[go: up one dir, main page]

CS248731B2 - Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives - Google Patents

Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS248731B2
CS248731B2 CS85202A CS20285A CS248731B2 CS 248731 B2 CS248731 B2 CS 248731B2 CS 85202 A CS85202 A CS 85202A CS 20285 A CS20285 A CS 20285A CS 248731 B2 CS248731 B2 CS 248731B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
compounds
formula
phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
CS85202A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A Slater
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS248731B2 publication Critical patent/CS248731B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká dihydropyridazinonových derivátů a zejména pak takových sloučenin, které v poloze 6 dihydropyridazinového kruhu nesou substituovanou fenylovou skupinu. Vynález dále popisuje způsob výroby těchto sloučenin, meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití jako terapeuticky účinných látek a farmaceutické prostředky obsahující zmíněné sloučeniny jako účinné látky. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy typu III a lze je používat k léčbě těch stavů, u nichž se taktováto inhibice pokládá za výhodnou. Tak jsou sloučeniny podle vynálezu positivně - inotropní a vasodilatační a jsou tedy vhodné k léčbě kardiovaskulárních chorob, zejména kongestivtivního- selhání srdce. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu inhibují shlukování krevních destiček a vykazují tedy antithrombotický účinek. Dále pak jsou sloučeniny podle vynálezu bronchodilatačně účinné a lze je tedy používat k léčbě chronických o-bstruktivních plicních chorob, jako jsou astma a bronchitis. Hlavní využití sloučenin podle vynálezu spočívá v léčbě kongestivního selhání srdce a pro toto použití mají popisované sloučeniny velmi žádoucí profil účinnosti a trvání účinku.
Kongestivní selhání srdce se tradičně lé248731 čí srdečními glykosidý, například digoxinem a digitoxinem, a sympatomlmetickými prostředky. Tyto glykosidy . mají výrazné toxické účinky a nízký terapeutický index. Shora zmíněné sympatomimetické prostředky obecně nemají žádaný profil účinnosti a nejsou orálně účinné. Zajímavou látkou nacházející se na trhu je amriron, o němž se uvádí, že je inotropní. Tato látka má při orálním podání nežádoucí vedlejší účinky a její aplikace je omezena na jiné způsoby podání. Je tedy zřejmá neustálá potřeba orálně účinných inotropních látek s dobrými terapeutickými vlastnostmi.
V souladu s tím popisuje vynález sloučeniny obecného- vzorce I
NCN
II ' 2
NH-C-NHIV'
ve kterém
Ri představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Symbol R1 tedy znamená atom vodíku nebo ' methylovou ' skupinu. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž Ri představuje atom vodíku, protože tyto látky mají lepší účinnost a dlouhodobější účinek.
Jak již bylo uvedeno· výše, znamená Ratom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tj. skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terc.butylovou. Účelně znamená R- atom vodíku, methylovou -skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, s výhodou pak atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, protože takovéto sloučeniny mají lepší účinnost. Symbol R- znamená zejména methylovou nebo ethylovou skupinu a zvláště pak skupinu methylovou.
Zvlášť vhodnými konkrétními sloučeninami podle vynálezu jsou
6- [ 4-( N^methy 1 iN^kyynguuaidino) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2 H) -pyridazinon,
6- [ 4-- N3зkthy1lN22kyanguanidino) - -епуЦ] -5-methyl-4,5-dihydro-3i[2Hj -pyridazinon,
6- [ 4-( l^-^l^2--<у^1^г^О^1^£^1^1с^11^с^ o - fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3 (-H) -pyridazinon,
6-[4-( N--butyl-N2-yyanuuanidino }f enyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazigon a
6- [ 4- (N22kyanguunidino o f i^^1 ] -5-kmrthyl· -4,5-dihydro-3 (2H j-pyridazlno-n.
V souhlase s výhodným provedením vynálezu je možno jako výhodné sloučeniny označit látky obecného vzorce II
N CN
II 2 nh-c-nhr ve kterém
R3 znamená methylovou nebo· ethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zobrazovány a popisovány jako dihydropyridazin--(-H^ony, vynález však pochopitelně zahrnuje všechny tautomerní formy, například dihydropyridazinolovou formu, a všechny tautomerní formy seskupení —NH—O(=NCN)NHR2.
Dále pak vynález zahrnuje všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit farmaceuticky vhodné soli s ionty kovů, jako· alkalických kovů, například sodíku a draslíku, nebo kovů alkalických zemin, •například vápníku a hořčíku.
K použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí k léčbě lidí a jiných savců se -tyto· látky v souladu -se standardní farmaceutickou praxí normálně upravují na farmaceutické prostředky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno k léčbě -shora zmíněných chorob aplikovat standardním způsobem, například orálně, parenterálně, transdermálně, rektálně, inhalačně nebo bukálně.
Sloučeniny obecného -vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, účinné při orálním podání nebo při aplikaci bukální, je možno zpracovávat na sirupy, tablety, kapsle a pastilky. Prostředek ve formě sirupu je· obecně tvořen suspenzí -nebo roztokem sloučeniny podle vynálezu nebo její soli v kapalné nosné látce, jako je například ethanol, glycerin nebo voda, spolu s aromatickou přísadou nebo barvivém. K přípravě prostředku ve formě tablet je možno použít libovolný farmaceutický nosič běžně používaný k výrobě pevných lékových forem. Jako příklady těchto nosičů lze uvést stearát hořečnatý, škrob, laktosu a sacharosu. K přípravě prostředků ve formě kapslí je možno použít libovolných běžných enkapsulačních technik a nosných a pomocných látek, například shora uvedených nosičů, a -směsí plnit tvrdé želatinové kapsle. - K výrobě prostředků ve formě měkkých želatinových kapslí je možno používat libovolný farmaceutický nosič běžně užívaný k přípravě disperzí -nebo suspenzí, například vodný roztok želatiny, celulózu, silikáty nebo oleje, a preparátem plnit měkké želatinové kapsle.
Typickým prostředkem k parenterální aplikaci je roztok nebo suspenze účinné látky nebo její soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosném prostředí obsahujícím popřípadě partnterálgě přijatelný olej, například polyethylenulykol, polyvinylpyrroo (jl)
lidon, lecithin, podzemnicový olej nebo sezamový olej.
Typický prostředek ve formě čípku sestává ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, účinné při podání touto cestou, a pojidla nebo/a kluzné látky, jako jsou například po-lymerní glykoly, želatiny, kakaové máslo nebo jiné nízkotající rostlinné vosky nebo tuky.
Typické transdermální prostředky sestávají z účinné látky v běžném vodném nebo nevodném nosném prostředí, jako je tomu v případě krému, masti, lotionu nebo pasty, nebo jsou ve formě obkladu, nkáplasti či membrány.
Typické prostředky k inhalační aplikaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo' emulze, kterou je možno aplikovat ve formě aerosolu za použití obvyklého propelantu, jako dichlordifluormethanu nebo trichlorfluormethanu.
Prostředek podle vynálezu je s výhodou v jednotkové dávkovači formě, například ve formě tablety, kapsle nebo aerosolového zásobníku s dávkovacím ventilem, takže si pacient může sám aplikovat jednotkovou dávku.
Každá dávkovači jednotka pro orální podání účelně obsahuje 0,01 mg/kg až 3 mg/ /kg, s výhodou 0,05 mg/kg až 1,5 mg/kg a každá dávkovači jednotka pro parenterální podání účelně obsahuje 0,001 mg/kg až 1 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli (po přepočtu na volnou bázi).
Denní dávkování sloučeniny obecného vzorce I net/o její farmaceuticky vhodné soli (po přepočtu na volnou bázi) při orální aplikaci se účelně pohybuje zhruba od 0,01 ' mg/kg do' 12 mg/kg. Denní dávkování sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli (po přepočtu na volnou bázi) při parenterální aplikaci se účelně pohybuje zhruba od 0,001 mg/kg do 4 mg/kg, například zhruba od 0,01 mg/kg do' 1 mg/kg. Účinnou látku je možno aplikovat jednou až čtyřikrát denně, tak jak je to třeba k zvýšení srdečního výkonu. Prostředky podle vynálezu vykazují pozitivně inotropní účinnost a vasodilatační účinnost a lze je používat k léčbě kardiovaskulárních chorob, které lze léčit sloučeninami majícími jeden nebo oba tyto typy účinnosti. Jednou z takovýchto chorob je kongestivní selhání ' srdce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž bronchodilatačně účinné a lze je používat k léčbě chronických obstruktivních chorob plic, jako jsou například astma a bronchltis. Tyto choroby je možno' léčit orální, rektální, parenterální nebo inhalační aplikací sloučenin podle vynálezu. K inhalační aplikaci se potřebné dávky odměřují dávkovacím ventilem a účelně činí od 0,1 do 5,0 mg sloučeniny obecného' vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat spolu s dalšími farmaceuticky účinnými látkami, ' a to· například v kombinacích, souběžně nebo postupně. Účelně se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají s touto další farmaceuticky účinnou látkou nebo látkami »do jedné lékové formy. Jako příklady sloučenin, které mohou být obsaženy ve farmaceutických prostředcích spo-lu se sloučeninami obecného vzorce ' I, se uvádějí vasodilatační prostředky, například hydralazin, inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, například captopril, anti-anginální prostředky, například isosorbid-nitrát, glyceryl-^t^rinitrál a pentaerythritol-tetranitrát, antiarytmické prostředky, například chinidin, prokainamid a lignokain, srdeční glykosidy, například digoxin a digitoxin, antagonisty vápníku, například verapamil a nifedipin, diuretika, jako thiazidy a příbuzné sloučeniny, například bendrofluazid, chlorothiazid, chlorothalidon, hydrochlorothiazid a jiná diuretika, například frusemid a triamteren, a sedativa, například nitrazepam, flurazepam a diazepam.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodným solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
NCN
II
L1—C—R (IV) ve kterém
R1 znamená odštěpitelnou skupinu, a
R představuje zbytek —NHR2, kde R2 má shora uvedený význam, nebo' R představuje odštěpitelnou skupinu L2, načež se v případě, že R znamená odštěpitelnou skupinu L2, produkt podrobí reakci s aminem obecného vzorce
NHžR2
Schéma
ve kterém
R2 má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
Při reakci mezi sloučeninami obecných vzorců III a IV může symbol R znamenat zbytek —NHR2, takže přímo vznikne sloučenina obecného· vzorce 1. V souladu s výhodným alternativním provedením známěná R odštěpiteinou skupinu L2, která . tnůže být stejná, nebo různá ód odštěpitelné ,skupiny IA Účelně znamenají oba . Symboly . L1 a L2 benzyltllloskupinu nebo· álkýlthióskupinu s 1 až 6 atomy ulilíku, například oba tyto symboly znamenají výhodně mcthylthloskupirtu. Shora zmíněná reakce Se účelně provádí v rozpouštědle, jako v pyridinu, při žvýséné teplotě, například zá varu pod zpětným chladičem. Zbytky ve významu šynibolů L1 á L2 mohou být rovněž účelně vybrány že skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzylóxyskupinu, přičemž s výhodou oba Symboly L1 á L2 znamenají fenóxyskuplňU. V tomto případě se reakce účelně provádí v aprótickéih organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, nebo v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v etháno1U, při zvýšené teplotě, například při teplotě mezi 50 °C a 150 C!C, s výhodou mezi 100 °C a 130 °C.
Pokud L1 a L2 představují odštěpitelné skupiny, získá se reakcí sloučenin obecných vzorců III a IV sloučenina obecného vzorce V. Tuto látku je možno izolovat a pak podrobit reakci, nebo· in šitu podrobit reakci s aminem obecného vzorce R2NHz. Účelně je možno· tuto· reakci provádět v ethanolu, při zvýšené teplotě, například při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu, která v případě ethanolu činí zhruba 79 °C. Účelně a výhodně jsou odštěpitelné skupiny L2 ve sloučeninách obecného vzorce V stejné jako ve sloučeninách obecného· vzorce IV. Substituci odštěpitelné skupiny L2 lze popřípadě uskutečnit v přítomnosti soli těžkého kovu, zejména v případě, znamená-li L2 alkyllthioskupinú. Mezi vhodné soli těžkých kovů náležejí soli stříbra, rtuti, kadmia a olova, s výhodou dusičnan stříbrný nebo chlorid rtuťnatý. V těchto případech se reakce provádí s výhůdou v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného· vžorce III jsou známé z publikace Curran a spol., J. Medicinal Chemistry, 17, str. 273 (1974).
Příprava sloučenin obecného vzorce 1 je obeciiě znázorněna následujícím reakčním schématem, v němž mají symboly R1, R2 a l2 význam uvedený výše:
Sloučeniny obecného vzorce V jsou zajímavé především jako meziprodukty pro přípravu sloučenin Obecného vzorce 1, kromě toho však tyto látky Sámy působí jako inhibitory fosfodíesterasy a zejména vykazují pozitivně inotropní a vásodiiatační účinnost.
V šóuhláse s tím tedy vynálež rovněž popisuje použití shora definovaných sloučenin obecného vzorce V a jejich farmaceutický · vhodných solí jako· terapeutických prostředků, zejména v léčbě kongestivního selhání srdce.
Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená R1 s výhodou methylovou skupinu.
Symbol L2 3 4 5 ve sloučeninách obecného vzorce V představuje účelně alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthioskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, dále fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu. S výhodou znamená L2 methylthioskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, zejména pak ethoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich ‘farmaceuticky vhodné soli je možno upravovat na lékové formy, používat a testovat stejným způsobem, jaký je v tomto textu popsán pro sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález ilustrují následující biologické testy, jejich výsledky a příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Účinnost na stimulaci srdečního svalu —test in vitro
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se testují co do účinnosti na stimulaci srdečního svalu za použití postupu, který popsali S. C. Verma a J. H. McNeill [J. Pharm. et Exp. Therapeutics, 200, 352 až 362 [1977]]. Morčata obojího pohlaví (500 až 700 g) se usmrtí, jejich srdce se rychle vyjmou a přenesou se do misky obsahující okysličovaný živný roztok. V tomto roztoku se pravá komora rozřízne na dva proužky, z nichž každý se suspenduje v tkáňové lázničce o objemu 50 ml, obsahující Krebs-Henseleitův roztok o teplotě 37 QC, a do tohoto roztoku se uvádí směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Proužky komory se stimulují elek trickým proudem o frekvenci 1,0 Hz a prahovém napětí rovném dvojnásobku napětí prahového. Proužky se zatíží stálým napětím 1,0 g a ekvilibrují se 60 minut. Během této doby se roztok v lázni několikrát vymění. Po dosažení ustáleného stavu se do roztoku v lázni přidává testovaná sloučenina a sestrojuje se graf závislosti odpovědi na koncentraci testované látky. Testované sloučeniny podle vynálezu vyvolávají 50% zvýšení síly stahu proužků srdeční komory v koncentracích nižších než 10_4M, z čehož vyplývá, že jsou účinné jako pozitivně inotropní činidla.
Při shora popsaném testu byly pro testované sloučeniny z příkladů provedení zjištěny následující výsledky:
Sloučenina z příkladu č. ECso x 10~6 7 M
1,4
1,4
0,8
8,5
1,4
40 % při 31,6 amrinon 15
Účinnost na stimulaci srdečního svalu — test in vivo (anestetizovaná kočka)
U anestetizovaných koček premedikovaných ganglionárním blokátorem (mecamylamin nebo pempidin) a propranololem vyvolávají sloučeniny z příkladů provedení při intravenózní aplikaci dlouhodobé zvýšení hodnoty dp/dt max levé komory (index kontraktility levé komory). Dávka zvyšující hodnotu dp/dt max levé komory o 50 procent se označuje jako EDso. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Sloučenina z příkladu č. EDso (^mol/kg) Relativní doba trvání účinku*)
1 0,2 XXX
3 0,2 XXX
4 0,2 XX
5 0,31 XX
6 0,7 XXX
7 1,6 XX
amrinon 5,6 X
*) relativní doba trvání účinku se zjišťuje u anestetizovaných koček po intravenosním podání a vyjadřuje se za pomoci následujících symbolů:
xxx dlouhá xx střední x krátká
Byly pozorovány jen minimální změny v krevním tlaku nebo srdeční frekvenci.
Účinnost na stimulaci srdečního svalu — test in vivo (bdící psi)
Sloučenina z příkladu 1 zvyšuje hodnotu dp/dt max levé komory u bdícího psa po intravenosní aplikaci v dávkách nižších než 0,1 mg/kg. Při orální aplikaci vyvolává tato látka pozitivně inotropní odpovědi v dávkách 0,25 mg/kg a nižších. Tyto pozitivně inotropní odpovědi přetrvávají až 9 až hodin beze Změn v krevním tlaku nebo srdeční frekvenci. Ž uvedených důvodů je tedy tato sloučenina zvlášť výhodná, pokud jde 0 selektivitu působení jednak na sílu srdečního stahu a jednak na srdeční frekvencí. Známá srovnávací látka amrinon je naproti tomu méně účinná a má kratší dobu účinku.
Vasodilatační účinnost
Sloučenina z příkladu 1 vyvolává na výši dávky závisející vasodilataci v zadní končetině aneštetízované krysy (promývané při konstantním krevním tlaku) v rozmezí dávek od 1 do 10 ^molů/kg (Intravenosní aplikace). Dávka potřebná к zvýšení průtoku krve zadní končetinou o 50 % činí 4,6 ^molu/kg. Bylo pozorováno značně dlouhodobé trvání účinku.
Sloučeniny z příkladů 3, 4, 5 a 7 byly testovány na promývaných zadních končetinách anéstetizované kočky (promývání při konstatňím průtoku krve). Dávky potřebné к snížení tlaku pro promývání zadních končetin (vasodilatace) o 15 % jsou uvedeny v následujícím přehledu:
Sloučenina z příkladu č. Dávka
44 jug/kg
82 pg/kg
130 pg/kg
1 iňg/kg
Bronchodilatace — test in Vivů
Samci morčat kmene Duttkin Hartley (530 gramů + 6 g) Se aneštetizují lntrapéritoneální aplikací 00 mg/kg natrium-pentobarbitalu (Sagatál). Odpor dýchacích cest se měří modifikací klasické Konzett-RoSslérovy techniky [Versuchsanordnung zu Úntersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 30, stř. 121 až 145 (1940)]. Ш travenosně se podá dávka 2-pyridylethylamlnu způsobující zhruba 100% zvýšení odporu dýchacích cest. Jednu minutu před tímto podáním 2-pyridylethylaminu se intravenosně aplikuje v jediné dávce sloučenina z příkladu 1.
Sloučenina z příkladu 1 redukuje bronchokonstrikci vyvolanou 2-pyridylethylaminem. Prahová dávka pro tuto sloučeninu činí 3,10 x 10“3 4 5 * * 8 molů/kg. Dávka sloučeniny z příkladu 1, redukující brorichostrikci o 50 procent (EDso), činí 3,9 x 10_7molů/kg, což dokládá antibroiichokonstriktorickou aktivitu testované sloučeniny in vivo.
inhibíce shlukování krevních destiček —· test in vitro
Následujícím způsobem se připraví plazma. Vzorky krve od šesti normálních zdravých dobrovolníků se smísí s 3,8 % (hmotnost/objem) trinatrium-citrátem v poměru dílů krve : 1 dílu citrátu. Vzorky se 10 minut odstředují při 150 g a plazma nad usazeninou, bohatá na destičky (PRP) se oddělí. Koncentrace destiček v PRP se vlastní plazmou chudou na destičky upraví na 300 ± 50 x 109 destiček/litr.
Připraví se roztok sloučeniny z příkladu 1 o koncentraci 40 ^g/ml a podíly tohoto roztoku o objemu 25 μΐ se v Paytonově agregometru 3 minuty inkubují se vzorky PRP o objemu 225 μΐ. Obdobným způsobem se testují rovněž kontrolní roztoky, z nichž jeden odpovídá testovanému roztoku, pokud jde o hodnotu pH a tonicitu, a druhý je tvořen 0,9% (hmotnošt/objem) roztokem chloridu sodného. Po 3 minutách se ke každému roztoku přidá vždy 25 μΐ roztoku adenosin-difosfátu o koncentraci 20 pM. Zaznamenává se agregace až do úplného vysrážení, přičemž maximální doba pozorování Činí 3 minuty. Postup se pak opakuje s tím, že se namísto adenosin-difosfátu použijí následující agregační činidla: 100 pg kolagenu, 100 μΜ adrenalin nebo 5 mg/ml arachidonové kyseliny.
Pro destičky od každého dárce se změří agregace vyvolané různými agregačníml činidly. Výsledky se zjišťují vizuálním zkoumáním po shluknutí v Paytonově agregometru a semikvantitativně se vyhodnocují měřením transmise světla za 3 minuty po přidání agregačního činidla.
Sloučenina z příkladu 1 ve (finální koncentraci 5 iUg/ml inhibuje agregaci destiček vyvolanou adenOsirt-difosfátem, arachidonovou kyselinou, kolagenem nebo adrenalinem. Připraví se zředovací řada této sloučeniny, která se testuje co do inhibíce agregace vyvolané adenosin-difosfátem. Druhá vlna agregace je sloučeninou z příkladu 1 úplně lnhibována při koncentraci této sloučeniny 0,5 ^g/rnl a vyšší.
Při orálním podání bdícím psům nevykazují sloučeniny podle vynálezu v dávkách až do zhruba stonásobku předpokládané terapeutické dávky žádné zřetelné známky toxicity.
Příklad 1
6-(4-( №-methy l-N2-kyanguanidino) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon
Roztok 2,0 g (0,0 098 molu) 6-(4-aminofenyl) *5-methyl-4,5-dlhydro-3 (2H) -pyridazinonu a 2,4 g (0,01 molu] difenyl-kyaniminokarbonátu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se 6 hodin míchá při teplotě 115 až 120 °C, načež se přidá dalších 0,6 gramu (0,0 025 molu) difenyl-kyaniminokarbonátu a roztok se zahřívá ještě 2 hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, hnědě zbarvený zbytek se promyje vroucím ethanolem a překrystaluje se z vodné13 bo dimethylformamidu. Získá se 1,5 g 6- [ 4- ( N2-kyanf enoxyf ormamidino) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydřo-3 ( 2H) -pyridazinonu o· teplotě tání 164 až 165 °C. Tento produkt lze rovněž překyrstalovat z acetonitrilu.
Směs 1,5 g (0,0 043 molu) shora připraveného formamidinu a 50 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu se 3,5 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se za sníženého tlaku odpaří na malý objem a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu. Po odbarvení aktivním uhlím se k roztoku přidá voda a směs se nechá zchladnout. Získá se 1,0' g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 264 až 265 °C.
Příklad 2
6- [ 4-( N3-methyllN2-kkynnuanidino) 'fenyl ]-5-metУyl-4,5-dihydro-- (2H )-pyridazinon
K 4 g 6-(4-aminofenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--(2H)-pyridazinonu ve 25 ml bezvodého pyridinu se přidá 5,75 g dimethyl-kyandityl·oiminokarbonátu a směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří zhruba na poloviční objem, zředí se ethanolem a nechá se stát, čímž se získá 3,85 g pevné látky. Z filtrátu se po· stání a trituraci získá dalších 1,42 g pevné látky. Tyto pevné podíly se spojí a rozpustí se v 60 ml vroucího pyridinu obsahujícího malé množství vody. Výsledný roztok se zfiltruje a zahustí se za vzniku suspenze, která se zředí acetonem a nechá se stát. Získá se 4,02 g krystalického 6-[4-(N-kyan-S-methylisothiour eido) fenyl ] -5-methyl-4,5-diУydrOk-(2H )-pyridazinonu tajícího za rozkladu při 231 až 232 ac.
K 600 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu se za míchání přidá 48 g 6-[4- (N-kyan-S-methylliothioureido) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyri'dazin.onu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout a zfiltruje se, čímž se získá 32 g sloučeniny uvedené v názvu, která po překrystalování z vodného· dimethylformamidu taje při 270 až 272 °C. Tato sloučenina je podle cУromatourafie na tenké vrstvě a podle NMR spektroskopie identická s produktem připraveným v příkladu 1.
Příklad 3
6- [ 4- (N3-ehУyl-N--kyanguanidmo) fenyl] -5-metУyt-4,5-diУydro-- (2T) -pyridazinon
Směs 2,0 g 6-{4-[ [N2-kyan]fenoxyformnmidino ]'fenylj-5-methyl-4,5-dihydr o-3 (2H) -pyridazinonu a 75 ml 33% ethanolického roztoku ethylaminu se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným · chladičem, načež se přidá dalších 75 ml 33% ethanolického· roztoku ethylaminu a směs se ještě 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na hnědý olejovitý odparek, který se trituruje s chloroformem za vzniku 1,15 gramu krémově zbarvené pevné látky, která po sloupcové cУromátOuřníii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne 0,40 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 208 až 209 °C.
Příklad 4
6- [ 4- (N3-isopr opyl-N2-kyánguanidino) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydr o-3 (2H) -pyridazinon
K 1,5 g 6-(4-( (N2-kya.n 'jfenoxyformamldino ] fenyl|-5-methyl-4,5-dihydr o-3 (2H) -pyridazinonu .ve 100 ml ethanolu se přidá
7,4 ml isopropylnmiou a směs se 4 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, přičemž se k ní po 2 hodinách přidá dalších 3,0 ml isopropylaminu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku· na světle zelený pevný materiál, který se trituruje s ethanolem. Získá se 0,94 g krémově zbarvené pevné látky, která po velmi rychlé sloupcové čhromatourafií na silikňgelu za · použití gradientově eluce počínající chloroformem a končící směsí chloroformu a methanolu v poměru 40 :1 poskytne 0,65 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého pevného produktu o teplotě tání 255 °C.
Příklad 5
6- [ 4- (N--butyl-N2-kyaouuamdmo) fenyl 1 -5-meΐhyl-4,5-dihydro-- (2H) -pyridazinon
Směs 0,7 g n-butylaminu a 2,0 g 6-[4-(N2-kyanf enoxyf ormamidino) fenyl]-5-metУyl-4,5-dihydгo^-- (2H)-pyridazinoou ve 100 mililitrech ethanolu se 4 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na světle žlutý olejovitý zbytek, · který ' po trituraci s diethyletherem poskytne špinavě bílý pevný produkt. Tento· produkt se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající chlorolormem a končící směsí chloroformu a methanolu v poměru 40 : 1, čímž se získá 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 184 až 186 QC.
Příklad 6
6- [ 4- (N2-ky anguanidino) fenyl ] -5 -methyl-4,5-diУydro-- (2H )-pyridazinon
Do· roztoku 2,0 g 6-[4-(N2-kynofenoxy248731 formamldino) fenyl ] -5-rnethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu ve 100 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin uvádí plynný amoniak. Reakční směs se nechá přes noc stát a pak se odpaří za sníženého tlaku na lepivý pevný zbytek, který zpracování vroucím ethanolem poskytne 1,1 g pevného bílého· produktu. Z tohoto produktu se po překrystalování z methanolu získá 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 258 až 260 °C.
Příklad 7
6-[4-( N3-methy l-N2-kyanguanidino) fenyl ] -4,5-dihydro-3 (2H ] -pyridazinon
5,0 g 6-(4-aminofenylj-4,5-dihydro-3(2Hj-pyridazinonu a 0,9 g difenyl-kyaniminokarbonátu se ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu 4 hodiny míchá při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku na olejovitý odparek, který se extrahuje 1 litrem vroucího ethanolu. Extrakt se zahustí na objem cca 30 ml a zfiltruje se. Získá se
3,5 g 6-[4-[ (N2-kyan jfenoxyformamidino j*fenyl|-4,5-dihydro-3 [ 2H) -pyridazinonu. Další extrakcí olejovitého materiálu vroucím ethanolem se získá ještě 2,2 g produktu.
Směs 3,2 g shora připraveného formamidinu a 100 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ještě za horka zfiltruje a pevný materiál se promyje ethanolem a diethyletherem. Z tohoto pevného materiálu se rozmícháním ve vroucím ethanolu odstraní nečistoty, pevný produkt se rozpustí v horkém dimethylformamidu, roztok se složka
6- [ 4- (N3-methyl-N2-kyanguanldino ] fenyl ] -4,5-dihydr o-5-methyl-3 [ 2H) -pyridazinon 2% (hmotnost/hmotnost) sójový lecithin v sójovém oleji hydrogenovaný rostlinný olej a včelí vosk vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří na mauý objem · (cca 5 ml). Tento odparek se trituruje se 100 ml horkého· ethanolu a směs se zfiltruje. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 267 °C.
Příklad 8
6¼ [ (N2-kyan) ethoxyformamidino ] f enyl|-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H ) -pyridazinon
Sloučenina uvedená v názvu se získá záhřevem 6- (4-aminof enyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu s diethyl-kyaniminokarbonátem v dimethylformamidu.
Tento produkt poskytne reakcí s methylaminem sloučeninu popsanou v příkladu 1.
Příklad 9
Rozpuštěním 0,02 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 za záhřevu ve 25 ml polyethylenglykolu 300 se připraví farmaceutický prostředek k parenterální aplikaci. Výsledný roztok se zředí vodou pro injekce na objem 100 ml, sterilizuje se filtrací přes membránový filtr 0,22 μΐη a uzavře se ve sterilních zásobnících.
Analogickým způsobem se připraví prostředky obsahující 0,04 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 polyethylenglykolu 300.
Příklad 10
Smísením následujících složek se připraví farmaceutické prostředky k orální aplikaci:
% (hmotnost/hmotnost)
0,5 3,0 7,14
90,45 88,2 84,41
9,05 8,8 8,45
Výsledné prostředky se pak plní do měkkých želatinových kapslí.

Claims (4)

1. Způsob výroby fenybdihydropyridazinonových derivátů obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém
R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
NCN
II
L1—C—R (IV) ve kterém
L1 znamená odštěpitelnou skupinu a
R představuje zbytek —NHR2, kde R2 má shora uvedený význam, nebo R představuje odštěpitelnou skupinu L2, načež se v případě, že R znamená odštěpitelnou skupinu L2, produkt podrobí reakci s aminem obecného vzorce
NH2R2 ve kterém
R2 má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R má význam jako v bodu 1 a L1 a L2 nezávisle na sobě znamenají vždy benzylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu.
3. Způsob výroby 6-[4-(N3-methyl-N2-kyanguanidino Jfenyl ]-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu, vyznačující se tím, že se 6- [ 4- (N-kyan-S-methylisothioureido) fenyl ] -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon nechá reagovat s methylaminem.
4. Způsob výroby 6-[4-(N3-methyl-N2-kyanguanidino)fenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu, vyznačující se tím, že se 6-{4-[ (N2-kyan)fenoxyfOrmamidmo]fenyli-S-methyM^-dihydro-S^HJ-pyridazinon nechá reagovat s methylaminem.
CS85202A 1984-01-13 1985-01-10 Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives CS248731B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848400863A GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-01-13 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248731B2 true CS248731B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=10554924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS85202A CS248731B2 (en) 1984-01-13 1985-01-10 Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4654342A (cs)
EP (1) EP0150937B1 (cs)
JP (3) JPS60158181A (cs)
KR (1) KR920006781B1 (cs)
CN (1) CN85101722A (cs)
AT (1) ATE37179T1 (cs)
AU (1) AU572252B2 (cs)
CA (2) CA1251209A (cs)
CS (1) CS248731B2 (cs)
DD (1) DD231350A5 (cs)
DE (1) DE3564941D1 (cs)
DK (1) DK162519C (cs)
ES (3) ES8607949A1 (cs)
FI (1) FI850140L (cs)
GB (1) GB8400863D0 (cs)
GR (1) GR850068B (cs)
HU (1) HU193591B (cs)
IE (1) IE57969B1 (cs)
IL (1) IL74031A (cs)
JO (1) JO1351B1 (cs)
MY (1) MY100124A (cs)
NO (1) NO850129L (cs)
NZ (1) NZ210816A (cs)
PH (1) PH22136A (cs)
PL (1) PL147123B1 (cs)
PT (1) PT79819B (cs)
RO (1) RO92607A (cs)
SU (1) SU1396963A3 (cs)
WO (1) WO1985003076A1 (cs)
ZA (1) ZA85251B (cs)
ZW (1) ZW385A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251448A (en) * 1985-03-27 1989-03-21 William J. Coates Pyridazinone derivatives
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8722776D0 (en) * 1987-09-28 1987-11-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
DE60213958T2 (de) 2001-02-27 2007-08-30 Migenix Corp., San Diego Aryl-n-cyanoguanidine derivate und deren verwendung
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004011512B4 (de) * 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
ES2631879T3 (es) * 2005-11-14 2017-09-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de pimobendano para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asintomática (oculta)
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
DK2370070T3 (da) 2008-11-25 2013-12-02 Boehringer Ingelheim Vetmed Pimobendan til anvendelse i behandling af hypertrofisk cardiomyopati hos katte
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
HUE060093T2 (hu) 2012-03-15 2023-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015007760A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
CA3176466A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3063196D1 (en) * 1979-12-05 1983-06-16 Morishita Pharma Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
FI72718C (fi) * 1981-03-04 1987-07-10 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter.
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3204375C2 (de) * 1982-02-09 1983-12-01 J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co, 7091 Holzmühle Verfahren zur Herabsetzung der Saugfähigkeit von Holz
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
ES554965A0 (es) 1987-07-01
JPS63313775A (ja) 1988-12-21
GR850068B (cs) 1985-05-03
ES549629A0 (es) 1987-03-01
KR920006781B1 (ko) 1992-08-17
ZA85251B (en) 1986-08-27
CN85101722A (zh) 1987-01-31
IE850069L (en) 1985-07-13
DD231350A5 (de) 1985-12-24
EP0150937A3 (en) 1985-08-21
DE3564941D1 (en) 1988-10-20
ES8703846A1 (es) 1987-03-01
IL74031A0 (en) 1985-04-30
DK9185D0 (da) 1985-01-08
EP0150937B1 (en) 1988-09-14
HU193591B (en) 1987-11-30
HUT37128A (en) 1985-11-28
FI850140L (fi) 1985-07-14
DK162519B (da) 1991-11-11
WO1985003076A1 (en) 1985-07-18
FI850140A0 (fi) 1985-01-11
MY100124A (en) 1989-12-18
JO1351B1 (en) 1986-11-30
KR850005417A (ko) 1985-08-26
CA1251209A (en) 1989-03-14
US4654342A (en) 1987-03-31
IL74031A (en) 1988-07-31
IE57969B1 (en) 1993-06-02
PL147123B1 (en) 1989-04-29
PT79819B (en) 1987-01-07
CA1260471C (cs) 1989-09-26
CA1260471A (en) 1989-09-26
AU572252B2 (en) 1988-05-05
NZ210816A (en) 1987-06-30
PL251516A1 (en) 1985-12-17
AU3761185A (en) 1985-07-18
ATE37179T1 (de) 1988-09-15
JPS63313776A (ja) 1988-12-21
SU1396963A3 (ru) 1988-05-15
PT79819A (en) 1985-02-01
NO850129L (no) 1985-07-15
PH22136A (en) 1988-06-01
JPS60158181A (ja) 1985-08-19
ES8607949A1 (es) 1986-06-01
RO92607A (ro) 1987-11-30
GB8400863D0 (en) 1984-02-15
ZW385A1 (en) 1985-08-07
ES539446A0 (es) 1986-06-01
ES8706645A1 (es) 1987-07-01
DK162519C (da) 1992-03-30
DK9185A (da) 1985-07-14
EP0150937A2 (en) 1985-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS248731B2 (en) Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives
RU2068844C1 (ru) Производные азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочно-земельными металлами
DE69030206T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ277698B6 (en) Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof
EP0208518B1 (en) 6-phenyl-pyridazinyl compounds
FR2479225A1 (fr) Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
LU82728A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique
EP0201988B1 (en) Dihydropyridazinone derivatives
US4766122A (en) Cyanoamidine compounds and derivatives thereof
US4766123A (en) Methylamidine compounds
JPH0196180A (ja) ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物
US4962110A (en) Pyridazinone derivatives
LU83251A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
JPS61212583A (ja) ２‐アミノピリミジノン誘導体
JPS61212582A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体
EP0197664A2 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
JPS61221177A (ja) シアノアルカンイミドアミド化合物
EP0146282A2 (en) Pyrazinone compounds
JPS6212764A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体
LU83320A1 (fr) 4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
JPH07316162A (ja) 三環式化合物
LU83322A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires.
CZ215992A3 (cs) Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem