CS236896B2

CS236896B2 - Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide

Info

Publication number: CS236896B2
Application number: CS837378A
Authority: CS
Inventors: Guenter Trummlitz; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Walter Haarmann
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-10-09
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1985-05-15
Also published as: FI833566A0; FI833566A; DE3237473A1; DD215549A5; IL69931A; HUT34472A; EP0106214A1; JPS5988482A; AU1998683A; GB2128190B; DE3361437D1; SU1148565A3; PT77466A; DK460783D0; GB2128190A; DK460783A; GB8326876D0; ZA837500B; ES526332A0; PL244080A1

Description

Německé zveřejňovací spisy č. 1 943 265 a 2 756 113 popisují 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidy popřípadě 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidy, které jsou příbuznými látkami se sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I. S překvapením se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují také ve srovnání se strukturně nejblíže příbuznými sloučeninami hlavní farmakologický účinek jiného typu. Sloučeniny uvedené ve shora uvedených publikacích jsou především antiflogistícky účinné, zatímco sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I mají silný antitrombotický účinek.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají získat reakcí derivátů 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II

3 606 v němž

X znamená nukleofilně vyměnitelnou skupinu, zejména alkoxyskuplnu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, volnou aminoskupinu, alkylaminoskupínu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku nebo anilinoskupinu a

Ri a Rz mají shora uvedené významy, s 2-amlno-6-chlorpyrazinem vzorce III (III)

Reakce esterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II s 2-amino-6-chlorpyrazinem vzorce III se provádí ve vhodných, inertních organických rozpouštědlech, například v aromatických uhlovodících, jako je ben- zen, toluen, xylen, chlorbenzen, o-dichlorbenzen nebo tetrahydronaftalen, v dimethylformamidu, dimethylacetamldu nebo dimethylsulfoxidu nebo v hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, v etherech, jako je dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether nebo difenylether nebo také přímo v nadbytku pyrazinu vzorce III. Pracuje se při teplotě od 60 do 200 °C, pokud X v obecném vzorci II znamená alkoxyskupinu, při teplotách mezi 20 a 180 °C. Výhodně se reakce provádí v toluenu nebo xylenu při teplotě varu a pokud v obecném vzorci II symbol X znamená alkoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo fenyloxyskupinu, odstraňuje se alkohol nebo fenol vznikající při reakci azeotropickou destilací nebo zahříváním reakční směsi к varu pod zpětným chladičem, například za použití Soxhletova extrakčního přístroje opatřeného molekulárním sítem. Produkt přímo vykrystaluje z reakční směsi nebo se při použití rozpouštědla mísitel· ného s vodou vysráží přidáním vody. Znamená-li X v obecném vzorci II aminoskupinu nebo jak uvedeno shora substituovanou aminoskupinu, pak se při reakci přidává ještě výhodně katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny a používá se pyrazinu vzorce III v nadbytku. Také v tomto případě produkt často přímo krystaluje z reakční směsi, v každém případě se však získá odpařením rozpouštědla. Může se také při použití rozpouštědla mísitelného s vodou vysrážet přidáním vody.

V mnoha případech se doporučuje chránit před provedením shora uvedeného postupu 4-hydroxyskupinu ve sloučeninách obecných vzorců II nebo IV chránící skupinou, přičemž se po ukončení reakce tato chránící skupina opět odštěpí. Tak je například výhodná etherifikace 4-hydroxyskupin. Tyto hydroxyskupiny se o sobě známým způsobem převádí na odpovídající alkoxyskupiny nebo fenylalkoxyskupiny, například na alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupiny s celkem 7 až 10 atomy uhlíku a tyto chránící skupiny se po reakci odštěpí, například zahříváním v minerálních kyselinách, jako je bromovodíková kyselina, na teploty až 100 °C, nebo přidáním trihalogenidů boru, jako bromidu boritého nebo chloridu boritého, v inertních rozpouštědlech, jako v chlorovaných uhlovodících, při teplotách mezi —80 a +80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převádět o sobě známými metodami na své fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými bázemi. Jako báze přicházejí v úvahu například: alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, trialkylamoniumhydroxidy, alkylaminy, výhodně aminopolyalkoholy, jako například N-methyl-D-glukamin.

Estery obecného vzorce II, v němž X znamená alkoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, které se používají jako výchozí látky, jsou obecně známými sloučeninami a mohou se vyrábět například podle německého zveřejňovacího spisy' čís. 1 943 265 (srov. též americký patentový spis č. 3 591 584). Tak se vychází například ze známých ester-l,l-dioxidů 3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3H) octové kyseliny (Chem. Berichte 30, 1267 [1897]) а к nim se přidá alkoxid alkalického kovu, například ethoxid sodný, v organickém polárním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu. Dochází přitom к presmyku, přičemž po okyselení se získají odpovídající estery vzorce II, v němž Rz znamená vodík. Je-li žádoucí zavést do polohy 2 tohoto esteru jiné skupiny uvedené shora pro symbol Rz, pak se to daří nejvýhodněji pomocí alkylhalogenidu, výhodně pomočí alkyljodidu. Alkylace se provádí v přítomnosti báze.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, jsou známé z literatury. Tyto sloučeniny se dají připravit například podle údajů z německého zveřejňovacího spisu č. 1 943 265 (srov. také americký patentový spis č. 3 591 584) . z ester-l,l-dioxidů 4-hydroxy-2H-l,2-benžóthiazin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce

NHz—R4 v němž

Rá znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu nebo terc.butanolu, při teplotách mezi 20 a 200 °C.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená halogen, se získají například reakcí příslušného 1,1-dioxidu 4-hydroxy- nebo 4-alkoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny s thionylhalogenidem v rozpouštědle, jako v benzenu nebo/a dimethylformamidu, při teplotách až к teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučenina vzorce III je rovněž známá z literatury.

Jak již bylo uvedeno, mají 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými bázemi cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny působí silně antitromboticky, aniž by tyto látky měly vedlejší účinky, které obecně mají sloučeniny s antitrombotickým účinkem. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné pro použití jako antitrombotika.

Tak byly zkoušeny například na inhibiční účinek vůči agregaci krevních destiček, která byla vyvolána kolagenem, a na prodloužení doby krvácení na myši sloučeniny А а В

A = N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

В = draselná sůl N-(6-chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu ve srovnání se známými sloučeninami Y a Z

Y = 4-hydroxy-2-methyl4N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (Piroxicam)

Z = 4-hydroxy-2-methy 1-N- (2-pyrazmyl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (srov. DE-A 1-943 265).

Dále byla u uvedených látek zjišťována jejich akutní toxicita.

a) Bornův test, stanovení agregace trombocytů vyvolané kolagenem

Agregace trombocytů byla měřena metodou, kterou popsali BORN a CROSS (J. Physiol. 170, 397 [1964]) v plasmě bohaté na krevní destičky zdravých pokusných osob. Přitom se fotometricky měří průběh poklesu optické hustoty suspenzí krevních destiček po přidání kolagenu a zaznamenává se. Z úhlu sklonu křivky optické hustoty se usuzuje na rychlost agregace. Ten bod křivky, při němž bylo dosaženo nejvyšší propustnosti světla, slouží к vypočítání optické hustoty. Množství kolagenu se volí tak, aby se dosáhlo irreversibilně probíhající kontrolní křivky.

Uvedené hodnoty se vztahují na optickou hustotu a znamenají procentuální změnu propustnosti světla (= % poklesu agregace) vlivem testované látky ve srovnání s kontrolním stanovením.

Používá se na trhu obvyklého kolagenu (výrobek firmy Hormon-Chemie, Mnichov [NSR]).

Následující tabulka 1 obsahuje výsledky zjištěné při tomto pokusu.

Tabulka 1

látka	koncentrace (mol/litr)	Bornův test ( = o/_o poklesu agregace)	IC50 (mol/litr)
A	10“⁵	95 %
	10~⁶	71 %	4,7 X 10~⁷
	10-⁷	6 %
Y	10-⁵	85 %
	ÍO“⁶	39 %	2 X 10⁶
Z	ΙΟ⁵	15 %	>1 X 10~⁵

IC50 50% pokles agregace

Zkoumány byly následující formy:

Výsledky v tabulce 1 ukazují, že srovnávací látky Y a Z umožňují 50'% pokles agregace teprve při koncentraci 2 X 10 ⁶mol/litr popřípadě >1 X 10⁵ mol/litr, zatímco látka A umožňuje 50% pokles agregace při koncentraci, která je přibližně řádově o jednu desítku nižší.

b) Bornův test krysa ex vivo, agregace vyvolaná kolagenem látka A sodná sůl látky A= C tetramethylamoniová sůl látky A = D látka В ethanolamoniová sůl látky В= E hemivápenatá sůl látky A·= F amonná sůl látky A= G

Bdícím krysám o hmotnosti asi 450 g se podává látka ve formě vodného roztoku, v případě látky A ve formě suspenze v tylose, pomocí polykací sondy. Po 1 hodině se zvířatům (po předchozí nembutalové narkóze) odebere krev z břišní aorty.

Shromáždí se plasma bohatá na krevní destičky, která byla získána odstředěním. Ke kontrole slouží vždy tři zvířata, kterým nebyla podána žádná látka. Způsob získá vání krve a zpracování plasmy byl u obou skupin stejný. Jako antikoagulačního prostředku bylo použito 2% roztoku sodné soli citrónové kyseliny v objemovém poměru 1 : 9.

Zkoumání bylo prováděno jednotně 1 hodinu po podání látky.

Výsledky jsou obsaženy v následující tabulce 2.

Tabulka 2

dávka (mg/kg) p. o.	A	c	D	látka В	E	F	G
0,5	86	100	—	—	—	—	—
0,25	93	100	—	—	—	— '	—
0,125	14	100	—	—	—	—	—
0,05	—	96	97	100	87	77	92
0,025	—	32	20	86	53	64	36
0,0125	—	0	27	26	10	27	7
Poznámka:

Číselné údaje uvedené v tabulce vyjadřují procento inhlbice agregace (měřený pa rametr: optická hustota).

Všechny zkoumané formy solí působily po orálním podání na kryse jako inhibitory agregace. Všechny formy solí byly přitom ještě značně účinnější, než látka A. Při použití solí se dosahovalo stejného potlačení agregace za použití asi 1/5 až 1/6 dávky látky A.

c) Stanovení doby krvácení na myši

Metoda

Doba krvácení se měří na nenarkotizovaných samičích exemplářích myší o hmotnosti 20 až 25 g metodou, kterou popsal DUKE (J. Amer, Med. Assoc. 15, 1187, 1910).

Zvířatům se odřízne asi 0,5 mm dlouhá špička ocásku a vytékající krev se v intervalech 30 sekund opatrně odsaje pomocí proužku filtračního papíru. Počet takto získaných kapek krve je měřítkem doby krvácení. Normální doba krvácení dosahuje u myši průměrně 4,1 min.

Pokusné zvíře (kmen): NMRI Biberach krmivo: altromin R počet zvířat na 1 pokus: 5

Aplikace látky se provádí pomocí polykací sondy 1 hodinu před měřením.

Výsledky tohoto testu jsou shrnuty v následující tabulce 3:

Tabulka 3

látka	dávka (mg/kg)	prodloužení doby krvácení
A	10	+103 %
Y	10	-1- 30 %
Z	10	4- 62 %

Jak je z uvedených výsledků patrno, dosahuje se za použití látky A 100% prodloužení doby krvácení při dávce 10 mg/kg. Při této dávce vykazují srovnávací látky Y a Z již vedlejší účinky, aniž by se jejich aplikací dosáhlo 100% prodloužení doby krvácení.

dj stanovení akutní toxicity

Akutní toxicita se určuje po orálním podání samčím a samičím exemplářům myší.

Látky se podávají ve formě suspenze v tylose.

V následující tabulce 4 jsou uvedena zvířata, která uhynula po aplikaci uvedených dávek během 1, 7 a 14 dnů.

T a b u 1 к a 4 látka dávka (mg/kg) počet zvířat uhynulá zvířata během doby pozorování den 7 dnů 14 dnů

A 25010

100010

В 2505

10005

Y 2505

Z 2505

00

011

33

144

Látky Y a Z působí silně antiflogisticky a to v rozsahu dávek 1 až 5 mg/kg p. o. na kryse (test na tvoření edémů) a jsou silně ulcerogenní pokud jde o žaludek krysy. Naproti tomu látka A nevykazuje při testu na tvoření edémů (ED35 > 200 mg/kg) antiflogistický účinek a rovněž žádný ulcerogenní účinek až do dávky 100 mg^zkg.

Absence tohoto vedlejšího účinku látky A vysvětluje také mimořádně nízkou toxicitu (>1000 mg/kg). Hodnoty LDso srovnávacích látek leží naproti tomu pod 250 mg/kg.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.

Příklad 1

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dⁱoxid

9,0 g (33 mmol] 1,1-dioxidu methylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 4,36 g (22 mmol)

2-amino-6-chlorpyrazinu se zahřívá v 1200 mililitrech xylenu 24 hodin к varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Přitom vzniklý methanol se odstraňuje pomocí molekulárního síta (4 X 10^-10 m), které se nachází v nástavci Soxhletova přístroje. Po ochlazení a stání přes noc se vzniklé krystaly odfiltrují a poté se překrystalují z dioxanu. Získá se 7,91 g (64 % teorie ] N- (6-chlorpyrazin-2-yl ] -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu.

Teplota tání:

278 až 279 °C (rozklad) iC spektrum (technika KBr):

1655 cm^-1 (CO-amid) ¹H-NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

δ = 11,70 (široký s, 1, OH, zaměnitelný za CD3OD), 9,3 (s, 1,3‘-H), 8,6 (s, 1,5‘-H), 8,1-7,8 (m, 4,5-H až 8 H), 2,85 (s, 3, Н-СНз).

hmotnostní spektrum:

M⁺ 366 m/e

Analýza:

pro C14H11CIN4O4S (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 15,28 % N, 9,67 % Cl,

8,74 % S; nalezeno

46,08 % C, 3,04 % H, 15,31 % N, 9,62 % CL

8,64 % S.

Příklad 2

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl ]-4-hyclroxy-6-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

5,2 g (17 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 4-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2,5 g (19 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se zahřívá ve 200 ml xylenu 24 hodin к varu pod zpětným chladičem, Methanol vznikající při reakci se odstraňuje pomocí molekulárního síta (4 X 10¹⁰ m), které se nacháží v nástavci Soxhletova přístroje. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a zbytek se překrystaluje z tetrahydrofuranu. Získá se 4,9 g (73% teGrie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl-4-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu.

Teplota tání:

289 až 291 °C ¹H-NMR spektrum (deuterovaný chloroform + deuterovaná trifluoroctová kyselina):

δ = 9,45 (s, 1,3‘-H), 8,55 (s, 1,5‘-H), 7,93 (d, 1, J = 10 ,Ηζ, 8-H), 7,62 (d, 1, J = 3

Hz, 5-H), 7,35 (dd, 1, Ji = 10 Hz, J₂ = = 3 Hz, 7-H), 4,00 (s, 3, ОСНз), 3,00 (s,

3, NCHs).

Analýza:

pro C15H13CIN4O5S (396,83) vypočteno

45,40 % С, 3,30 % Η, 14,12 % Ν,

8,93 % Cl, 8,08 % S;

nalezeno

45,70 % С, 3,58% Η, 14,00% Ν,

9,08 % Cl, 8,33 % S.

Příklad 3

Ν- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -2,6-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

2,0 g (7 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 2,6-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 1,1 g (8,4 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat ve 150 ml xylenu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 a reakční produkt se překrystaluje z ethylenchlorldu. Získá se 2,1 g (79% teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-2,6-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu.

Teplota tání:

296 až 298°C.

»H-NMR spektrum (deuterovaný chloroform -|- deuterovaná trifluoroctová kyselina):

<5 = 9,55 (s, 1,3‘-H), 8,55 (s, 1,5*-H), 8,05 až 7,55 (m, 3,5-H, 7-H, 8-H), 3,00 (s, 3, N-СНз), 2,60 (s, 3, СНз).

Analýza:

pro C15HL3CIN4O4S (380,83) vypočteno

47.31 % C, 3,44 % H, 14,71 % N,

9.31 % Cl, 8,42 % S; nalezeno

47.30 % C, 3,56 % H, 14,67 % N,

99,4 % Cl, 8,61 % S.

Příklad 4

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl )-2,7-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

7,5 g (26 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 2,7-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 4,36 g (33 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat ve 400 ml xylenu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 a poté se reakční směs zpracuje. Získá se 7,2 g (73 % teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl )-2,7-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

spektrum (technika KBr):

1645 cm^-1 (CO-amid) Analýza:

pro C15H13CIN4O4S (380,83) vypočteno

47.31 % C, 3,44 % H, 14,71 % N,

9.31 % Cl, 8,42 % S;

nalezeno

47,09 % C, 3,52 % H, 14,70 % N,

9,45 % Cl, 8,30 % S.

P ř í к la d 5

N- (6-Chlorpyrazln-2-y 1) -7-f luor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

4,1 g (15 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2,3 g (18 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat ve 200 ml xylenu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 a také ne analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 reakční směs zpracuje. Získá se 3,8 g (66% teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl) -7-f luor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

IČ spektrum (technika KBr):

1645 cm¹ (CO-amid)

Analýza:

pro C14HioC1FNiOíS (384,78) vypočteno

43,70 % C, 2,62 % H, 14,56 % N, 8,33 % S; ПЗ16ΖΘ11 o

43,84 % C, 2,89 % H, 14,39 % N, 8,30 % S.

P ř í к 1 a d 6

6-Chlor-N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

3,04 g (10 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 6-chlor-4-hydroxy-2-methyI-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 1,5 g (12 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat ve 150 ml xylenu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2. Získá se 3,2 g (80% teorie) 6-chlor-N-(6-chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-bezothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Teplota tání:

283 až 284 °C (z dioxanu)

Analýza:

pro C14CI2N4O4S (401,23) vypočteno

41,91% C, 2,51% H, 13,96% N,

17,67 % Cl, 7,99 % S; nalezeno

42,05 % C, 2,62 % H, 14,09 % N,

17,54 % Cl, 7,80 % S.

P ř í к 1 a d 7

N - (6-Chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

ЗВ 896

5,1 g (20 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 3,0 g (23 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazln ve 400 ml xylenu se zahřívá 12 hodin к varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Přitom vzniklý methanol se odstraňuje pomocí molekulárního síta (4 X 10“¹⁰ m), které se nachází v nástavci Soxhletova přístroje. Po ochlazení se reakční směs zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu Získá se 2,3 g (33 % teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Teplota tání:

234 až 235 °C (z ethanolu) Analýza:

pro C13H9CIN4O1S (352,76) vypočteno

44,26 % C, 2,57 % H, 15,88 % N,

10,05 % Cl, 9,09 % S; nalezeno

44,02 % C, 2,65 % H, 15,92 % N,

10,10 % Cl, 9,24 % S.

Příklad 8

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -2-ethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

8,5 g (30 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 2-ethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 3,9 g (30 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat v 600 ml xylenu analogicky jako v příkladu 1 a poté se analogickým způsobem jako v příkladu 1 reakční směs zpracuje. Získá se 7,3 g (64% teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-2-ethyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Teplota tání:

233 až 235^CC (z xylenu)

Analýza:

pro C15H13CIN1O1S (380,83) vypočteno

47,31 % C, 3,44 % H, 9,31 % Cl,

14,71 % N, 8,42 % S; nalezeno

47,42 % C, 3,44 % H, 9,50 % Cl,

14,62 % N, 8,51 % S.

Příklad 9

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-n-propyl-2H-l,2-benzóthiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

2,97 g (10 mmol) 1,1-dioxidu methylesteru 2-n-propyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 1,3 g (10 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu se nechá reagovat ve 150 ml xylenu analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1. Získá se 2,05 g (52 % teorie) N-(6-chlorpyra zin-2-yl)-4-hydroxy-2-n-propyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,í-dioxidu.

Analýza:

pro C16H15CIN1O1S (394,86) vypočteno

48,67 % C, 3,83 % H, 8,98 % Cl,

14,19 % N, 8,12 % S;

nalezeno

48,91% C, 3,79% H, 8,90% Cl,

14,18 % N, 8,03 % S.

Příklad 10

a) Sodná sůl N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-

-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu g (2,7 mmol) 1,1-dioxidu N-(6-chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamidu se rozpustí v

2,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 50 mililitrech ethanolu. Roztok se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethylenchloridu (1 : 1). Získá se 900 miligramů (86 % teorie) sodné soli.

Teplota tání:

214 až 215 °C.

Analýza:

pro CuHioClNiNaOiS (388,78) vypočteno

43,25 % C, 2,59 % H, 9,12 % Ci,

14,41 % N, 8,25 % S;

ΤΊ Я 1 Ρ7ΡΤΊ П

42,90 % C, 2,84 % H, 9,14 % Cl,

14,09 % N, 8,10 % S.

b) Draselná sůl N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxaimd-l,l-

-dioxidu

36,4 g N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3”karboxamid-l,l-dioxidu se suspenduje v 0,5 litru ethanolu а к suspenzi se přidá 99,2 ml IN roztoku hydroxidu draselného. Získaný roztek se potom úplně odpaří к suchu, zbytek se rozpustí ve směsi 800 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody za varu pod zpětným chladičem a roztok se za horka zfiltruje. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok nechá v chladičce přes noc při 0 °C a sraženina se odfiltruje. Sraženina se dostatečně promyje na filtru etherem a poté se vysuší nejdříve v exsikátoru nad parafinem a poté 2 hodiny v sušárně při 60 °C.

Teplota tání:

234 až 236 °C (rozklad)

Analýza:

pro C14H10CIN4KO1S X H2O (422,90) vypočteno

39,76 % С, 2,86 «/o Η, 8,76 % Cl,

13.84 % Ν, 7,92 % S; nalezeno

39.84 % C, 2,80 % H, 8,39 % Cl,

13,43 % N, 7,68 % S.

Příklad 11

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl ) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrobí se z 1,1-dioxidu ethylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-6-chlorpyrazinu analogicky jako v příkladu 1. Výtěžek 60 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279 °C (rozklad).

Analýza:

pro CuHnClNiOiS (366,79) vypočteno

45.84 % C, 3,03% H, 9,67% Cl,

15,28 % N, 8,74 % S; nalezeno

45,91% C, 3,09% H, 9,60% Cl,

15,00 % N, 8,78 % S.

Příklad 12

N- (6-Chlorpy razin-2-yl ] -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrobí se z 1,1-dioxidu methylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-6-chlorpyrazinu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1, avšak za použití o-dichlorbenzenu jako rozpouštědla. Výtěžek 48 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279°C (rozklad)

Analýza:

pro CuHiiClNdOéS (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S;

nalezeno

45,91 % C, 3,09 % H, 9,60 % Cl, 15,00 % N, 8,78 % S.

Příklad 13

N- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

1,23 g (4,5 mmol) 1,1-dioxidu chloridu 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu а к tomuto roztoku se po částech přidá 1,3 g (10 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se к ní přidá 40 ml vody. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a polom se sraženina odfiltruje, promyje se a vysuší se. Překrystalováním z dioxanu se získá 0,4 g (24% teorie) N-(6-chlorpyrazin-2-yl-)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Teplota tání;

278 až 279 °C (rozklad).

Analýza:

pro C14H11CIN4O4S (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,73 % S;

uleženo

46,02 % C, 3,00 % H, 9,72 % Cl,

15,42 % N, 8,84 % S.

P ř í к 1 a d 14

1,0 g (3 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-N-fenyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu se zahřívá s 1,3 g (10 mmol) 2-amino-6-chlorpyrazinu a 0,1 g p-toluensulfonové kyseliny ve 250 ml xylenu 72 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po 0chlazení se reakční směs promyje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a potom vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (Merck silikagel 60, velikost částic 0,2 až 0,5 mm, eluční činidlo: směs chloroformu a ethanolu /90 : 10/) a získá se 0,25 g (23 % teorie) N- (6-chlorpyrazin-2-y 1) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu.

Teplota tání

278 až 279C (rozklad, z dioxanu). Analýza:

pro C14H11CIN4O4S (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S; nalezeno

45,50 % C, 3,09 % H, 9,70 % Cl,

15,20 % N, 8,79 % S.

Příklad 15

a) N- (6-Chlorpyrazin-2-y 1) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a 2-amino-6-chlorpyrazinu a p-toluensulfonové kyseliny analogickým postupem jako je popsán v příkladu 14. Výtěžek 64 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279 °C (z dioxanu).

b) N-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 4-hydroxy-2-methyl-N-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a 2-amino-6-chlorpyrazinu a p-toluensulfonové kyseliny analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14. Výtěžek 68 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279 °C (rozklad).

Analýza:

pro CuHiiClNíOáS (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S; nalezeno

45.61 % C, 3,14 % H, 9,71 % Cl,

15,02 % N, 8,58 % S.

c) N- (6-Chlorpyrazin-2-y 1 ] -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 4-hydroxy-2-methyl-N-ethyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a 2-amino-6-chlor-pyrazinu a p-toluensulfonové kyseliny analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14. Výtěžek 68 °/o teorie.

Teplota tání:

278 až 279°C (rozklad).

Analýza:

pro CidHiiClNiOiS (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S;

nalezeno

45.62 % C, 3,11 % H, 9,70 % Cl,

15,04 % N, 8,59 % S.

d) N-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 4-hydroxy-2-methyl-N-cyklohexyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu a 2-amino-6-chlorpyrazinu a p-toluensulfonové kyseliny analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14. Výtěžek 68 °/o teorie.

Teplota tání:

278 až 279°C (rozklad).

Analýza:

pro C14H11CIN4O4S (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S;

nalezeno

45,68 % C, 3,04 % H, 9,69 % Cl,

15,12 % N, 8,60 % S.

Příklad 16

Ethanolamoniová sůl N-(6-chlorpyrazia-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu

К suspenzi N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin~3'-karboxamid-l,l-dioxidu ve vodě se přidá 1 molární ekvivalent ethanolaminu. Roztok se zahustí a zbytek se prekrystaluje z vody.

Teplota tání:

225 až 226 °C (rozklad).

Analýza:

pro CieHisClNsOsS (427,89) vypočteno

44,91 % C, 4,24 % H, 8,29 % Cl,

16,37 % N, 7,49 % S; nalezeno

45,18 % C, 4,28 % H, 8,23 % Cl,

16,65 % N, 7,42 % S.

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 se vyrobí tyto sloučeniny:

vápenatá sůl N-(6-chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání: 246 až 248 ^CC, tetramethylamoniová sůl N-(6-chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothi.azin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání: 216°C (rozklad), amonná sůl N-(6-chlorpyraz.in-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání: 273 °C (rozklad).

Příklad 17

a) N- (6-chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 1,1-dioxidu propylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,l-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-6-chlorpyrazinu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1. Výtěžek 73 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279°C (rozklad)

Analýza:

pro C14H11CIN4O4S (366,79) vypočteno

45,84 % С, 3,03% Η, 9,67% Cl,

15,28 % Ν, 8,74 % S;

nalezeno

45,90 % С, 3,29 % Η, 9,68 % Cl,

15,09 % Ν, 8,71 % S.

b) Ν- (6-Chlorpyrazin-2-yl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dloxid

Vyrábí se z 1,1-dioxidu butylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-6-chlorpyrazinu analogickým postupem jako v příkladu

1. Výtěžek 58 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279 °C (rozklad].

Analýza:

pro CuHuClNtOúS (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S; nalezeno

46,01 % C, 3,01 % H, 9,60 % Cl,

15,51 % N, 8,70 %S.

c) N-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-4-hydroxy-

-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

Vyrábí se z 1,1-dioxidu benzylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothíazin-3-karboxylové a 2-amino-6-chlorpyrazinu analogickým postupem jako v příkladu 1. Výtěžek 49 % teorie.

Teplota tání:

278 až 279 ^:C (rozklad).

Analýza:

pro CuHlíClNiChS (366,79) vypočteno

45,84 % C, 3,03 % H, 9,67 % Cl,

15,28 % N, 8,74 % S; nalezeno

46,10 % C, 3,16 % H, 9,78 % Cl,

15,01 % N, 8,56 % S.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se dají pro účely farmaceutického použití zpracovávat na obvyklé farmaceutické přípravky. Jednotlivá dávka činí pro dospělé pacienty 10 až 100 mg, denní dávka 20 až 200 miligramů.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových 4-hydroxy-2H-l,2-benzothíazln-3-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I v němž

Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru a

Rz znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu, a jejich solí s anorganickými nebo organickými bázemi, vyznačující se tím, že se na derivát 4-hydroxy-2H-l,2-benzothlazin-l,l-dioxid-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II v němž

X znamená nukleofilně vyměnitelnou skupinu, zejména alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, atom halogenu, volnou aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylaminoskupinu s celkem 7 až 10 atomy uhlíku nebo anilinoskuplnu a

Ri a R2 mají shora uvedený význam, působí 2-amino-6-chlorpyrazinem vzorce III ϊ

v inertním organickém rozpouštědle nebo v nadbytku 2-amino-6-chlorpyrazinu vzorce III při teplotách mezi 20 a 200 °C, a popřípadě před provedením tohoto postupu se hydroxyskupina v poloze 4 ve sloučeninách obecného vzorce II chrání, přičemž se po ukončení reakce chránicí skupina znovu odštěpí, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I získaná podle shora uvedených postupů převede na svou sůl působením anorganické nebo organické báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc: se tím, že v případě, kdy X v obecném vzorci II znamená alkoxyskupinu, odstraní se vzniklý alkohol azeotropickou destilací.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se v případě, kdy X v obecném vzorci II znamená aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupínu nebo anilinoskupinu, provádí reakce v xylenu při teplotě varu a přidává se katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se volná hydroxyskupina v poloze 4 ve sloučenině obecného vzorce II před reakcí převede etherifikací na alkoxyskupinu nebo fenylalkoxyskupinu a po reakci se takováto chránicí skupina znovu odštěpí působením minerálních kyselin při teplotách mezi 0 a 100 °C nebo působením halogenidů boritých při teplotách mezi —80 a +80 °C.