[go: up one dir, main page]

CS254319B2 - Method of imidazole derivatives production - Google Patents

Method of imidazole derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS254319B2
CS254319B2 CS834724A CS472483A CS254319B2 CS 254319 B2 CS254319 B2 CS 254319B2 CS 834724 A CS834724 A CS 834724A CS 472483 A CS472483 A CS 472483A CS 254319 B2 CS254319 B2 CS 254319B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methoxy
group
formula
eine
calculated
Prior art date
Application number
CS834724A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachim Heider
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS254319B2 publication Critical patent/CS254319B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby derivátů imidazolu obecného vzorce I, jejich tautomerů a edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sulfonovou kyselinou obecného vzorce III v přítomnosti dehydratačního činidla nebo/a kyselinu či amin aktivujícího činidla, nebo s jejími reaktivními deriváty, načež se popřípadě v produktu modifikují některé substituenty a výsledná sloučenina se popřípadě převede na sůl. Vyráběné látky vykazují hypotenzivní nebo/a pozitivně-inotropní účinek.
(I)
() (III) .234319
Vynález popisuje nové deriváty imidazolu, způsob jejich výroby a léčiva obsahující tyto sloučeniny jako účinné složky.
V americkém patentovém spisu 3 985 891 a ve zveřejněných evropských přihláškách vynálezů č. 0 024 290 a 0 022 495 jsou již popsány deriváty imidazolu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty imidazolu obecného vzorce I
jejich tautomery a adiční soli těchto látek s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými ikyselinami, které se od již známých derivátů imidazolu liší substituentem Ri, vykazují lepší farmakologické vlastnosti, zejména účinek na ikontrak-tilitu srdečního svalstva; ................... ........................
Ve shora uvedeném obecného vzorci I
А а В společně s oběma uhlíkovými atomy nacházejícími se mezi těmtito symboly tvoří seskupení vzorce
kde
R4 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, aminoikarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, methoxykarbonylamlnoskupinu, methansulfonylaminoskuplnu, aminokarbonylaminoskupinu nebo methylamlnokarbonyiamlnoskupinu,
Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
Re znamená methylovou skupinu, atom vodíku nebo chloru, '
Ri představuje alkansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskuplnu, alkansulfonylaminoskupinu, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu, trifluormethansulfonylaminoskupinu nebo N-alkyl-trifluormethan. sulfonylaminoskupínu, přičemž každá z výše uvedených alkylových částí může obsahovat 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R2 zrtamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v každé alkylové části a
R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu.
Vynález tedy popisuje nové benzimldazoly, iimdazo[4,5-b] pyridiny, imidazo[4,5-c]pyrldiny, jakož i puriny shora uvedeného obecného vzorce I, jejich tautomery a adiční soli s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob výroby těchto látek a léčiva obsahující zmíněné sloučeniny jako účinné složky.
Jako konkrétní zbytky ve významu jednotlivých obecných symbolů definovaných výše přicházejí v úvahu pro Ri methansulfonyloxyskuplna,..................................
ethansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, méthansulfonylaminoskupina, ethansulfonylaminoskupina, trifluormethansulfonylamlnoskupina, N-methyl-methansulfonylaminoskupina, N-ethyl-methansulfonylaminofeikupína, N-methyl-ethansulfonylaminoskupina, N-ethyl-ethansulfonylaminoskupina,.....
N-methyl-trifluormethansulfonylaminosk upíná nebo· N-ethyl-trifluormethansulfonylaminoskupina a pro R2 atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, methoxysikupina, ethoxyskuplna, dlmethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci la
ve kterém
А а В společně s oběma uhlíkovými atomy ležícími mezi těmito symboly tvoří seskupení vzorce .254 319
Rt“ znamtná hydroxyskupinu, aminoskupimi nebo N-alkyl aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nechá reagovat se sulfonovou kyselinou obecného vzorce III
Rz—SOjH
kde
Ri znamená atom vodíku nebo fluoru, methylovou skupinu, hydroxyskupmu, methox у к a rbony lo v ou sk up in u, amino к ar bony lovou skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo kyanoskupinu,
Ri představuje methansuifonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, methansuHonylammoskupmu, trifluormetbansuHonylaminoskupinu, methansulfonyl-methylaminoskupinu nebo trifiuormetihansulfonybmethylaminoiskupinu a
R? představuje methoxyskupinu nebo dimethylaminoskupinu, a zejména pak ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ia, v němž
А а В společně s oběma uhlíkovými atomy nacházejícími se mezi těmito symboly tvoří seskupení vzorce
12.еЬо
kde
R4 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo acetylaminoskupinu,
Rt představuje methansulfonyloxyskupinu, methansulfonylaminoskupinu, N-methyl-methansulfonylaminoskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupmu a
R: znamená methoxyskupinu, jejch tautomery a adiční soli s kyselinami, zejména fyziologicky snášítelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
Rz představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo 'trifluormethyiovou skupinu, v přítomnosti dehydratačmho činidla nebo/a kyselinu čí amin aktivujícího činidla, nebo s jejími reaktivními deriváty.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako v methylenchioridu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu či benzenu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako uhličitanu sodného, triethylammu nebo pyridinu, přičemž obě posledně jmenovaná činidla mohou současně sloužit i jako rozpouštědlo, v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo dehydratačního činídla, jako thionylchtoridu nebo chloridu fosforečného, s výhodou však za použití reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III, například jejího anhydridu či halogenidu, jako chloridu methansulfonové kyseliny nebo chloridu ethansulfonové kyseliny, s výhodou při teplotě mezi 0 a 1OQ°C, například při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 QC.
Získájí-li se sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 představuje kyanoskupinu, lze takovéto sloučeniny dodatečně převést ®b koholýzou nebo/a hydrolýzou na odpovídající sloučeniny, v nichž R4 znamená methoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylo^ vou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzoree IT ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu, převede esterifikací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená methoxykarbonylovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R< znamená acetylaminoskupinu, převede hydrolýzou na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje aminoskupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce J, ve kterém R4 znamená nitroskupínu, převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzor-, се I, ve kterém R4 představuje aminoskupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzořce I, ve kterém Ri znamená aminoskupinu, převedením na dmzoniovou sůl a následujícím záhřevem přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
Rá žnamená aminoskupinu, převede karbamoylací na odpovídající sloučeninu obecnéve kterém
R2, R3, А а В mají shora uvedený význam, ho vzorce I, ve kterém R4 představuje aminoikarbonylaminoskupinu nebo methylamlnokarbonylaminoskupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rí znamená methoxykarbonylovou skupinu, převede amidací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rí představuje · aminokarbonylovou skupinu nebo methylaminokarbonylovou skupinu, nebo/a se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená methoxykarbonylovou skupinu, převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje hydroxymethylovou skupinu.
Dodatečná alkoholýza nebo/a hydrolýza se účelně provádí buď v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného či hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako· ve vodě, vodném methanolu, ethanolu, vodném ethanolu, vodném isopropanolu nebo vodném dioxanu, při teplotě mezi —10 a 120 °C, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Dodatečná esterifikace se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v odpovídajícím alkoholu, pyridinu, toluenu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu či dioxanu, v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo/a dehydratačního činidla, jako thionylchloridu, ethylesteru kyseliny chlormravenčí, N,N‘-karbonyldiimidazolu nebo N,N‘-dičyklohexylkarbodiimidu, nebo příslušných etherů isomočoviny, popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce, jako chloridu mědi, nebo transesterifikací, například působením odpovídajícího diesteru kyseliny uhličité, při teplotě mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu příslušného rozpouštědla.
Dodatečná redukce nitroskupiny se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako ve vodě, vodném ethanolu, methanolu, ledové kyselině octové, ethylacetátu nebo dimethylformamidu, účelně působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako Raney-niklu, platiny nebo paládia na uhlí, působením kovů, jako železa, cínu nebo zinku v přítomnosti kyseliny, působením solí, jako síranem železnatým, chloridem cínatým, sirníkem sodným, hydrogensirníkem sodným nebo dithioničitanem sodným, nebo působením hydrazinu v přítomnosti Raney-niklu při teplotě mezi 0 a 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Dodatečný záhřev diazoniové soli, s výhodou hydrochloridu nebo hydrogensulfátu, se účelně provádí ve vodném rozpouštědle, jako ve vodném ethanolu, vodném tetraihydrofuranu nebo vodném dioxanu při zvýšené teplotě, například za varu použitého rozpouštědla. Potřebná diazoniová sůl se účelně vyrobí ve vhodném rozpouštědle, například ve vodné kyselině chlorovodíkové, me thanolické kyselině chlorovodíkové, ethanolické kyselině chlorovodíkové nebo kyselině chlorovodíkové v dioxanu, diazotací příslušné sloučeniny dusitanem, například dusitanem sodným, nebo esterem kyseliny dusité, při nižších teplotách, například při teplotě mezi —10 a 5 °C.
Dodatečná karbamoylace se provádí v inertním rozpouštědle, jako· ve vodě, metihylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, působením příslušného isokyanátu, jako methylisokyanátu nebo isokyanatanu draselného v přítomnosti kyseliny, jako· kyseliny octové, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Dodatečná amidace se provádí působením odpovídajícího aminu, popřípadě v tlakové nádobě, účelně v rozpouštědle, jako je voda, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen nebo dimethylformamid, při teplotě mezi 50 a 150 °C.
Dodatečná redukce methoxykarbonylové skupiny se s výhodou provádí působením hydridu kovu, například komplexního· hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě mezi 0 a 100 QC, s výhodou při teplotě mezi 20 a 60 °C.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známé z literatury, popřípadě je lze získat postupy z literatury známými.
Tak například výchozí látky obecného vzorce II se získají acylaci odpovídajících
4,5-diaminosloučenín a následující kondenzací s odpovídajícím derivátem kyseliny benzoové a popřípadě následující oxidací nebo/a acylaci (viz belgický patentový spis č. 810 545 a zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č. 0 024 290).
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich 1H-tautomery a fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami při dlouhé době: účinku vynikající farmakolcgické vlastnosti, zejména účinek na snižování krevního tlaku nebo/a ipozitivně-inotropní účinek.
Tak například byly níže .popsaným způsobem testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A = 2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl jimidazoj 4,5-b] pyridin,
В = 2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl j menzimldazol,
4 319
С = 8-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl) purin,
D = 8-(2‘-methoxy-4‘-methanSulfonyl· aminof&nylj.purin,
E = 2-(2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methansulfonylaminofenyl) imidazo [ 4,5-b ] pyridin,
F = 8-(2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methan•sulfonylaminofenyl) purin,
G = 2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl Jbenzimidazol,
H = 5-kyán-2-(4‘-methánsulfonyl'Oxy-2‘-methoxyf enyl) benzimidazol,
I = 5-acetylamino-2-(4‘-methansulfonyloxy-2‘-methoxyf enyl Jbenzimidazol,
К = 5-amino-2-(4<-methansulfonylamino-2‘-methoxyfenyl) benzimidazol,
L = 8-(2‘-methoxy-4‘-trifluormethansulfonyloxyf eny 1) purin,
M = 2-(4‘-methansulfonylamino-2‘-methoxyf enyl) imidazo [4,5-c ] pyridin,
N = 2-(4,-methansulfonyloxy-2‘-methoxyfenyl)imidazo[4,5-c]pyridin a
O = 5-hydroxy-2-(4‘-methansulfonylamino-2‘-methoxyfenyl Jbenzomidazol.
1. Stanovení účinku na krevní tlak a pozitivně inotropního účinku na narkotizované kočce
Stanovení se provádí na kočkách, které byly narkoiizovány kontraperitoneální apli1 kácí sodné soli pentotoarbitalu v dávce 40 mg/kg. Pokusná zvířata dýchají spontánně. Arteriální krevní tlak se měří převáděčem tlaku Statham (P 23 Dc) umístěným v ibrišní aortě. К zjištění pozitivně inotropního účinku se měří tlak v levé srdeční komoře, a to použití manometru v katetru (Milliar PC-350 A). Pomocí analogového derivačního zařízení se pak z naměřených hodnot získá parametr kontraktility dp/dtmax.
Testované sloučeniny se podávají injekčně do Véna femoralis. Jako rozpouštědlo slouží fyziologický roztok chloridu sodného nebo Polydiol 200. Každá sloučenina se zkouší nejména na třech kočkách, a to při intravenózním podání v dávce 2 mg/kg.
Zjištěné průměrné hodnoty jsou shrnutí do následující tabulky.
Látka Dávka [ mg/kg ] Přírůstek krevního tlaku Pa (intravenózně) dp/dtmax (%) mm Hg
A 2,0· +148 —42/—40 -5 586/-5 320
В 2,0 +94 —24/—36 —3 192/—4788
c 2,0· +89 —18/—50 —2 394/—6 650
D 2,0 +79 —27/—35 —3 591/—4 655
E 2,0· +77 —30/—42 —3 990/—5 586
F 2,0 +69 —37/—47 —4 921/—6 251
G 2,0 . +72 —18/—30 —2 394/—3 990
H 2,0 +120 -55/-55 —7 315/—7 315
I 2,0· +78 —12/—32 —1 596/-4 256
К 2,0 +107 —30/—37 —3 990/—4 921
L 2,0 : +48 —16/—32 —2 128/—4 256
M 2,0 +112 -22/-44 —2 926/-5 852
N 2,0 +167 -27/-27 —3 591/—3 591
0 2,0 +85 -8/-28 —1 064/—3 724
2. Akutní toxicita
Akutní toxicita zkoumaných látek se zjišťuje orientačně na skupinách vždy 10myší, imž se orálně podá jednorázová dávka 300 mg/kg testované látky (doba pozorování — 14 dnů).
Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následujícím .přehledu:
Látka
Orientační akutní toxicita > 300 mg/kg > 300' mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo) (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášitelné, takže při testování látek A až O nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na srdce nebo oběhový systém.
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami hodí к léčbě srdečních nedostatečností různého původu, protože zvyšují sílu kontrakce srdce a sní žením krevního tlaku usnadňují vyprazdňování srdce.
К danému účelu je možno nové sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zpracovávat na obvyklé farmaceutické aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, prášky, čípky* suspenze, ampule nebo kap11 ky. Jednotková dávka, .podávaná jednou až čtyřikrát denně, činí 0,3 až 2,2 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,7 až 1,5 mg/ /k'g tělesné hmotnosti.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyljbenzimidazol .2,2 g (9 mmolů) 2-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyljbenzimidazolu se suspenduje ve 40 ml pyridinu а к suspenzi se při teplotě místnosti za míchání přikapou 2 ml chloridu methansulfonové kyseliny. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 QC, pak se к ní přidá 10 ml vody a roztok se odpaří ve vakuu к suchu. Pevný zbytek se trituruje s vodou a po odsátí se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu činí 1,2 g (41,9 °/o teorie). Rf = (sllikagel, rozpouštědlový systém methylenchlorid—ethanol 19 :1).
Produkt taje při 197 až 198 °C.
Analýza: pro C15H14N21O4S (318,34) vypočteno:
56,59 % C, 4,43 % H, 8,80 % N, 10,07 % S, nalezeno·
56.40 % C, 4,43 % H, 8,74 % N, 10,20 % S.
Příklad 2
2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyf eny 1) imidazo [ 4,5-b ] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 a
2- (2<-methoxy-4‘-hydroxyfenyl)imidazo[ 4,5-b] pyridinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 67,3 % teorie.
Analýza: pro C14H13N5O4S (319,3) vypočteno:
52,66 % C, 4,10 °/o H, 13,16 % N, 10,04 % S, nalezeno:
52.41 % C, 3,98 °/o H, 13,22 % N, 9,99 % S.
Příklad 3
2- (2‘,4‘-dimethoxy-3‘-methansulfonyloxyf enyl) imidazo [ 4,5-b ] pyridin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- (2‘,4‘-dimethoxy-3‘-hy droxyf enyl) imida12 zo[4,5-b]pyridinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt tající za rozkladu při 202 až 206° Celsia rezultuje ve výtěžku 58,4 °/o teorie.
Analýza: pro CisHieClNsOsS (385,83) vypočteno:
46,69 % C, 4,18 % H, 10,89 % N, 9,19 % Cl, nalezeno:
46,83 % C, 4,13 % H, 11,18 °/o N, 9,47 % Cl.
Příklad 4
8- (2‘-methoxy-4‘-methansulf ony loxyfenyljpurin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 8- (2‘-methoxy-4,-hydroxyfenyl) purinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 225 až 227 °C rezultuje ve výtěžku 46,9 °/o teorie.
Analýza: pro C13H12N4O4S (320,3) vypočteno:
48,75 % C, 3,78 % H, 17,49 % N, 10,01 % S, nalezeno:
48,52 % C, 3,72 % H, 17,25 % N, 10,00 % S.
