CS248714B2 - Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives - Google Patents
Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS248714B2 CS248714B2 CS839806A CS980683A CS248714B2 CS 248714 B2 CS248714 B2 CS 248714B2 CS 839806 A CS839806 A CS 839806A CS 980683 A CS980683 A CS 980683A CS 248714 B2 CS248714 B2 CS 248714B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 acetamide amide Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cefalosporinu, zejména polárních cefemderivátů, které jsou substituovány v poloze 3‘ cefemového kruhu určitými pyridinovými, chinoliniovými a isochinoliniovými zbytky a které mají velmi dobrý antimikrobiální účinek proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím a jsou tudíž vhodné jako léčiva к léčení mikrobiálních infekcí.The present invention relates to a process for the production of novel cephalosporin derivatives, in particular polar cefemderivatives which are substituted at the 3 'position of the cephalosphere by certain pyridine, quinolinium and isoquinolinium residues and which have a very good antimicrobial action against Gram positive and Gram negative bacteria. microbial infections.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby nových 7-[2-syn-oximino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidojcefemových derivátů obecného vzorce IAccordingly, it is an object of the present invention to provide novel 7- [2-syn-oximino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -cephem derivatives of formula (I)
s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce(C 1 -C 6) alkyl moieties, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl and (C 1 -C 6) alkyl group, group formula
ve které man znamenají číslo 0 nebo· 1,where man is 0 or · 1,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached form a methylene group or a C 3 -C 7 cycloalkylidene group,
R5 znamená skupinu —CO2R6, ve které R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amoniové skupiny; dále znamená karbamoylovou skupinu —CONH2,R 5 is -CO 2 R 6 wherein R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or an alkali metal, alkaline earth metal or ammonium equivalent; further represents a carbamoyl group —CONH2,
R2 znamená pyridiniovou skupinu vzorce ωR 2 represents a pyridinium group of the formula ω
v němžin which
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinuR 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthioalkyl group
-O která je substituována 2 alkylovými skupinami, které jsou v poloze ortho a které jsou uzavřeny za vzniku popřípadě hydroxyskupinou substituovaného· di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém je atom uhlíku kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a· dále mohou obsahovat ještě také jednu nebo· dvě dvojné vazby, nebo znamená 1-chinoliniovou skupinu nebo· 2-lsochinoliniovou skupinu, které jsou také popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a v němž je skupina —OR1 v syn-poloze, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami.-O which is substituted by 2 ortho-alkyl groups which are closed to form an optionally hydroxy-substituted di- to decamethylene ring in which the ring carbon atom is optionally replaced by an oxygen or sulfur atom; or • two double bonds, or a 1-quinolinium group or a 2-isoquinolinium group, which are also optionally substituted by a C1-C6 alkyl group in which the —OR1 group is in the syn position, and their physiologically tolerable addition groups salts with acids.
Podle předloženého vynálezu se vyrábějí zejména sloučeniny obecného· vzorce I, v němžIn particular, the compounds of the formula I according to the invention are produced in which:
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou· alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a skupina vzorceR1 is C1 -C6 alkyl, C1 -C6 alkylthioalkyl in both alkyl portions, C2 -C6 alkenyl, C3 -C7 cycloalkyl, C3 -C7 cycloalkyl. carbon in the cycloalkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and a group of formula
R3 I — (CH2)n—(Cjm—Rs R 3 - (CH 2 ) n - (C jm-R s
R4 má shora uvedený význam,R4 is as defined above,
R2 znamená pyridiniovou skupinu vzorceR2 represents a pyridinium group of the formula
která je substituována 2 alkylovými skupinami v poloze ortho, které jsou uzavřeny do případně hydroxyskupinou substituovaného· di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém atom uhlíku kruhu je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo· sírou a dále mohou ještě také obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby.which is substituted with 2 ortho-alkyl groups which are closed into an optionally hydroxy-substituted di- to decamethylene ring in which the ring carbon atom is optionally replaced by oxygen or sulfur, and further may also contain one or two double bonds.
Kruh nekondenzovaný na pyridiniovou skupinu může být představován 2- až 10členným kruhem (di- až deka-methylen), výhodně však kruhem se 3 až 5 členy v kruhu, tj. například cyklopentenovým, cyklohexenovým nebo cykloheptenovým kruhem. Obsahuje-li takový nekondenzovaný kruh dvojnou vazbu, pak lze jako příklady uvést dekahydrocyklopentadienový kruh dehydrocyklohexadienový kruh nebo dehyd rocykloheptadienový kruh. Jako nakondenzované kruhy, které obsahují atom kyslíku, a které obsahují dvě nebo· jednu dvojnou vazbu, lze uvést například: fůro-, pyrano-dihydrofuro- a dihydropyrano-skupinu. Jako příklady nekondenzovaných kruhů s jedním atomem síry, které obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby, lze uvést thienoskupinu, thiopyranoskupinu, d^d^t^eno-skupinu a dihydrothiopyranoskupinu. Z nekondenzovaných kruhů, které obsahují heteroatom, přicházejí pro· substituci zejména shora uvedenými substituenty, v úvahu zejména ty kruhy, které obsahují pouze jednu dvojnou vazbu.The ring not fused to the pyridinium group may be a 2- to 10-membered ring (di-deca-methylene), but preferably a ring of 3-5 members in the ring, e.g., a cyclopentene, cyclohexene or cycloheptene ring. If such a non-fused ring contains a double bond, a decahydrocyclopentadiene ring may be exemplified by a dehydrocyclohexadiene ring or a dehydrocycloheptadiene ring. Fused rings containing an oxygen atom and containing two or one double bond include, for example: a furo, pyrano-dihydrofuro- and dihydropyrano group. Examples of non-fused single sulfur rings containing one or two double bonds include thieno, thiopyrano, di-thieno and dihydrothiopyrano. Of the non-fused rings containing the heteroatom, especially those mentioned above, especially those containing only one double bond, are suitable for substitution.
Symbol R2 může dále znamenat zejména 1-cninoliniovou skupinu nebo 2-isochinoliniovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž také u výhodných sloučenin je skupina —OR1 v syn-poloze.R @ 2 may furthermore be in particular a 1-quinolinium group or a 2-isoquinolinium group, which are optionally substituted by a C1 -C6 alkyl group, and also in the preferred compounds the --OR @ 1 group is in the syn position.
Jako· zvláště výhodné substituenty přicházejí v úvahu například následující substituenty:Particularly preferred substituents are, for example, the following substituents:
R1: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylové skupina;R 1: (C 1 -C 4) -alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, especially methyl or ethyl;
alkylthinskupinnu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například mathylthioskupinou nebo ethylthinskupinnu substituovaná alkylová skupina' s 1 až 4 atomy uhlíku;(C 1 -C 6) alkylthio substituted by (C 1 -C 4) alkyl, for example, methylthio or (C 1 -C 4) ethylthio substituted alkyl;
alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například vinylová skupina, allylová skupina, isopropenylová skupina, methylallylová skupina, zejména allylová skupina nebo methylaHylová skupina;(C 2 -C 4) alkenyl such as vinyl, allyl, isopropenyl, methylallyl, especially allyl or methylHyl;
cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako zejména cyklopropylová skupina, cyklobutyiová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, zejména cyklopentylová skupina;C 3 -C 7 cycloalkyl such as, in particular, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, especially cyclopentyl;
cykloalkylmethylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jako zejména cyklopropylmethylová skupina;cycloalkylmethyl of 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, such as, in particular, cyclopropylmethyl;
skupina vzorcegroup of formulas
R3R3
- (CH2)n- (C)m—R5- (CH 2) n - (C) m - R 5
R4 přičemžR4 taking
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou Skupinu, butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo R3 a R4R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, preferably methyl, ethyl, in particular methyl or R3 and R4
4 Β · 7 1 4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají methylenovou skupinu nebo cyktoalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako například cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skujinu, cyklopentylidenovou skupinu, cyklohexylidenovou skupinu, cykloheptylideuovou skupinu, výhodně cyklopropylidenocou skupinu, cyklo-butylide-novou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu nebo cyklohexylidenovou skupinu, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo· 0 nebo· 1, přičemž součet m + n, činí 1 nebo 2.Together with the carbon atom to which they are attached represent a methylene group or a C3-7 cycloalkylidene group such as cyclopropylidene, cyclobutylidene group, cyclopentylidene group, cyclohexylidene group, cycloheptylideide group, preferably cyclopropylidene group, m is 0 or 1, n is a number of · 0 or · 1, where the sum of m + n is 1 or 2, for example a cyclopentylidene group, a cyclopentylidene group or a cyclohexylidene group.
