CS216529B2 - Method of making the 3-substituted hexahydropyridimo /1,2-a/azeoins - Google Patents
Method of making the 3-substituted hexahydropyridimo /1,2-a/azeoins Download PDFInfo
- Publication number
- CS216529B2 CS216529B2 CS803260A CS326080A CS216529B2 CS 216529 B2 CS216529 B2 CS 216529B2 CS 803260 A CS803260 A CS 803260A CS 326080 A CS326080 A CS 326080A CS 216529 B2 CS216529 B2 CS 216529B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- azepine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical class N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrimido[1,2-a]azepin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)CC=NC2=C1 TWFWQBPKFXUCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N pyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1=CC=CC=C2N=CC=CN21 GBXXQIFSTDLCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 3-substituted hexahydropyrimido (1,2-a) azepines Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEAZNFAEDVOXHC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbohydrazide Chemical compound C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)NN)=CN=C21 HEAZNFAEDVOXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)diazenyl]-n-methylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(N=NN(C)C(C)=O)C=C1 ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRBIIDYMYVRNE-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=CN1 DTRBIIDYMYVRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound NC1CCCCC=N1 ADLRXOVAMNULLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNHPMKYMPWMAIT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound C1CCC=NCC1 WNHPMKYMPWMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 WURIPXVKHXQECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVDLFZVFUNLF-UHFFFAOYSA-N 4-imino-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCN2C(=N)C(C(=O)N)=CN=C21 FUXVDLFZVFUNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)CCCC1 COWHMHWSHQPEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NNC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=CC=C1 GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MZGQKXRELFNSMJ-UHFFFAOYSA-M ethyl 1-methyl-4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-1-ium-3-carboxylate;iodide Chemical compound [I-].C1CCCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 MZGQKXRELFNSMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAMMBAKPVWEXCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 VAMMBAKPVWEXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papavarine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-sunstituovaných hOxahydropyrimiclof l,2-a)azepinů, jejich směsi a farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a kvartérních solí.
Podstata způsobu výroby těchto látek podle vynálezu spočívá v tom, že se derivát 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu nechá zreagovat při teplotě —15 až 150 °C s derivátem akrylové kyseliny a získaná směs se popřípadě -oddělí a dále zpracuje.
Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou v první řadě meziprodukty při výrobě farmaceuticky účinných sloučenin. Některé ze sloučenin se mohou buď samy používat jako účinné látky antianginózních farmaceutických preparátů, nebo jsou meziprodukty při výrobě sloučenin působících na krevní oběh.
Vynález ss týká nového způsobu výroby převážně nových pyrimido( 1,2-a Jazepinů, jejich solí a kvartérních solí, farmaceutických preparátů, obsahujících tyto sloučeniny a nových pyrimido( 1,2-a jazepinů, jakož i jejich solí a kvartérních solí.
V literatuře je popsáno jen několik 3-substituovaných pyrimido'( 1,2-a jazepinů. 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-he xahydropyrimido( 1,2-a jazepin se získá ve výtěžku 81 °/o z 3-karbamoyl-4-imino-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido (1,2-a) azepinu dvouhodinovou reakcí ve vodném roztoku s hodnoutou pH 10, který vznikne po 48 hodinách, a chromatografickém čištění ve výtěžku 85 °/o reakcí 7le,toxy-3,4,5,6-tetrahydгOl2H-azepinu s aminomsthylenkyanacstamidem v butanolickém roztoku při teplotě varu. (Ast. J. Chem. 28, 119, 1975.) Ethyl^-oxo^G^^^JO-hexahydropyrimido( 1,2-a jazepin se získá také při výhodnější variantě způsobu jen ve výtěžku 50 % — po komplikovaném zpracování ze 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu a dlethylsthoxymethyl·enmalonanu v přítomnosti octanu amonného. (Maďarský patent č. 167 676 a japonský patent č. 7 334 897.)
