[go: up one dir, main page]

CS244661B2 - Production method of aryloxypropanol amides - Google Patents

Production method of aryloxypropanol amides Download PDF

Info

Publication number
CS244661B2
CS244661B2 CS814492A CS449281A CS244661B2 CS 244661 B2 CS244661 B2 CS 244661B2 CS 814492 A CS814492 A CS 814492A CS 449281 A CS449281 A CS 449281A CS 244661 B2 CS244661 B2 CS 244661B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
phenyl
ylamino
propan
yield
Prior art date
Application number
CS814492A
Other languages
English (en)
Other versions
CS449281A2 (en
Inventor
Fritz Wiedemann
Wolfgang Kampe
Karl Dietmann
Gisabert Sponer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS449281A2 publication Critical patent/CS449281A2/cs
Publication of CS244661B2 publication Critical patent/CS244661B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steering-Linkage Mechanisms And Four-Wheel Steering (AREA)

Description

Vynález se týká aryloxypropanolaminů níže uvedeného obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a léčiv k léčbě a profylaxi srdečních chorob a chorob oběhového systému, obsahujících shora uvedené sloučeniny jako účinné látky.
Na rozdíl od podobných sloučenin, jaké jsou chráněny v DOS š. 28 19 629 a 28 44 497, je možno při použití sloučenin obecného vzorce I docílit překvapivého zlepšení účinnosti.
Vynález popisuje nové aryloxypropanolaminy obecného vzorce I
(I) ve kterém každý ze symbolů R^, R2< Rg a R^, vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu atomy uhlíku, nebo fenylalkoxyskupinu které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom alkoxvskupinu s 1 až 6 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, každý ze symbolů Rg a R^, které mohou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku uhlíku.
představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, znamená mono-, bi- nebo tricyklický heteroaromatický zbytek odvozený od thiofenu, isoxazolu, pyrazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyridazinu, indolu, benzoxazolu, benz244661 thiadiazolu, benzimidazolu, indazolu, benztriazolu, chinolinu, isochinolinu, chinazolinu, chinoxalinu, akridinu, triazolu, pyrazolo [з,4-b]pyridinu, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinu a purinu nebo od sloučeniny vzniklé kombinací těchto látek, jakož i odpovídající hydroheteroaromatický zbytek odvozený od těchto sloučenin, přičemž tento zbytek může být napojen na řetězec
-X-NI R6 prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu nebo také dusíkového atomu v kruhu příslušného heterocyklu, nebo v případě, že alespoň jeden ze symbolů , R2, R^ a R^ nepředstavuje atom vodíku, znamená A rovněž fenylový zbytek, a každý ze symbolů R^, Rg, Rg, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje jednovazný nebo dvojvazný substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, kyslík a síru, jakož i jejich farmakologicky snášitelné soli.
Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, spadají do rozsahu vynálezu rovněž příslušné opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Hydroheteroaromatickými zbytky ve významu symbolu A ve smyslu tohoto vynálezu jsou par-, ciálně hydrogenované deriváty bi- a tricyklických heterocyklů, například indolin, ne však úplně hydrogenované monocyklické heterocykly, jako piperidin.
Přerušované čáry mezi symboly , Rg, Rg, R-^θ a R^ na jedné straně a kruhem A na straně druhé znamenají vždy druhou vazbu v případě, že R^, Rg, Rg, R^o nebo R^ představuje dvojvazný substituent jako kyslík nebo síru.
Alkylovými skupinami ve významu symbolů R^ , R2, Rg, nebo alkylovými částmi alkoxyskupin, fenylalkóxyskupin a R4 ' R5 ' R6' R7 · R8' R9' R10 a R11 alkylaminoskupin, se míní přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, n-pentylová nebo n-hexylová. Zvlášň výhodné jsou skupiny methy lová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová.
Halogeny se ve smyslu tohoto vynálezu míní flur, chlor, brom a jod, zejména fluor, chlor a brom.
Alkylenovými řetězci ve významu symbolu X se míní přímé nebo rozvětvené řetězce se 2 až 6 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 4 atomy uhlíku. Zvlášt výhodné jsou v daném ohledu ethylenová a propylenová skupina.
Pro odborníka je pochopitelné, že v případech, kdy zbytek A představuje seskupení, které nemůže být substituováno více než 3 nebo 4 zbytky R^, Rg, Rg, R^ a Rjp musí jeden nebo dva ze substituentů , Rg, Rg, R^ a R^ odpadnout.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny se připravují tak, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
O-CH2CHCH2-Y o (II) ve kterém
Rp R2, R3 A R^ mají shora uvedený význam,
R' představuje atom vodíku nebo chránící skupinu a
Y znamená reaktivní skupinu, nebo
R' a Y společně znamenají valenční čáru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
(III)
R^, X, Rg, A, R^, Rg, Rg, Rj^q а mají shora uvedený význam, a popřípadě přítomné chránící skupiny s odštěpí hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I, nebo/a se racemická směs sloučenin obecného vzorce I popřípadě o sobě známým způsobem rozštěpí na opticky aktivní formy, nebo/a se výsledný aryloxypropanolamin popřípadě reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou převede na farmakologicky nezávadnou sůl.
Reaktivními zbytky Y ve sloučeninách obecného vzorce II jsou zejména zbytky kyselin, například halogenovodíkových kyselin a sulfonových kyselin. Zvlášř výhodné jsou chloridové, bromidové, mesyloxylové a tosyloxylové zbytky.
Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit popřípadě za použití inertního rozpouštědla při teplotě místnosti nebo za mírného záhřevu, přičemž se s výhodou používá aminokomponenta obecného vzorce III v nadbytku.
Jako chránící skupiny je možno používat acylové skupiny, s výhodou skupinu acetylovou a benzoylovou, ale také tetrahydropyranylovou a benzylovou chránící skupinu. Odstraňování těchto chránících skupin se provádí způsobem známým z literatury, a to hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Halogenhydriny, popřípadě 2,3-epoxypropoxyderiváty odpovídající obecnému vzorci II, je možno vyrábět známým způsobem reakcí příslušného fenolu s reaktivní C^-komponentou v přítomnosti báze ve vodném nebo aprotickém prostředí, například reakcí fenolu s epichlorhydrinem nebo epibromhydrinem ve vodném louhu sodném nebo v dimethylformamidu či dimethylsulfoxidu v přítomnosti natriumhydridu.
N-aryl- a N-heteroary1-alkylendiaminy odpovídající obecnému vzorci III je možno připravit aminoalkylací, například reakcí anilinu nebo aminoheterocyklu s ftalimidoalkylhalogenidem v přítomnosti báze, načež se sloučeniny obecného vzorce III získají o sobě známým způsobem hydrazinolýzou.
V případě, že symbol A v obecném vzorci III představuje heterocyklus, je možno rovněž reaktivní sloučeninu obecného vzorce V
ve kterém
A, R?, Rg, R9, R1q a r21 mají shora uvedený význam a
Y představuje reaktivní skupinu, podrobit reakci s alkylendiaminem, například podrobit reakci halogen- nebo methylmerkaptopyrimidin s alkylendiaminem, který se zpravidla nasazuje к reakci v nadbytku.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém A znamená indazolylový zbytek, je možno získat rovněž Bucherer-Lepetitovou reakcí, například varem 4-hydroxy- nebo 4-aminoindazolu s nadbytkem alkylendiaminsulfitu ve vodě.
Nové sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém A znamená mono-, bi- nebo tricyklický heteroaromatický nebo hydroheteroaromatický zbytek, představují cenné meziprodukty pro přípravu látek působících na srdce a krevní oběh, například sloučenin obecného vzorce I.
Vynález proto zahrnuje i zde používané nové N-heteroaryl-alkylendiaminy obecného vzorce III, jakož i výše popsaný způsob jejich výroby.
К převádění sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, podrobí reakci s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové nebo kyseliny benzoové.
Racemické směsi sloučenin obecného vzorce I je možno o sobě známým způsobem štěpit přes diastereomerní soli na individuální opticky aktivní formy. К štěpení racemátů je možno používat například kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu kafrovou nebo kafrsulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky snášitelné soli vykazují cenné účinky na srdce a oběhový systém, zejména kardiotonické nebo/a beta-blokující účinky. Popisované látky se proto hodí к léčbě a profylaxi chorob srdce a oběhového systému.
V následující části je popsáno provedení a výsledky testu účinnosti sloučenin podle vynálezu v porovnání se známými srovnávacími látkami.
Test se provádí na nečistokrevných psech obojího pohlaví, jimž byl za aseptických podmínek zaveden katetr do arteria a véna femoralis a myokardem do levé komory. Nejdříve za 10 dnů po této operaci, kdy zvířata jsou opět v klinicky zdravém stavu, se začne s pokusem.
Během pokusu, při němž se zvířata udržují v bdělém stavu, se průběžně snímá arteriální krevní tlak prostřednictvím katetru a elektromechanického převaděče tlaku. Kromě toho se pomocí manometru, který byl zaveden do ventrikulárního katetru a posunut do srdce, průběžně měří tlak v levé komoře a z něho se určí derivace podle časv dp/dtmax< Srdeční frekvence (fcor) se zjistí spočtením srdečních tepů při rychlém posunu papíru v určitých časových úsecích.
Testované látky se podávají infusí v dávce 0,25^ug/kg/min po dobu 60 minut, načež následuje třicetiminutové sledování. V případě některých látek se dávky zdesetinásobí nebo se injikují déle v logaritmickém stupňování, aby se docílilo co největšího odstupu dávek.
Z logaritmu dávky podané v určitém čase a účinku na dp/dtmax, popřípadě 'frekvenci (fcor) se vypočte lineární regrese. Z ní pak lze vypočítat dávky ϋΕ^θ^ a DE+5Q% tyug/kg) , které zvyšují výchozí hodnoty dp/dt , popřípadě f o 30 %, popřípadě o 50 % (příklad max cor vi2 v tabulce 1) .