Výhodnými příklady pro skupinu vzorcePreferred examples for a group of formula
R3R3
I —(CH2)„-(C)mR4 jsou následující:I - (CH 2 ) n - (C) m R 4 are as follows:
Pro případ, že n = 0 a m = 1:In case n = 0 and m = 1:
pro případ, že m = 0 a n = 1:in case m = 0 and n = 1:
—CHž— pro případ, že n a m = 1:—CH2— in case n and m = 1:
—CH2—ΟΙ!—CH2 — ΟΙ!
CH2CH2
R5 znamená skupinu —CO2R6, ve které R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, nebo ekvivalent alkalického kovu, jako např. sodíku, draslíku, lithia, výhodně sodíku a draslíku, ekvivalent kovu alkalické zeminy, výhodně vápníku nebo hořčíku, amonia, dále znamená kaoibamoylovou skupinu,R 5 is -CO 2 R 6 wherein R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl preferably a methyl group, an ethyl group, especially a methyl group, or an alkali metal equivalent such as sodium, potassium, lithium, preferably sodium and potassium, an equivalent of an alkaline earth metal, preferably calcium or magnesium, ammonium, furthermore a kaoibamoyl group,
R2 znamená pyridiniovou skupinu, · která je substituována dvěma alkylovými skupinami, uzavřenými za vzniku di- až dekamethylenového1 kruhu, a ten je opět jednou nebo několikrát, výhodně jednou substituován hydroxyskupinou a popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, výhodně následujícími nekondenzovanými kruhovými systémy:R2 represents a pyridinium group which is substituted by two alkyl groups closed to form a di- to decamethylene 1 ring and this is again one or more times, preferably once substituted by hydroxy and optionally contains one or two double bonds, preferably by the following non-fused ring systems:
cyklopenteno, hydroxycyklopenteno, cyklohexeno, hydroxycyklohexeno, cyklohepteno, hydroxycyklohépteno, de-hydrocyklopenteno, dehydrocyklohexeno ia dehydrocyklohepteno.cyclopenteno, hydroxycyclopenteno, cyclohexeno, hydroxycyclohexeno, cyclohepteno, hydroxycyclohepteno, dehydrocyclopenteno, dehydrocyclohexeno and dehydrocyclohepteno.
Jestliže je ve shora uvedených nekondenzovaných kruhových systémech nahrazen jeden atom uhlíku kyslíkem nebo sírou, pak přicházejí v úvahu zejména následující kruhové systémy:In the above non-fused ring systems, if one carbon atom is replaced by oxygen or sulfur, the following ring systems are particularly suitable:
2,3- a 3,4-furo·, 2,3- a 3,4-pyrano,2,3- and 3,4-furo, 2,3- and 3,4-pyrano,
2,3- a 3,4-dihydrofuro, 2,3- a 3,4-dihydropyrano a hydroxydihydropynano;2,3- and 3,4-dihydrofuro, 2,3- and 3,4-dihydropyrano and hydroxydihydropynano;
R2 znamená chinoliniovou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou popřípadě také jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, výhodně methylovou skupinou.R 2 represents a quinolinium group or an isoquinolinium group, which are optionally also mono- or poly-substituted, equally or differently, with a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, preferably methyl.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IAAccording to the invention, the compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts are prepared by the formation of a compound of the formula IA
COOH (LA) v němžCOOH (LA) in which
R8 znamená skupinu vyměnitelnou takovými pyridinovými, chinolinovými nebo· isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, jako· například acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, působí v libovolném pořadí 2-(5-amino-l,-R8 represents a group exchangeable with such pyridine, quinoline or isoquinoline bases, which correspond to the R2 radicals in formula I, such as, for example, acetoxy or propionyloxy, acting in any order 2- (5-amino-1, 2) -
2,4-thiadia3ol-3-2-]-nsonmximinooctuvou kyselinou obecného· vzorce IV2,4-thiadiazol-3-yl-n-amino-oxoacetic acid of formula IV
(IV) v němž(IV) in which:
R1 má shora uvedený význam aR 1 has the abovementioned meaning and
R7 znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, například aminoskupinu chráněnou terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, tritylovou skupinou nebo trimethylsilylovou skupinou, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny a takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, načež se popřípadě přítomná chránicí skupina odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.R 7 is amino or protected amino, for example tert-butyl, benzyl, trityl or trimethylsilyl, or an activated derivative thereof and those pyridine, quinoline or isoquinoline bases corresponding to the radicals R 2 in formula I, whereupon the optionally present protecting group cleaves and the compound of formula I obtained is optionally converted into a physiologically usable acid addition salt.
Nechá-li se při postupu podle vynálezu reagovat sloučenina obecného vzorce IA nejdříve se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s acylovaným derivátem této sloučeniny a poté s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, pak lze tento postup popsat blíže následujícím způsobem:If allowed to the process of this invention by reacting a compound of formula IA initially with a compound of formula IV or with an acylated derivative thereof and then with pyridine, quinoline or isoquinoline bases corresponding to residues R 2 in Formula I, then this process may be described further as follows:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IAReaction of a compound of formula IA
COOH v němžCOOH in which
R8 má shora uvedený význam, s 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IVR 8 is as defined above, with 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-oximinoacetic acid of formula IV
N—n— с-соон R (I v) v němžN — n— с-соон R (I v) in which
R1 a R7 mají shora uvedený význam, nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny se získá sloučenina obecného vzorce II v němžR 1 and R 7 are as defined above, or with an activated derivative of this acid, a compound of formula (II) in which:
R1, R7 a R8 mají shora uvedený význam, načež se na tuto sloučeninu obecného vzorce II nebo na její soli nebo na její silylderiváty působí takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, případně přítomná chránicí skupina se odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.R 1, R 7 and R 8 are as defined above, then this compound of formula II or its salt or its silyl derivatives treated with such the pyridine, quinoline or isoquinoline bases corresponding to residues R 2 in Formula I, eventually present protecting the group is cleaved and the compound of formula I obtained is optionally converted into a physiologically acceptable acid addition salt.
Nechá-li se při postupu podle vynálezu reagovat sloučenina obecného vzorce IA nejdříve s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, a poté se reakční produkt nebo jeho adiční sůl s kyselinou uvádí v reakci s 2-(2-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny, pak lze tento postup blíže popsat následujícím způsobem:In the process of the invention, if a compound of formula IA is first reacted with pyridine, quinoline or isoquinoline bases corresponding to the R 2 residues of formula I, and then the reaction product or its acid addition salt is reacted with 2- (2). -amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-oximinoacetic acid of formula (IV) or with an activated derivative of this acid can be described in more detail as follows:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IAReaction of a compound of formula IA
COOH (IA) v němžCOOH (IA) in which
R8 má shora uvedený význam, s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I se získá 7-aminocefemderivát obecného vzorce IIIR < 8 & gt ; is as defined above, with the pyridine, quinoline or isoquinoline bases corresponding to the radicals R < 2 > in formula I, the 7-aminocephemerivative of formula III is obtained
(lil) v němž(lil) in which
R2 má shora uvedený význam, přičemž aminoskupina je popřípadě přítomna ve formě silylderivátu, a takto získaná sloučenina nebo její adiční soli s kyselinou se uvádí v reakci s 2-(2-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-oximlnooctovou kyselinou obecného vzorce IVR 2 is as defined above, wherein the amino optionally is present in the form of silyl derivative, and the compound thus obtained or its acid addition salt is reacted with 2- (2-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-oximinoacetic acid of formula IV
v němžin which
R1 a R7 mají shora uvedený význam, nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí ia získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.R 1 and R 7 are as defined above, or with an activated derivative thereof, whereupon the optionally present protecting group is cleaved and the compound of formula (I) is optionally converted into a physiologically usable acid addition salt.
Připravují-li se sloučeniny obecného vzorce I nukleofilní výměnou zbytku R8 ve sloučeninách obecného vzorce II uvedenými deriváty pyridinu, chinolinu nebo isochinolinu, pak přicházejí jako zbytky R8 v úvahu zejména acyloxyskupiny nižších alifatických karboxylových kyselin, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina, zejména acetoxyskupina, které mohou být popřípadě substituovány, jako je například chloracetoxyskupina nebo acetylacetoxyskupina. Pro zbytek R8 přicházejí v úvahu také další skupiny, jako například halogen, zejména chlor, brom nebo jod, nebo karbamoyloxyskupina.When preparing the compounds of formula I by nucleophilic residue R 8 in the compounds of formula II mentioned pyridine derivatives, quinoline or isoquinoline, possible radicals R 8 particular account acyloxy lower aliphatic carboxylic acids, preferably having from 1 to 4 carbon atoms, is, for example, acetoxy or propionyloxy, in particular acetoxy, which may be optionally substituted, such as chloroacetoxy or acetylacetoxy. Other groups are also suitable for the radical R @ 8 , such as, for example, halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or carbamoyloxy.
Podle vynálezu se při nukleofilní výměnné reakci používá výchozích sloučenin obecného vzorce II, v němž R8 znamená acetoxyskupinu, nebo jejich solí, jako například sodné soli nebo draselné soli. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, výhodně ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, které je snadno mísitelné s vodou, jako například acetonu, dioxanu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxídu nebo ethanolu. Reakční teploty se pohybují obecně v rozmezí od asi 10 do asi 100 cC, výhodně cd 20 do 80 °C. Bazická složka se přidává v množství, které se pohybuje mezi asi ekvimolárním množstvím a až asi 15násobným nadbytkem. Výměna zbytků R8 se usnadní přítomností iontů neutrálních solí v reakčním prostředí, výhodně jodidových nebo thiokyanátových iontů. Zejména se přidává asi 10 až asi 80 ekvivalentů jodidu draselného, jodidu sodného, thiokyanátu draselného nebo thiokyanátu sodného. Reakce se provádí výhodně v blízkosti neutrálního bodu, výhodně při pH v rozsahu od asi 5 do asi 8.According to the invention in a nucleophilic displacement reaction using starting compounds of formula II wherein R 8 is an acetoxy group, or their salts, such as sodium salts or potassium salts. This reaction is carried out in a solvent, preferably water or a mixture of water and an organic solvent that is readily miscible with water, such as acetone, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or ethanol. Reaction temperatures are generally in the range from about 10 C to about 100 C, preferably CD 20-80 ° C. The base component is added in an amount ranging between about equimolar and up to about 15 fold excess. The exchange of R 8 residues is facilitated by the presence of neutral salt ions in the reaction medium, preferably iodide or thiocyanate ions. In particular, about 10 to about 80 equivalents of potassium iodide, sodium iodide, potassium thiocyanate or sodium thiocyanate are added. The reaction is preferably carried out near a neutral point, preferably at a pH in the range of about 5 to about 8.
Je-li skupina R7 přítomna ve formě chráněné aminové funkce, pak se jako chránící skupiny aminoskupiny hodí například popřípadě substituovaná alkylová skupina, jako například terc.butylová skupina, terc.amylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, tritylová skupina, benzhydrylová skupina, výhodně tritylová skupina; trialkylsilylová skupina, jako například trimethylsilylová skupina; popřípadě substituovaná alifatická acylová skupina, jako například formylová skupina, chloracetylová skupina, bromacetylová skupina, trichloracetylová skupina a trifluoracetylová skupina, výhodně formylová skupina; nebo popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina, jako například trichlorethoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo terc.butyloxykarbonylová skupina, výhodně terc.butyloxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina; nebo dimethylaminomethylenová skupina.When R 7 is present in the form of a protected amino function, for example, an optionally substituted alkyl group such as a tert-butyl group, a tert-amyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, a benzhydryl group are suitable as amino protecting groups. a group, preferably a trityl group; a trialkylsilyl group such as a trimethylsilyl group; optionally substituted aliphatic acyl such as formyl, chloroacetyl, bromoacetyl, trichloroacetyl and trifluoroacetyl, preferably formyl; or an optionally substituted alkoxycarbonyl group such as a trichloroethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butyloxycarbonyl group, preferably a tert-butyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group; or a dimethylaminomethylene group.
Chrániči skupina se může po výměnné reakci odštěpit o sobě známým způsobem, například tritylová skupina pomocí karboxylové kyseliny, jako například octové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, mravenčí kyseliny nebo benzyloxykarbonylová skupina hydrogenolyticky.The protecting group may be cleaved off in a manner known per se, for example a trityl group by a carboxylic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid or a benzyloxycarbonyl group hydrogenolytically.
Reakční produkty vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi obvyklým způsobem, například sušením vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo také vysrážením ve formě obtížně rozpustné soli, například hydrojodidové soli nebo hydrothiokyanátové soli.The reaction products of the formula I can be isolated from the reaction mixture in a customary manner, for example by freeze drying the aqueous phase, or also by precipitation in the form of a sparingly soluble salt, for example a hydroiodide salt or a hydrothiocyanate salt.
Nukleofilní výměnná reakce ve sloučeninách obecného vzorce II se může provádět také tak, že se reakce provádí v přítomnosti báze, která odpovídá zbytkům R2 a trimethyljodsilanu. Tato varianta výměnné reakce se provádí výhodně tak, že se ke směsi sloučeniny vzorce II a báze ve vhodném rozpouštědle přidá trimethyljodsilan. Může se postupovat také tak, že se sloučenina vzorce II uvede v 'reakci nejdříve s trimethyljodsilanem za dále uvedených reakčních podmínek a potom se přidá báze.The nucleophilic displacement reaction of the compounds of formula II can also be conducted such that the reaction is carried out in the presence of a base which corresponds to residues R 2 and trimethyliodosilane. This variant of the exchange reaction is preferably carried out by adding trimethyl iodosilane to a mixture of the compound of formula II and a base in a suitable solvent. Alternatively, the compound of formula II can be reacted first with trimethyl iodosilane under the reaction conditions below, and then the base is added.
Vhodnými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan nebo nižší alkylnitrily, jako acetonitril nebo propionitril.Suitable solvents are chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride or lower alkylnitriles such as acetonitrile or propionitrile.
Báze se přidává v alespoň stechiometrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku. Výhodně se pracuje s pěti- až patnáctinásobným nadbytkem.The base is added in at least a stoichiometric amount up to a twentyfold excess. Preferably, a 5- to 15-fold excess is used.
Trimethyljodsilan se rovněž přidává v alespoň stechiometrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku, výhodně v pěti- až patnáctinásobném nadbytku.Trimethyl iodosilane is also added in at least a stoichiometric amount up to a twentyfold excess, preferably in a five to fifteenfold excess.
Reakce se provádí při teplotách mezi —5 °C a 4-100 °C, výhodně mezi 10 °C a 80 ° Celsia.The reaction is carried out at temperatures between -5 ° C and 4-100 ° C, preferably between 10 ° C and 80 ° C.
Reakční produkty vzorce I se mohou po hydrolýze reakční směsi přidáním vody nebo vodných minerálních kyselin, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, jodovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny, izolovat z vodné fáze obvyklým způsobem, například sušením vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo podobnými metodami. Výhodně se polární reakční produkty vysrážejí z vodného roztoku ve formě obtížně rozpustné soli, například po přidání KSCN nebo KJ ve formě hydrothiokyanátové soli nebo hydrojodidové soli.After hydrolysis of the reaction mixture by addition of water or aqueous mineral acids, for example dilute hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid, the reaction products of the formula I can be isolated from the aqueous phase in a conventional manner, for example freeze drying of the aqueous phase. Preferably, the polar reaction products precipitate out of the aqueous solution in the form of a sparingly soluble salt, for example after addition of KSCN or KJ in the form of a hydrothiocyanate salt or a hydroiodide salt.
V případě, že zbytek R8 znamená karbamoyloxyskupinu, provádí se výměnná reakce analogickým způsobem.In the case where R 8 is carbamoyloxy, the exchange reaction is carried out in an analogous manner.
Znamená-li R8 halogen, zejména brom nebo jod, pak se výměnná reakce provádí způsobem, který je znám z literatury.When R 8 is halogen, especially bromine or iodine, the exchange reaction is carried out in a manner known from the literature.
Je-li sloučenina vzorce II přítomna ve formě silylderivátu, pak přicházejí v úvahu například silylderiváty, které se tvoří při reakci sloučenin obecného vzorce II s trimethylchlorsilanem nebo· bis-{trimethylsilyljacetamidem. V tomto· případě se reakce provádí účelně v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo acetonitrilu.When the compound of the formula II is present in the form of a silyl derivative, for example, silyl derivatives which are formed in the reaction of the compounds of the formula II with trimethylchlorosilane or bis- (trimethylsilyl) acetamide are suitable. In this case, the reaction is conveniently carried out in the presence of an inert solvent such as methylene chloride or acetonitrile.