Příklad 5
8-(2‘-methoxy-4‘-ethansulfonyloxyfenyljpurin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako, v příkladu 1 z 8-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl) purinu a chloridu kyseliny ethansulfonové.
Produkt o teplotě tání 195 až 196 °C rezultuje ve výtěžku 12 % teorie.
Analýza: pro C14H14N4O4S (334,4) vypočteno:
50,29 % C, 4,22 % H, 16,76 % N, 9,59 % S, nalezeno:
50,02 % C, 4,15 0/0 H, 16,59 % N, 9,83 % S.
Příklad 6
2-(2‘-methoxy-4‘-ethansulfonyloxyfenyl) imidazof 4,'5-b ] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- (2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl) imidazo[4,5-b]pyridinu a chloridu kyseliny ethansulfonové.
Výtěžek produktu o teplotě tání 206 až 209 T činí 20,1 % teorie.
Analýza: pro C15H15NO4S (333,4) vypočteno:
54,04' %· G, 4,54· % H· 12,60' %· N, 9,62 »/ΰ· S· nalezeno:
54,11 °/o: G, 4)59 % H, 12,43 % N, 9,71 % S;
P ř í к 1 a d 7
2- (2‘-methoxy-3‘-metihansulfo.ny loxyfenyl) imidazo [ 4,5-b ] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu: 1 z 2- (2‘-methoxy-3‘-hydiroxyf enyi.) imidazo[ 4,5-bJpyr.ídinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 153 až 155 CG rezultuje ve výtěžku 70,7 % teorie.
Analýza: pro CidHi3N;;OiS (319,3) vypočteno:
52,66 % C, 4,10 % H, 13,16 % N, 10,04'· % S, nalezeno:
52,40 % C, 3,96 θ/ο H, 13,17 % N, 10,04' °/o S;
Příklad 8
8-(2‘-methoxy-3‘-metha.nsulfonyloxyfenyljpurin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu· 1 z· 8-(!2‘-raethoxy-3‘-hydroxyfenyl:)purinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 187 až 188 QG rezultuje ve výtěžku 46,8 % teorie.
Analýza: pro CisHwMtOiS (320)3) vypočteno·:
48,75 % C, 3,78 % H, 17,50 % N, 10,01 % S, п н 1 e 7 e no *
48,70 % C, 4,02 % H, 17,37 % N, 10,35 % S.
Příklad 9
2-(3‘-methoxy-5‘-methansulfonyloxyfenyl) imidazo] 4,5-b ] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2’(!3‘-methGxy-5Í-hydroxyfenyl)imidazo[^jS-bj-pyrldinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
'Produkt teplotě tání 225 až 277 CC rezultuje ve výtěžku 15 % teorie.
Analýza: pro C14HÍ.3N5O4S (319;35) vypočteno:
52,65 % C, 4,10 % H, 13,15 % N, 10,04 % S, nalezeno:
52,86 % C, 4,32 % H, 13,20 % N, 9,91 % S.
Příklad 10
2-(:3‘-methoxy-4‘-metha.nsulfonyloxyfěnyl!)imid.ázO [ 4,5-b ] pyridin
Sloučenina uvedtená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- (3‘-methoxy-4‘4iydroxyfenyl·) imidazo [4,5-b]pyridinu a· chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o- tepiotě tání 235 až 237 °G rezultuje ve výtěžku 43,8 % teorie.
Analýza: pro GiíHísNsOiS (319)3) vypočteno:
52,66 % C, 4,10 % H, 13,16 °/(l· N, 10,04’ °/o S;
nalezeno:
52,80 % C, 4,05 % H, 13,11 % N, 10,15 % S,
5-teifluoFmethyl-2-('2‘-mehoxy-4‘ -1пе№апвиИопу1юху1епу1')!benzimiidazol
Sloučenina' uvedená· v názvu, se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-trifluOrmethyl-2-('2‘-methoxy-4‘-hydroa chloridu methanxyfenyl) benzimidhzolu sulfonové kyseliny.
Produkt o· teplotě tání 138 až 140!°C rezultuje ve výtěžku 50,8 % teorie.
Analýza: pro CieHisftNžCUS (386;36) nalezeno:
49,43 % C, 3,54 % H, 7,17 % N, 8,34 % S.
5-methoxy-2-(2l-methoxy-4‘-methansuifonyloxyfenyljbenzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methoxy-2-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl)benzimidazolu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 152 až 154'GG rezultuje ve výtěžku 88,2 °/o teorie.
Analýza: pro C16H16N2O5S (348,39) nalezeno*
55,38 % C, 4,78 % H, 7,94 % N, 9,28 °/o S, vypočteno:
55,1.6 % G, 4,63 % H, 8,04 % N, 9,20 % S,
Příklad 13
5-kyan-2-(2‘-méthoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl )benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-kya.n-2-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl)benzimidazplu a chloridu methansulfonové kyseliny. .
Produkt o teplotě tání 225 až 227 CC rezultuje ve výtěžku 23,8 °/o teorie.
Analýza: pro C16H13N3O1S (343,37) vypočteno:
55,96 % C, 3,82 % H, 12,24 % N, 9,34 % S, nalezeno:
55,71 % C, 3,93 % H, 12,08 % N, 9,24 % S.
Příklad 14
2- (2‘-dimethylamino-4‘-methansulf onylaminof enyl) imidazo [4,5-b ] pyridin
0,49 g 2-(2<-dimethylamino-4‘-aminofenyl) imidazo [ 4,5-b jpyridin-dlhydrocihloridu se rozpustí v 10 ml pyridinu, přikape se 0,38 g methansulfonylchloridu a směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody a roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje roztokem 'chloridu sodného a odpaří se. Odparek se trituruje s 2 N kyselinou octovou, pevný materiál se odsaje a promyje se vodou.
Produkt o teplotě tání 265 až 267 °C rezultuje ve výtěžku 0,32 g (65 °/o teorie).
Analýza:
vypočteno:
54,38 °/o C, 5,17 % H, 21,14 θ/ο N, 9,66 % S, na lezeno *
54,10 % C, 5,08 % H, 21,03 % N, 9,12 % S.
Příiklad 15
2- (2‘-dimethylamino-4‘-methansulf onyloxyfenyl) imidazo [4,5-b ] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 14 z 2-(2‘-dimethylamino-4‘-hydroxyfenyl)imidazo[4,5-b jpyridin-diihydrochloridu a methansulfonylchloridu. Produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve methylenchloridu a pak směsi methylenchloridu a ethanolu (50:1) jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 197 až 199 °C rezultuje ve výtěžku 56 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
54,22 % C, 4,85 % H, 16',86 °/o N, 9,67 % S, nalezeno:
54,31 % C, 4,89 % H, 16,61 % N, 9,47 % S.
Příklad 16
5-acetamido-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf onyloxyf enyl )benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-acetamido-2-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyljbenzimidazolu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 220 až 222 O,C rezultuje ve výtěžku 46 °/o teorie.
Analýza: pro C17H17N3O3S (375,41) vypočteno:
54,39 % C, 4,56 θ/ο H, 11,19 % N, 8,54 % S, nalezeno*
54,20 % C, 4,50 % H, 11,07 % N, 8,40 % S.
Příklad 17
5,6-dimethyl-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulf onyloxyf enyl Jbenzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5,6-dimethyl-2- (2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyljbenzimidazolu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 175 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 39 % teorie.
Analýza: pro C17H18N2O4S . H2O (364,43) vypočteno:
56,02 % C, 5,53 % H, 7,69 % N,
56,02 °/o C, 5,80 θ/ο H, 6,98 % N.
Příklad 18
2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl) imidazo [ 4,5-c] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(2‘-metihoxy-4‘-hydroxyfenyl)imidazo[4,5-c]pyridinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 208 až 210 °C rezultuje ve výtěžku 66,3 % teorie.
5 4 3'1Э
Analýza: pro CuHisN.OjS (319,35) vypočteno:
52,66 % C, 4,10 θ/ο H, 13,16 % N, nalezeno:
52,60 % C, 4,21 °/o H, 13,10 % N.
P ř í к 1 a d 19
5-methoxykarbony 1-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf ony loxyf enyl) benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-met.hoxykarbony 1-2- (2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl) benzimidazolu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 121 až 123 CC rezultuje ve výtěžku 35 % teorie.
Analýza: pro C17H16N2O6S . H2O (394,42) vypočteno:
51,76 % C, 4,60 O/o H, 7,10 % N, παΙρ'ζργίγχ·
52,03 % C, 4,56 % H, 7,14 % N.