Výsledky dosažené při aplikaci srovnávacích látek a sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v tabulce 2. Z těchto výsledků vyplývá, že srovnávací látka A, tj. l-fenoxy-3-Q2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino] propan-2-ol (příklad 7 DOS č. 28 44 497) má sice dobrý kardiotonický účinek (vzestup dp/dt^^), ve stejné dávce však rovněž zvyšuje frekvenci, což je v zásadě nežádoucí jev, protože v takovémto případě je srdce silně zatěžováno.
Jako míra účinnosti testovaných látek se nejdříve hledá dávka, která zvyšuje sílu srdečního stahu (dp/dt ) a srdeční frekvenci (f ) o 30, resp. 50 %. Pokud se vydělí hodnoty max cor J -1 ED+3o % fcor hodnotami ED+3Q % dp/^ť 7SOU zvlá^€ cenné ty látky, které mají tento podíl vysoký, protože u těchto látek v určité dávce je zvýšení síly srdečního stahu větší než zvýšení srdeční frekvence.
Čím je tedy shora uvedený podíl vyšší, tím lepší je příslušná sloučenina. Naproti tomu však obecně nelze pokládat nízké dávky za kriterium zvlášt příznivého účinku - záleží totiž na poměru účinku na srdeční frekvenci ke kontraktilitě.
Srovnávací látka B, tj. l-fenoxy-3-[2-(1,3-dimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol (příklad 1 z DOS č. 28 19 629) nevykazuje žádný kardiotonický účinek.
pa ^cor dp/dt DE +30 test kardiotonického účinku na bdících psech arteriální krevní tlak (mm Hg) frekvence (tepy/min) = střední = srdeční = rychlost vzestupu tlaku v levé komoře (mm Hg/s) r popř. % “ dávka způsobující zvýšení výchozích hodnot o 30 % resp. 50 % (^ig/kg) %'
slouče- měřená výchozí počet minut od začátku 1 infuse DE + 30 % DE+50 % regresní
nina veličina hodnota dávka testované látky (jug/kg) rovnice
5 10 15 30 45 60
1,25 2,5 3,75 7,5 11,25 15,0
AX) Pa 96 97 99 98 98 105 105
f cor 92 93 115 108 123 141 149 4,5 10,9 y=53 log x + 95,5
dp/dt 2,15 2,05 2,48 2, 60 2, 90 3,68 3,48 4,4 8,8 y=67 log X + 86,5
1 pa 98 97 106 100 105 106 102
^cor 55 57 77 63 65 85 103 3,81 8,55 y=57 log X + 96,9
dp/dt 2,30 3,20 3,30 3, 40 3, 80 4,40 4,80 1,55 2,74 y=81 log X +114,4
Legenda:
-fenoxy-3-[2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]propan-2-ol (příklad 7 z DOS č. 28 44 497)
V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty pro další sloučeniny, získané analogickým způsobem jako hodnoty v tabulce 1.
Tabulka 2
sloučenina DE+30 % (ig/kg) dp/dt [cor fcor dp/dt DE+50 % (ug/kg) dp/dt fcor fcor dp/dt
A*> 4,4 4,5 ' 1,0 8,8 10,9 1,2
Βχχ) > 150 >150 - >150 >150 -
I 1,55 3,81 2,46 2,74 8,55 3,15
II 22,6 >150 >6,6 47,1 > 150 > 3,2
III 45,4 311 6,9 155 669 4,3
IV 21,2 70,8 3,3 85,1 742 8,7
v 9,7 18,7 1,9 36,8 75,5 2,1
VI 236 2 734 11,6 589 8 979 15,2
VII 72,7 160 2,20 110 348 3,16
VIII 27,7 82,8 2,99 39,0 135 3,46
Legenda:
X'l-fenoxy-3-[2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylaminojpropan-2-ol (příklad 7 z DOS č. 28 44 497) XX* l-fenoxy-3-[2-( 1 ^^imethy^yrimidin-2,4-dion-6-ylamíno)ethylamino] propan-2-ol (příklad 1 z DOS č. 28 19 629).
Ve shora uvedených tabulkách 1 a 2 se sloučeniny podle vynálezu označují římskými čísly s následujícími významy:
1 = 1- (4-hydroxyfenoxy)-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2, 4-dion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol
II = l-fenoxy-3- [з-и,3,5-trřmethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)propylamino] propan-2-ol III = 1-(4-fluorfenoxy)-3- (l,3,5-'trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol IV = l-fenoxy-3-[2-(5-methylindazol-4-ylamino)ethylamino] propan-2-ol-benzoát
V = l-fenoxy-3- [2-(1,2,3,4-trimethyl-5-pyrazolon-3-ylamino)ethylaminojpropan-2-ol
VI = l-fenoxy-3- [2-(3-methylchinoxalin-2-ylamino)ethylaminoj propan-2-ol
VII = l-fenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrirnidin-2,4-dion-6-ylamino)ethyl-N-methylamino] propan-2-ol VIII = ^U-hydrox^enoxy) -3 - [3-(2,6-dimethylfenylamino) propylami^r^c] propan-2-ol
Vynález popisuje rovněž léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
K přípravě lékových forem se sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem mísí s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami, chutovými přísadami a barvivý, a zpracují se například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji.
Nové látky obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli je možno aplikovat v kapalné nebo pevné formě, enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází s výhodou v úvahu voda obsahující přísady obvyklé u injekčních roztoků, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry.
Takovýmito přísadami jsou například tartrátové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyselina křemičitá, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Prostředky vhodné k orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chutové přísady a sladidla.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení. Tyto příklady dokládají některé z četných možných variant, které je možno použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1 l-fenoxy-З- [г-(1,2,4-trimethyl-5-pyrazolon-3-ylamino)ethylamino]propan-2-ol-oxalát
3,8 g. fenyl-glycidetheru se spolu s 8,8 g 3-(2-aminoethylamino)-l,2,4-trimethyl-5- °C. Reakční produkt se rozpustí v methylenchloridu chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methamethylenchloridu, methanolu a triethylaminu (20:2:1) jako elučních činidel.
-pyrazolonu 22 hodiny míchá při teplotě 70 a vyčistí se nolu (9:1) a
Výtěžek olejovitého produktu činí 5,2 g (61 % teorie).
Z ethylacetátu se přidáním ekvivalentního množství kyseliny štavelové vysráží příslušný oxalát, který se překrystaluje z ethanolu za použití aktivního uhlí. Produkt ve formě bezbarvých krystalů taje za rozladu při 141 až 142 °C.
3-(2-aminoethylaJiioo)1,2,4atrimethyla5apyrazoloo, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím postupem.
Diethylester methylmalonové kyseliny a Ν,Ν'-dimethylhydrazin se v přítomnosti methoxidu sodného v methanolu 170 hodin zahřívají v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným chladičem. Získá se 3-hydroxy-l,2,4-trimethyla5-pyrazolon ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z ethylacetátu při 87 až 89 °C.
uvedené sloučeniny se reakcí s · oxychloridem fosforečným (var pod zpětným chladi3,5 hodiny) přes 3,5-dichlor-l,2,4-trimethylpyrazoliovou sůl s následujícím
Z výše čem po dobu rozkladem ve vodném louhu sodném a po extrakci methylenchloridem získá 3-chlor-l,2,4-trimethyl-5-pyrazoloo o teplotě tání 37 až 38 °C.
A se nechá 22 hodiny za varu pod zpětným chladičem reagovat s patnáctiethylendiaminu. K zpracování se reakční směs odpaří, zbaví se solí
Tento produkt násobným nadbytkem rozpuštěním v methanolu a chromatografií roztoku na iontoměniči IRA-400 (OH-cyklus) a produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a amoniakálního methanolu (8:2) jako elučního činidla.
Ve výtěžku 81 % teorie se ve formě nažloutlého oleje získá 3-(2-aminoethylamino)-1,2,4-trimethyl-5-pyrazolon.
Příklad 2 l-fenoxy-3-[2-(!, 3,5-trimet.hylpyrazol-4-ylamino)ethy lamino] propan-2-ol
3,8 g fenyl-glycidetheru se spolu s 8,-4 g 4-(22aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrazolu nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se rozpustí v methylenchloridu, roztok se vytřepe vodou a po vysušení se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a amoniakálního methanolu (92:8) jako elučního činidla. Po odpaření čistých frakcí se získá 4,7 g (59 % teorie) olejovitého materiálu.
Shora připravený olejovitý materiál se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá 1,7 g kyseliny fumarové, zpočátku mazlavá'sraženina se nejprve trituruje s isopropanolem a pak se překrystaluje z ethanolu. Získá se produkt ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 124 °C.
4-(2-aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrazol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem.
4-amino-l,3,5-trimethylpyrazol se v acetonitrilu nechá 16 hodin reagovat za varu pod zpětným chladičem s N-(2-bromethyl)ftalimadem. V dobrém výtěžku se získá 4-(2-ft4lamidoethylamino)-1,3,5-pyr4zol ve formě nažloutlých krystalů tajících po krystalizaci z ethanolu při 122 až 123 °C. Tento produkt poskytne h^daainolýzou ^^-ai^noeto^amtoo)-!,S^-tr^ methylpyrazol ve formě oleje.
Příklad 3 f l-fenoxy-3- f2-(2,4,5-taimethylpyrimidin-6-ylαmani)ethyl4mani]paip4n“2-il
3,0 g fenyl-glycidetheru a 7,2 g 4-( 2-aIninoethylamino)2,5,6-taimethylpyrimidinu se v 5 ml toopro^nolu 20 hodto míchá při teplotě 60 až 70 °C. Reakční směs se pak rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchlorádu, methanolu a triethylaminu (20:2:1) jako elučního činidla.
