostních přírůstků a pro lepší využití krmivá u různých domácích zvířat, jako jsou vepři, ovce, hovězí dobytek a drůbež, zejména jsou vhodná pro použití u vepřů.

Další podrobnosti postupu předloženého vynálezu a možnosti využití sloučeniny takto připravené budou ilustrovány v následujících příkladech, které však nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Teploty tání uvedené v těchto příkladech byly stanoveny v zařízení podle Kofflera.

Příklad 1

Příprava RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid)- (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl) -methanolu.

Podle tohoto příkladu provedení byla směs

14,6 mililitru (což odpovídá 0,05 molu) RS- (2-chinoxalinyl) - (4'-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl)-methanolu a 100 mililitrů 12% kyseliny peroctové promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs byla neutralizována za současného chlazení pomocí 10N roztoku hydroxidu sodného a potom byla zfiltrována. Tímto postupem bylo získáno 13,1 gramu výsledné sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídal 81 %. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 293 do 294 °C.

V následujících příkladech 2 — 13 je ukázáno několik možností využití sloučeniny připravené podle vynálezu, přičemž tyto příklady se týkají krmivových přísad, které jako účinnou složku obsahují sloučeninu připravenou postupem podle vynálezu.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu se připraví předsměs jako přídavek do krmivá pro vepře, přičemž tato předsměs má následující složení:

Složky	Množství
vitamín A	3 000 000 m. j. (mezinárodních jednotek)
vitamín Da	600 000 m. j.
vitamín E	4 000 m. j.
vitamín Ks	400 mg
vitamín Bi	600 mg
vitamín Ba	800 mg
vitamín Bs	2 000 mg
vitamín Bii	800 mg
vitamín Bia	10 mg
niacin	4 000 mg
cholinchlorid	60 000 mg
účinná složka podle vynálezu 10 000 mg butylhydroxytoluen
(antioxidant)	30 000 mg
aromatizující látky	8 000 mg
sacharát sodný stopové prvky:	30 000 mg
mangan	8 000 mg
železo	30 000 mg
zinek	20 000 mg
měď	6 000 mg
jod	100 mg
dvakrát rozemleté	otruby 1000 g
Tato předsměs vitamínů a stopových prv-
ků byla smíchána se základním krmivém v
koncentraci 0,5 kg Příklad 3	na 100 kilogramů.
Podle tohoto příkladu byla připravena
předsměs jako přídavek do krmivá pro se-
lata, přičemž tato jící složení:	předsměs měla následu-
Složky	Množství
vitamín A	1 200 000 m. j.
vitamín Dj	300 000 m. j.
vitamín E	2 000 m. j.
vitamín B2	600 mg
vitamín J3~	2 000 mg
vitamín B12	5 mg
niacin	3 000 mg
cholinchlorid	40 000 mg
účinná složka podle vynálezu 10 000 mg butylhydroxytoluen
(antioxidant) stopové prvky:	30 000 mg
mangan	6 000 mg
železo	10 000 mg
zinek	15 000 mg
měď	30 000 mg
jod	100 mg
dvakrát rozemleté otruby 1 000 g

Tato předsměs vitamínů a stopových prvků byla smíchána se základním krmivém v koncentraci 0,5 kg na 100 kg.

P ř í k 1 a d 4

Podle tohoto .příkladu bylo 0,5 kg předsměsi, připravené postupem podle příkladu 2, smícháno se 100,0 kilogramy základního krmivá s následujícím složením:

Složky	Množství (kg)
kukuřice	37,6
ječmen	25,4
žito	6,0
oves	5,0
sójové bohy	13,0
rybí maso (moučka)	6,0
otruby	2,4
tukový prášek	1,5
předsměs minerálních látek+	1,0
vápno (krmná kvalita)	1,0
chlorid sodný	0,5
biolizin	0,1
předsměs podle příkladu 2	0,5
celková hmotnost	100,0 kg

Obsah účinné složky ve výsledném krmivu pro vepře je 50 ppm.

⁺ Složení předsměs! minerálních látek je následující:

Složky Množství (% j difosforečnan vápenatý 55,0 fosforečnan vápenatý 40,0 uhličitan vápenatý 5,0

Příklad 5

Podle tohoto příkladu bylo 0,5 kilogramu předsměsi, která byla připravena podle příkladu 3, smícháno se základním krmivém, které mělo následující složení:

Složky Množství (kg] kukuřice 25,0 pšenice 34,0 extrahované sójové bohy 18,0 mléčný prášek 9,9 rybí moučka 4,0 kvasnice (krmná jakost) 2,0 tukový prášek 3,4 předsměs minerálních látek podle příkladu 4 1,8 vápno (krmná jakost) 1,0 chlorid sodný (krmná jakost) 0,4 předsměs podle příkladu 3 0,5 celková hmotnost 100,0 kg

Obsah účinné složky ve výsledném krmivu pro vepře byl 50 ppm.

PříkladO

Podle tohoto příkladu bylo 400 kilogramů rozemleté sójové moučky nasypáno do mixéru, za stálého míchání bylo přidáno 3,1

2S8127 kilogramu sójového oleje a směs byla promíchávána tak dlouho, až se na pevných částečkách vytvořil povlak oleje. Potom bylo přidáno 9,1 kilogramu účinné složky, která byla připravena postupem podle vynálezu. Tálo směs byla potom promíchávána tak dlouho, až vznikla homogenná látka. Nakonec bylo přidáno 9,0 kilogramů sójového olojo a směs byla opět homogenizována.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu bylo 0,5 kilogramu účinné složky, která byla připravena postupem podle vynálezu, přidáno za míchání do 40 kilogramů kukuřičné mouky a potom bylo do směsi rozslříkáno 3,0 kilogramy propylenglykolu. Potom bylo přidáno 1,4 kilogramu dvojíosforečnauu vápenatého a směs byla zhomogenizována.

Příklade ,, Si

Podle tohoto příkladu bylo 10 kilogramů vojtěškové drti a 15 kilogramů přípravku Vepcx^K promícháváno po dobu 20 minut, potom byl přidán 1 kilogram kukuřičného oleje takovou rychlostí, že jeho rozstřikování trvalo celou dobu, po kterou byly přimíchávány následující složky: 2,5 kilogramu účinné složky připravené postupem podle vynálezu, 10 kilogramů kukuřičného škrobu,

2,5 kilogramu kyseliny askorbové, 9 kilogramů kukuřičného škrobu a 2,5 kilogramu shora uvedené účinné složky. Poté byla směs promíchávána po dobu dalších 5 minut.

Příklad 9

V tomto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že namísto sójového oleje se jako smáčecího činidla použilo butylenglykolu.

Příklad 10

A. Podle tohoto provedení bvlo 3,5 kilogramu bramborového škrobu smícháno s 2.9 kilogramy účinné látky, která byla připravena postupem podle vynálezu. Do této směsi bylo potom rozstříkáno 0,05 kilogramu minerálního oleje, poté bylo přidáno 0,2 kilogramu kyseliny sorbové, 0,4 kilogramy oxidu křemičitého a 0,1 kilogramu propionanu vápenatého a směs byla promíchávána po dobu dalších 2 minut.

B. Podle tohoto provedení bylo 4,2 kilogramu rybí moučky smícháno s 22 kilogramy žitných otrub, a do této směsi bylo rozstříkáno 0,6 kilogramu minerálního oleje, potom byly za stálého míchání přidány 4 kilogramy směsi připravené podle předchozího provedení A. tohoto příkladu, dále 10 kilogramu kukuřičné mouky, 4 kilogramy směsi připravené podle provedení A. tohoto příkladu a nakonec bylo přidáno 9 kilogramů kukuřičné moučky. Na závěr se do směsi rozsiříkalo 0,6 kilogramu minerálního oleje.

Příklad 11

Podle tohoto provedení bylo 100 kilogra; mu žitných otrub, 10 kilogramů účinné látky připravené postupem podle vynálezu, 2,5 kilogramu uhličitanu vápenatého, 0,15 kilogramu a-tokoferolu a 0,4 kilogramu propionanu vápenatého zhomogenizováno se 4 kilogramy propylenglykolu.

Příklad 12

Podle tohoto prkladu bylo 10 kilogramů sójové moučky a 0,6 kilogramu účinné látky připravené postupem podle vynálezu zhomogenizováno s 2,5 kilogramy butylenglykolu.

Příklad 13

Podle tohoto příkladu provedení bylo 50 kilogramů sójové moučky. 6 kilogramů účinné látky připravené postupem podle vynálezu, 0,5 kilogramu oxidu křemičitého a 0,2 kilogramu propionanu vápenatého zhomogenizováno s 1,6 kilogramu sójového oleje.

Claims (2)

1. Způsob výroby RS-(2-chiuoxalinyl-l,4-dioxid)- (4‘-oxo-2 -thion-5‘-thiazolídinyl)methanolu vzorce I

O S

T „ Z^C-X f γ'Ί ? r *

.....A Cr/ - Ch —- C ~ O v Y N A L E Z U vyznačující se tím, že se oxiduje RS-(2-chinoxalinyl)- (4*-oxo-2*-thion-5'-thiazoiidinyljmethanol.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxidace provede pomocí peroxokyseliny, výhodně kyselinou peroctovou, kyselinou perbenzoovou nebo kyselinou m-chlorperbenzoovou, nebo peroxidem vodíku.