Příklad 20
5-methansulf ony lamino-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfony loxyf eny 1) benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-amino-2- (2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl)benzimidazolu a chloridu methansulfo-nové kyseliny.
Produkt tající za rozkladu při 240 °C rezultuje ve výtěžku 6 % teorie.
Analýza: pro C16H17N3O6S2 (411,47) vypočteno:
46,70 % C, 4,16 % H, 10,21 % N,
Пй1Р7РПП*
46,63 % C, 4,25 % H, 10,16 % N.
Příklad 21
5-methoxyíkar bonylammo-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyf eny 1) benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methoxykarbonylamino-2- (2‘-methoxy-4‘-.hydroxyfenyl) benzimidazolu a chloridu Tnethansulfonové kyseliny.
Produkt tající za rozkladu při 140 °C rezultuje ve výtěžku 37,3 % teorie.
Analýza: pro C17H17N500S . H2O (409,42) vypočteno:
49,87 θ/o C, 4,67 % H, 10,26 % N, 7,83 % S, nalezeno:
50,32 % C, 4,70 % H, 10,49 % N, 7,85 % S.
P ř í к 1 a d 22
5-methyl-2-(2‘-methoxy-4‘-mothan- ' sulfonyloxyfenyl ^benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-methy 1-2- (2‘-methoxy-44-hydroxyfenyl)benzimidazolu.
Produkt o teplotě tání 130 až 133 rezultuje ve výtěžku 30,6 % teorie.
Analýza: pro C16H16N2O4S (332,4) vypočteno:
57,81 % C, 4,85 % H, 8,43 % N, 9,65 % S, na lez e no* ...
57,66 % C, 5,04 % H, 8,40 % N, 9,54 θ/ο S.
Příklad 23
5-fluor-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl) benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-fluor-2- (2‘-methoxy-4l-hydroxyfenyl)benzimidazolu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 203 až 204 °C rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.
Analýza: pro C15H13FN2O4S (336,35) vypočteno:
53,56 % C, 3,90 θ/ο H, 8,33 % N, 9,53 % S, nalezeno:
53,40 % C, 3,97 % H, 8,75 % N, 9,61 % S.
Příklad 24
2-(2‘-methoxy-4‘-trifluormetha.nsulfonyloxyf enyl) benzimidazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 2- (2‘-methoxy-4‘-hydroxyf enyl) benzimidazolu a anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 191 až 193 °C rezultuje ve výtěžku 44,6 % teorie.
Analýza: pro C15H11F3N2O4S (372,3) vypočteno:
48,39 % ;C, 2,98 % H, 7,53 % N, 8,61 % S, nalezeno· .·
48,08 % C, 3,20 % H, 7,48 % N, 9,06 % S.
Příklad 25
2-(2‘-methoxy-4‘-trifluormetihansulfQňyloxyfenylJimidazo[4,5-b] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 2-(2‘-methoxy-4,-hydroixyfenyl)imidazo[4,5-b]pyridinu a anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 205 až 207 °C rezultuje ve výtěžku 53,8 % teorie.
Analýza: ,pro C14H10F3N3O4S (37'3,3) vypočteno:
45,05 % C, 2,70 % H, 11,26 % N,
ΤΊ fll o ·
45,29 % C, 2,75 % H, 11,38 % N.
Příklad 26 ,
8- (2<-n-propyl-4‘-methansulfO'nyloxyfenyljpurin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 8- (2‘-n-propyl-4‘-hydroxyf enyl )purinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 214 až 216 °C rezultuje ve výtěžku 64,1 % teorie.
Analýza: pro C15H16N4O3S (332,4) vypočteno:
54,20 % C, 4,85 % H, 16,86 % N, пн lez e n o *
54,45 °/o C, 4,77 % H, 17,00 % N.
Příklad 27
8- (2‘-methoxy-4‘-tr if luormethansulfonyloxyfenyl ),purin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 8-(2‘-methoxy-4‘-hydroxyfenyl);purinu a anhydridu trifluormetihansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 228 až 229 °C rezultuje ve výtěžku 37,4 % teorie.
Analýza: pro C13H9F3N4O1S (374,3) vypočteno:
41,72 % C, 2,42 θ/ο H, 14,97 % N, nalezeno:
41,75 % G, 2,50 % H, 15,20 % N.
Příklad 28
8-(2‘-ethyl-4‘-methansulfonyloxyfenyljpurin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z e-^-ethyl-á^hydroxyfenylj.puirinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 237 až 238 °C rezultuje ve výtěžku 69,2 °/o teorie.
Analýza: pro C14H14N4O3S (318,4) vypočteno:
52,81 % C, 4,43 % H, 17,60 % N, nalezeno:
53,00 % C, 4,39 % H, 17,70 % N.
Příklad 29
6-methyl-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyf enyl) imidazo[4,5-b] pyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 6-methyl-2‘-methoxy-4‘-hydroxyf enyl) imidazof4,5-b]pyridinu a chloridu methansulfonové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 38,6 % teorie.
Analýza: pro· C15H15N5O4S (333,4) vypočteno:
54,04 % C, 4,54 % H, 12,60 % N, 9,62 % S, τΐΉ lezeno *
54,04 % C, 4,55 % H, 12,68 % ,N, 9,50 % S.
Analogickým způsobem jako· v předcházejících příkladech se připraví rovněž následující sloučeniny:
2- (2‘-methO'Xy-4‘-methansulf onylaminofenyl) imidazof 4,5-c ] pyridin
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro Ci4Ht4NiO3S (318,4) vypočteno: -
52,81 % C, 4,43 % H, 17,60 % N, nalezeno:
52,61 % C, 4,63 % H, 17,35 % N.
XH-NMR (perdeuterodimethylsulfioxid/perdeuteromethanol, hodnoty δ v ppm):
3,2 (singlet, 2H),
4,1 (singlet, 3H),
6,9 až 7,3 (multiplet, 2H),
7,5 až 7,8 (multiplet, 1H),
8,2 až 8,5 (multiplet, 2H),
8.9 až 9,0 (široký singlet, 1H).
2- (2‘-methoxy-4‘-N-methylmethansulf ony laminof enyl) imidazo[4,5-c] pyridin
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro CisHwNdOsS (332,4) vypočteno:
'54,20 % C, 4,85 % H, 16,86 % N, nalezeno:
54.47 % C, 4,91 °/o H, 10,62 % N.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/perdeuteromethanol, hodnoty 6 v ppm):
3.1 (singlet, 3H),
3.4 (singlet, 3H),
4.1 (singlet, 3H),
6.9 až 7,3 (multiplet, 2H),
7.5 až 7,8 (multiplet, 1H),
8.2 až 8,5 (multiplet, 2H),
8.9 až 9,0 (široký singlet, 1H).
2- (2‘-methoxy-4‘-N-ethyl-methansulf ony 1aminof enyl) imidazo [ 4,5-c ] pyridin
Analýza: pro Ci6Hi8NiOsS (346,40) vypočteno:
55.47 % C, 5,24 % H, 16,18 % N, nalezeno:
55,58 °/o C, 5,31 % H, 15,92 % N.
!H-NMR (perdeuteroidimethylsulfoxid/perdeuteromethanol, hodnoty <5 v ppm):
1,0 až 1,3 (triplet, 3H),
3.1 (singlet, 3H),
3.6 až 4,0 (multiplet, 2H),
4.1 (singlet, 3H),
6.9 až 7,3 (multiplet, 2H),
7,5 až 7,8 (multiplet, 1H),
8.2 až 8,5 (multiplet, 2H),
8.9 až 9,0 (široký singlet, 1H).
2- (2‘те11юху-4'-1пе№ап8и1Гопу 1aminofenyl) imidazo (4,5-b ] pyridin
Teplota tání: 236 až 238 °C.
Rf = 0,50 (silikagel, rozpouštědlový systém methylenchlorid—ethano] 19:1).
8- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl)purin
Teplota tání: 237 až 238 CC.
Analýza: pro C13H13N5O3S vypočteno:
48,89 % C, 4,10 % H, 21,93 % N, 10,04 % S, nalezeno:
48,81 % G, 4,37 % H, 21,88 % N, 9,95 %
2- (2‘-methoxy-4‘-methyl-methansulfonylaminofenyl) imidazo( 4,5-h ] pyridin
Teplota tání: 238 až 240 °C.
