CS215128B2

CS215128B2 - Method of preparation of the halogenated agent

Info

Publication number: CS215128B2
Application number: CS80659A
Authority: CS
Inventors: Lowell D Hatfield; Larry Ch Blaszczak; Jack W Fisher
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1982-07-30
Also published as: ZM1180A1; EP0015079A1; MW680A1; MY102552A; EP0015079B1; JPS6328918B2; LU82119A1; BG34462A3; NO800250L; IL59267A0; IL59267A; DD148954A1; SU982545A3; FI800302A; ZA80520B; MY8500571A; AU5502780A; DK41280A; IT1212406B; AU532614B2

Description

Vynález se týká nové skupiny halogenačních činidel, která jsou použitelná při přípravě 3-halogen-3-cefemů.

Přesněji se vynález týká způsobu přípravy vysoce reaktivních halogenačních sloučenin obecného vzorce I

kde

X je atom chloru nebo bromu a

Z je atom vodíku, halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí triarylfosfitu s chlorem nebo bromem.

Řada halogenačních činidel odvozených z halogenů a fosforu nebo fosfor obsahující sloučenin je známa. Známé chlorační a bro'mační sloučeniny tohoto typu zahrnují chlorid fosforitý, bromid fosforitý, fosforylchlorid, fosforylbromid, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, trifenylfosfit dichlorid, trifenylfosfit dibromid, trifenylfosfin dichlorid, trifenylfosfin dibromid a katechyl-fosfortribromid.

Z . těchto známých sloučenin jsou sloučeninám podle vynálezu nejblíže trifenylfosfit dihalogenidy, které mají empirický vzorec identický sloučeninám podle vynálezu. Viz například D. G. Coe, S. R. Landauer a H. N. Rydon, J. Chem. Soc., 2021 (1954) a Η. N. Rydon a B. L. Tonge, J. Chem. Soc., 3043 (1956). I když triarylfosfit halogenované sloučeniny podle vynálezu a triarylfosfit dihalogenidy známé podle dosavadního' stavu techniky mají identický empirický vzorec a připravují se obecně · stejnou reakcí triarylfosfitu a chloru nebo bromu, fyzikální a chemická data jednoznačně prokázala existenci dvou odlišných molekulárních forem: kinetické formy, popsané a nárokované ve vynálezu a termodynamicky stabilní formy popsané v dosavadním stavu techniky. Halogenační sloučeniny podle vynálezu vykazují značné rozdíly, .a to· jak ve fyzikálních charakteristikách, tak v chemické reaktivitě při srovnání s triarylfosfit dihalogenidy popsanými v dosavadním stavu techniky. Daleko významnější je to, že triarylfosfithalogensloučeniny podle vynálezu jsou lepšími halogenačními činidly ve srovnání s odpovídajícími triarylfosfit dihalogenidy.

Sloučeniny podle vynálezu se odlišují od trifenylfosfitdihalogenidů podle dosavadního· stavu techniky v tom, že jsou kineticky kontrolovanými produkty .reakce triarylfosfitu a chloru nebo bromu. Sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky jsou termodynamicky kontrolovanými produkty stejných reakčních složek. Jinými slovy halogenační sloučeniny podle vynálezu mohou být popsány jako· dosud nezjištěné meziprodukty vznikající při přípravě triarylfosfit dihalogenidů z triarylfosfitu a chloru nebo· bromu. .....

Halogenační sloučeniny . pole vynálezu se s výhodou mohou použít ·při přípravě známých 3-halogen-3-cefem antibiotik.

Předmětem vynálezu je · ' způsob přípravy halogenačního činidla obecného vzorce I

kde .....

_ X . je. · atom ·chloru nebo bromu a .·

Z · je.. · atom vodíku, . halogenu, .alkyl s · 1 -až . 4 . atomy · · uhlíku nebo· · - alkoxyl s 1 až .4 atomy uhlíku, který se vyznačuje tím, že · se nechá reagovat · ekvivalentní množství triarylfosfitu obecného · vzorce · II

í//) kde

Z má význam uvedený výše, s chlorem nebo bromem v bezvodém inertním organickém aprotickém .rozpouštědle, při teplotě od --70 °C do 0 °C.

Výraz „halogen“ v definici Z zahrnuje atomy chloru, bromu nebo jodu. Alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl a isobutyl. Alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje methoxyl, ethoxyl, isopropoxyl, terc.buto-xyl a n-butoxyl.

Tečka (.) v obecném vzorci I · sloučenin podle vynálezu je použita jednoduše pro. označení, že ekvivalentní množství halogenu a fosfitu se chemicky spojí způsobem, který je odlišitelný od sloučenin podle dosavadního. stavu techniky, které se vyznačují bez tečky, například (PhO)3PC12. Přesná molekulární forma triarylfosfithalogen kinetických komplexů zde popsaných dosud nebyla definitivně stanovena, avšak fyzikálně chemická data naznačují, že v kinetickém produktu atom fosforu má určitý kationtový charakter. Výrazy zde použité jako „kinetická sloučenina“, „kinetický komplex“, „triarylfosfit-halogen komplex“, „kineticky kontrolovaná halogenační sloučenina“ a „kineticky kontrolovaný produkt (sloučenina)“, jsou použity jako synonyma a jsou odlišitelné od triarylfosfit dihalogenidů podle dosavadního. stavu techniky.

