CS228544B2 - Způsob výroby nových chinolonů - Google Patents

Description

Vynález se týká nových chinolonových derivátů majících terapeutickou účinnost jako antihypertensivní činidla.

Vynález popisuje způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I

ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2,

Rl znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a

R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methylthioskupinu nebo atom halogenu.

Symbol Ri znamená s výhodou methylovou skupinu. Atomem halogenu ve významu symbolu R3 je s výhodou atom chloru, bromu nebo fluoru, zejména chloru nebo fluoru.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují cennou antihypertensivní účinnost. Tyto sloučeniny po podání hypertensivním savcům snižují krevní tlak.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II

OH (O)_nCH_ó ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2 a

R3 má shora uvedený význam.

Tuto alkylaci je možno uskutečnit reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním činidlem, například s dialkylsulfátem nebo alkyljodidem, způsobem běžným pro takovéto reakce.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou novými látkami.

Ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 2, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce

III

um s formaldehydem a methansulfinátem sodným v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu.

Ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém m má hodnotu 1, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž n má hodnotu 0. Posledně zmíněné sloučeniny je možno připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III s formaldehydem a methanthiolátem sodným v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu.

Je pochopitelné, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, obsahují v seskupení CH3SO- centrum chirality na atomu síry. Takovéto sloučeniny tedy mohou existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak oba enantiomery, tak jejich racemickou směs.

Terapeutická účinnost chinolonů obecného vzorce I byla prokázána testy, a to (Aj orální aplikací testovaných látek kmenu spontánnSHiypertensivních krys a (B) intraduodenální aplikací testovaných látek kmenu normotensivních krys.

Tyto testy se provádějí následujícím způsobem.

Test A

K testu se používají krysí samice o hmotnosti 780 až 240 g, kmene spontánně hypertensivních krys (Aoki-Okamoto). Před podáním testované látky se krysy, rozdělené do skupin po čtyřech zvířatech, nechají přes noc hladovět. Krevní tlak se stanovuje následujícím způsobem. Krysy se vloží do klece s teplotou 38 °C tak, že jejich ocasy vyčnívají otvory klece. V těchto klecích se krysy ponechají 30 minut, načež se změří jejich krevní tlak za pomoci nafukovací manžety umístěné okolo báze jejich ocasu, přičemž pulsace tepny se sleduje pneumatickým převáděčem pulsu. Manžeta se nafoukne tlakem vyšším, než je očekávaný krvní tlak, načež se tlak v manžetě postupně snižuje. Tlak v manžetě, při němž se znovu objeví pulsace tepny, se pokládá za krevní tlak. Pokusné krysy se z klece vyjmou a každé skupině se orálně podá určitá dávka testované sloučeniny ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymethylcelulóze. Kromě měřeni před podáním testované látky se krevní tlak měří ještě za 1,5 a 5,0 hodin po podání. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že při její aplikaci se v kterémkoli z těchto časových intervalů zjistí snížení krevního tlaku o 20 % nebo více.

Test B

K testu se používají samci normotensivních krys (kmen Wistar) o hmotnosti 210 až 240 g. Krysy se anestetizují a do jejich krkavice a dvanáctníku se zavedou kanyly. Krevní tlak se zaznamenává elektronicky za použití převáděče tlaku spojeného s kanylou v krkavici. Testovaná sloučenina se aplikuje do dvanáctníku ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymethylcelulóze.

Krevní tlak se zaznamenává před aplikací testované látky a za 30 minut po aplikaci. Jako výsledek se bere průměr hodnot zjištěný u tří krys používaných pro testování každé dávky, účinné látky. Sloučeniny, které působí zřetelný pokles krevního tlaku (14% nebo vyšší během 30 minut po podání testované látky), související s podáním testované látky, se označují jako účinné.

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 jsou účinné při testu A v dávce 90 mg/ /kg nebo v dávce nižší a představují výhodné látky podle vynálezu.

Tabulka 1

O

CH, sloučenina

R3

H

7-C1

7-CH3

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 nejsou v dávce 90 mg/kg účinné při testu A, jsou však účinné při testu B v dávce 90 mg/kg.

Tabulka 2

Rt n Rs sloučenina

CH3

C2H5

CHs

CH3

7-SCH3

H

H

8-CH3

Sloučeniny 4 a 5 jsou zvlášť účinné při testu B a představují výhodné látky ze sloučenin uvedených v tabulce 2.

Při terapeutické aplikaci se nové chinolony podle vynálezu podávají v běžných lékových formách, jako jsou například tablety, :apsle, čípky a sterilní injekční preparáty. Tyto látky se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Výhodná je enterální aplikace, zejména pak aplikace orální. Vhodná dávka, pro léčbu hypertense u savců, včetně lidí, se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů/kg/den, výhodně od 0,5 do 70 mg/ /kg/den a zejména pak od 1 do 50 mg/kg/ /den, přičemž tato celková dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Jednotkové dávkovači formy účelně obsahují 1 až 50 mg, zejména 5 až 500 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi díly a procenty, pokud není uvedeno jinak, míní díly a procenta hmotnostní a směsi rozpouštědel jsou charakterizovány objemovým složením. Nové sloučeniny podle vynálezu byly charakterizovány jednou nebo několika následujícími spektroskopickými technikami: nukleární magnetickou resonancí (H¹ nebo C¹³), infračervenou spektroskopií a hmotnostní spektroskopií. Produkty popsané v příkladech mají uspokojivé elementární analýzy.