Analýza: pro CisHieNiOsS (332,4) vypočteno:
54,20 % C, 4,85 % H, 16,86 % N, 9,65 % nalezeno:
54,20 °/o C, 4,91 % H, 16,68 % N, 9,86 %
8-(2‘-met.hoxy-4‘-methyl-methansulfonylaminofenyl)purin
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C14H15N5O3S (333,4) vypočteno:
50,44 % C, 4,54 % H, 21,01 % N, 9,62 % nalezeno*
50,15 % C, 4,77 °/o H, 20,77 % N, 9,50 °/o
2- (3‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminof eny 1) imidazo [ 4,5-b ] pyridin
Teplota tání: nad 250 QC.
Analýza: pro C14H14N4O3S (3'18,4) vypočteno:
52,81 % C, 4,43 % H, 17,60 °/o N, 10,0'7 % nalezeno *
52,60 % C, 4,46 % H, 17,94 % N, 10,10 %
8- (3‘-methoxy-4‘-methansuilfonylaminofenyljpurin
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C13H13N5O3S (319,35) vypočteno:
48,89 % C, 4,10 % H, 21,93 °/o N, 10,04 % nalezeno*
48,31 % C, 4,45 % H, 21,74 % N, 10,80 %
2-(3‘-methoxy-4‘-methyl-methansulfonylaminof enyl) imidazo [ 4,5-b ] pyridin
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro· C15H16N1O3S (332,39)
S.
S,
S.
S,
S.
S,
S.
S,
S.
S, vypočteno:
54,20 % C, 4,85 °/o H, 16,85 % N, 9,65 % nalezeno:
54,59 % С, 5,22 % Η, 16,57 % Ν, 9,55 % S.
8- (3‘-,meithoxy-4‘-N-methyl-methansulfonylaminof enyl) purin
Teplota tání: nad 250 QC.
Analýza: pro CuHisNsOsS (33'3,38) vypočteno:
50,44 % C, 4,54 % H, 21,00 % N, 9,62 % S, nalezeno:
50,71 % C, 5,10 % H, 20,58 % N, 9,59 % S.
2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf onylaminofenyl jbenzimidazol
Teplota tání; n.ad 250 QC.
Analýza: pro C15H15N3O3S (317,38) vypočteno:
56,76 % C, 4,76 °/o II, 13,24 % N, 10,10 % S, nalezeno:
56,40 % C, 4,61 θ/ο H, 12,96 % N,10,27 % S.
2- (2‘-inet)hoxy-4‘-N-methyl-methansu:lf onylaminofenyl Jbenzimidazol
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C16H17N3O3S (331,40) vypočteno:
57,99 % C, 5,17 % H, 12,68 % N, 9,68 % S, nalezeno:
57,98 % C, 4,96 % H, 12,79 % N, 9,53 % S.
8-(2‘-methoxy-4‘-N-ethyl-.methansulfonylaminofenyl) purin
Teplota tání: 246 až 248 °C.
Analýza: pro C15H17N5O3S (347,41) vypočteno:
51,85 % C, 4,93 % H, 20,16 % N, 9,23 % S, nalezeno'
51,83 % C, 4,78 % H, 19,90 % N, 9,46 % S.
iH-NMR (psrdeuterodimethylsulfoxid/perdeuteromethanol, hodnoty S v ppm):
1,0 až 1,3 (triplet, 3H),
3.1 (singlet, 3H),
3,6 až 4,0 (kvartet, 2H),
4.1 (singlet, 3H),
7.1 až 7,3 (multiplet, 2H),
8.2 až 8,4 (dublet, 1H),
8,8 (singlet, 1H),
9,0 (singlet, 1H).
5-methoxy-2- (2‘-methioxy-4‘-methansuilfonylaminofenyl Jbenzimidazol
Teplota tání: 195 až 198 °C.
Analýza: pro C16H17N3O4S (347,40) vypočteno:
55,32 % C, 4,93 θ/ο H, 12,10 % N, 9,23 % S, nalezeno:
55.54 % C, 5,34 % H, 11,93 % N, 8,70 % S.
5-chlor-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl Jbenzimidazol
Teplota tání: 230 až 232 °C.
Analýza: pro C15H14N3O3S (351,82) vypočteno:
51,21 % C, 4,01 % H, 11,94 % N, 10,08 % Cl, 9,11 % S, nalezeno:
51,27 % C, 4,02 % H, 11,87 % N, 10,15 % Cl, 9,00 % S.
S-chtor-Z-^-mottioxy^-N-methyl-methansulfonylaminofenyl)benzimidazol
Teplota tání: 191 až 192 °C.
Analýza: pro C16H16N3O3S (365,85) vypočteno:
52,53 % C, 4,41 % H, 11,49 % N, 9,69 % Cl,
8,76 °/o S, nalezeno:
52,95 % C, 4,52 % H, 11,45 % N, 9,86 % Cl, 8,82 °/o S.
5-nitro-2-(2‘-methoxy-4‘-N-mebhyl-méthansulfonylaminof enyl) benzimidazol-hydrochlorid
Teplota tání: 141 až 243 CC.
Analýza: pro CieHi&NiOsS (412,87) vypočteno:
46.55 »/o C, 4,15 % H, 13,56 % N, 7,77 % S,
8,58 % Cl, nalezeno:
46,75 % C, 3,94 % H, 13,68 % N, 7,72 % S,
8,29 % Cl.
5-methoxy-2- (2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methansulf onylaminofenyl) benzimidazol Teplota tání: 194 až 196 °C.
Analýza: pro C17H19N3O4S (361,43) vypočteno:
56,49 % С, 5,30' % Η, 11,63 % Ν, 8,87 % S, nalezeno:
56,49 % С, 5,40 % Η, 11,7'3 % Ν, 8,84 % S.
5-trifluormethyl-2-(2‘-methoxy-4‘-N-m ethy l-methansulfonylaminof eny 1) benzimidazol
Teplota tání: 222 až 225 °C.
Analýza: ,pro C17H16F3N3O3S (399,41) vypočteno:
51,12 % C, 4,04 °/o H, 10,52 % N, 8,02 °/o S, nalezeno:
51,34 % C, 4,38 % H, 10,28 % N, 8,47 % S.
5-trifluormethyl-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl)benzi.midazol
Teplota tání: 115 až 118 °C.
Analýza: pro Ci(íHhF;N2O3S (385,33) vypočteno:
49,87 % C, 3,66 % H, 10,90 % N, 8,32 % S, nal e z e n o ·
49,64 % C, 3,89 % H, 10,65 % N, 8,34 % S.
5-nitro-2-(2‘-methoxy-4‘)-methansulfonylaminoíenyljbenzimidazol-hydrochlorid Teplota tání: 240 až 243 °C.
Analýza: pro CisHuNiOsS . H2O . 2 HC1 (453,33) vypočteno:
39,74 θ/o C, 4,00 «/o H, 12,36 % N, nalezeno:
39,56 % C, 4,06 % H, 12,40 % N.
5.6- dimethyl-2-(2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methansulfonylaminofenyl) benzimidazol
Teplota tání: 235 až 238
Analýza: pro C18H21N3O3S (359,46) vypočteno:
60,14 % C, 5,88 % H, 11,69 % N, 8,92 % S, nalezeno:
59,80 % C, 5,68 % H, 11,75 % N, 8,86 % S.
5.6- dimethyl-2- (2‘-methcxy-4‘-methansulf ony laminof enyl) benzimidazol-semlhydrochlorid
Teplota tání: 148 až 151CC.
Analýza: pro C17H19N3O3S. V2 HC1 (363,67) vypočteno:
56,14 % C, 5,54 % N, 11,55 % N, nalezeno*
56,26 °/o C, 5,76 θ/ο H, 11,68 % N.
5.6- dimethoxy-2-(2‘-methoxy-4‘-N-methyl-měthansulfonylaminofenyljbenziinidazol-hydrochlorid
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C18H21N3O5S . HCl vypočtenou
50,52 % C, 5,18 % H, 9,82 % N, nalezeno:
50,30 % C, 5,10 θ/ο H, 9,89 % N.
5.6- dimethoxy-2- (2‘~methoxy-4‘-metliansulfonylaminofenyl) benzimidazol
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C17HL9N3O5S (377,49) vypočteno:
54,09 % C, 5,07 θ/ο H, 11,13 % C, nalezeno:
53,84 % C, 5,3'2 % H, 10,78 % N.
5-methoxykarbonyl-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf ony laminof enyl )benz;midazol
Teplota tání: 246 až 248 °C.
Analýza: pro C17H17N3O5S (375,41) vypočteno:
54,39 % C, 4,56 % H, 11,19 % N, nalezeno:
53,98 % C, 4,72 % H, 10,93 % N.
5- fluor-2- (2‘-methoxy-4<-met.han-sulfonylaminofenyl Jbenzimidazol
Teplota tání: 254 až 256 T.
Analýza: pr-o C15H14FN3O3S (335,37) vypočteno:
53,72 % C, 4,20 % H, 12,53 % N, 9,56 % S, na lezeno *
53,83 % C, 4,87 % H, 12,06 % N, 9,25 % S.
6- с111'ОГ-2-(2‘-те№оху-4‘-шей1апsulfony laminof eny 1) imidazo[ 4,5-b ] pyridin-hydrochlorid
Teplota tání: nad 250 °C.
Analýza: pro C14H13CIN4O3S. HC1 (389,3.) vypočteno:
43.19 % C, 3,62 % H, 14,39 % N, nalezeno:
43,34 % C, 4,05 % H, 14,80 % N.
6-methyl-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminof enyl) imidazo [ 4,5-b ] pyrdiin
Teplota tání: 253 až 256 °C.
Analýza: pro CisHieNiOsS (332,4) vypočteno:
54.20 % C, 4,85 % H, 16,86 % N, nalezeno:
53,91 % C, 4,97 % H, 16,51 % N.
íH-NMR (perdeuterodimethylsulfioxid/perdeuteromethanol, hodnoty δ v ppm):
2,5 (singlet, 3H),
3.2 (singlet, 3H),
4,1. (singlet, 3H),
6,9 až 7,2 (multiplet, 2H),
7,8 (široký singlet, 1H),
8.2 až 8,4 (multiplet, 2H).
6-methyl-2-(2‘-methoxy-4‘-N-ethyl-methansulfonylaminofenyljimidazo* [4,5-b] pyridin
Analýza: pro C17H20N4O3S (360,4) vypočteno:
56,65 % C, 5,59 % H, 15,55 % N, nalezeno:
56,99 % c, 5,64 % H, 15,21 % N.
Щ-NMR (perdeuterodimethylsulfioxid/per* deuteromethanol, hodnoty δ v ppm):
1,0 až 1,3 (triplet, 3H),
2.5 (s, 3H),
3.1 (singlet, 3H),
3.6 až 4,0 (kvartet, 2H),
4.1 (singlet, 3H),
7.1 až 7,4 (multiplet, 2H),
7,8 až 7,9 (široký singlet, 1H),
8.2 až 8,5 (multiplet, 2H).
6-methyl-2-(2‘-methoxy-4‘-N-methylmethansulfonylaminofenyljimidazo[ 4,5-b I pyridin
Teplota tání: 246 až 248 C|C.
Analýza: pro G16H18N4O3S vypočteno:
55,48 % C, 5,24 °/o H, 16,18 N, 9,26 % S, nalezeno·
55,26 % C, 5,28 % H, 16,35 % N;. 9;14 % S.
2-(2,-methoxy-5<-methansulfo.nylaminof ěny 1) imiidazo [4,5-b ] pyridin
Teplota tání: nad 250°C.
Analýza: pro C14H14N4O3S (318,4) vypočteno:
52,»1 % C, 4,43 % H, 17,60 % N, 10,07 % S, nalezeno:
52,73 % C, 4,63 % H, 17,25 % N, 10,79 % S. 5-amino-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf onyloxyfenyl) benzimidazol
Analýza: pro C15H15N3O4S (333,38) vypočteno:
54,04 % C, 4,54 % H, 12,61 % N, nalezeno:
53,98 % C, 4,51 % H, 12,73 % N.
Hmotnostní spektrum:
M+ = 333 (molární iont).
5-hydroxy-2-(2‘-]nethoxy-4‘-methansulfony loxyfenyl) benzimidazol
Teplota tání: 158 až 160 QC.
Analýza: ,pro C15H14N2O5S (334,36) vypočteno:
53,88 % C, 4,22 % I-I, 8,38 % N, 9;59 % S, na lezeno*
54,05 % C, 4,44 % H, 8,10 % N, 9,55 % S. 5-methylaminokarbonylamino-2- (2*-methoxy-4‘-methansulf onyloxyf enyl) benzimidazol
Analýza: pro C17H18N1O5S (390,43) vypočteno:
52,30 % C, 4,65 % H, 14,35 % N, 8,21 % S, nalezeno:
52,15 % C, 4,83 % H, 14,46 % N, 7,97 % S.
5-aminok5rbonylamino-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl)benzimidazol
Produkt rezultuje ve výtěžku 34,5 % teorie.
Analýza: pro C16H16N4O5S (376,40) vypočteno:
51,06 % C, 4,18 % H, 14,54 % N, 8,32 % S, nalezeno:
50,81 % С, 4,16 % Η, 14,29 % Ν, 8,71 °/ο S.
5-methylaminokarbonyl-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofe.nyl)benzimidazol
Teplota tání: 120 až 124 °C.
Analýza: pro C17H18N4O4S (374,43) vypočteno:
54,53 % C, 4,85 % H, 14,96 % N, 8,56 °/o S, nalezeno:
54.21 % C, 4,97 % H, 14,87 % N, 8,28 % S.
5-hydroxymetliyl-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl)•benzimidazol
Analýza: pro C16H17N3O4S (347,4) vypočteno:
55,32 % C, 4,93 % H, 12,10 % N, 9,23 % S, na lez e n O! *
54,95 % C, 5,22 % H, 11,79 % N, 9,14 % S.
5-amino-2- (2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methansulfonylaminofenyl) benzimidazol
Teplota tání: 216 až 218
Analýza: pro C16H18N1O3S (346,42) vypočteno:
55,47 % C, 5,24 % H, 16,17 % N, 9,26 % S, na lezeno *
55.22 % C, 5,38 % H, 16,00 % N, 9,24 % S.
5-amino-2-(2‘-me'thoxy-4‘-methan;sulfO'nylaminof enyl) benzimidazol-dihy droohlorid
Teplota tání: 215 až 217 °C.
Analýza: pro C15H16N4O3S . 2 HC1 (405,32) vypočteno:
44,45 % C, 4,48 % H, 13,82 % N, 7,91 % S,
17,50 % Cl, nalezeno:
44,08 % C, 4,71 % H, 13,92 % N, 7,80 % S,
17,75 % Cl.
5-hydroxy-2-(2<-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl ) benzimidazol
Při teplotě nad 150 QC se produkt rozkládá.
Analýza: pro C15H15N3O1S (333,38) vypočteno:
54,04 % C, 4,53 % H, 12,60 % N, 9,62 % S, nalezeno:
54,36 % C, 4,91 % H, 12,31 % N, 9,77 % S.
5-aminokarbonyl-2- (2‘-metihoxy-4‘-methansulfonyloxyf enyl) benzimidazol
Produkt slinuje při teplotě nad 185 °C.
2- (2-methoxy-4-methansulf onylaminof eny 1) -6-hydr oxyimidazo [ 4,5-b ] pyridin
Teplota tání: 225 °C (rozklad).
Hmotnostní spektrum: molekulová hmotnost 334.
2-(2‘-methoxy-4‘-N-methyl-trífluormethansulfonylaminofenyljimidazo[ 4,5-b] pyridin
Teplota tání: nad 250°C.
Analýza: pro C15H13F3N4O3S (386,35) vypočteno:
46,63 % C, 3,39 % H, 14,50 «/o N,
Π Я 1 P7OΤΊ ΓΊ ·
46,93 °/o C, 3,48 % H, 14,11 % N.
2- (2‘-methoxy-4‘-N-ethyl-t.rifluor'metha.nsulf ony laminof eny 1) benzimidazol-hydrochlorid
Analýza: pro C13H17CIF3N3O5S (435,85) vypočteno:
46,84 % C, 3,93 % H, 9,64 % N, nalezeno:
47.12 % C, 4,01 % H, 9,33 % N:
2-(2‘-methoxy-4‘-trifluormetihansulfonylaminofenyljbenzimidazol-hydrochlorid
Teplota tání: nad 220 °C.
Analýza: pro C15H13CIF3N3O3S (407,8) vypočteno:
44,18 % C, 3,21 % H, 10,31 % N,
Пй1Р7РП|П·
44,33 % Č, 3,17 % H, 10,11 % N.
2- (2‘-methoxy-4‘-trif luormethansulfonylaminof eny 1) imidazo [ 4,5-b ] pyridin-hydroichlorid
Teplota tání: nad 220 °C.
Analýza: pro C14H12CIF3N4O3S (408,8) vypočteno:
41.13 % C, 2,96 % H, 13,71 % N, nalezeno:
40,88 % С, 2,79 θ/ο Η, 13,52 % Ν.
Příklad 30
5-amino-2- (2‘-methoxy-4<-methansulfonyloxyfenyl) benzimidazol
5,0 g (13,3 mmolu) 5-acetamino-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyf enyl) benzimidazolu se suspenduje ve 1501 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 80 CC. Po ochlazení se vyloučený surový produkt odsaje a chromatografuje se na 500 g neutrálního kysličníku hlinitého za použití methylenchloridu s 2,5 % ethanolu jako elučního činidla.
Výtěžek produktu činí 80,5 % teorie.
Analýza: pro C15H15N3O4S (333,38) vypočteno:
54,04 % C, 4,54 % H, 12,61 % N, nalezeno:
53,98 % C, 4,51 θ/ο H, 12,73 % N.
Hmotnostní spektrum:
M+ = 333 (molekulární iont).
Příklad 31
5-hydroxy-2-(2<-methoxy-4‘-methansulf onyloxyf enyl) benzimidazol
3,2 g (9,6 mmolu) 5-amino-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulf ony loxyf enyl Jbenzimidazolu se rozpustí v 509 ml ledové kyseliny octové а к roztoku se za míchání přikape roztok 1,38 g (20 mmolů) dusitanu sodného v 5,0 ml vody. Po 1 hodině se směs zředí 100 ml vody a roztok se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se koncentrovaným amoniakem upraví pH na hodnotu 5, reakční směs se extrahuje třikrát vždy 40 ml methylethylketonu, extrakt se vysuší a odpaří se ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na 500 g kysličníku hlinitého (neutrální) za použití methylenchloridu a 8% ethanolu jako elučního činidla.
Výtěžek: 19,6 % teorie.
Teplota tání: 158 až 160 °C.
Analýza: pro C15H14N2O5S (334,36) vypočteno:
53,88 % C, 4,22 % H, 8,38 % N, 9,59 % S, nalezeno:
54,05 % C, 4,44 % H, 8,10 % N, 9,55 % S.
P ř í к 1 a d 32
5-methylanmokarbonylamino-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyf eny 1) benzimidazol
1,0 g (3,0 mmoly) 5 amino-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfónyloxyfenyl)benzimidazolu se rozpustí ve 30 ml čistého tetrahydrofuranu, přidá se 2,0 ml methyiisokyanátu a směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Po 15 minutách se rozpouštědlo a nadbytek methylisokyanátu odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na 250 g neutrálního kysličníku hlinitého za použití methylenchloridu se 4 °/o ethanolu jako elučního činidla.
Produkt rezultuje ve výtěžku 61,5 % teorie.
Analýza: pro C1.7H18N4O5S (390,43) vypočteno:
52,30· % C, 4,65 θ/ο H, 14,35 % N, 8,21 % S, nalezeno:
52,15 % C, 4,83 % H, 14,46 % N, 7,97 % S.
Příklad 33
5-aminokarbonylamino-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf onyloxyf enyl )benzimidazol
1,0 g (3,0 mmoly) 5-amino-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl)benzimidazolu se rozpustí ve 20 ml čistého tetrahydrofuranu а к roztoku se postupně přidá 2,0 g kyanatanu draselného a 5 ml 2M kyseliny octové. Po osmihodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá 10 ml vody a roztok se zneutralizuje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený surový produkt se odsaje a chromatografuje se na 200 g silikagelu za použití methylenchloridu s 8 % ethanolu jako elučního činidla.
Produkt rezultuje ve výtěžku 34,5 °/o teorie.
Analýza: pro C16H16N4O5S (376,40) vypočteno:
51,06 % C, 4,18 % H, 14,54 % N, 8,32 % S, na lez e n o *
50,81 % C, 4,18 % H, 14,29 % N, 8,71 % S.
P ř í к 1 a d 34
5-methylaminokarbonyl-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl)benzimidazol
1,5 g (4,0 mmoly) 5-methoxykarbonyl-2-(2‘-metjhoxy-4‘-methansulfo.nylaminofenyl)benzimidazolu a 10 ml methylaminu se v ocelové tlakové nádobě 4 hodiny zahřívá na 120 °C. Nadbytek methylaminu se odpaří, zbytek se vyčistí v malém množství vody a i
neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistí chromatografií na 150 g siUkagelu za použití methylenchloridu s 10 °/o ethanolu jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 120 až 124 °C rezultuje ve výtěžku 67,0 % teorie.
Analýza: pro C17H18N4O1S (374,43) vypočteno:
54,53 % C, 4,85 % H, 14,96 % N, 8,56 % S, nalezeno:
54,21 % C, 4,97 θ/ο H, 14,87 % N, 8,28 % S.
Příklad 35
5-hydroxyn]ethyl-2-(2<-inethoxy-4<-inetbansulfonylaminofenyl jbenzimidazol
Roztok 1,9 g (5,1 mmolu) 5-methoxykarbonyl-2- (2‘-methoxy-4‘-methansulf onylaminofenyljbenzimidazolu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přikape к suspenzi 700 mg lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se к němu přidá 30 ml vody, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Takto získaný surový produkt se vyčistí chromatografií na 200 g silikagelu za použití methylenchloridu se 3 až 10 % ethanolu jako elučního činidla.
Produkt rezultuje ve výtěžku 83,3 % teorie.
Analýza: pro C16H17N5O4S (347,4) vypočteno:
55,32 % C, 4,93 % H, 12,10 % N, 9,23 % S, nalezeno:
54,95 % C, 5,22 % H, 11,79 °/o N, 9,14 % S.
Příklad 36
5-amino-2- (2‘-methoxy-4‘-N-methyl-methansulfonylaminofenyl)benzimidazol
5,8 g (15,4 mmolu) 5-nitro-2-(2‘-methoxy-4‘-methyl-methansulf onylaminofenyl) benzimidazolu se suspenduje ve 250 ml ethanolu, přidá se 7,5 g Raney-niklu a ke směsi se za míchání přikape 20 ml hydrazinhydrá-tu. Reakční směs se pres noc míchá při teplotě místnosti, pak se katalyzátor odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Produkt o teplotě tání 216 až 218 °C rezultuje ve výtěžku 20,5 % teorie.
Analýza: pro C16H18N4O5S (346,42) vypočteno:
55,47 0/0 C, 5,24 % H, 16,17 θ/ο N, 9,26 % S, nalezeno*
55,22 % C, 5,38 θ/ο H, 16,00 % N, 9,24 % S.
Příklad 37
5-amino-2-(2‘-methoxy-4'-inethansulf onylaminofenyl Jbenzimidazol-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 36 z 5-nitro-2-(2‘-metihoxy-4‘-methansulfonylaminofenyl Jbenzimidazolu anhydrazinhydrátu v přítomnosti Raney-niklu.
Produkt o teplotě tání 215 až 217 °C rezultuje ve výtěžku 68,5 % teorie.
Analýza: pro CisHieNdOsS . 2HC1 (405,32) vypočteno:
44,45 % C, 4,48 °/o H, 13,82 % N, 7,91 % S,
17,50 % Cl, nalezeno * 44,08 % C, 4,71 % H, 13,92 % N, 7,80 % S,
17,75 % Cl.
Příklad 38
5-amino.karbonyl-2-(2‘-methoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl )benzimidazol
К 15 ml koncentrované kyseliny sírové se po částech přidá Ig (2,91 mmolu) 5-kyan-2- (2‘-me'thoxy-4‘-methansulfonyloxyfenyl) benzimidazolu a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se vylije do 300 ml vody s ledem, vyloučený produkt se odsaje a překrystaluje se z methanolu.
Získá se 830 mg (78,9 % teorie) žádaného produktu, který při zahřívání slinuje nád 185 3C.
predmet
1. Způsob výroby derivátů imidazolu obecného vzorce I
ve kterém
А а В společně s oběma uhlíkovými atomy nacházejícími se mezi těmito symboly tvoří seskupení vzorce
Rk R r5
kde
R4 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, асеtylaminoskupinu, meŤhoxykarbonylaminoskupinu, methansulfonylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu nebo methylaminokarbonylaminoskupinu,
Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a
Re znamená methylovou skupinu, atom vodíku nebo chloru,
Rt představuje alkansulfonyloxyskuplnu, trifluo-rmethansulfonyloxyskupiinu, alkansulfonylaminoiskupinu, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu, trifluormethansulfonylaminoskupinu nebo N-alkyl-trifluormethansu)fonylaminoskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylových částí může obsahovat 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alikoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v každé alkylové části a
R3 představuje atom vodíku nebo methovynalezu xy skupinu, jejich tautomerů a jejich adičních solí s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného» vzorce II
ve kterém
R2, R3, А а В mají shora uvedený význam a Riu znamená hydroxyskupinu, .aminoskupinu nebo N-alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nechá reagovat se sulfonovou kyselinou obecného vzorce III
R7—SOsH (III), ve kterém
R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, v přítomnosti dehydratačního činidla nebo/a kyselinu či amin aktivujícího činidla, nebo s jejími reaktivními deriváty, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená kyanoskupinu, alkobolýzou nebo/a hydrolýzou převede na odpovídající sloučeninu, ve které Rá představuje methoxykarbonytovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu, esterif’kací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rd představuje methoxykarbonylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená acetylaminoskupinu, hydrolýzou převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje aminoskupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená nitroskupinu, redukcí převede na odpovídající sloučeninu obecného· vzorce I, ve kterém Rd představuje aminoskupinu, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená aminoskupinu, převedením na diazoniovou sůl a následujícím záhřevem přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje hydroxyskupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená aminoskupinu, karbamoylací převede na odpovídající sloučeninu obecného

Claims (4)

  1. 37 38 vzorce I, ve kterém Rd představuje aminokarbonylaminoskupinu nebo methylaminokarbonylaminoiskupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená methoxykarbonylovou skupinu, amidací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rd představuje aminokarbonylovou skupinu nebo methylaminokarbonylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená methoxykarbonylovou skupinu, redukcí převede <na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rd představuje hydroxymethylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na adiční sůl s kyselinou, zejména na fyziologicky snášítelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Г ve kterém
    A* a B‘ společně s oběma uhlíkovými atomy nacházejícími se mezi těmito symboly tvoří seskupení vzorce kde
    Rd‘ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo· methoxyskupinu,
    R1‘ představuje alkansulfonyloxyskupinu, alkansulfonylaminoskupinu nebo N-alkyl-alkansulfonylami.noskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylových částí může obsahovat 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    Rž‘ znamená alkoxýskupinu nebo· dialkylaminoskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v každé alkylové části a
    Rs‘ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, jejich tautomerů a jejich adičních solí s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ΙΓ (n') ve kterém
    Rž‘, R3‘, A‘ a B‘ mají shora uvedený význam a
    Ri“‘ znamená hydroxyskupinu, aminoiskupinu nebo N-alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nechá reagovat se sulfonovou kyselinou obecného vz-orce IIГ
    R/-SO3H ίΐπΊ ve kterém·
    R7* představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, v přítomnosti dehydratačního činidla nebo/a kyselinu či amin aktivujícího činidla, nebo s jejími reaktivními deriváty, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, zejména na fyziologicky snášítelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 100 °C.
CS834724A 1982-07-01 1983-06-27 Method of imidazole derivatives production CS254319B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823224512 DE3224512A1 (de) 1982-07-01 1982-07-01 Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS254319B2 true CS254319B2 (en) 1988-01-15

Family

ID=6167285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS834724A CS254319B2 (en) 1982-07-01 1983-06-27 Method of imidazole derivatives production

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4582837A (cs)
EP (1) EP0098448A3 (cs)
JP (1) JPS5927875A (cs)
KR (1) KR840005432A (cs)
AU (1) AU1642883A (cs)
CS (1) CS254319B2 (cs)
DD (1) DD210271A5 (cs)
DE (1) DE3224512A1 (cs)
DK (1) DK301383A (cs)
ES (3) ES8500056A1 (cs)
FI (1) FI832022A7 (cs)
GB (1) GB2122995B (cs)
GR (1) GR78598B (cs)
HU (1) HU192152B (cs)
IL (1) IL69111A0 (cs)
NO (1) NO832356L (cs)
NZ (1) NZ204766A (cs)
PH (1) PH20810A (cs)
PL (2) PL144589B1 (cs)
PT (1) PT76968B (cs)
SU (2) SU1316559A3 (cs)
YU (1) YU143283A (cs)
ZA (1) ZA834777B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ZA851236B (en) * 1984-02-24 1986-09-24 Lilly Co Eli 2-arylimidazo 4,5-cpyridines
PL147842B1 (en) * 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3501497A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ217755A (en) * 1985-10-09 1989-08-29 Chemie Linz Ag 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5466704A (en) * 1991-02-26 1995-11-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-substituted imidazole and benzimidazole derivatives useful as angiotenson II antagonists
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
EP1140859A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. (hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
GB9914825D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
DE10015866A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
EP1294718A2 (en) 2000-06-14 2003-03-26 Warner-Lambert Company Llc 6,5-fused bicyclic heterocycles
BR0208010A (pt) * 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
AU2003211942A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Shionogi And Co., Ltd. Process for production of 2,3-diaminopyridine derivatives
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
CA2533990A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
WO2007004688A1 (ja) * 2005-07-01 2007-01-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. キサンチンオキシダーゼ阻害剤
US7816542B2 (en) * 2005-08-15 2010-10-19 Irm Llc Compounds and compositions as TPO mimetics
RU2424233C2 (ru) * 2006-06-29 2011-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензимидазола, методы их получения, применение их в качестве агонистов фарнезоид-х-рецептора (fxr) и содержащие их фармацевтические препараты
US20080139820A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-12 Wyeth Process for the Synthesis of Monosulfated Derivatives of Substituted Benzoxazoles
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
WO2014151630A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9186361B2 (en) 2013-03-15 2015-11-17 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
UA117046C2 (uk) 2013-12-19 2018-06-11 Новартіс Аг [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ ПРОТОЗОЙНИХ ПРОТЕАСОМ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПАРАЗИТАРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, ТАКИХ ЯК ЛЕЙШМАНІОЗ
AR099677A1 (es) * 2014-03-07 2016-08-10 Sumitomo Chemical Co Compuesto heterocíclico fusionado y su uso para el control de plagas
US10730872B2 (en) * 2015-11-16 2020-08-04 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing sustitutents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPS5721375A (en) * 1980-07-14 1982-02-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 2,6-di-tert-butyl-4-heterocyclic substituted phenolic derivative and its preparation
DE3273461D1 (en) * 1981-08-19 1986-10-30 Merck Patent Gmbh 2-arylimidazopyridines
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2122995B (en) 1986-02-12
IL69111A0 (en) 1983-10-31
PL142880B1 (en) 1987-12-31
DE3224512A1 (de) 1984-01-05
ES523709A0 (es) 1984-10-01
SU1179924A3 (ru) 1985-09-15
FI832022A0 (fi) 1983-06-06
ES529175A0 (es) 1984-10-01
ES8500241A1 (es) 1984-10-01
DK301383A (da) 1984-01-02
PL242770A1 (en) 1986-10-21
SU1316559A3 (ru) 1987-06-07
AU1642883A (en) 1984-01-05
ZA834777B (en) 1985-03-27
DK301383D0 (da) 1983-06-30
EP0098448A2 (de) 1984-01-18
DD210271A5 (de) 1984-06-06
YU143283A (en) 1986-06-30
HU192152B (en) 1987-05-28
KR840005432A (ko) 1984-11-12
GB8317732D0 (en) 1983-08-03
NZ204766A (en) 1986-09-10
PT76968A (de) 1983-07-01
PH20810A (en) 1987-04-24
ES529174A0 (es) 1984-10-01
GB2122995A (en) 1984-01-25
FI832022L (fi) 1984-01-02
ES8500056A1 (es) 1984-10-01
PT76968B (de) 1986-04-09
US4696931A (en) 1987-09-29
EP0098448A3 (de) 1985-04-03
ES8500242A1 (es) 1984-10-01
NO832356L (no) 1984-01-02
US4582837A (en) 1986-04-15
GR78598B (cs) 1984-09-27
PL144589B1 (en) 1988-06-30
FI832022A7 (fi) 1984-01-02
JPS5927875A (ja) 1984-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS254319B2 (en) Method of imidazole derivatives production
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
FI79312C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav.
EP0275888B1 (de) Neue tricyclische Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0209707A2 (de) Neue 2-Arylimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
CZ301499A3 (cs) Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny
EP0470543A1 (de) Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
DD270304A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkylbenzimidazolen
US4492695A (en) Therapeutically useful imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
DE3347290A1 (de) Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2837161A1 (de) Neue benzimidazole und deren verwendung
DD224851A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolen
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
DE3346575A1 (de) Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0124893A2 (de) Neue Pyrimidonderivate
EP0210025A2 (en) 5-Substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
DE3445299A1 (de) Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
EP0207483A2 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
FI108135B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-okso-8-[2&#39;-(1H-tetrasol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
DE4031601A1 (de) Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0189883A1 (de) 5-Oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel