CS224650B2 - Method for producing improved 1-substituted 2-methylen-1h-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/1,2-a/amidazole - Google Patents
Method for producing improved 1-substituted 2-methylen-1h-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/1,2-a/amidazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS224650B2 CS224650B2 CS824663A CS466382A CS224650B2 CS 224650 B2 CS224650 B2 CS 224650B2 CS 824663 A CS824663 A CS 824663A CS 466382 A CS466382 A CS 466382A CS 224650 B2 CS224650 B2 CS 224650B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- substituted
- compounds
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká nových, v poloze 1 substituovaných 2-metylen-1H-2,3,5,6-tetrahydroimi~ dazo [1 ,2-a] imidazolů obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, které vykazují cenné terapeutické vlastnosti.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I představuje R fenylový zbytek nesoucí 1 až 3 substituenty. Těmito substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atomy vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, metylová skupina a trifluormetylová skupina.
Imidazo[l,2-a]imidazoly shora uvedeného obecného vzorce I se připravují tak, Že se sloučeniny obecného vzorce II
R (II) ve kterém
R má shora uvedený význam, termicky cyklizují při teplotě 60 až 180 °C.
Termická cyklizace se účelně provádí záhřevem sloučenin obecného vzorce II v přítomnosti polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla na teplotu zhruba 60 až 180 °C. Konkkrtní reakční teploty závisejí na reaktivitě příslušných sloučenin obecného vzorce II.
Vedle sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu vznikají při termické cyklizaci také příslušné isomerní sloučeniny obecného vzorce·III
R (III) ve kterém ·
R · má shora uvedený význam, které je nutno
Protože isomery · obecných vzorců I a III mají výrazně odlišné hodnoty pk (pkj < pkjjj), lze je na základě tohoto rozdílu dobře od^ělt. Frakční extrakcí vodného roztoku sm^si sloučenin obecných vzorců I a III při stoupí^cjících hodnotách pH je možno nejprve extrahovat méně bázické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je možno takto izolovat, zatímco silněji bázické sloučeniny obecného vzorce III zůstávají ve vodném roztoku.
Látky s nižší hodnotou pk, tedy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, maaí při chromajtnrraii na tenké vrstvě silikagelu v systémech A = tnluta/íinxan/tt jLanl·/knactntrovaný amoniak (50:40:5:5), B = etyljcttát/inopnojnnolknnncentnovaaý amoniak (70:40:20) a C = sek.butaaol/kyseliaj mravenčí (85%)/voda (75:15:10), vyšší hodnoty Rr než isomerní sloučeniny obecného vzorce III.
. Strukturu nových imidazz[1,2-a']imiíaznlů obecného vzorce I potvrzují studie jejich 'н-KMR, popřípadě '^C-ÍMR spekter a hmontontních spekter. Výchozí H^tky obec^ho vzorce Ы jsou známé a jsou popsány například v DOS č. 25 23 103·
Imidazzoi^-ajimidazoly obecného vzorce I podle vynálezu je možno obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými k přípravě solí · jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bmmovvclíková, kyselina jnínvndíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyšelina dusičná, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valeio-vé, kyselina šlavtlnvS, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maaeinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečné, kyselina benzoová, kyselina p-hydroKybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina fialové,· kyselina skořicová', kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina metansulfonová, · 8-0)11^^^7lin a podobně.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami působí anal-geLicky, snižují krevní tlak a srdeční frekvenci. Anaagetický účinek byl zkoušen při testu na mších v bolestivých křečích. Účinek na snižování krevního tlaku byl potvrzen měřením krevního tlaku (krvavou cestou) králíků. Vliv na srdeční frekvenci byl zkoumán na spiaslaích krysách a na intaktních narkotizovaných krysách. Na základě těchto účinků· je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako léčiva k ošetřování bolestivých stavů, hypertonie a koronárních chorob. · Účinné látky je možno aplikovat enterálně nebo p^enterálně. Dávkování se pochybuje od 0,1 do 80 mg, s výhodou od 1 do 30 mg· *
I
Sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě Jejich adiční soli s kyselinami, je možno používat rovněž společně s účinnými látkami jiného druhu. Vhodnými lékovými formami jsou na- “ příklad tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. Při výrobě těchto lékových forem se podívají obvyklé galenické pomocné látky, nosiče, íesiattgrjčaí činidla, kluzné látky nebo látky k dosažení depotní^ účinku.
324650
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neom2^i^;je.