Po překrystalování z ethylacetátu za použití bělicí hlinky a aktivního uhlí se získá 2,9 g (44 % teorto) bezbarvých krystalů o teplotě tání Ш až 121 °C.
4-(2-amanoethylamino)2,5,6-taimethylpyaimidan (bezbarvé krystaly tající po krystalizaci z ethylacetátu při 109 až 1.11. °C) je možno získat v dobrém výtěžku íhyHcetwsm^oihnovou reakcí 4-chlor-2,5,6-taamethylpyaimadinu s patnáctinásobným nadbytkem ethylendiamínu při teplotě místnosti.
Příklad 4
1- fenoxy-3- [2- (d-methyl^-pyridylamino^thy lamino] propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z fenyl-glycidetheru a 2-(2-aminoethylamini)-3-methylpyridanu. Produkt rezultuje ve výtěžku 33 % teorie ve formě bezbarvých krystal tajíc^h po krystaHza^ z ethylacetátu při 80 až 81 °C.
2- (2-aminoethylamino)-3-methylpyaadan, používaný jako výchozí materiál, se připraví z 2-brom-3-methyJpyaadinu a patnáctinásobného nadbytku ethylendiaminu (20 hodin trvající var pod zpětným chladičem), a vyčistí se destilací. Ve výtěžku 65 % teorie se získá bezbarvý olejov^ý produkt o tepto-tě varu 81 až 83 °C/1^ pa.
Příklad 5 l-fenoxy-3- [2- (1,3,5-tramethylpyramadan-2,4-dain-6-ylamano)ethylamino]propαn-2-ol
3,4 g fenyl-glycidetheru a 9,6 g 4-(2-aminoethylamani)-1,3,5-taamethylpyrimadin-2,6(1H,3H)-dainu se při teplotě 70 °C cca 24 hodiny míchá. Reakční produkt se rozpustí v metta nolu a směs se rozdělí sloupcovou chromatografií za použití slabě kyselého katexu Amberlite CG 50 II pract. (Serva). Sloupec se předem upraví cca 1,5 litru 0,lM methanolického roztoku taaethylamoniumacetátu. Jako eluční činidlo se používá 0,lM methanolický roztok triethylamoniumacetátu. Frakce obsahující čistou látku se odpaří, odparek se zalkalizuje 2N louhem sodným, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří se.
Zbylý světlý olej zkrystaluje po trituraci s etherem. Po překrystalování z ethylacetátu produktu o teplotě tání 104 až 106 °C.
se získá 3,6 g (44 % teorie) bezbarvého krystalického
4- (22aminnothylamino)-l ,3,551ri.methylpyrimiclin— 2 materiál, je možno připravit následujícím postupem.
((H, (Η,'-dion, používaný jako výchozí °C po malých dávkách vnese 22,6 g 4-chror-l,3,5-trnmethylpyrnmndinl2,6(1H,3H)-dnonu, směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se šetrně odpař-í na rotační odparce při teplotě lázně nižší než 35 až 40 °C. Produkt
IRA-400
Do 120 m1 ethylendiaminu se při teplotě 10 až 15 se rozpustí ve 100 ml methanolu a nechá se projít sloupcem iontoměniče Amberlite (OH-сукlus)- .
Po teorie) šetrném odpaření eluátu a trituraci odparku s etherem se ve výtěžku 18,8 g (74 % získá produkt ve formě bezbarvých krystalů tajících při 81 až 82 °C.
Přík lad 6
1-(4-propoxyfenoxy)-3- [2-(1,35-trnmethylpyrimidin·l2,4-dion-6-ylamňno)ethylamnno]propan-2-01
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 reakcí 4-oroχyxefel-llglncithtruru s 4-(2-aminoethylamino)-1,3,5-trnmethylpyrnmidin-2,6(lH,3H)-dionem. Žádaný produkt rezultuje ve výtěžku 32 % teorie ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z methano^ pn 121 až 123 °C.
Příklad 7
1- (^benzy^xyfenoxy -3- (2,6-dimethylfenylamino)ethylamino] propan-2-ol
5,12 g 4-benzyloxyfenyl-glycidetheru a 6,56 g N-(2з6-dnmethylfenyl)ethylendnamnnu se za míchání 20 hodin zaltfM na 70 °C. Zpracování reakčn:ího produktu se provádí postupem popsaným v příkladu 5 chromatografií na iontoměniči Aiberlite CG 50 II pract. (Serva).
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě světlého vískózního oleje, činí 6,8 g (81 % teorie).
říklad 8
1-(4-propoxyfenoxy)-3-[2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]propan-2-ol
4,15 g 4-propoxyfenyl-glycidetheru a 6,6 g N-(2з6-dnmethylfenyl)ethylendnamnnu se nechá dny stát při teplotě místnosti, načež se reakční směs rozdělí postupem popsaným v příkladu chromatografií na iontoměniči..
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 51 až °C, činí 4,3 g (58 % teoňe). Neutrální fumarát taje po krystalizaci z ethanok při 168 až 169 °C.
Příklad 9 1-(3 ^(Hme^o^feno^) -3— [2~ (1,3 ^trjmethylpyri-iiidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylaiTiino] propan-2-ol
4,2 g (3,4—dimethoxyfenyl—glycidetheru a 8,5 g 4-(2-arninoethylamino)-113,5-trimethylpyrniid:Lnl2,6(lH,3H)-dnonu se spolu s 5 ml dimethylformamidu nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti.
Reakční produkt se rozpustí v methylenchloridu, roztok se pětkrát vytřepe vodou, organická fáze se extrahuje 1N kyselinou octovou, vodná fáze se zalkalizuje přídavkem zředěného louhu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení se provede chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniakálního methanolu (nasyceného) v poměru 20 : 1 : 1 jako eluČního činidla.
Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se a odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 103 až 104 °C, činí 2,0 g (24 % teorie).
Příklad 10
Analogickým postupem jako v příkladu 9 se získají;
a) 1-(4-methoxyfenoxy)-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol
Produkt rezultující ve výtěžku 29 % teorie a tající po krystalizaci z ethylacetátu při 115 až 117 °C se připraví z 4-methoxyfenyl-glycidetheru a 4-(2-aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-1,6(1H,3H)-dionu.
b) 1-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol
Produkt rezultující ve výtěžku 30 % teorie ve formě bezbarvého oleje se připraví z 4-benzyloxyfenyl-glycidetheru a 4-(2-aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu.
3) 1-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6~ylamino)ethylamino] propan-2-ol
Produkt rezultující ve výtěžku 32 % teorie ve formě bezbarvého oleje se připraví z 3,4-dibenzyloxyfenyl-glycidetheru a 4-(2-aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(lh,3H)-dionu.
Příklad 11
Neutrální fumarát l-fenoxy-3-[3-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)propylamino]propan-2-olu
3,8 g fenyl-glycidetheru se spolu s 10 g 4-(3-aminopropylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu 20 hodin nechá stát při teplotě místnosti, načež se reakční produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a amoniakálního methanolu (9 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření čistých frakcí se získá 5,5 g olejovitého zbytku, к němuž se v ethylacetátu přidá 1,7 g kyseliny fumarové a vzniklá sůl se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132 až 133 °C, Činí 2,5 g (23 % teorie).
4-(3-aminopropylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dion ve formě bezbarvého oleje, používaný jako výchozí materiál, je možno získat v dobrém výtěžku reakcí 4-chlor-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu s patnáctinásobným nadbytkem 1,3-diaminopropanu při teplotě 10 až 15 °C, a Šetrným zpracováním reakčního produktu.
Příklad 12 l-fenoxy-3-[2-(l,3,6-trimethylpyrimidin-2,4-dion-5-ylamino)ethylanino]propan-2-ol
2,43 g feny1-glycidetheru se spolu s.5,15 g 5-(2-aminoethylamino)-l,3,6-tximethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dionu nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti, načež se směs rozdělí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a amoniakálního methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Nažloutlý olejovitý materiál zbývající po odpaření čistých frakcí se trituruje sLethylacetátem. Po překrystalování z ethylacetátu se ve výtěžku 2,55 g (43 % teorie) získá bezbarvý krystalický produkt o teplotě tání 92 až 94 °C.
5-(2-aminoethylamino)-1,3,6-trimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, používaný jako výchozí materiál, je možno získat následujícími reakcemi.
1) 5-(2-ftalimidoethylamino)-1,3 r6-trimethylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
24.7 g 5-amino-l,3,6-trimethylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dionu, 44,5 g N-(2-bromethyl)ftalimidu a 30,2 g uhličitanu draselného se ve 450 ml acetonitrilu 4 dny míchá v autoklávu při teplotě 110 až 130 °C. Anorganické soli se odsají, filtrát ' se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 178 180 °C, činí 13,7 g (27 i teorie).
až
2) 5-(2-aminoethylamino)-1,3,6-trimethylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
140 ml ochlazení se zbaví
11,7 g shora uvedeného ftalimidoderivátu se spolu s 1,92 ml hydrazinhydrátu ve ethanolu 2 hodiny vaří, načež se směs okyselí a ještě další 1 hodinu se zahřívá. Po se ftalhydrazid odsaje, filtrát se odpaří, odparek se rozpustí v methanolu a roztok solí na iontoměniči Amberlite IRA-400 (OH-cyklus). K dalšímu čištění se eluát odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a amoniakálního methanolu (9 : 1) jako elučního činidla.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě nažloutlého oleje, činí 5,2 g (71 % teorie).
říklad 13 1-fenoxy-3-(2- (4-indazolylamino) ethyilam^o^roiaan-^ol-benzoát
3,0 g fenyl-glycidetheru a 7,0 g 4-(2-aminoethylamino)indazolu se za záhřevu rozpustí ml dimethylformamidu, směs se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti, pak se rozpustí methylenchloridu, roztok se desetkrát vytřepe vodou, vysuší se síranem sodným, vyčeří v
se přídavkem bělicí hlinky a odpaří se.
Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a . k roztoku se přidá 3,0 g kyseliny benzoové. Vzniklá sůl se překrystaluje z isopropanolu za přídavku aktivního uhlí a bělicí hlinky.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících při 155 až 156 °C, činí 3,9 g (43 % teorie).
4-(2-aminoethylamino)indazol, používaný jako výchozí materiál, je možno získat z 4-hydroxyindazolu a desetinásobného nadbytku ethylendiamin-sulfitu. Reakce se provádí ve vodném roztoku za varu pod zpětným chladičem a trvá 1 hodinu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě světle béžových krystalů tajících po krystalizaci z methylenchloridu při 138 až 140 °C, činí 43 % teorie.
Příklad 14
1-(4-fluorfenoxy)-3-(2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]propan-2-ol
3,36 g 4-fluorfenyl-glycidetheru se spolu s 6,6 g N-(2,6-dimethylfenyl)ethylendiaminu nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Směs se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu (100 : 10 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření čistých frakcí se získá 5,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskózního oleje.
Po rozpuštění shora připravené sloučeniny v etheru a přidání 2,5 g kyseliny benzoové se vysráží benzoát, který se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 až 106 °C, činí 5,2 g (57 % teorie).
Příklad 15
1-(2,5-dichlorfenoxy)-3-[2-(2,6-dimethylfenylamíno)ethylamino]propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 14 z 2,5-dichlorfenyl-glycidetheru a N-(2,6-dimethylfenyl)ethylendiaminu, přičemž krystaluje již volná báze.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci ze srněsi etheru a ligroinu při 66 až 68 °^ činí 4,2 g (55 % te°rie).
Příklad 16
1- (4-flurofenoxy)-3-f2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4“dion-6-ylamin°)ethylamino]propan-2-01 hydrogenfumarát
3,36 g 4-fluorfenyl-glycidetheru a 8,5 g ^^-aminoethylamin^-l^^-trimethylpyrimidin-2,6(lH,3H)-dionu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti.
Reakční směs se vylije do 100 ml vody, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří se. Viskózní olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem (20 : 1) jako elučního činidla. Produkt získaný po odpaření čistých frakcí se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 1,8 g kyseliny fumarové, rozpuštěné v ethanolu.
Vyloučený krystalický materiál se odsaje a překrystaluje se z ethanolu za přídavku 0,9 g kyseliny fumarové a za použití aktivního uhlí.
produkt, rezultující ve formě bezbarvým krystalů o teplotě tání 163 až 167 °^ činí ve výtěžku 5,2 g (52 % teorie).
Příklad 17
1- (2-kyanfenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-di°n-6-ylamin°)ethylamino].pr°pan-2-ol-hydrogenfumarát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-kyanfenyl-glycidetheru a ^^-aminoethylamίn°)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu. Vlastní reakce a zpracování reakčního produktu se provádí analogickým způsobem jako v příkladu 16.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po překrystalování z ethanolu za přídavku malého mno^td kyselin^ fumarové při 164 aŽ I67 °C, činí 37 % teorie.
P ř í k 1. a d 1 8 1-fenoxy-j-;2“(J,i-d^ethyl-á-ethy lpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol-hydrogenfumarát
3,3 g fenyl-glycidetheru se midin-2,6(lH,3H)-dionu a směs se se rozpustí v methylenchloridu a smísí s 10 g 4-(22-ainocthhlamino)--13-dimethyl-5-ethylpyrinechá 24 hodiny stát .při teplotě místnosti. Reakční produkt vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem (9 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření čistých frakcí se získá 5,5 g nažloutlého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,7 g kyseliny fumarové v ethylacetátu. Po vykrystalování se produkt odsaje a překrystaluje se z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících za puchýřkovatění při 138 až 139 °C, či ní 2,8 g (26 'i teorie) .
Použitý výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem.
4-(2-aminoethylamino)-1,3-dimethyl-5-ethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dion
Do 100 ml ethylendiaminu se za při teplot l0 aŽ 15 °C po malých dávkách vnese g 4-chlor-l,3-dimethyl-5-ethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se nadbytek ethylendiaminu šetrné odpaří na rotační odparce, odparek se rozpustí v methanolu, zbaví se solí na iontoměniči Amberlite IRA-400 (OH-cyklus), eluát se odpaří a nažloutlý olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) a pak směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem (9 : 1) jako elučních činidel. Odpařením čistých frakcí se získá 13,2 g (39 % teorie) viskozního bezbarvého produktu.
Příklad 19 l-fenoxy-3-[2-(1,3-diethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol-hydrogenfumarát .
9,8 g 4-(2-aminoethylamino)-5-methyl-l,3-diethylpyrimidin10 ml dimethylforrnarnidu, roztok se nechá 24 hodiny stát vylije do vody. Vodná smés se extrahuje methylenchloridem,
3,8 g fenyl-glycidetheru a -2,6(lH,3H)-dionu se rozpustí v při teplotě místnosti, načež se extrakt se vysuší a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla.
zbytek o hmotnosti 6,8 g, získaný odpařením čistých frakcí, se roztomuto roztoku se přidá roztok 2,1 g kyseliny fumarové v ethylaceNažloutlý olejovitý pustí v ethylacetátu a k tátu. Vyloučená krystalická sraženina se odsaje a promyje se ethylacetátem.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících za tvorby bublinek °C, činí 5,4 g (42 % teorie).
při 141 až 142
Příklad
Neutrální propan-2-olu fumarát l-fenoxy-3-[4-(1,3,5-tr^^ethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)butylamino] 4,5 g fenyl-glycidetheru a 12,0 g 4-(4-aminobutylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu se smísí a směs se nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti. Směs se chromatograficky zpracuje a produkt se převede na sul.
při
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících za tvorby bublinek 148 až 150 °C( činí 2,6 g (19 % teorie).
4-(4-aminobutylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dion, používaný jako výchozí materiál, se připraví v dobrém výtěžku reakcí 4-chlor-l,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(1H,3H)-dionu s nadbytkem 1,4-diaminobutanu (viz příklad 5). Produkt rezultuje ve formě slabě nažloutlého oleje.
Příklad 21 l-fenoxy-3-[*2-(2-methyl-4-hydroxymethylthiofen-3-ylamino)ethylamino]propan-2-ol-oxalát
Směs 0,27 g feny1-glycidetheru, 0,5 g 3-(2-aminoethylamino)-2-methyl-4-hydroxymethylthiofenu a 2 ml acetonitrilu se 24 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v ethanolu а к tomuto roztoku se přidá ethanolický roztok kyseliny šťavelové. Vykrystalovaný produkt se dvakrát překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 117 až 120 °C, činí 0,23 g (30 % teorie).
Thiofenový derivát, používaný jako výchozí materiál, je možno získat následujícími reakcemi.
1) 3-amino-2-methyl-4-hydroxymethylthiofen
Sloučenina uvedená v názvu se získá redukcí methylesteru 2-methyl-3-artiinothiofen-4~ -karboxylové kyseliny lithiumaluminiumhydridem v etheru. Produkt taje při 70 až 71 °C.
2) 3-(2-ftalimidoethylamino)-2-methyl-4-hydroxymethylthiofen
Sloučenina uvedená v názvu se získá reakcí sloučeniny uvedené výše s N-(2-bromethyl)ftalimidem v přítomnosti uhličitanu draselného. Reakce se provádí v tavenině při teplotě 100 °C a trvá 7 hodin. Produkt rezultuje ve formě nažloutlých krystalů tajících po krystalizaci z etheru při 96 až 97 °C.
3) 3-(2-aminoethylamino)-2-methy1-4-hydroxymethylthiofen
Sloučenina uvedená v názvu, rezultující ve formě bezbarvého oleje, se získá hydrazinolýzou příslušného 3-(2-ftalimidoethylamino)thiofenového derivátu.
P ř í к 1 .a d 22
1- fenoxy-3- [2-(2-methylchinolin-4-ylamino)ethylamino]propan-2-ol/
Roztok 4,4 g feny1-glycidetheru a 12 g 2-methyl-4-(2-aminoethylamino)chinolinu v 60 ml dimethylformamidu se nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se, vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (26 : 2 3 : 0,6) a překrystaluje se z isopropanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formo bezbarvých krystalů o teplotě tání 151 až 152 °C, činí 3,5 g {34 % teorie).
2- methyl-4-(2-aminoethylamino)chinolin, používaný jako výchozí materiál, se připraví v dobrém výtěžku reakcí 2-methyl-4-chlorchinolinu s nadbytkem Athylendiaminu. Reakcí se provádí 8 hodin za varu pod zpětným chladičem. Surový hydrochJorid taje při 203 až 206 °C. Odsolení se provádí na iontoměniči.
Příklad 23 l-fenoxy- 3 - u2 - ( 4-methoxy isrojíiino! 1 n- l - y lamino) etliy lamino] propan-2-ol
5,2 g fenyl-glycidctheru a 15 g 4-mcthoxy-ll(2-aminoethylamino)isochino-inu se rozpustí se nechá 72 hodiny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se methylenchloridem, extrakt se vysuší a vyčistí se chromatoza použití směsi činidla.
v dimethylformamidu a roztok vylije do vody, extrahuje se grafií na sloupci silikagelu (8:1: 0,05) jako elučního methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (44 % teorie) olejovitého materiálu. Z roztoku po přidání 1,7 g kyseliny fumarové vysráží
Odpařením čistých frakcí se získá 5,5 g této báze ve směsi ethylacetátu a ethanolu se hydrogenfumarát, který po překrystalování z isorpopanolu poskytne bezbarvé krystaly o teplotě tání 152 až 153 °C.