Acylace sloučenin obecného vzorce III nebo jejich adičních solí s kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, nebo organickou kyselinou, jako například s· methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo maleinovou kyselinou, se provádí působením karboxylových kyselin obecného vzorce IV nebo působením reaktivního derivátu takové kyseliny. V mnoha případech je přitom výhodné chránit před reakcí 5-aminoskupinu ve sloučeninách obecného vzorce IV. Jako chránící skupiny aminoskupiny se hodí chránící skupiny, které byly popsány shora pro zbytek R7. Chránící skupina se' může po acylaci odštěpit o sobě známým způsobem, například tritylová skupina působením karboxylové kyseliny, jako například mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, nebo chloracetylová skupina působením thiomočoviny.The acylation of compounds of formula III or their acid addition salts with, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic acid, such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or maleic acid, is carried out. by treatment with carboxylic acids of the formula IV or with a reactive derivative of such an acid. In many cases, it is preferred to protect the 5-amino group in the compounds of formula IV from the reaction. Suitable amino protecting groups are those described above for the radical R 7 . After the acylation, the protecting group may be cleaved in a manner known per se, for example a trityl group by treatment with a carboxylic acid such as formic acid or trifluoroacetic acid, or a chloroacetyl group by treatment with thiourea.
Používají-li se karboxylové kyseliny obecného· vzorce IV, jakož i deriváty s chráněnou aminoskupinou samotné jako · acylační činidla, pak se pracuje účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.When the carboxylic acids of the formula IV are used as well as the amino-protected derivatives themselves as acylating agents, the reaction is expediently carried out in the presence of a condensing agent, for example a carbodiimide such as N, N‘-dicyclohexylcarbodiimide.
Aktivace karboxylových kyselin obecného· vzorce IV se může zvláště příznivým způsobem provádět působením určitých amidů karboxylové kyseliny· a například fosgenu, chloridu 'fosforečného, tosylchloridu, thionylchloridu nebo oxalylchloridu, jak je popsána v německém patentovém spisu č. 2 804 040.The activation of the carboxylic acids of the formula IV can be carried out in a particularly favorable manner by the action of certain carboxylic acid amides and, for example, phosgene, phosphorus pentachloride, tosyl chloride, thionyl chloride or oxalyl chloride, as described in German Patent No. 2,804,040.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou vhodné zejména také halogenidy, výhodně chloridy, které lze získat o sobě známým způsobem působením halogenačních činidel, jako například chloridu fosforečného, fosgenu nebo thionylchloridu za šetrných reakčních podmínek, které jsou známé z literatury pro chemii cefalosporinů.Particularly suitable activated carboxylic acid derivatives of the formula IV are also halides, preferably chlorides, which can be obtained in a manner known per se by treatment with halogenating agents such as phosphorus pentachloride, phosgene or thionyl chloride under gentle reaction conditions known from the literature for cephalosporin chemistry.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou dále vhodné anhydridy a smíšené anhydridy, azidy, aktivované estery a thioestery, výhodně s p-nitrofenolem, 2,4-dinitrofenolem, methylenkyanhydrinem, N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem, zejména s 1-hydroxybenzotriazolem, 6-chlor-l-hydroxybenzo triazolem a 2-merkaptobenzthiazolem. Jako smíšené anhydridy jsou zvláště vhodné smíšené anhydridy s· nižšími alkanovými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, a zvláště výhodně se substituovanými octovými kyselinami, jako například s trichloroctovou kyselinou, pivalovou kyselinou nebo kyanoctovou kyselinou. Zvláště vhodné jsou však také smíšené anhydridy s poloestery uhličité kyseliny, které se získávají například reakcí karboxylových kyselin vzorce IV, ve kterých je aminoskupina chráněna, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny, p-nitrobenzylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, ethylesterem chlormravenčí kyseliny nebo allylesterem chlormravenčí kyseliny. Aktivované deriváty se mohou uvádět v reakci jako izolované látky nebo také in šitu.Suitable activated carboxylic acid derivatives of the general formula IV are furthermore suitable anhydrides and mixed anhydrides, azides, activated esters and thioesters, preferably with p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, methylenecyanhydrin, N-hydroxysuccinimide and N-hydroxyphthalimide, in particular 1-hydroxybenzotriazole , 6-chloro-1-hydroxybenzo triazole and 2-mercaptobenzthiazole. Particularly suitable mixed anhydrides are mixed anhydrides with lower alkanoic acids, such as acetic acid, and particularly preferably substituted acetic acids, such as trichloroacetic acid, pivalic acid or cyanoacetic acid. However, mixed anhydrides with carbonic acid semi-esters, which are obtained, for example, by reacting carboxylic acids of the formula IV in which the amino group is protected with benzyl chloroformate, p-nitrobenzyl chloroformate, isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate or allyl chloroformate . The activated derivatives may be reacted as isolated substances or else in situ.
Obecně se reakce cefemderivátů obecného vzorce III s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s jejím aktivovaným derivátem provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Zejména jsou vhodné chlorované uhlovodíky, jako výhodně methylenchlorid a chloroform; ethery, jako například diethylether, výhodně tetrahydrofuran a dioxan; · ketony, jako výhodně aceton a butanon; amidy, jako výhodně dimethylformamid a dimethylacetamid nebo pyridin. Může být také výhodné, použijí-li se směsi uvedených rozpouštědel. Tak je tomu často v případě, jestliže se cefemderivát obecného vzorce III uvádí v reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny vzorce IV, který byl připraven in sítu.In general, the reaction of cefemerivatives of formula III with a carboxylic acid of formula IV or an activated derivative thereof is carried out in the presence of an inert solvent. Particularly suitable are chlorinated hydrocarbons, such as preferably methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether, preferably tetrahydrofuran and dioxane; Ketones, such as preferably acetone and butanone; amides such as preferably dimethylformamide and dimethylacetamide or pyridine. It may also be advantageous to use mixtures of the solvents mentioned. This is often the case when the cefemerivative of formula (III) is reacted with an activated carboxylic acid derivative of formula (IV) prepared in situ.
Reakce cefemderivátů vzorce III s karboxylovými kyselinami vzorce IV, popřípadě s jejich aktivovanými deriváty se může provádět v rozsahu teplot od asi —80 až do asi +80 °C, výhodně mezi —30 a +50 °C, zejména však mezi asi —20 CC a teplotou místnosti.The reaction of the cefemerivatives of formula III with the carboxylic acids of formula IV or their activated derivatives can be carried out in a temperature range of about -80 to about +80 ° C, preferably between -30 and +50 ° C, in particular between about -20 ° C. C and room temperature.
Reakční doba závisí na reakčních složkách, na teplotě a rozpouštědle, popřípadě směsi rozpouštědel a pohybuje se obvykle mezi asi 1/4 a asi 72 hodinami.The reaction time depends on the reactants, the temperature and the solvent or solvent mixture, and is usually between about 1/4 and about 72 hours.
Reakce s halogenidy kyseliny se může popřípadě provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu k vázání halogenovodíku, který se uvolňuje. Jako takové jsou vhodné zejména terciární aminy, jako například triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin; anorganické báze, jako například uhličitan draselný nebo· uhličitan sodný; alkylenoxidy, jako například propylenoxid. Popřípadě může být výhodná také přítomnost katalyzátoru, jako například dimethylaminopyridinu.The reaction with acid halides may optionally be carried out in the presence of an acid binding agent to bind the hydrogen halide that is released. Tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine are particularly suitable as such; inorganic bases such as potassium carbonate or sodium carbonate; alkylene oxides such as propylene oxide. Optionally, the presence of a catalyst such as dimethylaminopyridine may also be advantageous.
Je-li ve sloučeninách obecného vzorce III aminoskupina přítomna ve formě reaktivního derivátu, pak se může jednat o takový, jak je znám z literatury pro amidační reakce. Tak přicházejí v úvahu například silylderiváty, které se tvoří při reakci slou248714 cenin obecného vzorce III se silylderivátem, jako je například trimethylchlorsilan nebo bis-[trimethylsilyl)acetamid. Provádí-li se reakce se sloučeninou s aktivovanou aminoskupinou, pak je účelné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.When the amino group is present in the form of a reactive derivative in the compounds of formula III, it may be as known from the literature for amidation reactions. Thus, for example, silyl derivatives which are formed in the reaction of the compound of formula III with a silyl derivative, such as trimethylchlorosilane or bis- [trimethylsilyl) acetamide, are suitable. If the reaction is carried out with an amino-activated compound, it is expedient to carry out the reaction in an inert solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide.
Jako fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I lze uvést například adiční soli s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovoU kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou, sírovou kyselinou nebo· organickými kyselinami, jako například s methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo maleinovou kyselinou.Physiologically tolerable acid addition salts of the compounds of the formula I include, for example, addition salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid or organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or maleic acid.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat o sobě známým způsobem, například ze 7-;aminocefalosporanové kyseliny nebo ze 7-aminocefalGsporanGvé kyseliny s chráněnou aminoskupinou obvyklým způsobem, jak byl popsán shora pro nukleofilní výměnu R8.Compounds of formula III may be obtained in known manner, for example the 7-position; aminocephalosporanic acid or 7-aminocefalGsporanGvé of protected amino acids in a conventional manner as described above for nucleophilic replacement R eighth
Sloučeniny obecného vzorce IV, jakož i deriváty pyridinu, chinolinu a isochinolinu odpovídající'· zbytkům R2 jsou známé z literatury nebo se dají vyrobit podle postupů známých z literatury.Compounds of formula IV as well as the derivatives of pyridine, quinoline and isoquinoline corresponding '· R 2 radicals are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, mají pozoruhodně dobrou antibakteriální účinnost jak proti grampositivním, tak i proti gramnegativním bakteriím.The compounds of formula I and their physiologically tolerable acid addition salts produced by the process of the invention have remarkably good antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Sloučeniny vzorce I jsou neočekávaně dobře účinné také proti bakteriím tvořícím penicilinázu a cefalosporinázu. Vzhledem k tomu, že navíc mají příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, představují tyto sloučeniny cenná chemoterapeutika.Unexpectedly, the compounds of formula I are also effective against penicillinase and cephalosporinase-forming bacteria. Moreover, since they have favorable toxicological and pharmacological properties, these compounds are valuable chemotherapeutic agents.
Předložený vynález se tudíž týká také farmaceutických přípravků k léčení mikrobiálních infekcí, které jsou charakterizovány obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.Accordingly, the present invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of microbial infections which are characterized by containing at least one compound of the invention.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například z řady penicilinů, cefalosporinů nebo· aminoglykosidů.The compounds produced by the process according to the invention can also be used in combination with other active substances, for example from the series of penicillins, cephalosporins or aminoglycosides.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat orálně, intramuskulárně nebo· intravenosně. Farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I jako účinnou látku, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny vzorce I smísí s jednou nebo s několika farmakologicky použitelnými no.snými látkami nebo ředidly, jako· ' například s plnidly, emulgátory, lubrikátory, chuťovými přísadami, barvivý nebo pufry a převedou se na vhodnou galenickou formu, jako například na tablety, dražé, kapsle, nebo na suspenzi nebo roztok, které jsou vhodné pro parenterální aplikaci.The compounds of formula I and their physiologically tolerable acid addition salts can be administered orally, intramuscularly or intravenously. Pharmaceutical preparations containing one or more compounds of the formula I as active substance can be prepared by mixing the compounds of the formula I with one or more pharmacologically usable excipients or diluents, such as fillers, emulsifiers, lubricants, flavoring agents, coloring agents or buffers and converted into a suitable galenic form, such as tablets, dragees, capsules, or suspensions or solutions, which are suitable for parenteral administration.
Jako nosné látky nebo ředidla lze uvést například tragant, mléčný cukr, mastek, agar-agar, polyglykoly, ethanol a vodu. Jako pufry se používají například organické sloučeniny, jako například N,N‘-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, ethylendiamin, · N-methylglukamin, N-benzylfenethylamin, · diethylamin, tris[hydroxymethyljaminomethan, nebo anorganické sloučeniny, jako například fosfátový · pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo · roztoky ve vodě, popřípadě s přídavkem pufrů. Je také možné aplikovat účinné látky jako takové bez nosných látek nebo ředidel ve vhodné formě, například v kapslích.Carriers or diluents include, for example, tragacanth, milk sugar, talc, agar-agar, polyglycols, ethanol, and water. As buffers, for example, organic compounds such as N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, tris [hydroxymethyl] aminomethane, or inorganic compounds such as phosphate buffer, sodium bicarbonate, sodium carbonate. Suspensions or solutions in water, optionally with the addition of buffers, are suitable for parenteral administration. It is also possible to administer the active substances as such without carriers or diluents in a suitable form, for example in capsules.
Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce· I nebo· jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami se pohybují od aši 0,4 do. 20 g/den, výhodně od asi 0,5 do 4' g/den, pro dospělé o tělesné hmotnosti asi 60 kg.Suitable doses of the compounds of formula (I) or of their physiologically tolerable acid addition salts range from 0.4 to 0.5. 20 g / day, preferably from about 0.5 to 4 g / day, for adults having a body weight of about 60 kg.
Tyto- dávky se mohou aplikovat jako· jednotlivá dávka nebo obecně v několika dávkách, přičemž jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku v množství od asi 50 do· 1 000 miligramů, výhodně od asi 100 do· 500 mg.These doses may be administered as a single dose or generally in several doses, the single dose containing the active ingredient in an amount of from about 50 to 1000 milligrams, preferably from about 100 to 500 mg.
Následující příklady provedení slouží k dalšímu objasnění výroby syn-derivátů podle vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.The following examples serve to further illustrate the manufacture of the syn-derivatives according to the invention, but do not limit the scope of the invention in any way.
Příklad 1Example 1
3- [ (2,3-cyklooθnteno-llpyrininium)methyl]-7- [ 2-syn-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl ] acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát3 - [(2,3-cycloocteneno-11-pyridinium) methyl] -7- [2-syn-methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] cef-3-em -4-carboxylate
a)and)
a) Směs 0,57 g (1 mmol) trilluoracetátu 7-[2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyLminoacetamido ] cef alosporanové kyseliny, 30 mg askorbové kyseliny, 6,65 g (40 mm-ol) jodidu draselného, 1,8 ml (15 mmol) 2,3-cyklope.ntenopyridinu, 7 ml vody a 3 ml acetonu se za míchání zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 65 až 67 °C.a) A mixture of 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxy-amino-acetamido] -cep alosporanic acid trilluoroacetate (0.57 g, 1 mmol), 30 mg ascorbic acid, 6.65 g (40 mm-ol) of potassium iodide, 1.8 ml (15 mmol) of 2,3-cyclopentennopyridine, 7 ml of water and 3 ml of acetone are heated at 65 DEG-67 DEG C. for 4 hours with stirring. C.
Po ochlazení se tmavě zbarvený roztok chromatGgrafuje na silikagelu (sloupec „Lobar-C“, výrobce firma Merek) za použití směsi acetonu a vody v poměru 2:1 jako elučního činidla.After cooling, the dark colored solution is chromatographed on silica gel ("Lobar-C" column, manufactured by Merek) using acetone: water (2: 1) as eluent.
Frakce obsahující produkt se zahustí a suší se vymrazo váním. Získá se 0,14 g (27 proč, teorie) bezbarvé amorfní pevné látky. IC spektrum [technika KBr): 1770 cm1 (laktam-CO) iH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):The fractions containing the product are concentrated and freeze-dried. 0.14 g (27% of theory) of a colorless amorphous solid is obtained. IR [KBr) 1770 cm -1 (lactam-CO) H-NMR spectrum (deuterated trifluoroacetic acid):
δ = 2,20 — 2,80 (m, 2Η, cyklopenten-H),δ = 2.20 - 2.80 (m, 2Η, cyclopentene-H),
3,10 — 4,05 (m, 6H, 4-cyklopenten-H) a SCHa),3.10-4.05 (m, 6H, 4-cyclopentene-H) and SCHa),
4,30 (s, ЗН, ОСНз),4.30 (s, ЗН, ОСНз),
5,20 — 6,25 (m, 4Н, З-СНг а 2-1акtam-H),5.20 - 6.25 (m, 4 N, C-N and 2-1-oct-H),
7,66 — 8,70 ppm (m, ЗН, Ру).7.66 - 8.70 ppm (m, 2H, RT).
β) Ke směsi 0,57 g (1 mmol) trlfluoracetátu 7- [ 2- (5-amíno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] cefalosporanové kyseliny a 1,07 g (9 mmol) 2,3-cyklopentenopyridlnu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 5°C přidá 1,4 g (7 mmol) trimethyljodsilanu a potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 7 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá 10 minut při teplotě asi 15 °C a přidáním pevného hydrogenuhličitanu draselného se upraví hodnota pH nia 6,5. Vodná fáze se oddělí a chromatografuje se přes sloupec „Lobar-C“ za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Po vysušení frakcí obsahujících produkt vymrazením se získá 0,29 g (56 % teorie) bezbarvé pevné látky, která je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou látkou.β) To a mixture of 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido] cephalosporanic acid trifluoroacetate (0.57 g, 1 mmol) and 1.07 g ( 9 mmol) of 2,3-cyclopentenopyridine in 10 ml of methylene chloride was added at 5 ° C 1.4 g (7 mmol) of trimethyl iodosilane and then the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, 7 ml of 2N hydrochloric acid solution are added, the mixture is stirred for 10 minutes at a temperature of about 15 ° C, and the pH is adjusted to 6.5 by addition of solid potassium bicarbonate. The aqueous phase was separated and chromatographed over a "Lobar-C" column eluting with acetone: water (2: 1). After freeze-drying the product-containing fractions, 0.29 g (56% of theory) of a colorless solid is obtained, which in all its properties is identical to that described above.
b)(b)
404 mg (2 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-thia diazol-3-yi) -2-synmethoxyiminooctové kyseliny se rozpustí v 6 ml N,N-dlmethylformamidu. Po přidání 280 mg (2,1 mmol)404 mg (2 mmol) of 2- (5-amino-1,2,4-thiazol-3-yl) -2-synmethoxyiminoacetic acid was dissolved in 6 ml of N, N-dimethylformamide. After addition of 280 mg (2.1 mmol)
1-hydroxybenztriazolhydrátu a 410 mg (2 mmol) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje а к filtrátu se přidá roztok 808 mg (2 mmol) dlhydrochloridu 7-amino-3- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 10 ml N,N-dimethylTormamidu a 1 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Malé množství nerozpustného podílu se odfiltruje a filtrát se chromatografuje přes sloupec „Lobar-C“ za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 :1 jako elučního činidla.Of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 410 mg (2 mmol) of N, N‘-dicyclohexylcarbodiimide was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated dicyclohexylurea is filtered and a solution of 808 mg (2 mmol) of 7-amino-3 - [(2,3-cyclopenteno-1-pyridinium) methyl] cef-3-em-4-carboxylate dlhydrochloride in 10 ml of N is added to the filtrate. , N-dimethylTormamide and 1 ml of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 10 mL of water. A small amount of insoluble material was filtered off and the filtrate was chromatographed over a "Lobar-C" column using acetone / water 2: 1 as eluent.
Frakce obsahující produkt se vysuší vymrazením a poté se získá 580 mg (56 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu jako amorfní pevné látky.Product containing fractions were freeze-dried to give 580 mg (56% of theory) of the title compound as an amorphous solid.
Tato látka je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.This compound is identical in all its properties to the compound described above.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako amorfní pevné látky, které odpovídají obecnému vzorci I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R2 představuje zbytek, který je uveden ve druhém sloupci následující tabulky 1:In an analogous manner to that described in Example 1, the following compounds are obtained as amorphous solids which correspond to the general formula I in which R 1 represents a methyl group and R 2 represents a residue which is shown in the second column of Table 1 below:
TABULKA 1 příkladTABLE 1 example
R2 JH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)R 2 J H-NMR in deuterated trifluoroacetic acid: δ (ppm)
OHOH
2.15 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H, SCHz)2.15-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H, SCH2)
4,30 (s, ЗН, ОСНз),4.30 (s, ЗН, ОСНз),
5.15 — 8,35 (m, 5H, З-СНг, cyklopenten-H, 2 laktam-H),5.15-8.35 (m, 5H, Z-SN, cyclopentene-H, 2 lactam-H),
7,7 — 8,8 ppm (m, 3H, Py)7.7 - 8.8 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 3,9 (m, 8H, 6 cyklopenten-H, SCH2),2.2-3.9 (m, 8H, 6 cyclopentene-H, SCH2),
4,27 (s, ЗН, ОСНз),4.27 (s, ЗН, ОСНз),
5,10 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.10-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,7 — 8,8 ppm (m, 3H, Py) ©77.7 - 8.8 ppm (m, 3H, Py) .delta
1.7 — 2,4 (m, 4 cyklohexen-H),1.7-2.4 (m, 4 cyclohexene-H),
2.8 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklohexen-H a SCH2),2.8-4.0 (m, 6H, 4 cyclohexene-H and SCH2),
4,30 (s, ЗН, ОСНз),4.30 (s, ЗН, ОСНз),
5,15 — 6,20 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.15-6.20 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,55 — 8,68 ppm (m, 3H, Py)7.55 - 8.68 ppm (m, 3H, Py)
1,8 — 2,35 (m, 4 cyklohexen-H),1.8-2.35 (m, 4 cyclohexene-H),
2,7 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklohexen H a SCH2),2.7-3.9 (m, 6H, 4 cyclohexene H and SCH2),
4,28 (s, ЗН, ОСНз),4.28 (s, ЗН, ОСНз),
5,10 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.10-6.25 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,6 — 8,7 (m, 3H, Py) iH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: S (ppm) příklad7.6-8.7 (m, 3H, Py) 1 H-NMR spectrum in deuterated trifluoroacetic acid: S (ppm) Example
7 .......) 7 .......)
1.8 — 2,4 (m, 4 cyklohexen-H),1.8-2.4 (m, 4 cyclohexene-H),
2,58 (s, 3H, СНз),2.58 (s, 3H, 2H),
2.8 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklohexen-H a SCH2),2.8-3.9 (m, 6H, 4 cyclohexene-H and SCH2),
4,28 (s, 3H, ОСНз),4.28 (s, 3H, OD),
5.15 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.15-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
8.15 a 8,42 ppm (vždy 1 široký s, 2 Py-H)8.15 and 8.42 ppm (1 wide s, 2 Py-H each)
1.6 — 2,4 (m, 6 cyklohepten-H),1.6-2.4 (m, 6 cyclohepten-H),
3,0 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklohepten-H a SCH2),3.0-4.0 (m, 6H, 4 cyclohepten-H and SCH2),
4,30 (s, 3H, ОСНз),4.30 (s, 3H, OD),
5,20 — 6,35 (m, 4H, З-СН2 a 2-laktam-H),5.20-6.35 (m, 4H, Z-N2 and 2-lactam-H),
7.6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)7.6 - 8.7 ppm (m, 3H, Py)
fž' Zfž 'Z
© 1'© 1 '
3,41 a 3,92 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2),3.41 and 3.92 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4,28 (s, 3H, ОСНз),4.28 (s, 3H, OD),
5,26 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H vždy s 1 d při 5,42 a 6,11, J=5H, C-6, popř. C-7-H),5.26-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H each with 1 d at 5.42 and 6.11, J = 5H, C-6 and C-7-H respectively),
8,0 — 8,8 (m, 6H, isochinolin-H),8.0-8.8 (m, 6H, isoquinoline-H),
9,78 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H)9.78 ppm (broad s, 1H, isoquinoline-H)
3,36 a 3,88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2),3.36 and 3.88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4,30 (s, 3H, ОСНз),4.30 (s, 3H, OD),
5,25 — 6,40 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.25-6.40 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,8 — 8,8 (m, 5H, chinolin-H),7.8-8.8 (m, 5H, quinoline-H),
9,1 pp, (d, J=6Hz, 1-chinolin-H),9.1 pp, (d, J = 6Hz, 1-quinoline-H),
3,17 ppm (s, 3H, СНз)3.17 ppm (s, 3H, 2H)
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako amorfní látky, které odpovídají obecnému vzorci Г (R2 - 2,3-cyklopentenoIn an analogous manner to that described in Example 1, the following compounds are obtained as amorphous substances which correspond to the general formula Г (R 2 - 2,3-cyclopenteno
-1-pyridinium) a které jako zbytek R1 obsahují substituent uvedený ve druhém sloupci následující tabulky 2.-1-pyridinium), and that a radical R 1 include the same substituent as in the second column of the following Table 2.
243714243714
TABULKA 2TABLE 2
C-CONH !! NC-CONH !! N
příkladexample
ΠΠ
R1 R 1
C2H5C2H5
CH2CH2CH3CH2CH2CH3
СН(СНз)2СН (СНз) 2
СНгСН=СН2СНгСН = СН1
CH2SCH3CH2SCH3
—CH2CO2CH3 XH-NMR spektrum v deuterovaná trifluoroctové kyselině: S (ppm)—CH2CO2CH3 X H-NMR spectrum in deuterated trifluoroacetic acid: S (ppm)
1,42 (t, J=7Hz, 3H, CH2CH3),1.42 (t, J = 7 Hz, 3H, CH 2 CH 3),
2.15 — 2,80 (m, 2H, cyklopenten-H),2.15-2.80 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,48 (q, J=7Hz, 2H, CH2CH3),4.48 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3),
5.15 — 6,35 (m, 4H, З-СНз a 2 laktam-H),5.15-6.35 (m, 4H, Z-N 2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)7.65 - 8.70 ppm (m, 3H, Py)
1.10 (t, J=6Hz, 3H, СНз),1.10 (t, J = 6Hz, 3H, 2H),
1.5 — 2,1 (m, 2H, CH2),1.5-2.1 (m, 2H, CH 2),
2.15 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.15-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3.1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,45 (t, J=6Hz, NOCH2),4.45 (t, J = 6 Hz, NOCH 2),
5.15 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.15-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7.6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)7.6 - 8.7 ppm (m, 3H, Py)
1,40 a 1,50 (d, J=6Hz, 6H, 2 СНз),1.40 and 1.50 (d, J = 6Hz, 6H, 2%),
2.2 — 2,8 (m, 2 cyklopenten-H),2.2-2.8 (m, 2 cyclopentene-H),
3.10 — 4,00 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.10-4.00 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,73 (m, 1H, CH),4.73 (m, 1H, C H),
5,20 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.20-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,72 ppm (m, 3H, Py)7.65 - 8.72 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.2-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,80 — 6,42 (m, 9H, 5 allyl-H, З-СН2 a 2 laktam-H),4.80-6.42 (m, 9H, 5 allyl-H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)7.65 - 8.70 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 5H, 2 cyklopenten-H a SCH3),2.2-2.8 (m, 5H, 2 cyclopentene-H and SCH3),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2), 5,15 — 6,30 (m, 6H, CH2S, З-СН2 a 2 laktam-H),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2), 5.15-6.30 (m, 6H, CH2S, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,67 — 8,72 ppm (m, 3H, Py)7.67 - 8.72 ppm (m, 3H, Py)
1.1 — 1,7 (m, 5H, cyklopropyl-H),1.1-1.7 (m, 5H, cyclopropyl-H),
2.2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.2-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,25 (d, J=7Hz, 2H, NOCH2),4.25 (d, J = 7 Hz, 2H, NOCH 2),
5,20 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.20-6.30 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,66 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)7.66 - 8.70 ppm (m, 3H, Py)
1,3 — 2,8 (m, 10H, 2 cyklopenten-H,1.3-2.8 (m, 10H, 2 cyclopentene-H,
8-cyklopentyl-H),8-cyclopentyl-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
5,15 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.15-6.25 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)7.6 - 8.7 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.2-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3.1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
3,95 (s, 3H, СНз),3.95 (s, 3H, 2H),
5,05 (s, 2H, NOCH2),5.05 (s, 2H, NOCH 2),
5.2 — 6,4 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.2-6.4 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)7.65 - 8.7 ppm (m, 3H, Py)
243714 XH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm) příklad243 714 X H-NMR spectrum in deuterated trifluoroacetic acid: δ (ppm) Example
R1 —CH2CONH2R 1 = CH 2 CONH 2
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.2-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),3.1-4.0 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
4,90 — 6,35 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 a 2 laktam-H),4.90-6.35 (m, 6H, NOCH 2, 3-CH 2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,70- ppm (m, 3H, Py) —CH2COOH7.65-8.70- ppm (m, 3H, Py) - CH 2 COOH
2.15 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.15-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHz),3.1-3.9 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
5,08 (s, 2H, OCHz),5.08 (s, 2H, OCH 2),
5.15 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),5.15-6.25 (m, 4H, Z-N2 and 2 lactam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py) —CfCHsJzCOOH7.65-8.70 ppm (m, 3H, Py) - (CH 2 CH 2) 2 COOH
1,8 (s, 6H, 2 x CH3),1.8 (s, 6H, 2 * CH3),
2,10 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.10-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, SCHz, 4 cyklopenten-H),3.1-3.9 (m, 6H, SCH 2, 4 cyclopentene-H),
5,20 — 6,30 (m, 4H, 3-CHz a 2 laktam-H),5.20-6.30 (m, 4H, 3-CH2 and 2 lactam-H),
7,68 — 8,72 ppm (m, 3H, Py) —CH2CCOOH I CH27.68 - 8.72 ppm (m, 3H, Py) - CH 2 CCOOH 1 CH 2
2.1 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),2.1-2.8 (m, 2H, cyclopentene-H),
3.1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHž),3.1-3.9 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCH2),
5.1 — 6,40 (m, 6H, NOCH2, 3-CHz a 2 laktam-H),5.1-6.40 (m, 6H, NOCH 2, 3-CH 2 and 2 lactam-H),
6,50 — 6,88 (m, 2H, C=CH2),6.50-6.88 (m, 2H, C.dbd.CH2),
7,66 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)7.66 - 8.70 ppm (m, 3H, Py)
.....L~..... L ~
ΖΔΖΔ
j.-tj.-t
1,5 — 2,Í3 ( m, 6H, 2 cyklopenten-H, cyklopropyl-H),1.5-2.3 (m, 6H, 2 cyclopentene-H, cyclopropyl-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHa),3.1-3.9 (m, 6H, 4 cyclopentene-H and SCHa),
5,15 — 6,30 (1^, 4H, З-СН2 a 2 (c^O^tam-HI,5.15-6.30 (1 ^, 4H, Z-N2 and 2 (c ^ O ^ tam-HI),
7,66 — 2,77 cpm ( m, 2H, 6p]7.66 - 2.77 cpm (m, 2H, 6p)
2,0 — 4,0 (m, 14H, 6 cyklobutyl-H, cyklopenten-H a SCHz),2.0-4.0 (m, 14H, 6 cyclobutyl-H, cyclopentene-H and SCH2),
5,15 — 6,,0 (m, 4H, C-CH2 a 2 taktam-lH),5.15-6.0 (m, 4H, C-CH2 and 2 tactam-1H),
7,60 — 8,70 ppm (m, 3H, Py) jako je popsán7.60 - 8.70 ppm (m, 3H, Py) as described
Analogickým postupem v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako, amorfní pevné látky, které odpovídají obecnému vzorci I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená substituent, který je uveden ve druhém sloupci následující tabulky 3:Analogously to Example 1 yields the title compound as amorphous solids which correspond to the formula I in which R1 represents a methyl group and R2 represents a substituent which is listed in the second column of the following Table 3:
příkladexample
R2 'Ч.,;R2 ';
TABULKA 3TABLE 3
4H-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)4 H-NMR spectrum in deuterated trifluoroacetic acid: δ (ppm)
1,9 — 2,45 ( m, 2H, ργ^η-Η).1.9 - 2.45 (m, 2H, [beta] -z-η).
2,65 — 3,25 (m, 2H, pyran-H),2.65-3.25 (m, 2H, pyran-H),
3,42 a 2,75 2 AB, >19Hz, 2H, 20½))3.42 and 2.75 2 AB,> 19Hz, 2H, 20½))
4,26 (s, 3H, OCH3),4.26 (s, 3H, OCH 3),
4,4 — 4,8 (m, 2H, pyran-H),4.4-4.8 (m, 2H, pyran-H),
4,85 — 6,20 2ι^, 4H, СШРу a 2 ^Ιθιπ-Ί),4.85 - 6.20 2 (4, 4H, 2-OH and 2 (2-α),
7,25 (d, J=7Hz, Py-H),7.25 (d, J = 7 Hz, Py-H),
8,2 — 2,6 2 m, 2H, PP)8.2 - 2.6 2 m, 2H, PP)
3,45 a 3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCHa),3.45 and 3.85 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHa),
4,22 (s, 3H, OCH3),4.22 (s, 3H, OCH 3),
5.2 — 6,45 (m, 4H, CHaPy a 2 laktam-H),5.2 - 6.45 (m, 4H, CHaPy and 2 lactam-H),
7.3 (m, 1H),7.3 (m. 1H);
8,0 — 8,3 (m, 2H],8.0-8.3 (m, 2H);
8,88 (d, (j=7Hz, 2Η, a8.88 (d, (j = 7Hz, 2Η, a)
9,43 (s, 1H) furopyridin-H příklad9.43 (s, 1H) furopyridine-H Example
R2 R 2
i XH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)i X H-NMR spectrum in deuterated trifluoroacetic acid: δ (ppm)
3,47 a 3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCHž),3.47 and 3.85 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2),
4.22 (s, 3H, OCHs),4.22 (s, 3H, OCH 3),
5.25 — 6,5 (m, 4H, CHžPy a 2 laktam-H).5.25 - 6.5 (m, 4H, CH2 -Py and 2 lactam-H).
7,90 a 8,18 (vždy jeden d, J=5Hz, thiofen-H),7.90 and 8.18 (one d each, J = 5Hz, thiophene-H),
8,35 — 8,8 (m, 2H, Py),8.35 - 8.8 (m, 2H, Py),
9.50 (s, 1H, Py)9.50 (s, 1 H, Py)
3.50 a 3,86 (AB, J=19Hz, 2H, SCHz),3.50 and 3.86 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2),
4,21 (s, 3H, OCH3),4.21 (s, 3H, OCH 3),
5,3 — 6,5 (m, 4H, CHaPy a 2 laktam-H),5.3 - 6.5 (m, 4H, CHaPy and 2 lactam-H),
7,85 (d, J=5Hz, 1 thiofen-H),7.85 (d, J = 5 Hz, 1 thiophene-H),
8.2 — 8,8 (m, 3H),8.2 - 8.8 (m, 3H);
9,63 (s, 1H, Py)9.63 (s, 1 H, Py)
3.26 (s, 3H, CH3),3.26 (s, 3H, CH 3);
3,40 a 3,72 (AB, J=19Hz, 2H, SCHz),3.40 and 3.72 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4.23 (s, 3H, OCH3),4.23 (s, 3H, OCH 3),
5,25 — 6,45 (m, 4H, CHzPy a 2 laktam-H),5.25-6.45 (m, 4H, CH 2 Pγ and 2 lactam-H),
7,75 (d, )=5Hz, thiofen-H), 8,0 — 8,7 (m, 3H, thienopyridin)7.75 (d,) = 5Hz, thiophene-H), 8.0-8.7 (m, 3H, thienopyridine)
3,46 a 3,75 (AB, J=19Hz, 2H, SCHž),3.46 and 3.75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2),
4,21 (s, 3H, OCHs),4.21 (s, 3H, OCH 3),
5.2 — 6,5 (m, 4H, CHzPy a 2 laktam-H),5.2 - 6.5 (m, 4H, CH2Py and 2 lactam-H),
7,6 — 8,2 (m, 3H) a7.6-8.2 (m, 3H);
8,5 — 9,3 (m, 2H), thienopyridin8.5-9.3 (m, 2H), thienopyridine
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823247613 DE3247613A1 (en) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248714B2 true CS248714B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=6181484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839806A CS248714B2 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111934B1 (en) |
| JP (1) | JPS59130295A (en) |
| KR (1) | KR840007014A (en) |
| AT (1) | ATE36534T1 (en) |
| AU (1) | AU2281083A (en) |
| CA (1) | CA1235689A (en) |
| CS (1) | CS248714B2 (en) |
| DE (2) | DE3247613A1 (en) |
| DK (1) | DK594183A (en) |
| ES (1) | ES8406493A1 (en) |
| FI (1) | FI834711A7 (en) |
| GR (1) | GR79456B (en) |
| HU (1) | HU189793B (en) |
| IL (1) | IL70521A0 (en) |
| MA (1) | MA19984A1 (en) |
| NO (1) | NO834774L (en) |
| NZ (1) | NZ206660A (en) |
| PH (1) | PH21026A (en) |
| PT (1) | PT77878B (en) |
| ZA (1) | ZA839537B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (en) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Preparation of 7-amino-3-substituted methyl-3-cephem-4- carboxylic acid and lower alkylsilyl derivative thereof |
| DE3650157T2 (en) * | 1985-12-26 | 1995-05-04 | Eisai Co Ltd | CEPHALOSPORINE COMPOUNDS. |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4929612A (en) * | 1987-04-17 | 1990-05-29 | Eisai Co., Ltd. | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives |
| DE3910421A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | POLAR CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DK3616695T3 (en) | 2011-09-09 | 2025-01-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozan/tazobactam til behandling af intrapulmonale infektioner |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| FI2893929T3 (en) | 2013-03-15 | 2025-06-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (en) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823247613 patent/DE3247613A1/en not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-19 HU HU834333A patent/HU189793B/en unknown
- 1983-12-21 IL IL70521A patent/IL70521A0/en unknown
- 1983-12-21 EP EP83112859A patent/EP0111934B1/en not_active Expired
- 1983-12-21 NZ NZ206660A patent/NZ206660A/en unknown
- 1983-12-21 ES ES528248A patent/ES8406493A1/en not_active Expired
- 1983-12-21 AT AT83112859T patent/ATE36534T1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 DE DE8383112859T patent/DE3377714D1/en not_active Expired
- 1983-12-21 PH PH30018A patent/PH21026A/en unknown
- 1983-12-21 FI FI834711A patent/FI834711A7/en not_active Application Discontinuation
- 1983-12-21 GR GR73321A patent/GR79456B/el unknown
- 1983-12-21 KR KR1019830006057A patent/KR840007014A/en not_active Withdrawn
- 1983-12-22 CA CA000444077A patent/CA1235689A/en not_active Expired
- 1983-12-22 NO NO834774A patent/NO834774L/en unknown
- 1983-12-22 JP JP58243059A patent/JPS59130295A/en active Pending
- 1983-12-22 DK DK594183A patent/DK594183A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-12-22 CS CS839806A patent/CS248714B2/en unknown
- 1983-12-22 ZA ZA839537A patent/ZA839537B/en unknown
- 1983-12-22 AU AU22810/83A patent/AU2281083A/en not_active Abandoned
- 1983-12-22 PT PT77878A patent/PT77878B/en unknown
- 1983-12-23 MA MA20205A patent/MA19984A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840007014A (en) | 1984-12-04 |
| PH21026A (en) | 1987-06-30 |
| EP0111934A2 (en) | 1984-06-27 |
| GR79456B (en) | 1984-10-30 |
| DE3377714D1 (en) | 1988-09-22 |
| EP0111934A3 (en) | 1985-05-15 |
| NZ206660A (en) | 1987-07-31 |
| ES528248A0 (en) | 1984-08-01 |
| FI834711A0 (en) | 1983-12-21 |
| DE3247613A1 (en) | 1984-07-05 |
| JPS59130295A (en) | 1984-07-26 |
| FI834711A7 (en) | 1984-06-24 |
| AU2281083A (en) | 1984-06-28 |
| PT77878B (en) | 1986-04-21 |
| IL70521A0 (en) | 1984-03-30 |
| MA19984A1 (en) | 1984-07-01 |
| HUT34035A (en) | 1985-01-28 |
| HU189793B (en) | 1986-07-28 |
| PT77878A (en) | 1984-01-01 |
| ES8406493A1 (en) | 1984-08-01 |
| CA1235689A (en) | 1988-04-26 |
| DK594183A (en) | 1984-06-24 |
| EP0111934B1 (en) | 1988-08-17 |
| NO834774L (en) | 1984-06-25 |
| ATE36534T1 (en) | 1988-09-15 |
| ZA839537B (en) | 1984-08-29 |
| DK594183D0 (en) | 1983-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001541B1 (en) | Method for preparing cephalosporin derivative | |
| FI82055C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF AV 7- / 2- AMINOTIAZOL-4-YL) -2-SYN SUBSTITUTES HYDROXYIMINOACETAMIDO / -3- / SUBSTITUERAD 1-PYRIDINIOMETHYL / CEF-3-EM-4-CARBOXYLATIVAT. | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0153709B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives | |
| CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| JPH0228185A (en) | Cephalosporin compound and synthetic intermediate thereof | |
| US4508717A (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| KR100377559B1 (en) | Orally available cephalosporin compound and their preparation | |
| EP0280240B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| AU746732B2 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| KR920002848B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives | |
| CA2100623A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| KR0143534B1 (en) | New cephalosporins and processes for proparation thereof | |
| KR930010628B1 (en) | New cephalosporin antibiotics and preparation method thereof | |
| KR100429585B1 (en) | Orally available new cephalosporin antibiotics and their preparation | |
| KR910007980B1 (en) | New cephalosporin antibiotics and preparation method thereof | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR910008375B1 (en) | Process for preparation of cephalosporin | |
| KR20030076759A (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing same | |
| JPH0867684A (en) | Novel cephem compound, its production method and antibacterial agent |