Příklady výroby sloučenin podle vynálezu
Příklad l
1-(2,6-dichlorfenyl)-2,3,5,6-tetahhydro~2-metylen-1H-imidazo [,2-a]imidazol
5,4 g 1-propargyl-2-(2,ó-dichlorf шуИшА^)imidazolidinu se ve 40 ’ml etanolu 10 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří ve vakuu i suchu. OOpprik se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové a roztok se za stoupající hodnoty pH (ilkilizace 2N louhem sodným) frikčně extrahuje éterem. Výchozí imidazooidin je možno oddělit jako první látku (kontrola chromajogrraií na tenké vrstvě). Po kvantitativním odstranění tohoto výchozího maleiiálu se extrahuje nový imidazo[l,2-a]imidazolovc derivát při dále stoupajících hodnotách pH (pomalá stupňovitá ilkalizace 2N louhem sodným, kontrola na tenké vrstvě) frakčně éterem. Éterické extrakty,, které jsou podle chrommjooraí'il na tenké vrstvě čisté, se spojí, vysuSí se bezv^^dým síranem vápenatým a éter se odpaří ve vakuu. Získá se 0,85 g (15,9 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 165 až 168 °G, jehož . hydrobromid taje při 203 až 204 °C.
^říkkl^cl2 ·
- ((-brom-)-2,3,5,6-tetr ahydro-2-me tnlee-1H-imiddzo[1 ,2—imidd azl
8,9 g 1~prlpargyl-2-(2“brl)m-6-flulofeeylimiel)imidazolddieu se v 60 ϋ absolutního itanolu zhruba 11 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo Kiipe^í ve vakuu. Odparek se rozpuutí vi zředěné, zhruba 1N kyselině chlorovodíkové, načež se frakční extrakcí ltylacltálem . při stou^í^íjících hodnotách pH (jlkilizaci 2N louhem sodným) odstraní výchozí dmidazolidinovC derivát (kontrola chrlmmlolroaií na tenké vrstvě). Po kv^et.ta^ύ^nm odstranění tohoto výchozího imidazoUdinu je možno při dále stou^í^;jící^ch hodnotách pH (opatrná stupňovitá ilkilizici 2N louhem sodným) extrahovat dazolový derivát podli vynálezu. Příslušné extrakty (podle kontroly chrommloorrlií na tenké vrstvě) se spo^, vysuší si bizvodým sírniem vápenatým a rozpouštědlo si odpíňí vi vakuu Ve výtěžku 0,6 g (6,8 % teorie) si získá žádaný produkt o teplotě tání 122 až 124 °C.
Další příklady sloučeniny obecného vzorci I, vyrobených způsobem podíl vynálezu, jsou shrnuty do n^j^kLidi^uící tabulky: I
Tabulka
| Příklad δ. | Η | Výtěžek (% teorie) | - Teplota tání (°C) |
| 3 | 4 c5 Br . / | 9,0 | 122 až 124 |
| 4 | 4 Br | 8,9 | 142 až 146 |
| 5 | CHi | 15,4 | 128 až 130 |
| 6 | Cl 4 F | 15,4 | 129 až 132 |
| 7 | Br er-^F | 13,8 | 126 až 128 |
| 8 | A- | 12,4 | 122 až 124 |
| θ | Cl Cl | 18,0 | 119 až 122 |
| 10 | Br Hlc^~ Br | 15,2 | 111 až 113 |
Příklady lékových forem
Příklad A
Dražé
| 1 | účinná látka podle vynálezu | • 5 mg |
| mléčný cukr | 65 mg | |
| kukuřičný škrob | 130 mg | |
| ooooOyldooetOotfortČnэn vápenatý | 40 mg | |
| rozpustný škrob | 3 mg | |
| stearát horečnatý | 3 mg | |
| koloidní kyselina křemičitá | 4 mg |
celkem
250 mg
Příprava:
Účinná látka se smií^:í s částí pomociých látek, intenzívně se prohněte s vodným roztokem rozpustného škrobu a obvyklým způsobem se granuluje pres síto. Granulát se smísí se zbývající částí pomocných látek a·vylisují se z něj jádra dražé o hmotnosti 250 mg, která se pak obvyklým způsobem povlékaax za poslití cukru, mmstku a arabské gumy·
PPíklad · B
Arnpple účinná látka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 181,0 · mag destilovaná voda do 2,0 ml příprava:
Účinná látka a chlorid sodný . se rozpustí ve něné ampule· vodě p roztokem ·se pod dusíkem plní sklePříklad C
Kapky účinná látka podle vynálezu metty-ester u-hyd.rtxybtnzotvé kyseliny p^py^ster u-hydroxybtnztové kyseliny deminoealiztvaná voda
0,02 g
0,07 g
0,03 g do 100 ml
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1· Způsob výroby nových -a]midazolů obecného vzorce1-subbti lusvjoých 2-oetylen-lH-2,3,5,6-netphlydlroioidazo [ ,2I · (I) ve kterémR znamená fenylový zbytek substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, fluoru, chloru a bromu,. metylovou skupinu a triftuormetylovou skupinu, .a jejich edičních sooi s kyselinami, vyznačuje! se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIHN(II) ve kterémR má shora uvedený význam, c у kli. zuje při toploto 60 až 180 °C a výsledný 'produkt ve formě volné Mze se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačuuící se tím, že se reakce provádí v přítomnost polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124701 DE3124701A1 (de) | 1981-06-24 | 1981-06-24 | Neue l-substituierte imidazo (1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224650B2 true CS224650B2 (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=6135225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824663A CS224650B2 (en) | 1981-06-24 | 1982-06-23 | Method for producing improved 1-substituted 2-methylen-1h-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/1,2-a/amidazole |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454149A (cs) |
| EP (1) | EP0069254A1 (cs) |
| JP (1) | JPS584783A (cs) |
| KR (1) | KR840000550A (cs) |
| AU (1) | AU8512682A (cs) |
| CS (1) | CS224650B2 (cs) |
| DE (1) | DE3124701A1 (cs) |
| DK (1) | DK281782A (cs) |
| ES (1) | ES513376A0 (cs) |
| FI (1) | FI822235L (cs) |
| GR (1) | GR76834B (cs) |
| HU (1) | HU185181B (cs) |
| IL (1) | IL66112A0 (cs) |
| NO (1) | NO822075L (cs) |
| PL (1) | PL237053A1 (cs) |
| PT (1) | PT75108B (cs) |
| SU (1) | SU1060113A3 (cs) |
| YU (1) | YU135482A (cs) |
| ZA (1) | ZA824436B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120809A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-28 | Akira Kitano | 脱毛防止及び、養毛、発毛用シヤンプ− |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2824879A (en) * | 1956-07-28 | 1958-02-25 | Monsanto Canada Ltd | Novel vinyl derivative |
| DE2827617A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-06-24 DE DE19813124701 patent/DE3124701A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-16 EP EP82105265A patent/EP0069254A1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-17 US US06/389,283 patent/US4454149A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-21 YU YU01354/82A patent/YU135482A/xx unknown
- 1982-06-22 FI FI822235A patent/FI822235L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-22 PL PL23705382A patent/PL237053A1/xx unknown
- 1982-06-22 NO NO822075A patent/NO822075L/no unknown
- 1982-06-23 ES ES513376A patent/ES513376A0/es active Granted
- 1982-06-23 AU AU85126/82A patent/AU8512682A/en not_active Abandoned
- 1982-06-23 PT PT75108A patent/PT75108B/pt unknown
- 1982-06-23 HU HU822033A patent/HU185181B/hu unknown
- 1982-06-23 IL IL66112A patent/IL66112A0/xx unknown
- 1982-06-23 DK DK281782A patent/DK281782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-23 GR GR68540A patent/GR76834B/el unknown
- 1982-06-23 SU SU823455995A patent/SU1060113A3/ru active
- 1982-06-23 CS CS824663A patent/CS224650B2/cs unknown
- 1982-06-23 ZA ZA824436A patent/ZA824436B/xx unknown
- 1982-06-23 JP JP57108261A patent/JPS584783A/ja active Pending
- 1982-06-23 KR KR1019820002811A patent/KR840000550A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK281782A (da) | 1982-12-25 |
| IL66112A0 (en) | 1982-09-30 |
| US4454149A (en) | 1984-06-12 |
| FI822235A0 (fi) | 1982-06-22 |
| DE3124701A1 (de) | 1983-01-13 |
| ES8307810A1 (es) | 1983-07-01 |
| AU8512682A (en) | 1983-01-06 |
| GR76834B (cs) | 1984-09-04 |
| JPS584783A (ja) | 1983-01-11 |
| SU1060113A3 (ru) | 1983-12-07 |
| HU185181B (en) | 1984-12-28 |
| FI822235L (fi) | 1982-12-25 |
| YU135482A (en) | 1986-04-30 |
| PL237053A1 (en) | 1983-01-17 |
| ZA824436B (en) | 1984-02-29 |
| KR840000550A (ko) | 1984-02-25 |
| PT75108B (de) | 1985-05-31 |
| ES513376A0 (es) | 1983-07-01 |
| PT75108A (de) | 1982-07-01 |
| NO822075L (no) | 1982-12-27 |
| EP0069254A1 (de) | 1983-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1140922A (en) | (ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| CH643736A5 (de) | Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend imidazolderivate oder deren salze. | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE69329072T2 (de) | Selektive aromatase inhibitoren | |
| US4166859A (en) | 2-Bromo-6-fluoro-N-(2-imidazolidinylidene)-benzamine and salts thereof and the use to treat hypertension | |
| US4213995A (en) | 2-Phenylimino-imidazolidines and salts thereof | |
| CS207773B2 (en) | Method of making the new substituted 2-phenyl-iminoimidazolines | |
| DE2523103B2 (de) | Substituierte 2-£N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| US4438118A (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS224650B2 (en) | Method for producing improved 1-substituted 2-methylen-1h-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/1,2-a/amidazole | |
| EP0029505A1 (de) | Substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2011970A1 (en) | Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0046290A1 (en) | Synergistic combination of (R,S)alpha-fluoromethylhistidine and cimetidine as an anti-ulcer agent | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| DE2827617A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| KR820001284B1 (ko) | 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법 | |
| IE53482B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0202461A1 (de) | Substituierte 2-(N-Alkinyl-N-phenylamino)imidazolinderivate, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| KR830001441B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 | |
| EP0073931A1 (de) | Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3843481A1 (de) | Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung | |
| EP0012347A1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPS62485A (ja) | ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 | |
| DE3712385A1 (de) | 2-(phenylimino)imidazolidine |