4-methoxy-l-(2-aminoethylamino)isochinolin, používaný jako výchozí materiál, je možno získat v dobrém výtěžku reakcí --chlor-4lmethoxyisochino-inu s nadbytkem ethylendiaminu (12 hodin za varu pod zpětným chladičem) a odsolením na iontoměniči (OH-cyklus).
Příklad 24
1-fenoxy-3-[2-(2-aminochinazolin-4-ylamino)ethylamino]propanol-2-ol • 3,32 g fenyl-glycidetheru a 9,0 g 2-amino-4-(2-aminoethylamino)chinazolinu se ve 100 ml isopropanolu 24 hodiny míchá při t.eplotě 50 °C. Reakční směs se odpaří a odparek se chrornatograficky vyčistí jako v příkladu 22.
Získá a ethanolu fumarát. Produkt rezu^uje ve formě bezbarvých krystalů tajících při 204 až 206 se 2,0 g (26 % teorie;) bezbarvého oleje, který se rozpustí ve směsi ethylacetátu (3 : 1) a k tomuto roztoku se přidá fumarová kyselina, Čímž se vysráží příslušný °C.
Chinazolinový derivát, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujími reakcemi.
1) 2-chlor-4-(2-aminoethylamino)chinazolin
Sloučenina uvedená v názvu se získá v dobrém výtěžku reakcí 2,4-dichlorchinazolinu s nadbytkem ethylendiaminu při teplotě 8 až 10 °C.
Reakcí této látky s acetanhydridem v methanolu se získá
2) 2-chlor-4-(2-acetamidoethylamino)chinazolin
Ve formě bezbarvých krystal o te^otě tání 202 až 204 °C, který pak reakcí s kapaným amoniakem v ethanolu (1:2), prováděnou po dobu 48 hodin v autoklávu při teplotě 110 °C, a následujícím odsolením na iontoměniči (OH-cyklus) poskytne
3) 2-amino-4-(2-acetamidoethylamino)chinazolin
Z tohoto meziproduktu se zmýdelněním (čtyřhodnový var pod zpětným chladičem ve 2N kyselině chlorovodíkové), odsolením na iontoměniči (OH-cyklus) a chromatografickým čištěním na na si-ikage-u získá
4) 2-amino-4-(2-aminoethylamino)chinazolin ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 152 až 156 OC.
Příklad 25
1- fenoxy-3-f 2- (4-arnino-6,7-din\ethox.ychi.nazolin-2-ylami.no) ethy lamino]propan-2-ol
3,8 g feny1-glycidetOeru a 10 g 2-(2-arninoethyíamino)-4-amino-6,7-dimehhoxychinazolinu se rozpustí v 5 ml dimehhylformamidu a roztok se nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, odsaje se a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu jako v příkladu 18.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z ^opropanolu při l22 až 124 °C, činí 2,5 g (24 % teorie).
2- (2-aminoethylamino)-4-amino-6,7-dimetOxxccOinazxlin, používaný jako výchozí materiál, jehož benzoát taje po Icr^talizaci z isojDroisanolu při 207 až 208 °C, se z^k.á v <3obrém výtěžku reakcí 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoУcchinazolinu s nadbytkem ehOclendiaminu (10 hodin při teplotě 100 °C) , odsolen^ na ionhxměniči (0H-cyklus) a c^omato^aHckým v^i^ěním, jak je uvedeno v příkladu 18.
Příklad 26
1- fenoxy-3- [2- (3-mehOclcOinoxalin-2-ylamino) ethylaminoj propanol^-ol
5,6 g fenYl-glycidetheru a 15 g 2-(2-aminoethylamino)-3-methylchinoxalinu se rozpustí v malém množství dimehOylfxrmamidu a roztok se 32 oxdiry zahřívá na 40 °C. Reakční směs se vylije do vody, extrahuje se methylen^^L-idem, extrakt se vysuší a vyčistí se chromatografií na silikagelu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě viskózního oleje, činí 4,2 g (33 % teorie).
Z roztoku této báze v ehhylaceháhu se přidáním kyseliny fumarové vysráží příslušná sůl, která po překrystalování z ethanolu poskytne hydrát neutrálního fumarátu ve formě bezbarvých krystalů o ^^o^ tání 152 až 153 °C.
2- (2-aminr)xthhClminn)-3зInethylchinorxlini používaný jako výchozí materiál, se připraví reakcí 2-cOlor-3-mehOylcOiroyaliru s patnáctinásob^m nadbytkem ethylendiaminu a odsolením na iontoměniči v OH-cyklu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z xylenu při 60 až 61 °C.
Příklad 27 1 H-Huorfenoyy -3 - [2- (irdazxl-4-clamiro)ethclaminxJprxpan-2-ol“·berzxát
3,36 g 4-fluxrferyl-glycidxehheru a 7,0 g 4-(2-amirxethylaminx)irdazxlu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, extrahuje se methylen^^i-idem, extrakt se vysuší a vyčistí se chromatografií na silikagelu stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 18.
Zbytek po odpaření čistých frakcí se vyjme ethclaceháhem, k roztoku se přidají 2 g kyseliny benzoové, vyloučený produkt se odsaje a překrystaluje se z isopropanolu za použití aktivního uhlí.
Výtěžek· prxduktu, rezu^ujíc^o ve formě bezbarvých'ri^alij tajících při 157 až 159 °C, činí 5,6 g (60 % teorie).
Příklad 28 l-fenoxy-3- [З- (indazol-4-y 1 ami.no) pr opy lamino] prxpan-2-xl-benzxáh
3,0 g fenyl-glycidetheru a 7,5 g 4-(3-aminopropylamino)indazolu se při 60 °C rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, reakční směs se nechá 1 den stát při teplotě místnosti, pak se vylije do 100 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší a vyčistí se chromá tografií na silikagelu, jako je popsáno v příkladu 16.
Po odpaření čistých frakcí se získá 5,3 g (78 % teorie) viskózního zbytku, který se rozpustí v malém množství ethylacetátu а к roztoku se přidají 2 g k/seliny benzoové. Vyloučený produkt se odsaje a překrystaluje se z ethanolu za použití aktivního uhlí.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 162 až 164 °C, činí 2,8 g (30 % teorie).
Používaný výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.
4- (3-aminopropylamino)indazol
Do roztoku 74 g 1,3-diaminopropanu ve 150 ml vody se uvádí kysličník siřičitý až do pH 7, pak se přidá 13,4 g 4-hydroxyindazolu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Přidáním dvojnásobného množství methanolu se vysráží soli, které se odsají. Filtrát se odpaří, olejovitý zbytek se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem. Po odpaření extraktu se ve výtěžku 7,8 g (41 % teorie) získají šedé krystaly tající při 154 až 163 °C.
Příklad 29 l-fenoxy-3-£2-(indazol-5-ylamino)ethylamino]propan-2-ol
3,0 g fenyl-glycidetheru a 7,0 g 5-(2-aminoethylamino)indazolu se krátkým záhřevem na 70 °C rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vytřepe 400 ml směsi methylenchloridu a methanolu (8 : 2) a 200 ml vody, organická fáze se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) a směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem (9 : 1) jako elučních činidel.
Zbytek po odpaření čistých frakcí se v 50 ml ethylacetátu 1 hodinu zahřívá к varu pod pod zpětným chladičem, po ochlazení se pevný materiál odsaje a překrystaluje se z isopropanolu za použití aktivního uhlí.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě téměř bezbarvých krystalů slinujících při 137 °C. a tajících při 141 až 144 °C, Činí 1,7 g (26 % teorie).
Používaný výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.
5- (2-aminoethylamino)indazol
Směs 12,0 g 5-aminoindazolu, 146 g ethylendiaminsulfitu, 146 ml vody a 10 ml n-propanolu se 24 hodiny zahřívá za míchání na 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 500 ml methanolu, vyloučené soli se odsají, filtrát se odpaří, odparek se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného amoniaku, produkt se odsaje a promyje se vodou. Získá se 9,4 g žádaného produktu ve formě krystalů o teplotě tání 150 až 165 °C.
Příklad 30 l-fenoxy-3-^2-(indazol-7-ylamino)ethylamino] propan-2-ol
3,0 g fenyl-glycidetheru a 7,0 g 7-(2-aminoethylamino)indazolu se ve 20 ml isopropanolu 10 hodin míchá při 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí chrornatografií na sloupci silikagelu, jak je uvedeno v příkladu 18.
Zbytek po odpaření čistých frakcí se digeruje s ethylacetátem a pak se překrystaluje z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky.
Výtěžek produktu, rezultujiclho ve formě bezoarvých krystalů o teplotě tání 117 až
119 °C, činí 2,3 g (35 % teorie).
7-(2-aminoethylamino)indazol, používaný jako výchozí materiál, se získá tříhodinovou reakcí 7-hydroxyindazolu s nadbytkem et^lendiaminsu^itu ve vocté, při teplot ll0 °C. Produkt rezultuje ve výtěžku 67 % teorie ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a isopropanolu při 166 až 168 °C
Příklad 31 l-fenoxy-3- [2- (5-methy^ndazo^^ylam^o^thiylamino] propan-2-ol-benzoát
3,0 g fenyl-glycidetheru a 6,0 g 5-methyl-4-(2-aminoethylamino)indazolu se rozpustí ve 12 ml dimethylformamidu a roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se vyjme malým množstvím methylenchloridu, roztok se třikrát vytřepe desetinásobným množstvím vody, vysuší se a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (100 : 10 : 1) jako elučního činidla.
Odpařením čistých frakcí se získá 5,2 g tmavého oleje, který se rozpustí v malém množství ethylacetátu a k rotzoku se přidá 2,5 g kyseliny benzoové. Produkt se odsaje a překrystaluje se z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 97 až
103 °C, činí 3,3 g (36 % teorie).
Používaný výchozí materiál je možno připravit následujícím sledem reakcí:
1) 4-amino-5-methylindazol
Sloučenina uvedená v názvu se získá redukcí 4-nitro-5-methylindazolu vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, vmethanolu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě krystalů tajících při. 197 až 2°0 °С^ činí 93 % teorie.
2) 5-methyl-4-(2-aminoethylamino)indazol .
Sloučenina uvedená v názvu se získá dvacetičtyřhodinovou reakcí 4-amino-5-methylindazolu s nadbytkem ethylendiaminsulfitu ve směsi stejných dílů ethylenglykolu a vody, při teplotě 110 °C. produkt taje po krystalizaci z vody při 153 až 155 °C a jeho výtěžek činí 31 % teorie.
Příklad 32 l-fenoxy-3-Í2-(purin-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol
4,5 g fenyl-glycidetheru a 14,2 g 6-(2-aminoethylamino)purinu se ve 100 ml dimethylformamidu 10 hodin míchá při te^ot-ě 50 °C. Reakční produkt se vyjme methylenchloridem, roztok se vytřepe vodou, vysuší se'a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu. Produkt získaný po odpaření čistých frakcí se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících za tvorby bublinek při 169 až 170 °C, činí 2,3 g (23 % teorie). .
6-(2-aminoethylamino)purin, používaný jako výchozí materiál, se připraví v dobrém výtěžku reakcí 6-chlorpurinu s nadbytkem ethylendiaminu.
Příklad 33
1- fenoxy-3- [2-(2-aminopurin-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol
3.5 g fenyl-glycidetheru a 8,7 g 2-amino-6-(2-aminoethylamino)purinu se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu,* zbytek se rozpustí v methylenchloridu a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (7 : 3) jako elučního činidla. Zbytek získaný po odpaření čistých frakcí se trituruje s ethanolem a překrystaluje se z téhož rozpouštědla.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících při 169 až
171 °C činí 2,0 g (25 % teorie).
2- amino-6-(2-aminoethylamino)purin, používaný jako výchozí materiál, se získá pětihodinovou reakcí za varu pod zpětným chladičem mezi 2-amino-6-chlorpurinem a nadbytkem ethylendiaminu.
Ve výtěžku 91 % teorie se získá surový hydrochlorid tající nad 300 °C. Výtěžek surové báze, rezultující ve formě nažloutlých krystalů tajících za tvorby bublinek při 212 až 214 °C, činí 90 % teorie.
Příklad 34 l-fenoxy-3-f2-(pyrazolo [з,4-d]pyrimidin-4-ylamino)ethylamino]propan-2-ol
3,2 g fenyl-glycidetheru a 5,9 g 4-(2-aminoethylamino)pyrazolo[з,4-d]pyrimidinu se ve 100 ml methanolu míchá nejprve 24 hodiny při teplotě místnosti a pak 5 hodin při teplotě 80 °C. Pevný podíl (0,8 g) se odsaje, filtrát se odpaří, získaný nažloutlý olej se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1) a čistí se chromatograficky postupem popsaným v příkladu 33.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z ethanolu při 142 až 144 °C, činí 1,8 g (26 % teorie).
4-(2-aminoethylamino)pyrazolo[3,4-d] pyrimidin, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí 4-chlorpyrazolo [3,4-d]pyrimidinu s nadbytkem ethylendiaminu při teplotě mís tnosti. Ve výtěžku 55 % teorie se získá surový produkt tající za tvorby bublinek při 170 až
172 °C.
Příklad 35 l-fenoxy-3-[^2- (5-methyl-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-ylamino) ethylamino] propan-2-ol
3.6 g fenyl-glycidetheru a 9,0 g 5-methyl-7-(2-aminoethylamino)-s-triazolo[1,5-aJpyrimidinu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, reakční roztok se nechá 48 hodin stát při teplotě °C, načež se vylije do vody. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší a vyčistí se chromatograficky postupem popsaným v příkladu 19.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z isopropanolu při 126 až 127 °C, činí 2,0 g (24 % teorie).
Příklad 36 l-fenoxy-3-[2-(1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-ylamino)ethylamino]propan-2-ol
1,5 g fenylglycidetheru a 5,0 g 9-(2-aminoethylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridinu se rozpustí v methanolu a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a odparek se vyčistí chromatograficky postupem popsaným v příkladu 14.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z isopropanolu při 99 až 100 °C, činí 1,0 g (26 % teorie).
9-(2-aminoethylamino)-1,2,3,4-tetrahydroakridin, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí 9-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridinu s nadbytkem ethylendiaminu. Reakce se provádí 12 hodin za varu pod zpětným chladičem a produkt se získá ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 37
Neutrální fumarát l-fenoxy-3-[_2-(4-amino-3,5-dimethylpyrimidin-2(3H)-on-6-ylamino)ethylamino] propan-2-olu
Roztok 3,0 g fenyl-glycidetheru a 8,0 g 2-(4-amino-3,5-dimethylpyrimidin-2(3H)-on-6-ylamino)ethylaminu v ethanolu se nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (10 : 3 : 0,3) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření čistých frakcí se rozpustí v ethanolu ,a k roztoku se přidá kyselina fumarová. Vyloučený fumarát se pak překrystaluje z ethanolu. ,
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 202 až 203 °C, činí 3,5 g (43 % teorie).
Používaný výchozí materiál je možno připravit následujícím sledem reakcí.
1) 6-amino-4-chlor-l,5-dimethylpyrimidin-2(1H)-on
Roztok 17 g 4,6-dichlor-l,5-dimethylpyrimidin-2(1H)-onu v 500 ml etheru se 96 hodin míchá při teplotě místnosti v atmosféře suchého plynného amoniaku. Reakční směs se odsaje a pevný materiál se opakovaně rozmíchá s vodou.
256
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 254 až °C, činí 11,1 g (73 % teorie).
2) 2-(4-amino-3,5-dimethylpyrimidin-2(3H)-on-6-ylamino)ethylamin
11,0 g shora připravené sloučeniny se spolu s 58 g ethylendiaminu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Nadbytek ethylendiaminu se odpaří ve vakuu, odparek se . rozpustí ve vodě a odsolí se na iontoměniči Amberlite IRA 400 (OH-cyklus).
Zbytek získaný po odpaření roztoku zbaveného elektrolytů se trituruje s malým množstvím isopropanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 186 až 188 °^ činí 8,0 g (64 % teorie).
Příklad 38
Neutrální fumarát l-fenoxy-3-[2-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylamino)ethylamino]propan-2-olu
Směs 3,3 g feny1-glycidetheru a 10 g 4-(2-aminoethylamino)-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti, načež se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (10 : 0,5 : 0,1) jako elučního činidla. Nažloutlý olej o hmotnosti 6,2 g, získaný po odpaření čistých frakcí, se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 1,9 g kyseliny fumarové ve směsi ethylacetátu a ethanolu. Vyloučený produkt (3,4 g) se odsaje a překrystaluje se z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 až 125 °C, činí 2,5 g' (26 % teorie).
Používaný výchozí materiál je možno připravit následujícím sledem reakcí.
1) 3,5-dimethyl-l-feny1-4-(2-ftalimidoethylamino)pyrazol
Směs 38,1 g 4-amino-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu, 77,5 g N-(2-bromethyl)ftalimidu a a 42 g uhličitanu draselného v 600 ml acetonitrilu se za míchání 15 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se nerozpustné podíly .odsají, filtrát se odpaří, odparek se rozmíchá s methylenchloridem, pevné podíly se odsají a filtrát se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve methylenchloridu a pak směsi methylenchloridu a ethylacetátu (6 : 4) jako elučních činidel.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě nahnědlého oleje, činí 41 g (56 % teorie).
2) 4-(2-aminoethylamino)-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol
Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrazinolýzou shora připraveného ftalimidoderivátu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě nahnědlého oleje, činí 82 % teorie. Odpovídající benzoát se získá ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z ethylacetátu při 136 až 138 °C.
Příklad 39 1- fenoxy-3- [2- (benztriazol-4-ylamino) ethylamino] propan-2-ol-benzoát
0,7 g fenyl-glycidetheru a 1,5 g 4-(2-aminoethylamino)benztriazolu se v 10 ml dimethylformamidu 3 hodiny zahřívá za míchání na 80 °C. Rozpoustědlo se odpaří ve vaku^ zbytek ' se digeruje se směsí methylenchloridu a methanolu (10 : 1), získaný roztok se vytřepe vodou, vysuší · se a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem jako elučního činidla (10 : 1). Po odpaření čistých frakcí se získá 0,3 g světlé viskózní hmoty, která se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá 0,2 g kyseliny benzoové.
Vyloučený produkt se odsaje a překrystaluje se z ethylacetátu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krys-talů o tep^tě tání 131 až 133 °C.
4-(2-aminoethylamino)benztriazol, používaný jako výchozí materiál, je možno získat následujícím způsobem.
13,3 g silně znečištěného 4-hydroxybenztriazolu ' se spolu se 146 g ethylandiaminsulfitu ve 146 ml vody 2 hodiny míchá při teplotě Ш až 11° °C. Po ocMaze^ se к reakční směsi přidá 500 ml methanolu, vyloučené soli se odsají a provede se odsolení za pomoci iontoměniče Amberlite IRA 400 (OH-cyklus). Eluát se odpaří a ztuhlý odparek se trituruje s malým množstvím koncentrovaného amoniaku. Produkt se odsaje a promyje se malým množstvím vody.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě béžové zbarvených krystalů o teplotě tání 181 až 183 °C, činí 1,3 g (10 % teorie).
Z ethanolu je možno přidáním kyseliny štavelové získat seskvioxalát ve formě béžově zbarvených krystalů tajících za rozkladu při 169 až 171 °C.
Příklad 40
Hydrát neutrálního fumarátu l-fenoxy-3-(2-pyrimido[4,5-bJindol-4-ylamino)ethylamino propan-2-olu
1,22 g fenyl-glycidetheru a 3,7 g 1-(2-aminoethylamino) pyrimido[^4,5-d]indolu (připraven reakcí l-chlorpyrimido[4,5-b]indolu s nadbytkem ethylendiaminu) se ve 20 ml dimethylformamidu 7 hodin míchá při teplotě 50 °C. Reakční směs se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a triethylaminu (10 : 2 : 0,3) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření čistých frakcí se rozpustí ve směsi ethylacetátu a ethanolu а к roztoku se přidá kyselina fumarová. Získaný produkt se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 187 až 188 °C, činí 0,3 g (15 % teorie).
Příklad 41
Neutrální fumarát 1-(4-hydroxyfenoxy)-3-^2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]propan-2-olu
6,8 g 1-(4-benzyloxyfenoxy)-3-f*2-(2,6-dimethylfenylamino)ethylamino]propan-2-olu se ve 100 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá viskózní materiál, který se ve 300 ml ethylacetátu za horka míchá s kyselinou fumarovou. Vzniklá sůl se překrystaluje z vody za přídavku aktivního uhlí.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě téměř bezbarvých krystalů o teplotě tání 193 až 195 °C, činí 2,7 g (43 % teorie).
Příklad 42
Neutrální fumarát 1-(4-hydroxyfenoxy)-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-olu
Analogickým postupem jako v příkladu 41 se hydrogenací 1-(4-benzyloxyfenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-olu získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů tajících po krystalizaci z vody při 213 až 215 °C.
Příklad 43
Neutrální oxalát 1-(4-hydroxyfenoxy)-3-[3-(2,6-dimethylfenylamino)propylamino]propan-2-olu
2,5 g 1-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[з-(2,6-dimethylfenylamino)propylamino] propan-2-olu se ve 200 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,25 g 10% paladia na uhlí. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá 2,0 g bezbarvého olejovitého materiálu, který se rozpustí v ethanolu, Po přidání ethanolického roztoku kyseliny šřavelové se vysráží oxalát, který se dvakrát překrystaluje z ethanolu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 198 až 199 °C, činí 1,0 g (45 % teorie).
1 ( ^^n^l^yf enoxy)-3-[3-(2, ^dirnethyl.fenylamino) propylarninoo propan-2-ol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícími reakcemi.
1) N-(3-ftalimiáopropyl)-2,6-dimethylanilin
Směs 50 g N-(3-brompropyl)ftalimidu a 50 g 2,6-diměthylanilinu se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C. po přidáni etheru se odsáti izoluje 69 g hydrobro^du tajícího při 226 až 228 C. Odpcvídajíci báze se uvolní ve vočté přídavkem koncentrovaného amoniaku. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 97 až 98 °C, činí 48 g (83 % teorie).
2) N-(2,6-dimethylfenyl)-1,3-diaminopropan
Hydrazinolýzou shora připravené ftalimidcslcučeniny a odstraněním solí pomocí iontoměniče se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvého oleje.
3) Г- (4-benzyloxyfenoxy) -3-f 3-(26-dimethy!fenylamino) prop>y ^minoj propan-2-ol.
4,23 g 4-benzyloxyfenyl-glycidetheru, 5,9 g N-(2,6-dimethylfenyl)-1,'3-diaminoprcpanu a 5 ml isopropanolu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Zpracování reakční směsi .se provádí chromatografií na silikagelu.
Příklad 44
1- (3,4-dihydroxyfenoxy)-3-[2-(2, ^^me^^^n^ami-ncOet^^.ami-nc] propan-2-o!-benzoát 7,9 g 1~(3,4-dibenzylcxyfěncxy) -3-[2-(2, ó-dířmetln^feny^m^o^thyJ.amino] propan-2-olu se ve 100 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g 10% paladia na uhlí. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se získaný zbytek rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá ethylacetátový roztok 2,5 g kyseliny benzoát, který se odsaje a překrystaluje se z benzoové, přičemž vykrystaluje příslušný ethylacetátu za použití bělicí hlinky.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě 139 až 142 °C, činí 3,3 g (47 % teorie).
téměř bezbarvých krystalů o teplotě tání
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
1-(3,4-dibenzyloxyfenoxy) -3-[2- (2,6-dimethylfenylamino) e^yl-amino] propan-2-ol
Směs 6,6 g N-(2,6-dimethylfenyl)ethylendiaminu a 7,2 g 3,4-dibenzyloxyfenyl-glycidetheru se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí chromat^^^í na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu (100 : 10 : 1) jako elučního činidla.
Po barvého odpaření čistých frakcí se získá 7,9 g (75 % teorie) žádaného produktu ve formě bezoleje.
Přík lad 45
Neutrální fumarát ϋ- (3,4-dihydroxyfencxy)-3-[2- Cl,3, 5-trimethylpyrimidin-2 , Mion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-olu 10,4 g 1-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-3-(2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-olu se ve 100 ml metanolu hydrogenuje v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se zbytek rozpustí v malém množství ethanolu a k roztoku se přidá ethanolický roztok 1 g kyseliny fumarové. Po vykrystalování se produkt odsaje a překrystaluje se z vodného ethanolu za přídavku 1 g hydrochinonu a a za použití aktivního uhlí.
výtěžek produktu, rezultujícího ve formě téměř bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 195 až 197 °C, činí 3,5 g (43 % teorie).
Používaný výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
1-(3,4-dibenzyloxyfenoxy) - 3-(2-^3, ^trhneth ylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol
Roztok 8,5 g 3,4-dibenzyloxyfenyl-glycidetheru a 7,2 g 4-)2-aminoethylamino)-1,3,5-trimethylpyrimidin-2,6(lH,3H)-dionu v 8 ml dimethylformamidu se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti.
Reakční směs se rozpustí v methylenchloridu, roztok se vytřepe velkým množstvím vody, vysuší se a vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a methylaminu (100 : 10 : 2) jako elučního činidla.
Produkt rezultuje ve výtěžku 10,4 g (77 % teorie) jako bezbarvý olej.
Příklad 46 1- (4-hydroxyf-3- (2-(indazol-4-ylamino)ethylamino]propan-2-ol 5,0 g ^(4-benzyloxyfenoxy)-3-(2-(indazol-^-ylai^no^^ylami-noJ propan-2-olu se ve 1°0 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g 10% paladia na uhlí. Po odsátí se filtrát odpaří a zbytek se trituruje s ethanolem. Pevný materiál se za horka rozpustí v dimethylformamidu, k roztoku se přidá aktivní uhlí, po jeho odfiltrování se přidá dvojnásobný objem vody, produkt se odsaje a promyje se nejprve vodou a pak ethanolem. '
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě světle narůžovělých krystalů o teplotě tání 216 až 218 °C, činí 3,0 g (76 % teorie^
1- (4-benzy.Loxyfenoxy) -3-(2-(in<dazol-4-ylamino)ethylamino]propan-2~o1, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem.
5,1 g 4-benzyloxyfenyl-glycidetheru a 7,0 g 4-(2-aminoethylamino)indazolu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se digeruje s 20 ml methanolu, pak se odsaje a promyje se methanolem.
Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 151 až 153 °C, činí 5,0 g (53 % teorie).
Analogický způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
1-fenoxy-3- (2- (1, ^drLme^yl-S-níLtropyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-o^, jehož hydrochlorid taje při I56 až 159 °c, l-fenoxy-3- ((-(3,5-dimethylpyrazol-4-ylamino)ethylamino]propan-2-ol, jehož fumarát taje za rozk^u při 118 až 120 °C (vytěŽek 21 % ^o^e),
1-fenoxy-3-[2-(benztriazol-4-ylamino)ethylamino]propan-2-ol, jehož benzoát taje při
131 až 133 °C (výtěžek 15 % teorie), l-fenoxy-3-[2-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-ylamino)ethylamino] propan-2-ol tající při 122 až 124 °C (výtěžek 24 % teorie), l-fenoxy-3-[2-(pyrimido [4,5-b]indol-4-ylamino)ethylamino] propan-2-ol, jehož fumarát-monohydrát taje při 187 až 188 °C (výtěžek 10 % teorie), l-fenoxy-3-[2-(1,3-dimethyl-5-n-butylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-01, jehož seskvihydrogenfumarát slinuje při teplotě 76 °C a taje za tvorby bublin při 78 až 80 °C, l-fenoxy-3-[2-(1,3-dimethyl-5-fenylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol, jehož hydrogenfumarát taje při 181 až 183 °C, l-fenoxy-3-[2-(l,3-dimethyl-5-kyanpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethylamino]propan -2-ol, jehož hydrochlorid taje při 202 až 204 °C, l-fenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)ethyl-N-methylaminoJ propan-2-01, jehož hydrogenfumarát taje při 166 až 167 °C, olejovitý l-fenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-yl-N-methylr.mino)ethyl-N*-methylamino]propan-2-ol, l-fenoxy-3-[3-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2,4-dion-6-ylamino)-2,2-dimethylpropylamino] propan-2-ol o teplotě tání 111 až 112 °C, l-fenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-4-on-2-thion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol, jehož hydrogenfumarát taje při 143 až 144 °C,
1-(4-propoxyfenoxy)—3—[2—(1,3-dimethylpyrimidin-4-on-2-thion-6-yl)ethylamino]propan-2-01 o teplotě tání 145 až 147 °C, l-fenoxy-3-[2-(1,3,5-trimethylpyrimidin-2-on-4-thion-6-ylamino)ethylamino] propan-2-ol, jehož hydrogenfumarát taje při 151 až 153 °C,
1-fenoxy-3-[2-(6-chlorpyridazin-3-ylamino)ethylamino]propan-2-ol o teplotě tání 147 až 149 °C, l-fenoxy-3-[2-(4-chlor-l,5-dimethylpyrimidin-2(1H)-on-6-ylamino)ethylamino]propan-2-ol, jehož hydrogenfumarát-hemihydrát taje při 179 až 180 °C, l-fenoxy-3-[2-(benzimidazol-4-ylamino)ethylamino] propan-2-ol, jehož dibenzoát taje při 134 až 135 °C, l-fenoxy-3-[2-(benzothiadiazol-3-ylamino)ethylaminoJpropan-2-ol o teplotě tání 104 až 106 °C, l-fenoxy-3-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylamino)ethylamino] propan-2-ol, jehož tartrát taje při 127 až 129 °C, l-fenoxy-3-[2-(IH-pyrazolo [3,4-b] pyrid-4-ylamino)ethylamino] propan-2-ol o teplotě tání 165 až 166 °C.

Claims (1)

  1. Způsob výroby aryloxypropanolaminů obecného vzorce I ve kterém každý ze symbolů Rj, R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, každý ze symbolů R$ a Rfi, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku,
    A znamená mono-, bi- nebo tricyklický heteroaromatický zbytek odvozený od thiofenu, isoxazolu, pyrazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyridazinu, indolu, benzoxazolu, benzthiadiazolu, benzimidazolu, indazolu, benztriazolu, chinolinu, isochinolinu, chinazolinu, chinoxalinu, akridinu, triazolu, pyrazolo[3,4-b]pyridinu, pyrazolo £з,4-dJpyrimidinu a purinu, nebo od sloučeniny vzniklé kombinací těchto látek, jakož i odpovídající hydroheteroaromatický zbytek odvozený od těchto sloučenin, přičemž tento zbytek může být napojen na řetězec
    -X-NI ’« prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu nebo také dusíkového atomu v kruhu příslušného heterocyklu nebo v případě, že alespoň jeden ze symbolů R^, R2, R3 a nepředstavuje atom vodíku, znamená A rovněž fenylový zbytek, a každý ze symbolů R?, R0, Rg, R1Q a které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje jednovazný nebo dvojvazný substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, kyslík a síru,
    jejich opticky aktivních forem, čující se tím, že se sloučenina racemických směsí a farmakologicky snášitelných solí, vyznaobecného vzorce II 4 £=\ jo. >-O-CH2CHCH2 —Y π 1 (II) «4 0 I ve kterém R' ‘ Rp R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
    R” představuje atom vodíku nebo chránící skupinu, jako acylovou, tetrahydropyranylovou nebo benzylovou skupinu,
    Y znamená reaktivní skupinu, jako zbytek kyseliny, s výhodou zbytek chloridový, bromidový, mesyloxylový, tosyloxylovy, nebo R' a Y společně znamenají valenční čáru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém (lil) R<-, X, R^, A, Ry, Rg, , R 10 a Rji mají shora uvedený význam, a popřípadě přítomné chránící skupiny se odštěpí hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I v rámci shora uvedených významů obecných symbolů převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I, nebo/a se racemická směs sloučenin obecného vzorce I popřípadě rozštěpí na opticky aktivní formy, nebo/a se výsledný aryloxypropanolamin popřípadě reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou převede na farmakologicky nezávadnou sůl.
CS814492A 1980-06-23 1981-06-16 Production method of aryloxypropanol amides CS244661B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803023369 DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1980-06-23 Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS449281A2 CS449281A2 (en) 1985-09-17
CS244661B2 true CS244661B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=6105194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS814492A CS244661B2 (en) 1980-06-23 1981-06-16 Production method of aryloxypropanol amides
CS821080A CS244670B2 (en) 1980-06-23 1981-06-16 Production method of aryloxypropanolamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821080A CS244670B2 (en) 1980-06-23 1981-06-16 Production method of aryloxypropanolamines

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4438128A (cs)
EP (2) EP0042593B1 (cs)
JP (2) JPS5732269A (cs)
AT (2) ATE11535T1 (cs)
AU (1) AU540425B2 (cs)
CA (1) CA1184188A (cs)
CS (2) CS244661B2 (cs)
DD (1) DD159771A5 (cs)
DE (3) DE3023369A1 (cs)
ES (1) ES503175A0 (cs)
FI (1) FI80681C (cs)
HU (1) HU189514B (cs)
IL (1) IL63104A (cs)
SU (2) SU1287748A3 (cs)
ZA (1) ZA814112B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS58159466A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３位に枝別れ側鎖を有するインダゾ−ル誘導体およびその製造法
DE3277694D1 (en) * 1982-06-23 1987-12-23 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
US4624958A (en) * 1983-04-14 1986-11-25 Pfizer Inc. Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles
US4556668A (en) * 1983-07-15 1985-12-03 American Hospital Supply Corporation Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties
US5202347A (en) * 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5334601A (en) * 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
DE3428526A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminoalkohole, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US4920134A (en) * 1987-08-07 1990-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5221674A (en) * 1989-06-19 1993-06-22 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
NZ234087A (en) * 1989-06-19 1991-08-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5096904A (en) * 1989-09-01 1992-03-17 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5153209A (en) * 1989-09-22 1992-10-06 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
JP2592962Y2 (ja) * 1992-07-01 1999-03-31 横河プレシジョン株式会社 アクチュエータ
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
NZ271994A (en) * 1993-08-19 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Aryloxyalkylaminoalkyl-guanidine derivatives, cyclised analogues thereof and medicaments
SE510074C2 (sv) * 1997-04-04 1999-04-19 Robovalve Ab Membranventil av flervägstyp
MXPA05005661A (es) * 2002-11-27 2005-11-23 Artesian Therapeutics Inc Compuestos con actividad antagonista o antagonista parcial mixta inhibidora de fosfodiesterasa y beta-adrenergica para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
WO2004058726A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Artesian Therapeutics, Inc. CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST β-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE
CA2586105A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoquinazolines compounds
WO2006060127A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
JP2008521805A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アーテシアン セラピューティクス， インコーポレイテッド β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼに対する阻害活性を有する強心性化合物
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
GB2442238B (en) * 2006-09-29 2008-10-01 Rolls Royce Plc Sheet metal blank
US8420680B2 (en) * 2007-06-29 2013-04-16 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
ES2657312T3 (es) * 2014-02-07 2018-03-02 Sika Technology Ag Amina para productos de resina epoxi pobres en emisión
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
PH12017501590B1 (en) * 2015-03-04 2024-05-15 Gilead Sciences Inc Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
KR102207539B1 (ko) * 2015-06-30 2021-01-26 네우라드 리미티드 신규한 호흡 제어 조절 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법
MX2018013812A (es) * 2016-05-13 2019-08-05 Univ Leland Stanford Junior Compuestos moduladores del receptor adrenérgico y sus métodos de uso.
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE657039A (cs) * 1963-12-13
US3615506A (en) * 1970-02-09 1971-10-26 Eastman Kodak Co Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers
NL7200508A (cs) * 1971-01-18 1972-07-20
BE787103A (fr) 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US4020071A (en) * 1973-12-20 1977-04-26 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
DE2619164C2 (de) 1976-04-30 1985-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
GB1583372A (en) * 1977-04-04 1981-01-28 Degussa 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
LU77339A1 (cs) * 1977-05-16 1979-01-19
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CS449281A2 (en) 1985-09-17
CS108082A2 (en) 1985-09-17
FI811897L (fi) 1981-12-24
ES8204725A1 (es) 1982-06-01
CA1184188A (en) 1985-03-19
DD159771A5 (de) 1983-04-06
SU1287748A3 (ru) 1987-01-30
AU7187981A (en) 1982-01-07
DE3168611D1 (en) 1985-03-14
EP0042592A1 (de) 1981-12-30
DE3169658D1 (en) 1985-05-09
ZA814112B (en) 1982-07-28
HU189514B (en) 1986-07-28
US4507488A (en) 1985-03-26
JPS5732269A (en) 1982-02-20
JPH023778B2 (cs) 1990-01-24
ATE11535T1 (de) 1985-02-15
AU540425B2 (en) 1984-11-15
US4608383A (en) 1986-08-26
IL63104A0 (en) 1981-09-13
FI80681B (fi) 1990-03-30
EP0042593B1 (de) 1985-04-03
EP0042592B1 (de) 1985-01-30
IL63104A (en) 1987-07-31
FI80681C (fi) 1990-07-10
ES503175A0 (es) 1982-06-01
DE3023369A1 (de) 1982-01-14
SU1272976A3 (ru) 1986-11-23
ATE12492T1 (de) 1985-04-15
EP0042593A1 (de) 1981-12-30
US4438128A (en) 1984-03-20
JPS5745144A (en) 1982-03-13
CS244670B2 (en) 1986-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244661B2 (en) Production method of aryloxypropanol amides
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2&#39;5&#39;-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
EP0456835B1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US4612376A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
EP2522670A1 (en) Heterocyclic CRF receptor antagonists
EP0129128A2 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPH0832703B2 (ja) ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
NO810870L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrimidylkinazoliner
CS195332B2 (en) Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
JP2552494B2 (ja) イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
KR980008230A (ko) 쇼크 상태의 치료 및 예방을 위한 테오필린 유도체의 용도, 크산틴 화합물 및 이의 제조방법
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
EP0388165A2 (en) Chemical compounds
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
US5179100A (en) 4,5-dihydropyrazolo[3,4-a]acridines
JPS59170091A (ja) ６−チオ−７−デアザプリン誘導体およびその製造法
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
US4632924A (en) 5-(4-substituted)phenyl-2-pyrazinones
US4482547A (en) Substituted-1,3,4-benzotriazepines
US4447604A (en) Thiazolotriazine derivatives