Příklad 1 (a) K roztoku 2,63 g 7-methyl-4-hydroxychinolinu v 55 ml vody se přidá 3,5 ml 37% vodného formaldehydu, 6,39 g methansulflnátu sodného a 4 ml triethylaminu. Směs se za míchání 60 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevný materiál po promytí vodou a vysušení poskytne nový 4-hydroxy-7-methyl-3-methylsulfonylmethylchinolin o teplotě tání 285 až 290 °C.

(b) 3,0 g tohoto produktu se rozpustí ve 22 ml vodného hydroxidu draselného (1,91 g hydroxidu draselného), přidá se 1,7 ml dimethylsulfátu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a krystaluje se z denaturovaného alkoholu. Výsledný produkt se promyje diethyletherem, čímž se získá nový l,7-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 193 až 195 °C.

Příklad 2 (aj Směs 4,2 g 4-hydroxy-7-methylthiochinolinu, 8,2 g methansulfinátu sodného, 9,0 mililitrů 37% vodného formaldehydu, 2,85 mililitru triethylaminu, 130 ml denaturovaného alkoholu a 50 ml vody se 96 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje horkým denaturovaným alkoholem, čímž se získá nový 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinolon tající po krystali292 °C.

(bj Tato sloučenina se methylu je dimethylsulfátem v 50% (objem/objem) vodném tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C, čímž se získá nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 243 až 245 °C.

Příklad 3 (aj K suspenzi 10,0 g 4-hydroxy-8-methylchinolinu v 8,8 ml triethylaminu a 15 ml denaturovaného alkoholu se za míchání při teplotě 0 až 5°C přidá nejprve 10,4 ml methanthiolu a pak 14,2 ml 40% vodného

2283 44 formaldehydu. Tato směs se za míchání 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. K roztoku 8,8 ml triethylaminu a 10,4 mililitru methanthiolu v 15 ml ethanolu se za udržování teploty pod 10 °C přidá 14,2 ml 40% vodného formaldehydu, výsledný roztok se přidá k shora uvedené reakční směsi, výsledná směs se za míchání 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc vychladnout. Vyloučený krystalický materiál se odfiltruje, čímž se získá nový 4-hydroxy-8-methyl-3-methylthiomethylchinolin o teplotě tání 226 až 228 °C.

(b) K roztoku 2,0 g této sloučeniny v 80 mililitrech dichlormethanu se přikape za míchání roztok 4,0 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. Vyloučená pevná sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá nový 4-hydroxy-8-methyl-3-methylsulfonylmethylchinolin tající za rozkladu při 274 až 276 °C.

(c) K suspenzi 1,92 g tohoto sulfonu a 2,11 gramu uhličitanu draselného ve 100 ml 2-butanolu se přidá 1,08 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje a filtrát se nechá zchladnout. Získá se nový l,8-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon ve formě krystalů o teplotě tání 244 až 246 °C.

Příklad 4

K směsi 1,93 g 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolinu, 2,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 80 ml 2-butanonu se za míchání přidá 2,93 g ethyljodidu. Reakční směs se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se zředí 200 ml vody, směs se nechá přes noc stát, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Bílý pevný zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a isopropanolu (9:1] jako elučního činidla (průtok 200 ml/ /min). Získá se nový l-ethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 162 až 164 °C.

Příklad 5 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3 se 4-hydroxychinolin nechá reagovat s 40% vodným formaldehydem a methanthiolem v přítomnosti triethylaminu. Získá se nový 4-hydroxy-3-methylthiomethylchinolin tající po krystalizací z isopropanolu při 196 až 197 °C.

(b) K suspenzi 4,4 g 4-hydroxy-3-methylthiomethylchinolinu ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C za míchání přikape roztok 3,92 g 85% 3-chlorperbenžoové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. K výslednému roztoku se přidá 500 ml diethyletheru, vysrážený nový 4-hydroxy-3-methylsulflnylmethylchinolin se shromáždí a použije se k následující reakci bez dalšího čištění.

(c) K roztoku 4,4 g 4-hydroxy-3-methylsulfinylmethylchinolinu a 1,68 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia přidá 2,52 g dimethylsulfátu. Reakční roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se neutralizuje 5 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý lepivý materiál poskytne po trituracl s denaturovaným alkoholem pevný produkt, který se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za pužití směsi isopropanolu a dichlormethanu (95:5) jako elučního činidla (průtok 200 ml/min). Získá se nový l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 94 až 96 °C.

Příklad 6 (a) Směs 2,9 g 4-hydroxychinollnu, 8,16 g methansulfinátu sodného, 4,5 ml 40% vodného formaldehydu a 70 ml vody se 24 hodiny míchá při teplotě 95 až 100 °C, pak se přidá dalších 5 ml roztoku formaldehydu a výsledná směs se ještě dalších 24 hodin míchá při teplotě 95 až 100 °C. Po ochlazení reakční směsi a filtraci se získá nový 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin tající po krystalizaci ze směsi denaturovaného alkoholu a vody při 280 až 282 °C.

(b) K roztoku 1,9 g 4-hydroxy-3-methylsulfonyhnethylchinollnu a 1,4 g hydroxidu draselného ve 200 ml vody se při teplotě 5°C za míchání přidá 3,0 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje, čímž se získá nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon tající po krystalizací z acetonu při 204 až 205 °C.

Příklad 7

Analogickým postupem jako v příkladu 6 se 7-chlor-4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném za vzniku 7-chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací z ethanolu při 215 až 216 °C.

Claims (2)

1. Způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2,

Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a

R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methylthioskuplnu nebo atom halogenu, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2 a R3 má shora uvedený význam.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin nechá reagovat s dimethylsulfátem za vzniku l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu.