CS235470B1

CS235470B1 - Haemostatical haemorrhoidal suppositories

Info

Publication number: CS235470B1
Application number: CS740182A
Authority: CS
Inventors: Maxmilian Mozisek; Jiri Pokorny; Pavel Cerny
Original assignee: Maxmilian Mozisek; Jiri Pokorny; Pavel Cerny
Priority date: 1982-10-19
Filing date: 1982-10-19
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Předmět vynálezu patří do oblasti zdravotnictví e týká se hemostetických hemoroidálních čípků, tavitelných při tělesná teplotě. Cípky jsou vytvořeny ze směsi hydrofobního Šípkového základu, zvoleného ze skupiny triglyceridů vyšších mastných kyselin C]2 až C18, případně hydrofilního Šípkového základu, například na bázi polymerů nebo kopolymerů etylénoxidu nebo pro- ’ pylánoxidu, povrchově upravených Sástic nebo krátkých vláken místního hemostatilce v množství 5 až 40 % celkové hmotnosti Šípků, přísady bakteriostatiká, případně také s adstringentními účinky, použitého v množství 4 až 20 % celkové hmotnosti Šípků e místního anestetika v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotnosti. Složení směsi odpovídápo fermakologické stránce obecným požadavkům na antihemoróidální čípky a je plně vyhovující také , z hlediska technologie jejich hromadné výroby. Čípky podle vynálezu jsou určeny především k podpůrné léčbě krvácivých stavů při vnitřních hemoroidech a pooperačních komplikacích.The subject of the invention belongs to the field of healthcare e relates to haemosthetic hemorrhoid suppositories fusible in body temperature. The suppositories are formed from the mixture the hydrophobic dart base chosen fatty acid triglycerides C12 to C18, optionally hydrophilic Rose hip base, for example based on polymers or copolymers of ethylene oxide or pro-pyrene oxide, surface-treated particles or short fibers of the local hemostat in an amount of 5 to 40% of the total weight of the arrows, the bacteriostatic additives, optionally also with astringent effects used in an amount of 4 to 20% of the total weight Arrows e local anesthetic in amount 0.05 to 0.5% of the total weight. The composition of the mixture is fermacological general requirements for antihemorrhagic suppositories and is also satisfactory, in terms of their mass production technology. Suppositories of the invention are intended especially for the supportive treatment of bleeding haemorrhoid and postoperative conditions complications.

Description

Vynález se vztahuje ne hemostatické hemoroidální čípky, které jsou zdravotně 6 bakteriologicky nezávadné, tavitelné při tělesné teplotě, vykazují antiseptický a místně anestetický účinek, 8 jsou zhotoveny ze směsi obsahující hydrofóbní nebo hydrofilní čípkový základ, disperzí povrchově upravených částic místního hemostetika například karboxy celulózy, dále přísadu entiseptika, případně bakteriostatiká, jako zásaditého gallanu vizmutitého nebo sorbanu draselného a místního anestetika, například cinchocainu nebo procainu.The invention relates to hemostatic suppositories which are bacteriologically harmless, fusible at body temperature, exhibit an antiseptic and locally anesthetic effect, 8 are made of a composition comprising a hydrophobic or hydrophilic suppository base, a dispersion of surface treated particles of a local hemosthetic such as carboxy cellulose; an additive entiseptic or bacteriostatic, such as basic bismuth gallan or potassium sorbate, and a local anesthetic such as cinchocaine or procain.

Při obtížích vyvolaných především vnitřními hemeroidy dochází k častému krvácení a zánětům. Jako léčebný po stup při krvácejících hemoriodech přichází v úvahu především chirurgický záseh. Použití farmekologických preparátů představuje léčení podpůrné, čípky běžně vyráběné pro uvedený účel obsehuji protizánétlivá léčivé, místní anestetika, případně látky s nepřímým hemostetickým účinkem, působící cévní kontrakci. Kontaktní místní hemostatike, ve formě čípků kombinovaného složení al již ne bázi karboxycelulózy, směsi kyseliny alginové s alkalickými elginany, případně kolagenu se v této aplikaci zatím neprosadila.In the problems caused mainly by internal hemorrhoids, there is frequent bleeding and inflammation. In particular, surgical intervention is the therapeutic procedure for bleeding hemoriods. The use of pharmacological preparations constitutes a supportive therapy, suppositories conventionally manufactured for this purpose contain anti-inflammatory drugs, local anesthetics, or substances with an indirect haemostetic effect, causing vascular contraction. Contact local haemostatics, in the form of suppositories of a combined composition of aluminum no longer based on carboxycellulose, a mixture of alginic acid with alkaline elginans, or collagen, have not yet been established in this application.

Tato skutečnost je zřejmě v souvislosti s nevhodným tvarem místních hemostatik, které jsou zpravidla k dispozici jako plošné útvary nebo trojrozměrný pěnovitý materiál. Jejich fyzikálně-mechenické vlastnosti nevyhovují požadavkům snadného zavádění, zabezpečení kontaktu s krvácejícím povrchem, protizánětlivě a místně anestetické funkce. Vyřešení vícefunkčních místně hemostatiokých čípků schopných hromadné výroby by bylo nesporným přínosem pro léčbu hemoroidů.This is probably due to the unsuitable shape of local hemostatics, which are generally available as planar formations or three-dimensional foamed material. Their physico-mechanical properties do not meet the requirements of ease of introduction, securing contact with the bleeding surface, anti-inflammatory and local anesthetic functions. Resolving multifunctional locally-hemostatic suppositories capable of mass production would be an indisputable benefit in the treatment of hemorrhoids.

Předpokladem dosažení úspěšného výsledku v praktipkých aplikacích je splnění celé řady požadavků na jednotlivé komponenty směsi. Použité čípkové základy musí být fyziologie!^ indiferentní, místně nedráždivé, chemicky a mikrobiologicky stabilní. Jejich vlastnosti nesmí doznat změnu v důsledku míchání, formování čípků, přísadou léčiv a v průběhu skladování. V zájmu vyloučení sedimentace dispergovaných částic přísad je zapotřebí, aby tavenina měla při zpracovatelské teplotě značnou viskozitu. Dalším významným hlediskem je malý rozsah plasticity šípkových základů a dostatečná objemová kontrakce, usnadňující vyjímání čípků z formy po vychladnutí.A prerequisite for successful results in practical applications is the fulfillment of a number of requirements for individual components of the mixture. The suppository bases used must be physiology indifferent, locally non-irritating, chemically and microbiologically stable. Their properties must not change due to mixing, suppository formation, drug additive and during storage. In order to avoid sedimentation of the dispersed additive particles, the melt needs to have a high viscosity at the processing temperature. Another important aspect is the small range of plasticity of the rosehip bases and sufficient volume contraction to facilitate removal of the suppositories from the mold after cooling.

Čípkové základy jsou podle zdrojů surovin a způsobů přípravy bud přírodní, polosyntetické nebo syntetické, s hydrofobním, přípsdně hydrofilním charakterem. Mezi hydrofóbní čípkové základy patří triglyceridy vyěších mastných kyselin C₁₂ až Ο,θ, převážně však kyseliny laurové. Jsou nerozpustné ve vodě a tají při teplotě 33,5 až 35,5 °C. Jejich tavná teplota se nemění s dobou skladování, rychle tuhnou, mají vyhovující objemovou kontrakci a k interakcím s léčivy prakticky nedochází. Typickými hydrofilním! základy čípků jsou polymery a kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu o molekulových hmotnostech 1 000 až 2 000.Suppository bases are either natural, semi-synthetic or synthetic, with a hydrophobic, possibly hydrophilic character, according to the raw material sources and methods of preparation. Hydrophobic suppository bases include triglycerides of higher C ₁₂ to Ο, θ fatty acids, but mostly lauric acid. They are insoluble in water and melt at 33.5 to 35.5 ° C. Their melting temperature does not change with storage time, they solidify rapidly, have satisfactory volumetric contraction and virtually no drug interactions. Typical hydrophilic! suppository bases are polymers and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide having molecular weights of 1,000 to 2,000.

Nevýhodou polyetyléhglykolů jako šípkových základů jsou změny teploty tání, případně měknutí během skladování následkem pokračující polykondenzace a zvýšením molekulové hmotnosti. Kopolymery etylénoxidu a propylénoxidu patří mezi tenzidy s výrazným emulgačním účinkem a jsou dobrými šípkovými základy. Hydrofilní čípkové základy na bázi polymerů etylénoxidu a propylénoxidu jsou však inkompatibilni a některými léčivy, například a kyselinou acetylsalicylovu a fenoly.A disadvantage of polyethylene glycols as rosehip bases is the change in melting point or softening during storage due to continued polycondensation and increased molecular weight. The copolymers of ethylene oxide and propylene oxide are among the surfactants with a strong emulsifying effect and are good rosehip bases. However, hydrophilic suppository bases based on polymers of ethylene oxide and propylene oxide are incompatible with some drugs, for example, and acetylsalicylic acid and phenols.

Hemostatický účinek karboxycelulózy je na rozdíl od léčiv obsažených v čípcích nezávislý na postupu vstřebávání a přechodu do krevního oběhu. Místní hemostéza je vyvolána kontaktem s povrchem částic kerboxycelulózy a probíhá proto velmi rychle. Vliv karboxycelulózy na proces koagulace proteinů krevní plazmy není dosud plně prozkoumán.Unlike the drugs contained in the suppositories, the haemostatic effect of carboxycellulose is independent of the process of absorption and transition to the bloodstream. Local hemostasis is caused by contact with the surface of the particles of kerboxycellulose and therefore proceeds very quickly. The effect of carboxycellulose on the coagulation process of blood plasma proteins has not yet been fully investigated.

Podle posledních publikovaných prací urychluje karboxycelulóza významně agregaci krevních buněk, zvláště erytrocytů a vznikem sraženiny zastupující funkci fibrinového trombu vyvolává nepřímou hemostázu. Hemostatický účinek kerboxycelulózy a jejich solí značně klesá po předchozím nabotnání ve vodě nebo vodných roztocích. Ve skutečnosti však k sekreci tekutin během aplikace v podstatě nedochází, takže hemostáze vyvolaná přítomností karboxycelulózy nemůže být ve větším měřítku ovlivněna. Vstřebávání léčiv má naproti tomu charakter permeace a rezorpce. Její průběh se zpravidla posuzuje podle hladiny léčiva v krvi nebo celkového farmakodynamického projevu. Rychlost i-ezorpce závisí v prvé ředě na koncentraci léčiva v čípcích. Každé přidání rozpouštědla vede ke sníženi esraotického tlaku a zpomalení resorpce.According to the latest published reports, carboxycellulose significantly accelerates the aggregation of blood cells, especially erythrocytes, and induces indirect hemostasis by the formation of a clot representing the function of fibrin thrombus. The hemostatic effect of kerboxycellulose and its salts decreases considerably after swelling in water or aqueous solutions. In fact, however, fluid secretion does not occur substantially during administration, so that haemostasis induced by the presence of carboxycellulose cannot be affected to a greater extent. On the other hand, drug absorption has the character of permeation and resorption. Its course is usually judged by the blood level of the drug or the overall pharmacodynamic manifestation. The rate of i-resorption depends first of all on the drug concentration in the suppositories. Each addition of solvent results in a decrease in esraotic pressure and a slower resorption.

U tukových základů začíná rezorpce léčiv po roztavení čípků. Přitom má nespornou přednost suspenze pevných částic, nikoli roztok léčiva v čípkovém základu. Rozpustné léčivo se rozorbuje podstatně pomaleji z hydrofilního základu než z hydrofobního. Pro nerozpustné léčivo není mezi oběma předchozími druhy základu z hlediska resorpce podstatného rozdílu, ite postup resorpce 'á pozitivní vliv přísada emulgátoru, což se vysvětluje snížením povrchového napětí hydrofobního základu a zlepšením smáčivosti.On fatty bases, drug resorption begins after the suppository has melted. The solid particle suspension, and not the drug solution in the suppository base, is undoubtedly preferred. The soluble drug dissolves substantially more slowly from the hydrophilic base than from the hydrophobic base. For the insoluble drug, there is no significant difference in resorption between the two previous types of base in that the resorption procedure and the positive effect of the emulsifier additive are explained by the reduction of the surface tension of the hydrophobic base and the improvement of wettability.

Léčiva, která se .podávají formou čípků mají účinek bu5 místní nebo celkový. Místní hemostatika jako karboxycelulóza se svým účinkem blíží místním léčivům, avšak s ohledem na odlišnou funkci zaujímají zvláštní postavení. Vývojem hemostatických čípků na bázi disperze částic místního hemostatika, například karboxycelulózy s volnými karboxylovými skupinami nebo z částic až úplně převedenými na soli, dále kombinace kyseliny alginové s alkalickými alfineny, případně modifikovaného kolagenu v čípkovém základu, je třeba najít takové složení účinných a pomocných látek, aby výsledný produkt zaručoval nejen maximální terapeutický efekt, ale byl optimální také z hlediska technologie výroby.Suppository drugs have a local or total effect. Local haemostatics, such as carboxycellulose, are similar to local drugs, but have a special position due to their different function. By developing hemostatic suppositories based on the dispersion of particles of a local hemostatic, for example, carboxycellulose with free carboxyl groups or from particles up to completely converted to salts, as well as combinations of alginic acid with alkali alfinens or modified collagen in suppository base, that the resulting product not only guarantees maximum therapeutic effect, but is also optimal in terms of production technology.

Po stránce farmakologická by mělo složení odpovídat obecným požadavkům na antihemoroidální čípky, a proto obsahovat v čížkovém základu nejen disperzi částic místního hemostatika, ale také látky s protizánětlivým, nebo bakteriocidním a místně anestetickým účinkem.From the pharmacological point of view, the composition should comply with the general requirements for anti-haemorrhoidal suppositories and therefore contain not only a dispersion of a local hemostatic agent, but also substances with anti-inflammatory or bacteriocidal and local anesthetic effect.

Zásadní problém při vývoji hemostatických čípků pro aplikace v hemoroidálním krvácení, připravených z čípkového základu, karboxycelulózy a ostatních přísad spočívá ve způsobu zabezpečení přímého kontaktu povrchu suspendovaných hydrofilních částic hemostatika s krví. Tomu do značné míry brání obsazení povrchu částic hemostatické karboxycelulózy vrstvou čípkového základu, pronikajícího při výrobě také do jejich mikroporézní struktury.A major problem in the development of hemostatic suppositories for haemorrhoidal bleeding applications prepared from suppository bases, carboxycellulose and other additives is the method of ensuring direct contact of the surface of the suspended hydrophilic hemostatic particles with the blood. This is largely prevented by the occupation of the surface of the hemostatic carboxycellulose particles through a layer of suppository base which also penetrates into their microporous structure during manufacture.

To má za následek snížení hemostatického účinku v důsledku omezení kontaktní plochy hemostatika. V podstatě se stejnými problémy se setkáváme u hemostatických čípků obsahujících částice jiného typu místního hemostatika, například směsi kyseliny alginové a alginany nebo modifikovaného kolagenu. Z uvedených údajů je zřejmé, že předpokladem úspěšného řešení hemostatických hemoroidálních čípků je především výrazné snížení nežádoucího vlivu čípkového základu na účinnost dispergovaných částic místního hemostatika.This results in a decrease in the hemostatic effect due to the reduction of the hemostatic contact area. Basically, the same problems are encountered in hemostatic suppositories containing particles of another type of topical hemostatic, for example, a mixture of alginic acid and alginates or modified collagen. From the above data it is clear that a prerequisite for successful solution of hemostatic hemorrhoidal suppositories is, in particular, a significant reduction in the undesirable influence of the suppository base on the efficacy of dispersed particles of the local hemostatic agent.

Uvedené nedostatky do značné míry odstraňují hemoroidální, zdravotně nezávadné čípky podle vynálezu, jejichž podstata spočívá v tom, že jsou vytvořeny ze směsi obsahující hydrofobní nebo hydrofilní čípkový základ v množství 55 až 90 % celkové hmotnosti čípků, zvolený ze skupiny triglyceridů vyšších mastných kyselin C₁₂ až C_1g, případně hydrofilní čípkový základ, například na bázi polymerů nebo kopolymerů etylénoxidu nebo propylénoxidu, místní hemostatikum s povrchově upravenými částicemi nebo krátkými vlákny v množství 5 až 40 % celkové hmotnosti čípků, bakteriostatickau, případně také adstringentní přísadu v množství 4 až 20 % a místní anestetikum v množství 0,05 až 0,5 % celkové hmotnosti.These drawbacks largely eliminate the hemorrhoidal, suppository of the present invention, which consists of a composition comprising a hydrophobic or hydrophilic suppository base in an amount of 55-90% of the total weight of the suppositories, selected from the group of triglycerides of higher fatty acids _C12 to _Cg , optionally a hydrophilic suppository base, for example based on polymers or copolymers of ethylene oxide or propylene oxide, a topical hemostatic with coated particles or short fibers in an amount of 5 to 40% of the total weight of suppositories, bacteriostatic, optionally an astringent in an amount of 4 to 20% and a local anesthetic in an amount of 0.05 to 0.5% of the total weight.

Jako místního hemostatika je použito karboxycelulózy s obsahem karboxylů od 12 do 24 %, přičemž karboxylové skupiny jsou buň volné nebo zčásti ež úplně převedené na soli ve formě krátkých vláken o délce 50 až 500 ^um.Carboxycellulose with a carboxyl content of 12 to 24% is used as a local hemostatic agent, the carboxyl groups being free or partially converted to short-chain salts of 50 to 500 µm in length.

Místním hemostetikem je mikrokrystalická karboxycelulóza sníženého průměrného polymeračního stupně s koncentrací karboxylových skupin od 12 do 24 %, které jsou buď volné nebo zčásti až úplně převedené ne soli, a to ve formě prážku s částicemi o velikosti až 50 (Um.The topical hemosthetic is microcrystalline carboxycellulose of reduced average polymerization degree with a carboxyl group concentration of from 12 to 24%, which are either free or partially to completely converted to salts, in the form of a powder with particles up to 50 µm in size.

Jako místního hemostatika je použito směsi kyseliny alginové s alkalickými alginany, a to ve tvaru práěku s velikostí částic do 50 (Um nebo krátkých vláken o délce 50 až 500 řUm.As a topical hemostat, a mixture of alginic acid with alkaline alginans is used, in the form of a powder having a particle size of up to 50 µm or short fibers of 50 to 500 µm in length.

Ochrannou povrchovou vrstvu částic nebo vláken místního hemostatika tvoři étery celulózy středního stupně substituce 0,? až 1,8 a čistoty nejméně 99,5 %, například hydroxyetylcelulózy, metylcelulózy nebo metylhydroxyetylcelulózy, v množství 1 až 25 % hmotnosti čípků.The protective surface layer of the particles or fibers of the local hemostat is formed by cellulose ethers of a medium degree of substitution of 0.? up to 1.8 and a purity of at least 99.5%, for example hydroxyethylcellulose, methylcellulose or methylhydroxyethylcellulose, in an amount of 1 to 25% by weight of suppositories.

Jako baktericidní přísada se použije například zásaditý gallan vizmutitý v množství 4 až 20 % celkové hmotnosti čípků a/nebo kombinace metyl a propylesteru kyseliny 4-hydroxybenzeonové, použité v množství 0,02 až 0,2 %, nebo alkyltrimetylamoniumbromid v množství 0,02 až 0,2 % celkové hmotnosti čípků, rovnoměrně dispergované v celém jejich objemu.The bactericidal additive used is, for example, basic bismuth gallanium in an amount of 4 to 20% of the total weight of suppositories and / or a combination of methyl and propyl 4-hydroxybenzenate used in an amount of 0.02 to 0.2%, or alkyltrimethylammonium bromide in an amount of 0.02 to 0.2% of the total weight of the suppositories, uniformly dispersed throughout their volume.

Jako místní anestetikum se použije například cinchocainchlorid nebo procain, dávkovaný v množství 0,05 až 0,2 % celkové hmotnosti čípků, rovnoměrně rozptýlený v celém jejich objemu.The local anesthetic used is, for example, cinchocain chloride or procain, dosed in an amount of 0.05 to 0.2% of the total weight of the suppositories, uniformly distributed throughout their volume.

Všechny účinné složky,a jako místní hemostatikum, baktericidní přísada a místní anestetikum jsou soustředěny přednostně v povrchové vrstvě čípků.All active ingredients, and as a topical hemostatic, bactericidal ingredient and topical anesthetic, are preferably concentrated in the surface layer of the suppositories.

Hemostatické hemoroidální čípky podle vynálezu jsou výsledkem předchozího výzkumu zahrnujícího hodnocení hemostatické účinnosti různých aplikačních forem karboxycelulózy, způsoby povrchové modifikace částic hemostatike, vývoj směsí potřebných zpracovatelských vlastností, ověření zdravotní a bakteriologické nezávadnosti. Hemostatické působení některých orgenických látek, především karboxycelulózy je vysvětlováno kontaktní aktivací agregačního procesu krevních částic.The haemostatic haemorrhoidal suppositories of the present invention are the result of prior research involving the evaluation of the haemostatic efficacy of various forms of carboxycellulose, methods of surface modification of haemostatic particles, the development of mixtures of necessary processing properties, the verification of health and bacteriological safety. The hemostatic action of some orgenic substances, especially carboxycellulose, is explained by contact activation of the aggregation process of blood particles.

Na agregaci se podle převládajících názorů podílejí zvláště erytrocyty, vytvářející v krátké době s karboxycelulózou kompaktní sraženinu zastupující funkci fibrinového trombu a tím zastavující krvácení. Případné aktivace a rychlení koagulačního procesu krevních proteinů přítomnou karboxycelulózou nemá podle publikovaných prací pro dosažení hemostázy rozhodující význam. Pro relativní hodnocení účinnosti místních hemostatik byla zvolena technika trombelastografie, které byla dána přednost před koagulometrií z důvodu možnosti získaní více charakteristických údajů jedním měřením, jmenovitě času do vzniku trombu, hodnoty maximální elasticity a vlivu hemostatika na průběh následné destrukce trombu.According to the prevailing opinion, erythrocytes, which in a short time with carboxycellulose, form a compact clot representing the function of fibrin thrombus and thus stop bleeding, are believed to be involved in aggregation. Possible activation and acceleration of the blood protein coagulation process by carboxycellulose is not decisive for haemostasis according to published reports. For the relative evaluation of the efficacy of local haemostatics, the technique of thrombelastography was chosen, which was preferred to coagulometry because of the possibility of obtaining more characteristic data in one measurement, namely time to thrombus development, maximal elasticity value and hemostatic effect on subsequent thrombus destruction.

Porovnávacím trombelastogrefickým měřením byl nejdříve hodnocen vliv hydrofobního o hydrofilního čípkového základu dříve uvedené specifikace na časový průběh vzniku trombu v nativní venózní krvi. V dalším byly zjištovány změny rychlosti srážení krve způsobené přísadou stejné hmotnosti částic místního hemostatika po nasycení jejich povrchu čípkovými základy. Tímto způsobem bylo prokázáno, že oba’ druhy čípkových základů výrazně zpomalují vznik trombů e také nasycení povrchu částic hemostetické karboxycelulózy má za následek pokles její účinnosti. Výsledky třombelastografických měření vedou dále k závěru, že některé z éterů celulózy průměrného stupně substituce 0,5 až 1,5, například hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza a metylhydroxyetylcelulóza v pevném stavu proces vedoucí ke vzniku trombu v nativní venózní krvi podstatně urychlují. Mechanismus procesu urychlení tvorby trombů s tím také hemostázy v kapilárním venózním krvácení působením některých éterů celulózy v pevném stavu je předmětem dalšího výzkumu.By comparative thrombelastogrefic measurement, the effect of the hydrophobic and hydrophilic suppository base of the above specification on the time course of thrombus formation in native venous blood was first evaluated. Next, changes in the blood clotting rate caused by the addition of the same weight of the local hemostatic particles after saturation of their surface with suppository bases were detected. In this way, it has been shown that both suppository bases significantly slow thrombus formation and also saturation of the surface of hemosthetic carboxycellulose particles results in a decrease in its efficacy. The results of thrombelastographic measurements further conclude that some of the cellulose ethers having an average degree of substitution of 0.5 to 1.5, such as hydroxyethylcellulose, methylcellulose and methylhydroxyethylcellulose in the solid state, substantially speed up the process leading to thrombus formation in native venous blood. The mechanism of the process of accelerating the formation of thrombi with this also haemostasis in capillary venous haemorrhage due to some cellulose ethers in the solid state is the subject of further research.

Obsazení povrchu s zaplnění pórů částic hemostatické karboxycelulózy molekulami éterů celulózy, jako hydroxyetylcelulózy, metylcelulózy a metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce od 0,5 do 1,5, zabraňuje pronikání čípkového základu do struktury částic hemostatika při pozdější homogenizaci taveniny čípkové směsi. Současně se zlepšují podmínky pro separaci částic hemostatika od čípkového základu, takže částice hemostatika mohou lépe plnit svoji funkci.The casting of the pore-filled surface of hemostatic carboxycellulose particles with cellulose ether ethers such as hydroxyethylcellulose, methylcellulose and methylhydroxyethylcellulose with a medium degree of substitution of from 0.5 to 1.5 prevents penetration of the suppository base into the hemostatic particle structure upon later homogenization of the melt of the suppository composition. At the same time, the conditions for separating the hemostatic particles from the suppository base are improved so that the hemostatic particles can better perform their function.

Zdravotní nezávadnost směsi pro přípravu hemostatických hemoroidálních čípků je zajištěna použitím entibakteriálních látek a místních anestetik registrovaných v lékopisech, v dávkách ověřených praxi a doporučených pro uvedenou aplikaci. Pokud jde o samotnou hemostatickou karboxycelulózu, je přírodním polymerem, pozměněným selektivní oxidací po chemické stránce zavedením početných karboxylových funkčních skupin, nejčastěji 14 až 16 % a průměrným polymeračním stupněm sníženým na cca 300. Tyto charakteristiky podmiňují nejen rychlý hemostatický efekt, ale také vstřebatelnost karboxycelulózy tkáněmi v době 2 až 3 týdnů bez žádoucích vedlejších reakcí organismu.The health safety of the preparation for the preparation of hemostatic haemorrhoidal suppositories is ensured by the use of entibacterial agents and local anesthetics registered in pharmacopoeias, in doses proven in practice and recommended for the given application. With regard to hemostatic carboxycellulose itself, it is a natural polymer altered by selective oxidation chemically by introducing numerous carboxyl functional groups, most often 14 to 16%, and an average polymerization degree reduced to about 300. These characteristics not only result in rapid hemostatic effect but also tissue resorption of carboxycellulose in a period of 2 to 3 weeks without the desired side reactions of the organism.

Karboxycelulóza plně vstřebatelná tkáněmi je pod nepřesným označením oxidovaná celulóza nebo regenerované oxidovaná celulóze registrovaná v zahraničních lékopisech, jako v British Pharmacopoeia 1973, s. 87 a US Pharmacopoeia XX, 1980, s. ’24. 7 hemoroidálních čípcích podle vynálezu je v co největší míře využito hemostatického účinku karboxycelulózy, který je úměrný jejímu obsahu v čípkové směsi, dokonalostí povrchové úpravy, použitou modifikační přísadou ze skupiny éterů celulózy a do jisté míry také geometrii rozdělení Částic hemostatika.Fully absorbable carboxycellulose is under the inaccurate term oxidized cellulose or regenerated oxidized cellulose registered in foreign pharmacopoeias such as British Pharmacopoeia 1973, p. 87 and US Pharmacopoeia XX, 1980, p. The haemorrhoidal suppositories of the present invention utilize as much as possible the hemostatic effect of carboxycellulose, which is proportional to its content in the suppository composition, the surface finish perfection, the cellulose ethers modification additive used and, to some extent, the geometry of the hemostatic particle distribution.

V průběhu aplikace hemoroidálních čípků nedochází ve větším měřítku k vstřebávání karboxycelulózy, která se po splněni hemostatické funkce z organismu po několika hodinách vylučuje. S podílem karboxycelulózy stoupá viskozita taveniny čípkové směsi a její zpracovatelnost se zhoršuje, což má vliv také na produktivitu výrobního procesu. Obsah karboxycelulózy ve směsi lze proto zvyšovat jen do určité meze, přípustné z technologického hlediska. Větší možnosti funkčního zlepšení hemostatických čípků připouští způsoby modifikace částic přísadami aktivujícími hemostázu.During the application of haemorrhoidal suppositories carboxycellulose is not absorbed on a larger scale, which is eliminated from the body after several hours after fulfilling the haemostatic function. With the carboxycellulose content, the melt viscosity of the suppository mixture increases and its workability deteriorates, which also affects the productivity of the manufacturing process. Therefore, the carboxycellulose content of the mixture can only be increased to a certain limit, which is technologically permissible. Greater possibilities for functional improvement of hemostatic suppositories are permitted by methods of modifying particles with hemostasis activating additives.

Biologická nezávadnost směsí pro přípravu hemoroidálních čípků byla hodnocena standardními laboratorními testy na 10 vzorcích kultivovaných 14 dnů při teplotě 37 °C. Po vyočkování nebyla zjištěna přítomnost mikroorganismů, přesahující citlivost mikrobiologického testu, takže hemostatické hemoroidální čípky můžeme pokládat za. sterilní. Tento výsledek lze přisoudit působení přítomné antibakteriální látky. S ohledem na předchozí výsledky a předpokládaný účel použití nebude potřebné čípky dodatečně sterilizovat.The biological safety of the haemorrhoidal suppository compositions was evaluated by standard laboratory tests on 10 samples cultured for 14 days at 37 ° C. After vaccination, the presence of microorganisms exceeding the sensitivity of the microbiological test was not detected, so that haemostatic haemorrhoidal suppositories can be considered as. sterile. This result can be attributed to the action of the antibacterial agent present. In view of the foregoing results and intended use, it will not be necessary to sterilize the suppositories.

V několika praktických zkouškách byla s úspěchem ověřena zpracovatelnost směsi hydrofobního a hydrofilního základu s účinnými přísadami specifikovanými v předchozím textu a možnost hromadné výroby hemostatických čípků na běžném technologickém zařízení.In several practical tests, the workability of the hydrophobic and hydrophilic base mixture with the active ingredients specified above and the possibility of mass production of hemostatic suppositories on a conventional process equipment have been successfully verified.

Používaný hydrofobní čípkový základ A 1 je vytvořen na bázi triglyceridů vyšších mastných kyselin, převážně kyseliny laurové a kyseliny stearové. Rozpouštění a dispergaci účinných látek v čípkovém základu urychluje přísada emulgátoru Polynol A, který je monoglyceridem kyseliny palmitové a stearové, čištěným destilací.The hydrophobic suppository base A 1 used is based on triglycerides of higher fatty acids, predominantly lauric acid and stearic acid. Dissolution and dispersion of the active substances in the suppository base is accelerated by the addition of purified emulsifier Polynol A, which is a monoglyceride of palmitic acid and stearic acid.

Charakteristiky hemostatických hemoroidálních čípků s obsahem místního hemostatika jsou zřejmé z následujících příkladů provedení.The characteristics of hemostatic hemorrhoidal suppositories containing a local hemostatic agent are evident from the following examples.

Příklad 1Example 1

Hemostatické hemoroidální čípky tavitelné při telesné teplotě jsou vytvořeny z homogenní směsi obsahující 825 g hydrofobního čípkového základu A 1, 25 g zdravotně nezávadného emulgátoru Polynol A, 100 g vápenaté soli karboxycelulózy obsahující 15 % karboxylových skupin, přítomné veforraě krátkých vláken délky do 200 <um s povrchovou úpravou vrstvou hydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2 e čistoty minimálně '99· 9 %, použité v množství '0 g, dále Ό0 g zásaditého gallanu vizmutitého a 2,> g cinchocainchloridu.Haemostatic hemorrhoidal suppositories meltable at body temperature are formed from a homogeneous mixture containing 825 g of hydrophobic suppository base A 1, 25 g of Polynol A non-toxic emulsifier, 100 g of carboxycellulose calcium containing 15% of carboxyl groups, present in a short fiber length of up to 200 < surface treatment with a layer of hydroxyethylcellulose of medium substitution degree of 1.2 e of purity of at least '99 · 9%, used in an amount of 0 g, Ό0 g of basic bismuth gallanate and 2.2 g of cinchocain chloride.

Příklad 2Example 2

Hemostatické hemoroidální čípky byly připraveny z- homogenní směsi tavitelné při telesné teplotě, sestávající z 900 g hydrofobního čípkového základu A 1, 25 g zdravotně nezávadného emulgátoru Polynol A, dále 60 g vápenaté soli karboxycelulózy s koncentrací, karboxylů 15 %, přítomné ve formě vláken délky do 200 (Um ^e povrchovou úpravou nánosem metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2, čistoty minimálně 99,5 %, použité v množství 6 g, dále 60 g zásaditého gallanu vizmutého a 2,5 cinchocainchloridu.Haemostatic haemorrhoidal suppositories were prepared from a homogeneous mixture meltable at body temperature, consisting of 900 g of hydrophobic suppository base A 1, 25 g of Polynol A, a harmless emulsifier, 60 g of carboxycellulose calcium with a concentration of 15% carboxyls, present as fibers of length 200 ^(e Um finish coating methylhydroxypropyl average degree of substitution of 1.2, purity at least 99.5%, used in an amount of 6 g, further 60 g of basic GALLAN vizmutého cinchocainchloridu and 2.5.

Příklad 3Example 3

Hemostatické hemoroidální čípky zhotovené z homogenní směsi tavitelné při tělesné teplotě, obsahující hydrofobní čípkový základ A 1 v množství 950 g, zdravotně nezávadný emulgátor Polynol A v množství 25 g, dále ,00 g vápenaté soli mikrokrystalické karboxycelulózy s koncentrací karboxylových skupin ,6 % s částicemi rozměru do 50 |Um povrchově upravenými nánosem 10 g metylhydroxyetylcelulózy středního stupně substituce 1,2 a čistoty minimálně 99,5 %, 2,5 g cetyltrimetylamoniumbromidu a 2,5 g cinchocainchloridu.Hemostatic suppositories made from a homogeneous mixture meltable at body temperature, containing a hydrophobic suppository base A 1 in an amount of 950 g, a health-friendly emulsifier Polynol A in an amount of 25 g, 00 g calcium salt of microcrystalline carboxycellulose with a carboxyl group concentration of 6% with particles up to 50 µm with a surface coating of 10 g of methylhydroxyethylcellulose with a mean degree of substitution of 1.2 and a purity of at least 99.5%, 2.5 g of cetyltrimethylammonium bromide and 2.5 g of cinchocain chloride.

Příklad 4Example 4

Hemostatické hemoroidální čípky zhotovené ze směsi tavitelné při tělesné teplotě, sestávající z hydrofilního čípkového základu na bázi polyetylénoxidu o mol. hmotnosti cca 1 000 a kopolymerů etylelioxid-propylenoxid v poměru 3:1, přítomného v množství 950 g, déle 60 g mikrokrystalické karboxycelulózy s 16 % volných karboxylových skupin, jejíž částice mají rozměr do 50 (Um a jsou povrchově upraveny nánosem 10 g metylhydroxyetylcelulózy čistoty minimálně 99,5 % a středního stupně substituce 1,2, dále zásaditého gallanu vizmutitého v množství 40 g akonečně 2,5 g cinchocainchloridu.Haemostatic hemorrhoidal suppositories made of a composition meltable at body temperature, consisting of a hydrophilic suppository base based on polyethylene oxide of mol. 1000 g and copolymers of ethylene oxide-propylene oxide in a ratio of 3: 1, present in an amount of 950 g, longer 60 g of microcrystalline carboxycellulose with 16% free carboxyl groups, whose particles are up to 50 µm in size and coated with 10 g of methylhydroxyethylcellulose a minimum of 99.5% and a mean degree of substitution of 1.2, a basic bismuth gallanate of 40 g and finally 2.5 g of cinchocain chloride.

Příklad 5Example 5

Hemostatické hemoroidální čípky vytvořené ze směsi hydrofilního čípkového základu, tavitelné při tělesné teplotě, která sestává z polýetyle^znoxidu molekulové hmotnosti cca , 000 a kopolymerů etylenoxidpropylenoxid v poměru 3:1, použitých v množství 950 g, dále 60 g práškovíté směsi kyseliny alginové a alginanu draselného v poměru 1:1 s velikostí částic do 50 (Um s povlakem hydroxyetylcelulózy čistoty minimálně 99,5 % a středního stupně substituce 1,0 v množství 6 g, metylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové o hmotnosti 2,5 g a 2,5 g cinchocainchloridu.Haemostatic haemorrhoidal suppositories formed from a body temperature meltable hydrophilic suppository base consisting of polyethylene ^of approximately 1,000 molecular weight noxide and 3: 1 ethylene oxide propylene oxide copolymers used in an amount of 950 g, and 60 g of a powdered mixture of alginic acid and alginan Potassium 1: 1 with a particle size of up to 50 (Um with a hydroxyethylcellulose coating of at least 99.5% purity and a mean degree of substitution of 1.0 in an amount of 6 g, 4-hydroxybenzoic acid methyl ester of 2.5 g and 2.5 g cinchocain chloride .

Claims

SCOPE OF THE INVENTION1. Hemostatic hemorrhoidal suppositories, characterized in that they are formed from a mixture comprising a hydrophobic or hydrophilic suppository base in an amount of 55-90% by total weight of suppositories, chosen from triglycerides of fatty acids vyěěích C ₁₂ ^C ®ž Ig or hydrophilic suppository bases, for example based polymers or copolymers of ethylene oxide or propylene oxide, a topical hemostatic with surface-treated particles or short fibers in an amount of 5 to 40% of the total weight of suppositories, a bacteriostatic or astringent additive in an amount of 4 to 20% and a local anesthetic in an amount of 0.05 to 0.5 % of the total weight.

2. Haemostatic suppositories according to claim 1, characterized in that carboxycellulose with a carboxylic acid content of 12 to 24% is used as the local hemostasis, the carboxyl groups being either free or partially to completely converted to salts and in the form of short fibers of 50 up to 500 <µm.

3. Haemostatic suppositories according to claim 1, characterized in that the topical hemostatic agent is a microcrystalline carboxycellulose of reduced average polymerization degree with a carboxyl group concentration of 12 to 24%, either free or partially converted to salts, in powder form with particle size up to 50 (Um.

4. Haemostatic suppositories according to claim 1, characterized in that a mixture of alginic acid with alkaline alginans is used as a local haemoethics, in the form of a powder having a particle size of up to 50 µm or short fibers having a length of 0-500 µm.

5. Haemostatic suppositories according to claims 1 to 4, characterized in that the protective surface layer of the particles or fibers of the local hemostat is formed by cellulose ethers having a degree of substitution of 0.5 to 1.8 and a purity of at least 99.5%, for example hydroxyethylcellulose, methylcellulose. or methylhydroxyethylcellulose, in an amount of 1 to 25% by weight of the suppositories.

fa.

Hemostatic suppositories according to Claims 1 to 5, characterized in that, for example, a basic bismuth gallanate in an amount of 4 to 20% of the total weight of suppositories and / or a combination of methyl and propyl 4-hydroxybenzoate used in an amount of 4 to 20% is used as bactericidal and astringent. 0.02 to 0.2%, or alkyltrimethylammonium bromide in an amount of 0.02 to 0.2% of the total weight of the suppositories, uniformly dispersed throughout their volume.

7. Haemostatic suppositories according to claims 1 to 6, characterized in that the local anesthetic is, for example, cinchocain chloride or procain, dosed in an amount of 0.05 to 0.5% of the total weight of the suppositories, uniformly distributed throughout their volume.

8. Haemostatic suppositories according to claims 1 to 7, characterized in that all active ingredients, such as a topical hemostatic, a bactericidal additive and a topical anesthetic, are preferably concentrated in the surface layer of the suppositories.