3-kyano-4-oxo-4,6,7,8,9,11-hexahydroazepino( 1,2-a jpyrimidin se vyrobí v přítomnosti natriummethylátu ze 7-amino-3,4,5,6-tetrahydr·o-2Hlazspinu a ethylethoxymsthylenl kyanoacetátu ve výtěžku 16 % (maďarský patent č. 167 676 a japonský patent číslo 7 334 897). '
Podstata výroby 3-substituovaných hexahydropyrimido' (1,2-a) azepinů obecného vzorce I a II
R O
jejich směsí a farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami a kvartérních solí, kde znamenají
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6' atomy uhlíku v alkoxyzbytku, nitrilovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu a
R2 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, spočívá v tom, že se derivát 7-amIno-3,4,-
5,6--etrahydro-2Hlazepinu obecného vzorce
III
kde R má shora uvedený význam, nechá zreagovat při teplotě —15 · až 150 °C s derivátem akrylové kyseliny vzorce IV
COOR (IV) kde
R2 má shora uvedený význam,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu,
R4 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a získaná směs 4-o:^i^^y]rimido( 1,2-a)azepinu obecného vzorce I a 2-oxopyrimIdo(l12la]azspinu · obecného vzorce II se popřípadě od sebe oddělí a získaná sloučenina obecného vzorce I nebo· II, kde R a R2 mají shora uvedený význam a R1 je alkoxykarbonylová skupina shora uvedeného významu, se popřípadě převede zmýdelněním v karboxylovou kyselinu obecného vzorce I nebo· II, kde R a R2 mají shora uvedený význam a R1 je karboxylová skupina, nebo reakcí s amoniem se převede v amid kyseliny obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, a R1 je karbamoylová skupina, nebo se převede reakcí s· hydrazinem ve sloučeninu obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, a R1 je karbohydrazidová skupina a popřípadě se sloučenina obecného vzorce · I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam a R1 je karboxylová skupina, esteri^kuje a získá se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R1 je alkoxykarbonylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a R a R2 mají shora uvedený význam a získaná sloučenina obecného vzorce I nebo II se popřípadě převede ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
Jako sloučeninu Obecného vzorce IV lze s výhodou použít dialkylethoxymsthylenl malonan, alkylsthoxymethylsnkyanoacetát, alkyl^-formylpropionan, alkyl^-formylfe216529 nylacetát, ethyl-2-ethylacetooctan. Jako alkylester přichází v úvahu s výhodou methylester, ethylester, isopropylester, n-propylester.
Výraz „nízký alkyl“ představuje alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, n-propylovou skupinu, iso-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu.
Reakce sloučenin obecného vzorce III a IV se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla se s výhodou používají alkoholy, například: ethanol, methanol, estery, například ethylacetát, ketony, například aceton, ethylmethylketon, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen atd., halogenované uhlovodíky, například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen atd , jakož i jejich směsi.
Reakce se může s výhodou provádět při —15 až 150 CC.
Podle výhodné formy provedení způsobu se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III přidává roztok sloučeniny obecného vzorce IV, avšak v jednotlivých případech lze postupovat v obráceném pořadí.
Směs sloučenin obecného vzorce I a II se získá po odstranění rozpouštědla destilací. Získaná směs se může popřípadě dělit na základě různé rozpustnosti, bazicity nebo chromatografického chování sloučenin obecného vzorce I a II.
Esterová skupina sloučeniny obecného Vzorce I nebo· II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, se může o sobě známým způsobem převést v karboxylovou, karboxamidovou nebo karbohydrazidovou skupinu.
Karboxylová skupina se tedy získá zpracováním sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde R1 znamená esterovou skupinu a R a R2 mají shora uvedený význam, se zředěným roztokem hydroxidu sodného, čímž se esterová skupina hydrolyzuje a po okyselení kyselinou solnou se vyloučí kyselina, která po zpracování s vodným nebo alkoholickým roztokem amonia nebo s hydrazinhydrátem poskytne karboxamid nebo karbohydrazid.
Uvedená sloučenina · obecného vzorce I nebo· II, kde R1 znamená karboxamidovou skupinu a R a R2 mají shora uvedený význam — se může zpracovat s prostředkem odnímajícím vodu (například fosforylchloridem) a získá se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, a R1 znamená kyanoskupinu. Sloučenina obecného vzorce I nebo II, obsahující místo R1 karboxylovou skupinu, se může o sobě známým způsobem převést ve sloučeninu obecného vzorce I nebo II, obsahující místo· R1 nízkou alkoxykarbonylovou skupinu (R a R2 mají shora uvedený význam). Esterifikace se může provádět použitím diazoalkanů například diazomethanu nebo diazoethanu nebo směsi alkoholu s chlorovodíkem. Sloučeniny obecného vzorce I nebo
II, kde R, R1 a R2 mají shora uvedený význam, se mohou nechat v případě, že se to· požaduje, zreagovat s kyselinami a získají se adiční soli kyselin nebo· reakcí s kvartérními činidly se získají kvartérní soli. Ze solí se mohou uvolnit báze a popřípadě se mohou soli převést v jiné soli. S výhodou se vyrábí hydrochloridy, hydrobromidy, soli kyseliny chloristé, soli kyseliny octové, soli kyseliny salicylové, jakož i kvartérní soli, alkylhalogenidy, například methyljodid, dialkylsírany, například dimethylsíran, p-toluensulfonát, benzensulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou obvykle prodávanými sloučeninami a sloučeniny obecného· vzorce III se mohou vyrobit jednoduše z kaprolaktamu, substituovaného popřípadě nízkým alkylem v poloze 7, s tím, že se nejdříve nechá zreagovat výchozí látka s· alkylačním činidlem (například diethylsíranem) a získaný O-alkyliminoether se nechá zreagovat s prostředkem, uvolňujícím amonium, například octanem amonným, amoniumchloridem atd. a vyrobí se sloučenina obecného Vzorce III.
Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou v první řadě meziprodukty při výrobě farmaceuticky účinných sloučenin, avšak někteří zástupci sloučenin se mohou používat jako léčiva. Několik sloučenin představuje výchozí látky pro výrobu sloučenin působíchích na krevní oběh nebo se samy mohou používat jako účinné látky takovýchto antianginózních farmaceutických preparátů.
Při použití ve farmaceutickém průmyslu se sloučeniny obecného vzorce I nebo II jako účinné látky smíšené s inertními netoxickými, pevnými nebo · kapalnými zřeďovadly nebo nosiči a v pevné formě například jako tablety, dražé, kapsle nebo v kapalné formě, například roztoky, suspenze nebo emulze.
Sloučeniny obecného· vzorce I a II, jakož i jejich směsi a adiční soli s kyselinami a kvartérní soli, kde R znamená vodík nebo nízký alkyl, s tím omezením, že když ve vzorci I R2 znamená vodík, R1 nemůže znamenat nitril.alkoxykarbonyl nebo propyl, jsou nové.
Další podrobnosti · vynálezu lze odvodit z následujících příkladů, aniž by se rozsah vynálezu omezil pouze na tyto příklady.
Příklad 1
Roztok · 67,2 g 7-amino-3,,45,6-tttrahy(dro-2H-azepinu v 600 ml ethanolu se ochladí na —10 °C a za míchání se během hodiny k reakční směsi přikape roztok 127,8 g diethylethoxymethylenmalonanu v 600 ml ethanolu. Směs se míchá další hodinu při —10 °C a —5 °C a jednu hodinu vaří. Za sníženého tlaku se oddestiluje ethanol. Zbylý olej se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý žlutý olej, který obsahuje směs ethyM-oxo^^^^,-
9,10-hyxropyropyrimido (1,2-a) azepin-S216529
-karboxylátu a ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexaihydropyrimido (1,2-a) azepin-3-karboxylátu asi v poměru 10 : 1, se rozpustí v 600 ml benzenu a dvakrát se po sobě vytřepe 60 ml vody. Benzenový roztok usušený nad bezvodým síranem sodným se zahustí při sníženém tlaku. Získá se 114 g (80,5 %) ethyl-4-oxo-4,5,7,8,9,10-hexahydropyrimido ( 1,2-a Jazepin-3-karboxylátu, který po překrystalování z ethylacetátu . taje při 82 až 84 °C.
Pro C12H.16N2O3 vypočteno:
61,00 % C, 6,82 % H, 11,85 % N, nalezeno:
60,82 % C, 6,91 % H, 11,79 % N.
Spojený vodný extrakt se dvakrát po sobě vytřepe 120 ml chloroformu, načež se spojený roztok, usušený nad bezvodým síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku. Získá se
2,1 g (8,9 %) ethyl-2-oxo>2,6,7,8,9,10-hexaihydropyrido- (1,2-a) azepin-3-karboxylátu, který taje při 156 až 157 °C.
Pro C12H16N2O3 vypočteno:
61,00 % C, 6,82 % H, 11,85 % N, nalezeno:
60,91 % C, 6,87 % H, 11,81 % N.
P ř í . k 1 a d 2
K roztoku 11,2 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu v 70 ml ethanolu se při 0 °C za míchání během jedné hodiny přikape roztok 16,9 g ethylethoxymethylenkyanoacetáttu ve 120 ml ethanolu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a jednu hodinu za varu. Ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý červený olej, který obsahuje směs 3-kyano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidoj 1,2-a Jazepinu a 3-kyano-2toxot2,6,7,8,9,l1l-hexahydropyrimiclot (1,2-a jazepinu v přibližném poměru 3 : 1, se rozpustí ve 200 ml benzenu a dvakrát po sobě vytřepe 5 hmot./obj. % roztokem kyseliny solné a 10 ml vody. Benzenový roztok se odpaří při sníženém tlaku a zbytek ' se krystaluje z ethanolu. Získá se 4,6 g (24,2 %) 3-kyano-4-oxo-4,6,7,8,9,l 1-hex xhyd ropyirimido( 1,2-a Jazepinu, který taje při 125 °C.
Pro C10H11N3O í · vypočteno:
63,51 % C, 5,86 % H, 22,22 % N, nalezeno:
63,95 % C, 5,89 % II, 22,08 % N.
Spojené vodné fáze se neutralizují blkarbonátem sodným a vytřepou chloroformem.
Spojený a nad bezvodým síranem sodným usušený benzenový roztok se zahustí při sníženém tlaku a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 1,7 g (8,9 %J 3tkyano-2-oxot -2,6,7,8,9,l1^hexahydropyrido (1,2--1) azepinu, který taje při 205 až 206 °C.
Pro C10H11N3O vypočteno:
63,51 % C, 5,86 % . H, 22,22 % N, nalezeno:
63,9 % C, 5,90 % H, 21,97 % N.
Příklad 3
K roiztoku 11,2 g 7-aminot3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu ve 100 ml ethanolu se přidá při teplotě místnosti 13,1 ethylt2tformylpropionanu a reakční směs se 24 hodin míchá a 3 hodiny vaří. Ethanol se oddestiluje při sníženém tlaku a zbytek se zpracuje směsí acetonu a petroletheru. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 6,6 g (37 %) 3-meteyl-2toxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido(1,2-aJazepinu, který po překrystalování z acetonu taje při 202 °C.
Pro CioHhNžO vypočteno:
67,39 % C, 7,91 % H, 15,71 % N, nalezeno:
67,18 % C, 8,00 % H, 15,72 % N.
Matečný louh, obsahující aceton a petrolether se zahustí. Získaný oranžově červený olej se rozpustí v 50 ml benzenu a zpracuje aktivním uhlím a zfiltruje a ' nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem. Získané krystaly se zfiltrují. Získá, se 5,75 g (26,7 %) 3-meteylt4toxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrim.ido( 1,2-a Jazepinhydrochloridu, který taje při 207 °C.
Pro C10H15N2OCI vypočteno:
55,94 % C, 7,04 % H, 13,04 % N, 16,51 % Cl, nalezeno:
56,05 % C, 7,01 % H, 12,98 % N, 16,70 % Cl.
Příklad 4
11,8 g eteyl-4-oxot4,6,7,819,10-hexahydrot pyrimido( 1,2-a jazepin^-karboxylátu se rozpustí ve 40 ml 30% hmot, roztoku hydroxidu amonného a reakční směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Získá .se
10,1 g (97,5 %) 3-karbamoyt-4-oxo-4,6,7,8,-
9,10-hexahydropyrimido( 1,2-a Jazepinu, který taje při 234 až 235 °C.
Pro C10H13N3O2 vypočteno:
57.95 % C, 6,32 % H, 20,27 % N, nalezeno:
57,88 % C, 6,30 % H, 20,34 % N.
Příklad 5
Postupuje se ' způsobem popsaným v příkladě 4, ale jako výchozí látka se použije ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9J1-hexahydropyrimido( 1,2-a )a'zepin-3-karboxylát. Získá se 3-karbamoy!-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidof 1,2-a jazepin ve výtěžku 69 %, který taje při 219 °C.
Pro ' C10H13N3O2 vypočteno:
57.96 % C, 6,32 ' θ/ο H, 20,27 % N, n al ezeno:
58,07 θ/ο C, 6,30 % H, . 20,30 % N.
P ř í k 1 a d 6
11,8 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidof 1,2-a jazepinu se rozpustí v 50 ml 5 hmot./obj. % roztoku hydroxidu sodného a 2 'hodiny nechá stát při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se nastaví přídavkem 36' hmot./obj. % roztoku kyseliny solné na
3. ' Vyloučené krystaly se odfiitrují a- promyjí vodou. Získá se 9,25 g (91 %) 4-oxo-4,6,7,8,9,,10-he xa hyd ropyrimído( 1,2-a jazepin-3-karboxylové kyseliny, která po překrystalování z methanolu taje za rozkladu při 117 až 119 °C.
Pro C10H12N2O3 vypočteno:
57,69 % C, 5,81 % H, 13,45 % N,
ΤΊ 3 7P ΤΊΌ *
57,27 θ/ο C, 5,84 % H, 13,23 % N.
P ř í k 1 a d 7
Postupuje se stejně jako v příkladě 6, ale jako výchozí látka se použije 2-oxo-2,6,7,8,9,10i-hex.ahydropyrimido( ' 1,2-a j azepin-3-karboxylát a 'získá se 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido (1,2-a j azepin-3-karboxy lová kyselina ve výtěžku 67,4 °/o, která taje za rozkladu při 198 °C.
Pro' C10H12N2O3 vypočteno:
57,69 ' % C, 5,81 % H, ' 13,45 % N, nalezeno:
57,31 % C,. 5,88 % H, 13,21 % N.
Příklad ' 8
2,36 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hcxahydropyrimidof 1,2-a jazepin-3-karboxylátu se nechají v 10 ml 98 hmot./obj. % hydrazinhydrátu stát 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a ethanolem. Získá se 1,8 g (81 %) 4-oxo-4,6,7,8,9,10-he.xahydropyrimido (1,2-a )azepin-3-karbohydrazidu, který taje při 184 až 186 °C.
Pro C10H14N4O2 vypočteno:
54,04 % C, 6,35 % H, 25,21 % N, nalezeno:
53,93 % C, 6,41 % H, 25,48 °/o N.
Příklad 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 8, ale jako výchozí látka se použije ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9911-hexxhy d г opy.rimidoT 1,2-a jazepin-3-karboxylát a získá se 2-0x0-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido (1,2-a j az;epin-3-karbohydrazid, který taje při 201 °C. Výtěžek:
74,30 θ/ο.
Pro C10H14N4O2 vypočteno:
54,04 % C, 6,32 % H, 25,21 θ/ο N, nalezeno:
53,84 % C, 6,42 % H, 25,36 θ/ο N.
Příklad ' 10
1,18 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrido( 1,2-a jazxrin-3-kaгboxylátu se nechá rozpuštěno ve 12 ml acetonu a v přítomnosti
1,25 ml mxthyljodidu stát 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diχΗι-ΙχΗιχγχπι. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 0,8 ' g (43 %) 3-ethoxykarbonyl-l-methyl~4-oxo--4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido(l,2-a)azepiniumjodidu, který taje při 202 až 204 °C.
Pro C13H19N2O3J vypočteno:
41,28 θ/ο C, 5,06 % H, 7,40 % N, 33,55 θ/ο J, nalezeno:
41,46 θ/ο ' C, 5,18 % H, 7,30 % N, 33,55 θ/o J.
Příklad 11
2,36 g ' etliyť-oxo^Ay^dJO-hexahydropyrimido( 1,2-a J azepm-3-karboxylátu se nechá stát v 5 ml ethanolu v přítomnosti 5 ml methyljodidu 72 hodin při teplotě místnosti.
Alkohol se odstraní destilací. Zbylý olej se zpracuje 20 ml ethylacetátu. Ethylacetát se zdekantuje. Získaný hygroskopický olej se usuší.
Pro C13HJ&N2O3J vypočteno:
41,28 % C, 5,06 % H, 7,40 % N, 33,55 % J, nalezeno:
41,52 % C, 5,12 % H, 7,14 % N, 32,97 % J.
Příklad 12
4,14 g 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido] 1,2-a) azepinu se vaří s 1,3 ml dimethylsíranu v 50 ml methanolu 1 hodinu a reakční směs se zahustí na polovinu objemu. Směs se chladí 24 hodin pod 0 °C a nechá vykrystalovat. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 5,5 g 3-karbamoyl-l-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,lC0hexahydropyrlmido(1,2-a jazepiniummethylsíranu, který taje při 191 až 193 °C.
Pro C12H19N3O6S vypočteno:
43,23 % C, 5,74 % H, 12,60 % N, 9,62 % S, nalezeno:
43,05 % C, 5,61 % H, 12,58 % N, 9,53 % S
Příklad 13
11,2 g 7laminOl3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu a 19,2 g ethyl-2-formylfenylacetátu se vaří ve 100 ml absolutního alkoholu 5 hodin a reakční směs se zahustí. Zbytek se zpracuje směsí acetonu a petroletheru. Získaný pevný produkt se zfiltruje. Získá se 22 gramů [91 °/o) směsi 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10lhexahydropyrimido( 1,2-a) azepinu a 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,lC-hexahydropyrimido( 1,2-a) azepinu. Teplota tání: 126 až 130° Celsia (taje pomalu).
Pro C15H16N2O vypočteno:
74,97 % C, 6,71 % H, 11,66 % N, nalezeno:
74,21 % C, 6,58 % H, 11,44 ' % N.
Příklad ' 14 g produktu, vyrobeného podle příkladu 13, který obsahuje směs 3lfenyl-2-0X'C-2,6,-
7,8,9,10- hexahydropyrimidoj 1,2-a) azepinu a 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8,9,lC--lexahydropyrimido( 1,2-a) azepinu, se nanese na sloupec (10 gramů) silikagelu. Průměr sloupce činí 1 cm a velikost částic silikagelu činí 0,063 až 0,125 mm. Sloupec se eluuje ethylacetátem. Po zahuštění ethylacetátového eluátu se získá čistý 3-fenyl-4lOxo-4,6,7,8,9,C0-hexaeydl ropyrimidof 1,2-a) azepinu, který taje při 156 až 158 °C.
Pro 015^6^ vypočteno:
74.97 % C, 6,71 % H, 11,66 % N, nalezeno:
74,93 % C, 6,70 % H, 11,58 % N.
Sloupec se po odstranění S-fenyM-oKol4,6,7,8,9,lC-hexahydropyirimldo (1,2-a) azepinu dále eluuje methanolem a po koncentraci methanolického eluátu se získá 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimidof 1,2-a jazepin, který taje při 215 až 216 °C.
Pro ^51416^0 vypočteno:
74.97 % C, 6,71 % H, 11,68 % N, nalezeno:
74,85 % C, 6,68 % H, 11,42 % ' N.
Příklad 15
5,6 g 7lamm0l3,4,5,6-tetrahydro-2Hlazel plnu a 7,5 g ethyl-2-^(^1th:^]^i^i^i^t:oacetátu se vaří v 50 ml ethanolu 3 hodiny. Ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí ve 20 ml 10% roztoku kyseliny solné a dvakrát vytřepe 10 ml ethylacetátu. Vodná fáze se neutralizuje bikarbonátem sodným a 3krát vytřepe 10 ml chloroformu. Spojená chloroformová fáze se usuší nad kalcinovaným síranem sodným a koncentruje. Zbylý bezbarvý olej se frakcionuje za sníženého tlaku. Získá se 6,3 g (61 °/o) 3-ethyll2-meteyl-4,6,7,8,9,íC)-hexxhy dropy rimidodZ-a^zepinu, který destiluje při tlaku 2 mm Hg při 158 až 160 °C.
Pro ^21918^0 vypočteno:
69,87 % C, 8,79 % H, 13,58 % N, η 31eze no :
69.98 «/o C, 8,58 % H, 13,22 % N.
P ř í k 1 a d 15
Roztok 12,6 g 2laminOl7lmethyl-3,4,5,6ltetrahydro-2Hlazepmu se ve 100 ml ethanolu při teplotě —5 až 0 °C přikape k roztoku 22,6 g diethylethoxymethylenmalonanu ve 100 ethanolu. Po přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a nechá 24 hodin stát. Rozpouštědlo se odstraní koncentrováním. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml 10 hmot./obj. % kyselině solné a dvakrát vytřepe 10 ml diethyletheru.
Vodná fáze se neutralizuje bikarbonátem sodným a čtyřikrát vytřepe 15 , ml ethylacetátu. Ethylacetátcvé fáze se ' usuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbylý olej se vyjme do acetonu, nasytí bezvodou kyselinou solnou, načež se vyloučí bílé krystaly.
Získá se 15,5 g (56 %) ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido (1,2-a) azepin-3-karboxyláthydrochloridu, který taje při 168 až 172 °C.
Pro C13H19N3O3CI vypočteno:
54,64 % C, 6,70 % H, 9,80 % N,
ПЯ]р7рПЛ*
54,31 % C, 6,72 % H, 9,76 % N.
Příklad 17
Roztok 2,52 g 2-amino-7-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-az'epinu ve 25 ml ethanolu se přikape při —5 °C к roztoku 3,38 g etho -xymethylenkyanoacetátu ve 25 ml ethanolu. Reakční směs se míchá při —5 °C 1 hodinu, nechá se zahrát na teplotu místnosti a 1 hodinu vaří. Rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý olej se rozpustí ve 40 ml benzenu a roztok se vytřepe jednou 10 ml 5 hmot./obj. % roztoku uhličitanu sodného a dvakrát s
Sloučenina
4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido- (1,2-a) azepin-3-karbohydrazid ethyl-4-oxo-4;6,.7„8,.9,'li0-he-xa<hydropyrimi'dO(1,2-a) azepin-3-karboxylát ethyl-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido(1,2-a) azepin-3-karboxylát papaverin ml vody. Benzenová fáze se usuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí. Zbylý olej se vykrystaluje z acetonu. Získá se 1,26 gramu (31 °/o) 3-kyano-6-methyl-4-oxo-4,6,-
7,8,9,10-hexahydropyrimido (1,2-a) azepinu, který taje při 154 °C.
Pro CnHisNsO vypočteno:
65,00 % C, 6,42 % H, 20,67 % N, nalezeno:
64,32 % C, 6,48 % H, 20,77 % N.
Farmakologické výsledky testu:
Antianginčzní účinek sloučenin byl určován u krys bráněním akutní koronární nedostatečnosti, která byla vyvolána intravenózním podáním Vasopressinu (Arch. Int. Pharmacodyn. 160, 147, 1966).
Zkoušené sloučeniny byly podány i. v., rozpuštěné ve vodě.
I. v. dávka
Protektivní účinek % krys
| 10 mg/kg | 50,1 % |
| 10 mg/kg | 77,6 % |
| 10 mg/kg | 85,2 o/o |
| 2 mg/kg | 36,9 o/o |
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby 3-substituovaných hexahydropyrimido( 1,2-a Jazepinů obecného vzor- ku, fenylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, nitrilovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbohydrazidovou skupinu aR2 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se derivát 7-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepinu, obecného vzorce III jejich směsi a farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, kde znamenajíR vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí- kde R má shora uvedený význam, nechá zreagovat při teplotě —15 °C až 150°Celsia s derivátem akrylové kyseliny obecného vzorce IV (IV) kdeR2 má shora uvedený význam,R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu,R4 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R5 alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku, a získaná směs 4-oxopyrimido(l,2-a)azepinu obecného vzorce I a ž-oxopyrimidooi^-a)azepinu obecného vzorce II -se popřípadě od sebe oddělí a získaná sloučenina -obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam a R1 je alkoxykarbonylová skupina shora uvedeného významu, se popřípadě převede zmýdelněním v karboxylovou kyselinu ' obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, a R1 je karboxylová skupina nebo reakcí s amoniem se převede v amid kyseliny obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význám a R1 je karbamoylová skupina, nebo se převede reakcí s hydrazinem ve sloučeninu obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam, a R1 je karbohydrazidová skupina a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R a R2 mají shora uvedený význam a R1 je karboxylová skupina, esterifikuje a -získá se sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde R1 je alkoxykarbonylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a R a R2 mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I nebo II se popřípadě převede ve farmaceutický vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo - kvartérní sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce IV použije diethylethoxymethylenmalonan, ethyl-2-formylfenylacetát nebo ethyl-2-ethylacetoacetát.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo - 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti inertního alkoholu, s výhodou ethanolu.
- 4. Způsob podle jednoho z bodů - 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R, R1 a R2 mají shora uvedený význam, navzájem -od sebe dělí frakcionační krystalizací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1931A HU177184B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216529B2 true CS216529B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=10994746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803260A CS216529B2 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Method of making the 3-substituted hexahydropyridimo /1,2-a/azeoins |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404205A (cs) |
| JP (1) | JPS5618984A (cs) |
| AR (1) | AR228136A1 (cs) |
| AT (1) | AT390615B (cs) |
| AU (1) | AU541505B2 (cs) |
| BE (1) | BE883216A (cs) |
| CA (1) | CA1143729A (cs) |
| CH (1) | CH649552A5 (cs) |
| CS (1) | CS216529B2 (cs) |
| DD (1) | DD150611A5 (cs) |
| DE (1) | DE3017565A1 (cs) |
| DK (1) | DK152500C (cs) |
| ES (1) | ES8104294A1 (cs) |
| FI (1) | FI70217C (cs) |
| FR (2) | FR2456106A1 (cs) |
| GB (1) | GB2051047B (cs) |
| GR (1) | GR68520B (cs) |
| HU (1) | HU177184B (cs) |
| IL (1) | IL60026A (cs) |
| IT (1) | IT1147733B (cs) |
| LU (1) | LU82436A1 (cs) |
| NL (1) | NL8002683A (cs) |
| NO (1) | NO154427C (cs) |
| PL (1) | PL123691B1 (cs) |
| PT (1) | PT71212A (cs) |
| SE (1) | SE436883B (cs) |
| SU (1) | SU981319A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
| US11681227B2 (en) * | 2019-02-25 | 2023-06-20 | Alex P. G. Robinson | Enhanced EUV photoresist materials, formulations and processes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE451733C (de) | 1923-07-21 | 1927-11-03 | A E Tschitschibabin Dr | Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen, die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten |
| US3002000A (en) * | 1958-11-08 | 1961-09-26 | Bayer Ag | 1,2-alkylene-dihydropyrimidone-6, and 1,2-alkylene-imidazolinones-(5) |
| AT299212B (de) * | 1966-11-02 | 1972-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (cs) * | 1972-11-29 | 1975-11-28 |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1931A patent/HU177184B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61854A patent/GR68520B/el unknown
- 1980-05-08 CS CS803260A patent/CS216529B2/cs unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017565 patent/DE3017565A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 SE SE8003478A patent/SE436883B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 IL IL60026A patent/IL60026A/xx unknown
- 1980-05-08 SU SU802921150A patent/SU981319A1/ru active
- 1980-05-09 CA CA000351665A patent/CA1143729A/en not_active Expired
- 1980-05-09 IT IT67722/80A patent/IT1147733B/it active
- 1980-05-09 AR AR280968A patent/AR228136A1/es active
- 1980-05-09 GB GB8015418A patent/GB2051047B/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK204780A patent/DK152500C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AU AU58277/80A patent/AU541505B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 JP JP6161580A patent/JPS5618984A/ja active Pending
- 1980-05-09 NO NO801377A patent/NO154427C/no unknown
- 1980-05-09 DD DD80220985A patent/DD150611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002683A patent/NL8002683A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 PT PT71212A patent/PT71212A/pt unknown
- 1980-05-09 FR FR8010479A patent/FR2456106A1/fr active Granted
- 1980-05-09 FI FI801514A patent/FI70217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 US US06/148,234 patent/US4404205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 ES ES491360A patent/ES8104294A1/es not_active Expired
- 1980-05-09 BE BE0/200549A patent/BE883216A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0247380A patent/AT390615B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 LU LU82436A patent/LU82436A1/de unknown
- 1980-05-09 CH CH3662/80A patent/CH649552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224165A patent/PL123691B1/pl unknown
-
1981
- 1981-04-08 FR FR8107052A patent/FR2480602A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3553258A (en) | Phenylalanine compounds | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| CS216529B2 (en) | Method of making the 3-substituted hexahydropyridimo /1,2-a/azeoins | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| WO1990001483A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| US3712889A (en) | Oxodihydrobenzothiazine-s-dioxides | |
| US3654267A (en) | Process for the resolution of racemic 3-succinyloxy - 5 -phenyl-1 3-dihydro-2h-1 4 - benzodiazepine - 2-one-derivatives into optical antipodes | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US2933501A (en) | Scbpine ethers | |
| AT384221B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen | |
| JPS5813556A (ja) | 新規な光学活性ジペプチド | |
| CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR800001636B1 (ko) | 티아졸리딘 화합물의 제조방법 | |
| AT390064B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten hexahydro-pyrimido-(1,2-a) azepinen und von deren salzen | |
| SU858567A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиримидина или их солей | |
| ITMI940696A1 (it) | Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car. iovascolari | |
| LT3733B (en) | Process for the preparation of 1beta-ethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydro-indolo£2,3-a|-quinolizine and novel intermediates | |
| NO131422B (cs) | ||
| JPH0142936B2 (cs) |