Výraz kineticky kontrolovaný produkt je výraz používaný pro· reakce poskytující dva (nebo více) produktů a týká se produktu, který vzniká rychleji bez ohledu na jeho* termodynamickou stabilitu. Jestliže se taková reakce zastaví včas před tím, než produkty dosáhnou · termodynamické rovnováhy, říká se, . že reakce je kinematicky kontrolovaná, nebol je pak . přítomno · více rychleji · vznikajícího.produktu.

V .. ' některých .. případech v závislosti · na . . rychlosti tvorby kinetického* produktu a rychlosti . termodynamické rovnováhy, · se kineticky . kontrolovaný produkt chemické · reakce . může připravit · a použít dříve než významné · ..množství produktu isomerizuje na termodynamicky stabilní · produkt. Bylo. nalezeno, .. že tento . případ nastává v případě reakce .určitých triarylfosfitů · a · chloru nebo bromu . .v. ·inertních organických · rozpouštědlech. .Tak určité triarylfosftty reagují s chlorem . nebo bromem, za vzniku kineticky kontrolovaného produktu, . .který i když je termodynamicky nestálý, se může připravovat a s výhodou používat pro . následující reakce. Pro· . maximální .produkci a stabilitu . kineticky kontrolovaného. produktu se reakční podmínky vybírají tak, aby se minimalizoval potenciál pro termodynamickou rovnováhu,. původního produktu reakce. Nejjednodušší podmínky pro· kinetickou kontrolu se dosahují jak snižováním reakční teploty a teploty kinetického produktu po jeho vzniku, tak snížením doby umožňující dosažení terme215128 dynamické rovnováhy, to· je použitím kinetického produktu pro následující reakci ihned po· jeho· vzniku.

Jestliže sloučenina podle vynálezu připravená z kineticky kontrolované reakce triarylfosfitu a chloru nebo bromu v inertním bezvodém organickém rozpouštědle se nechá stát v roztoku, přechází na odpovídajíReakční schéma I cí známý termodynamicky stabilní produkt různou ' rychlostí závisející mezi jiným, na typu ' triarylfosfitu, halogenu, rozpouštědle a na teplotě roztoku. Tak reakce určitého triarylfosfitu .ia chloru, například v inertním organickém rozpouštědle se může za určitých podmínek znázornit následujícím způsobem:

z		Z у/-					•\
O·⁰	P + > 3			^p-^ch - 3	.......Δ*	LÍ

kinetický produkt

Experimentální data rovněž ukazují, že přítomnost kyseliny (HX) nebo přebytek triarylfosfitu, zvyšují rychlost převedení kinetického· produktu na termodynamický produkt.

Použitím ³¹P nukleární magnetické resonance bylo nalezeno·, že poločas kineticky kontrolovaného· produktu z reakce triifenylfosfitu a chloru v methylenchloridu při teplotě místnosti je asi 8 hodin. Poločas asi 3'9 hodin byl za stejných podmínek nalezen pro trifenylfosfit-bromový kinetický komplex. Jak bylo uvedeno· výše, pozorovaný poločas (rychlost konverze) pro kterýkoli uvedený termodynamický produkt kinetický komplex je ovlivněn rozpouštědlem a přítomností halogenovodíkové kyseliny (HXJ nebo· přebytkem triarylfosfitu. Tak například kratší poločas byl pozorován tam, kde rozpouštědlo· pro přípravu kinetického komplexu není dostatečně vysušené; kyselina halogenovodíková, vznikající z reakce kinetického komplexu, s vlhkostí přítomné v rozpouštědle zvyšuje rychlost konverze na stabilní formu. Tabulka I shrnuje určité vlastnosti kineticky kontrolovaného, produktu a termodynamicky kontrolovaného produktu reakce trífenylfosfitu a chloru.

Tabulka I (viz reakční schéma I výše) kinetický produkt

1.

31P NMR (CH2CI2) — 3,7 ppm* termodynamický produkt

1.

3tp NMR (OH2CI2) +22,7 ppm*

2.

’1/2 = sž8 hodin při teplotě místnosti v · methylenchloridu

2.

stabilní při teplotě místnosti.

3.

IC (CH2CI2) 1010 (vs),

1120—1190 (vs), 990(vs),

1070 (vs), 640(m),

1035 (s), 625(m),

580· (w),

510 (s),

465 (w)**

3.

IC · (CH2CI2) 1010 (vs), —30—1210 (vs), 980(vs),

1065 (vs), 625(vw),

1035 (s), 590(m),

505 (s),

460 (s)”

4.

Hydrolysou se získá HC1 a (PhO)sPO

5.

Reaguje s n-BuOH za vzniku HC1, n-BuCl a PhOsPO

4.

Hydroíýsou se získá mezi jiným HC1, PhOH (fenol) a (PhOjzPCl ' vztaženo· IlQ ³1'P H5PO4; [ + ) značí posun nahoru; (—) značí posun dolů; **vs = velmi silný, s = silný, m = střední, w = slabý.

5.

Reaguje s n-BuOH za vzniku MC1, PhOH (fenol) n-BuCl a (PhO)_a—(BuO)b PoCl_c, kde a, b, c, = 0, 1, 2 nebo 3 a á+b+c=3.

Ί

Signál v ³¹P nukleární magnetické rezonanci pro termodynamicky kontrolo-vaný produkt je identický signálu trifenylfosfit dichloridu připravený postupem podle dosavadního stavu techniky citovaným výše.

Tabulka II shrnuje ³¹P NMR data pro některé triarylfosfit-dihalogenidové sloučeniny připravené podle vynálezu.

Tabulka II

sloučenina	³¹P-kinetický produkt* (PPm)	poločas	³¹P NMR termodynamický produkt (ppm)
komplex trifenyl fosfit chlor	-3,7	—8 hodin	22,7
komplex úri[4-methoxy- fenyl)fosfit-ch'ov	—2,2	>40 hodin	—
komplex tri (4-chlorf enyl Jfosfit-chLor	-6,8	<1 hodina	23,5
komplex trifenyl fosfit brom	-3,7	39 hodin	22,4

* vztaženo na ³¹P H3PO4 v CI2CI2

Pro vytvoření kineticky kontrolovaného produkt li se reakční složky smísí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C. I když kineticky kontrolované produkty se tvoří při vyšších teplotách, tyto podmínky podporují více tvorbu termodynamicky kontrolovaných produktů podle dosavadního stavu techniky. HialOgenační sloučeniny podle vynálezu se s výhodou připravují při teplotě 0°C nebo· při nižších teplotách. Minimální reakční teploty jsou ovšem ormzeny bodem tuhnutí rozpouštědla používaného' pro přípravu. Nejvýhodnější reakční teploty se pohybují v rozmezí od asi —70 do asi 0 °C.

Aby možnost ekvilibrace na méně reaktivní termodynamické produkty byla co nejmenší, halogenační reakční činidla podle vynálezu se nejlépe připravují přímo· před jejich použitím. Běžně se halogenační činidlo připravuje v rozpouštědle vybraném pro následující halogenační postup, přičemž substrát se jednoduše přidá ke směsi po vzniku ko-mplexu triarylfosfit-halOgen podle vynálezu.

Bylo nalezeno, že samotný triarylfosfit reaguje do určité míry se svým kinetickým reakčním produktem s chlorem nebo· bromem a účinně zvyšuje rychlost konverze na odpovídající termodynamický produkt. Je tedy výhodné, i když ne nutné, aby se v reakční směsi udržoval během tvorby ha logenačního činidla přebytek halogenu. To* se prakticky může docílit přidáváním triarylfosfitu к roztoku ekvivalentního množství halogenu nebo přidáváním halogenu a triarylfosfitu současně do určitého množství inertního organického rozpouštědla při požadované teplotě. Současné přidávání reakčních činidel se provádí takovou rychlostí, aby zbarvení halogenu zůstalo v reakční směsi až poslední kapka triarylfosfítu odstraní zbarvení. Alternativně přebytek ha logenu se může odstranit známými halogeny odstraňujícími činidly, jako jsou acetyleny nebo olefiny včetně alkenů, dienů, cykloalkenů nebo bicykloalkenů. Výhodným činidlem je alken s 2 až 6 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen nebo a.mylen.

Pokusy izolovat halogenační činidla podle vynálezu jednoduchým odpařením rozpouštědla ve vakuu poskytly bezbarvou pevnou látku, která po opětovném rozpuštění v CH2CI2 je podle ³¹P NMR směsí kineticky a termodynamicky kontrolovaných produktů a odpovídajícího triarylfosfátu; produkt se hydrolyzuje na triarylfosfát spontánně, jestliže se v laboratoři vystaví účinku vzduchu.

Kineticky kontrolované produkty podle vynálezu se mohou v roztoku stabilizovat přidáním asi 10 až 100 mol % terciární báze s pK_b asi 6 až 10. Jestliže se například přidá 50 mol % pyridinu ke kineticky kontrolovanému produktu reakční směsi trifenylfosfitu a chloru v methylenchloridu, pak i po· delší době stání při teplotě místnosti se podle ³¹P NMR může detegovat pouze stopové množství termodynamicky ekvilibrovaného produktu. Terciární báze se může přidat к roztoku čerstvě připravené chlorační sloučeniny nebo se případně může použít v reakční směsi triarylfosfítu a halogenu při přípravě stabilisovaného· roztoku kineticky kontrolovaného produktu podle vynálezu. Samozřejmě použití tohoto způsobu pro stabilizaci kinetických produktů podle vynálezu dovoluje použití vyšších teplot pro přípravu a skladování sloučenin podle vynálezu.

Vhodné triarylfosfity pro přípravu halogenačních sloučenin podle vynálezu zahrnují trifenylfosfit, tri (p-methďxyfenyl) f osfit, tri (o-dhorf enyl) fosfit, .

tri (p-chlorfenyl ] fosfit, tri (p-tolyl) fosfit, tri (o-tolyl) fosfit, tri (m-bromf enyl) fosfit, tri (p-j o-df enyl) fosfit, tri (p-n-propylf enyl Jfosf it, tri (p-ter c.buty If enyl) fosfit, tri] m-tolyl) fosfit, tri (p -isopropoxyf eny 1 ) fosfit, a pod.

Trifenylfosfit je nejvýhodnější, neboť je obchodně dostupný.

Jako rozpouštědlo- pro přípravu halogenačních činidel se může použít kterékoli z řady inertních organických rozpouštědel. Pod výrazem „inertní organické rozpouštědlo“ se rozumí kterékoli organické rozpouštědlo, které za reakčních podmínek přípravy a postupu podle vynálezu nereaguje ani s reakčními komponentami, ani s produkty. Protože halogenační sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou náchylné k reakci s protickými sloučeninami jako· jsou voda, alkoholy, aminy, thioly, organické kyseliny a jiné protické sloučeniny jsou tyto· sloučeniny vyloučené z reakčního prostředí.

S výhodou se dává přednost bezvodému aprotickému organickému rozpouštědlu. Výraz „bezvodý“ jak je použit v popisu znamená, že bezvodá organická rozpouštědla jsou obecně výhodná i když stopy vody, ja^k^o-' se často- najdou v obchodně dostupných rozpouštědlech, se tolerují. I když kinetické produkty zde popsané reagují s vodou, přítomnou v rozpouštědle, další · množství reakčních činidel se snadno mohou přidat, aby se kompenzovala tato ztráta. Je výhodné použít běžnou laboratorní techniku pro vysušení rozpouštědel a k odstranění · z reakčních směsí.

Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jak alifatické tak aromatické, jako je · pentan, hexan, heptan, oktan, cyklohexan, cyklopentan, benzen, toluen, o-, m- nebo· p-xylen, mešity len apod.; ethery, cyklické a acyklické jako je diethylether, butyleíhylether, tetrahydrofuran, 1,.2-dioxan, dimethoxyetthan a pod.; estery karboxylových kyselin jako je ethylacetát, methylformiát, methylacetát, amylacetát, n-butylacetát, sek-butylac-etát, methylpocp-onát, · methylbutyrát a pod.; nitrily, jako· je acetonitril, · propionitril, butyronitril apod.; halogenované uhlovodíky, jak aromatické tak alifatické, jako je chloroform, methylenchlorid, chlorid uhličitý, 1,2-dichíorethan (ethylendichlorid),· 1,1,2-trichlorethan, l,l-dibrom-2-chloretha.n, 2-chlorpropan, 1-chlorbuta.n, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, rn- nebo p-chlorto-uen, o-, m- nebo· p-bromtoluen, dichlorbenzen apod.; a nitrosloučeniny, jako· je nitromethan, nitroethan, 1- nebo 2-nitropropan, nitrobenzen apod.

Použití určitého· organického' rozpouštědla použitého jako médium pro přípravu kom plexů triarylfosfit-chlor nebo· jako- médium pro jejich použití v halogenačních postupech, není rozhodující, avšak · jak .rozpouštěcí vlastnosti tak polarita (a proto rozpustnost substrátu] a teplota· tání a snadnost izolace konečných produktů může ovllnit výběr nevhodnějších rozpouštědel.

Výhodnými rozpouštědly pro- přípravu sloučenin podle vynálezu jsou uhlovodíky, zejména, aromatické uhlovodíky a halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla.

Účinnými halogenačními činidly podle předloženého· vynálezu jsou komplexy triarylfιrsfitcha^>loigen. Stejně jako- termodynamicky stabilní tbiarylΐosfitdihalogenidrvé sloučeniny známé podle dosavadního stavu techniky reagují kinetické komplexy s alifatickými alkoholy za vzniku odpovídajících alkylhalo-genidů (s různými vedlejšími produkty). Na rozdíl od triarylfosfit dichloridů, slouueniny podle vynálezu účinně halogenují za mírných podmínek jak enolické skupiny za vzniku odpovídajících vinylha-ogenidů a v přítomnosti báze amidookupinu na odpovídající iminohalogenidy.

Přesněji halogenační komplexy podle vynálezu se mohou použít pro· přípravu známých 3-halogencefemových antibiotik obecného· vzorce V

(V) kde

X je atom chloru nebo bromu a

R2CO je acylová skupina odvozená od karboxylové kyseliny, z odpovídajících J-hydroxy cefernových ' sloučenin. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle· a běžně se provádí při teplotě pod asi 30 °C, s výhodou při nebo pod 0 °C za· použití · 10 % mx^J^íárn^í^lK-· přebytku jak halogenační sloučeniny podle vynálezu a terciární aminické báze, s výhodou pyridinu. Pro zabránění nežádoucích vedlejších reakcí se karboxylová skupina v poloze C-4 S-hyd^^cete-mové výchozí sloučeniny chrání běžnými chránícími skupinami pro karboxylové skupiny. Průběh halogena-ce se může sledovat chromatografií na tenké vrstvě. 3-Halogencetomové sloučeniny získané jako produkty ·se mohou izolovat a čistit použitím- běžných laboratorních technik, včetně chromatografie, krystalizace, rekrystalizace, filtrace a rozmělňování. Odstranění chránící skupiny z C-4 karboxylové skupiny a případně jiných chránících skupin na C-7 acylaminoskupině poskytuje biologicky aktivní 3-halogencefemové sloučeniny.

Alternativně 7-acylam;no~3-hydrrxy-3-cn215128 feniy reagují s 2 ekvivalenty · halogenačního činidla podle vynálezu v inertním, organickém rozpouštědle v přítomnosti terciární base za vzniku odpovídajících 3-halogen-3-cefeiminohalogenidů obecného· vzorce VI

IVD kde

X, R a Rz mají význam uvedený výše. Iminohaloganidy při reakci s 3 až 10 násobným přebytkem alkoholu nebo· diolu poskytují 7-amíno-3-ha’ogen-3-cefemové sloučeniny obecného vzorce VII

které se mohou acylovat a pak deesterifiko-vat běžnými postupy za vzniku známých

3-halogen-3’-cefemových sloučenin.

Rozumí se, že iminohalogenidy ostatních cefalosporinů a penicilinů se mohou připravit z odpovídajících 7 (nebo· 6)-acylaminoderivátů použitím halogenačních sloučenin podle vynálezu v přítomnosti báze.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však jej žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Kinetický komplex trifenylfosfit-brom

K roztoku 1,6 g bromu ve 30' ml methylenchloridu se přidá roztok 3,1 g trifenylfosfitu v 5 ml methylenchloridu. Po- ohřátí roztoku produktu na · teplotu místnosti se studuje 3ip nukleární magnetické resonance (NMR). 3ip NMR spektrum nejprve indikuje 1 hlavní složku se signálem —3,7 ppm, vztaženo na 31p resonanční signál kyseliny fosforečné. Intensita tohoto signálu v závislosti na čase slábne, zatímco · signál při 22,4 ppm se zesiluje. Z 3J.p NMR dat bylo nalezeno·, že poločas původního produktu je asi 39 hodin.

Příklad 2

Kinetický komplex trifenylfosfit-chlor

K roztoku 20,0 g trifenylfosfitu v 100· ml methylenchloridu se přidává při —15 °C chlor tak dlouho, dokud slabé zbarvení chloru zůstává v roztoku směsi. Po· ohřátí produktu na teplotu místnosti· se studuje ³1p NMR. 31p NMR spektrum produktu původně indikuje 1 složku s-e signálem —3,7 ppm vztaženo na 31p NMR rezonanční signál kyseliny fosforečné. Intenzita tohoto signálu v závislosti na čase klesá a přirůstá nový signál při 22,7 ppm. Z 31p NMR dat je patrné, že poločas pro původní produkt je asi 8 hodin.

příklad 3

4-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-chlor-3-cefem-4-kar-boxylát

Roztokem ·2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 50· ml methylenchloridu se při —15 ^OC probublává chlor tak dlouho, až vznikne žluté zbarvení indikující přítomnosti přebytečného množství chloru. Zbarvení se pak odstraní přidáním 2 kapek trifenylfosfitu. K vzniklému roztoku trifenylfosflt-chlor reakčního činidla se přidá 4,54 g (10 mmol) 4‘-nitrobenzyl-7-fenylacetamido»3.-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a během 40 minut se přikape roztok 0,89 ml (11 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu. Během přidávání pyridinového roztoku se teplota reakční směsi udržuje na —15 až — lid °C. Reakční směs se pak míchá při —15 až —10 “C dalších 60· minut, načež se reakční směs vyjme z chladicí lázně. pak se ke směsi přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se· provedla hydrolýza malého množství vzniklého iminiochloridu. po· 30 minutovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti se směs zředí 1Q0· ml 95 % ethanolu s· vodou a methanolem, míchá se 15 minut a pak přefiltruje. Zíiská se 2,67 g (54,7 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů t. t. 214 °C (rozklad). Druhý podíl produktu se získá zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku na objem asi 50i ml. Tak se izoluje· ještě 1,52 g (31,1 %) produktu. · Celkový · výtěžek 85,8 %.

NMR (DMSd d-6) δ

3.62 (s, 2),

3,94 (ABq, 2, J = 18 Hz],

5,3 (d, 1, ] = 5 Hz),

5,52 (s, 2),

5,82 (q, 1, J = 5 a 8 Hz) a

7,2-8,4 (ArH).

Pro С22.Н1в1ЧзОбС1 vypočteno:

54,16 % C, 3,72 % H, 8,61 % N,

7,27 % Cl, 6,57 % S, nalezeno:

53,91 % C, 3,92 % H, 8,44 % N,

7,2.7 % Cl, 6,55 % S.

Příklad 4

4^<-ηίtπNлπlzy^77шш^xyacθLЛIIll·1lο-3-chlor-^-cefem-é-karboxylát

Postupem podle příkladu 3 se připraví reakční činicUo trifeinylfosfibchlor z 6,31 ml trifenylíosfitu a chloru, v 45 ml methylenchloridu při —15 °C. K tomuto roztoku se při —15 až —10°C přidá 5,24 g (10 mmol) 4‘-niti^olbÍ^Lnzyl-y-fenoxy-ac^ítaan^^dd-^-^-hyd^iOxy-3-cefem-4'-karbo'xylátu a spláchne se 5 ml methylenchloridu. Pak se přikapává a 1,01 mililitrů (12.,5 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu během 30' minut. Po dvouhodinovém míchání reakční směsi při —10 °C se přidá 1' ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pak míchá dalších 30 minut, načež se třikrát promyje 100 mililitry vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na olej, který pak vykrystaluje z 100 ml 99· °/o ethanolu denaturovaného benzenu a získá se 4,19 g (83,2%) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 142,5 až 146 stupňů Celsia.

NMR (CDCI3) δ

3,7 (ÁBq, 2, J = 8 Hz),

4,60 (s, 2), ' 5,12 (d, 1, J= Hz),

5,4 (s, 2),

5.,93 (q, 1, J = 5 a 9 Hz] a

6,8-8,4 (ArH).

Pro C22H18N3O7SCI vypočteno:

52,44 % C, 3,60 % H, 8,34 % N,

6,36 % S, 7,04 · % Cl, π a 1 ртрлл·

52,67 % C, 3,73 % H, 8,12 % N,

6,15 % S, 6,95· % Cl.

Příklad 5 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát použitím trl-o-tolylfosfitdichloridu

Plynný chlor se probublává roztokem 3,91 gramu (10 mmol] tri-o-tolylfosfitu v 45 ml methylenchloridu při —10 C až zůstane žluté 'zbarvení roztoku. Zbarvení se odstraní přidáním přibližné 0,S mmol fosfitu. K vzniklému ' roztoku se při —10 ^aC přidá' 5,4 g ' (10 mmol] 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem4--karboxylátu, který se spláchne do roztoku 5 ml methylenchloridu. Pak se přidá 1,01 ml (12,5 mmol] pyridinu. Reakční směs se nechá 90 . minut míchat při —10 °C, načež se k reakční směsi přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dalším 30' minutovém · míchání se reakční směs se postupně promyje dvěma 2.5 ml dávkami vody a 25 ml zředěného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu na olej, který krystaluje z 50 ml &5°/o ethanolu denaturovaného· benzenu. Získá se 3,3.5 g (66,5 °/o) sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum produktu je identické se spektrem produktu získaného v příkladu 4.

Příklad 6

4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-brom.-3me{em-4-karboxylát.

Komplex trifenylfosfit-brom

K roztoku 2,30 ml (4,5 mmol] bromu v 90 mililitrech' methylenchloridu· se při —70 '°C přidá 12,22 ml ' (46,6 mmol) trifenylíosfitu až se odstraní zbarvení bromu.' K tomuto roztoku se přidá 10,6 g (20 mmol] 4‘-nitrobeinzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem.-4-karboxylátu, který se do reakční směsi spláchne 10 ml methylenchloridu. Směs se ohřeje na —35 až — 3'0 °C a během 35. minut ' se přikape roztok 3,64 ml (45' mmol] pyridinu v 16 ml methylenchloridu. Po 4 hodinách se k reakční směsi přidá 50 ml směsi led-voda. Vzniklý roztok se míchá 30 minut. Získají se' tři vrstvy. Střední, methylenchloridové fáze se promyje '50 ml vody a roztoku chloridu sodného a pak vysuší ' bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu na celkovou hmotnost 29,7 gramu. Přidáním 150 ml methanolu vykrystaluje sloučenina uvedená v nadpisu (3,78 gramu], 1.1. 138 až 139 °C.

NMR (DMSOd-6) á

4,0' (ABq, C2-H],

4,65 (s, 2, postranní řetězec CH2],

5,28 ' (d, 1, J = 5Hz],

5,47 (s, 2, ester CHa),

5.8 (q, 1, J = 5 Hz a '8 Hz) a

6.9 — 8,4 (ArH).

Příklad 7

4‘-mtrobe,nzyl-7-amino-3-methyl-3-ce^;fem-4-karboxylát, hydrochlorid

A) Z 4‘-nitrobenzy--7-fenoxyacet.amido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu

Roztok reakčního činidla trifenylfosfít-chlor se připraví probubláváním chloru roztokem 2,89 ml (11 mmol] trifenylíosfitu v ml methylenchloridu při —15 °C. К tomuto roztoku se přidá 5,02 g (10 mmol) 4*-nitrO'benzyl-7-fenoxyaceta.midoO-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a 0,85 ml (11,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při —15 až —10% načež se přidá 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanolu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát během 2 hodin na teplotu místnosti. Hydrochlorid sloučeniny uvedené v nadpisu počne krystalovat během 15 minut, odfiltruje se, promyje methylenchloridem a vysuší. Celkem se získá 3,55 g (92 °/o) produktu ve formě bílých krystalů, t. t. 189 °C (rozklad).

B) Z 4‘-nitrobenzyl-7-heptanoylamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu

Opakuje se postup podle odstavce A za použití 4,61 g (10 mmol) 4‘-nitrobenzyl-7-heptanoylamidO'-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu. Získá se 6,32 g (93,8 %) hydrochloridu produktu ve formě bílých krystalů, t. t. 188,5^CC (rozklad).

C) Z 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v tetrahydrofuranu

Roztok reakčního činidla trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním chloru do roztoku 11 mmol trifenylfosfitu v tetrahydrofuranu při —10 °C. К roztoku se přidá 4,8.4 gramů (iliO mmol) 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefe'm-4-karbO'xylátu. Pak se přidá 0,95 ml (11 mmol) pyridinu a reakční směs se míchá 1 hodinu při —10 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá další 2 hodiny. Pak se přidá 6,0 ml (65 mmol) isobutanolu. Po 2 hodinách se reakční směs odfiltruje. Takto získaný krystalický hydrochlorid produktu se promyje tetrahydrofuranem a vysuší. Získá se 3„O3 g (78,5 o/o), t. t. 151 až 153% (rozklad).

D) Z 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyaceta'mido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v acetonitrilu

Roztok reakčního činidla trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním chloru roztokem asi 11 mmol trifenylfosfitu v 45 ml acetonitrilu při —10 °C. К tomuto roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a pak 0,95 ml (11 mmol) pyridinu při —10 ^GC. Reakční směs se míchá 2 hodiny při —10% načež se lázeň odstraní. Po dalších 2 hodinách se přidá 6,0 ml (65 mmol) isobutanolu. Naočkováním produkt vykrystaluje a po 1 hoďnovém míchání se krystaly odfiltrují, pr cmyjí acetonitrilem a vysuší se. Celkový výtěžek 2,55 g (66,1 %), t. t. 184 °C (rozklad).

E) Z 4‘-nitrobeínzyl-7-fenoxyacetarnido-3-methyl-3-cefem-4-karboylátu v ethylacetátu

Provede se postup popsaný v odstavci D výše, s tou výjimkou, že se jako rozpouštědlo pro kinetický produkt trifenylfosfit-chlor a pro štěpení použije ethylacetát. Celkový výtěžek 2,48 g (64,2 %), t. t. 177 až 179 °C (rozklad).

F) Z 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karbO'Xylátu použitím činidla tri-o-tolylfosfit-chlor.

Roztok reakčního činidla tri-o-tolylfosíit-chtor se připraví následujícím způsobem: 3,91 g (11 mmol) tri-o-tolylfosfitu se přidá к 45 ml methylenchloridu a ochladí se v atmosféře dusíku na —10 °C. Do roztoku se probublává chlor tak dlouho, až zůstane žluté zbarvení. Pak se zbarvení odstraní přidáním 0,5 mmol tri-o-tolylfosfitu. К roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamidO'-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu. a 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se vyjme z chladicí lázně a míchá se 9Ό minut, načež se přidá 5,1 ml (6'5 mmol) isobutanolu. Produkt započne krystalovat během asi 5 minut, načež se do reakční směsi probublává plynný chlorovodík. Po 90 minutách se reakční směs odfiltruje. Produkt se promyje 25 ml methylenchloridu, vysuší se za sníženého tlaku. Celkový výtěžek 3,46 g (89,6 %), 1.1. 184 °C (rozklad).

G) Z 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu za použití komplexu tri-(p-methoxyfenyl)fosfit-chlor

Roztek komplexu tri(p-methoxyfenyl)fosfit-chlor se připraví následujícím způsobem: Roztok 4,6 g (11,5 mmol) tri(p-methoxyfenyljfosfitu v asi 5 ml methylenchloridu se při —10 až —2C<°C přikape к 45 ml methylenchloridu za současného přidávání chloru tak, aby roztok nebyl zbarven. Jakmile se přidá veškerý fosfit, přidá se další chlor tak, aby se roztok zbarvil světle žlutě a zbarvení způsobené přebytkem chloru .rychle zmizí, aniž by se přidával další fosfit. К vzniklému roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4‘-tnitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyí-3-cefem-4-karboxylátu, který se do reakční směsi spláchne 5 ml methylenchloridu. Pak se přikape roztok 1,01 ml pyridinu (12,5 mmol) v 4 ml methylenchloridu během 15 minut. Po čtyřhodinovém míchání reakční směsi při —10 °C se přidá 5,1 ml Isobutanolu ('5'5 mmol), probublává plynným chlorovodíkem a krátce nato se odstraní chladicí lázeň. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a získá se 0,89 g (23 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 173 až 174 °C.

Příklad 8

2‘,2‘,2^<-trichlorethyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát, hydrochlorid, v benzenu

A) Plynný chlor a 3,16 ml (12 mmol) trífenylfosfitu - se současně přidávají k 4'5 ml benzenu při 10 až 15 °C. Slabě žluté zbarvení reakční směsi se udržuje tak dlouho, až poslední kapka fosfítu odbarví roztok. K tomuto roztoku se přidá 4,64 g (10 mmol) 2‘,2‘,2‘-trichlorethyl-7-fenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu. Reakční směs se pak míchá 5 minut při 10 až 15 °C a během 15 minut se přikape roztok 1,1 ml (12,5 mmol) pyridinu v 8 ml benzenu. Reakční směs se pak míchá 45 minut, přidá se 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu a do· reakční směsi se 90 sekund zavádí plynný chlorovodík. Sloučenina uvedená v nadpisu vykrystaluje mícháním reakční směsi 2 hodiny při teplotě místnosti. Filtrací se získá 3,5 g (91,6 %) hydroohlorldu uvedeného v nadpisu, t. t. 179 stupňů Celsia (rozklad J.

NMR (DMSO d-6) S

2,27 (s, 3),

3,6 (ABq, 2, J = 16 Hz),

5,00 (s, 2), a,

5,12 (q, 2, J = 4 Hz, ((-laktam H).

B) Provede se stejný postup jaký je popsán v příkladu 8 odstavec A, kromě toho, že veškeré reakce se provedou při teplotě místnosti (20 až 25 °C) místo 10· až 15 C. Získá se 3,26 g (85,4 %) hydrochloridu uvedeného v nadpisu, t. t. 179 °C (rozklad).

Příklad 9

4‘-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-ce'fem-4-karboxylát hydrochlorid použitím kinetického komplexu tri (p-chlorfenyl) fosfit-chlor

K 5,17 g (12,5 mmol) tri(p-chlorfenyl)fosfitu a 0,27 ml (3,28 . mmol) pyridinu v 35 ml methylenchloridu se při —70 °C zavádí plynný Chlor Amylenem (0,40 ml) se rozloží přebytek chloru. K vzniklému roztoku se· přikape· během - 11 minut - 4‘-ni'trobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát (2,42· gramu, 5 · '.mmol) a - pyridin - :(0,79 · · 'ml, 9,22 mmol) v 4 ml methylenchloridu. Po· 3 - hodinách se chladicí lázeň odstraní a přidá se 6,94 ml isobutanolu. Reakční směs se ohřeje n.a teplotu asi —10 °C a plynný chlorovodík se zavádí 1 minutu do· směsi. Po· 15 minutách se . reakční směs odfiltruje a získá se 1,86 g (96 · °/o) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, t. t. 184 až 185 stupňů Celsia (rozklad).

Příklad 10 4‘-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid použitím- kinetického komplexu tri (p-chlorfenyl)fosfit-chlor

K 10,34 g tri-(p-chlorfenyl) fosfítu a 0,53 ml (6,5 m-mol) pyridinu v 50 ml methylenchloridu se při —70' °C přidá chlor v 15- ml meithylenchloridu. Amylenem (0,52 ml) se· odstraní přebytek chloru. K vzniklému roztoku komplexu tri(p-chlorfenyl)fosfit-chlor se· přidá 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu (5,2.8 g) a 10 ml methylenchloridu se spláchne substrát do reakční směsi. Během 33 minut se pak přikape 1,57 ml (1'9,5 mmol) pyridinu v £>· ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se reakční směs -nechá ohřát na 2 °C, přidá se isobutanol (6,94 ml) a 2 minuty se do směsi zavádí plynný chlorovodík. Směs se -odpaří ve vakuu a k získanému sirupovitému . odparku se přidá '50 ml ethylacetátu. Gumovitý produkt se rozmělní s asi 100 ml methanoíu. Bílý pevný trip(p-chlorfenyl)fosfát se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. K odparku se přidá 15 ml směsi 1: 1 toluenu -a ethylacetátu a -takové množství methanolu, aby se rozpustil gumovitý odparek. Po- 5 minutovém stání se získá 0,97 g bílého krystalického produktu, t. t. 184 až 186°C (rozklad).

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob přípravy halogenačního· činidla obecného· vzorce I _^Z»° kde

X je atom chloru nebo bromu a

Z je atom vodíku, halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 -atomy uhlíku, vyznačený tím, že se nechá reagovat ekvivalentní množství triarylfosfitu -obecného vzorce II

VYNÁLEZU (l) kde

Z má význam uvedený výše, -s chlorem nebo bromem v bezvodém inertním organickém aprotíckém rozpouštědle, při teplotě od — 70 °C do- 0 °C.
2, Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije slouče215128 nína obecného vzorce II, kde Z je atom vodíku, methyl nebo methoxyl.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce II, kde Z je atom vodíku.
4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se triarylfosfit nechá reagovat s chlorem.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se při reakci tríarylfosfitu s chlorem udržuje v reakční směsi přebytek chloru.
6. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se triarylfosfit nechá reagovat s bromem.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se při reakci tríarylfosfitu s bromem udržuje v reakční směsi přebytek bromu.
8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačený tím, že se jako tríarylfosfitu použije trifenylfosfitu.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako tríarylfosfitu použije tri-o-tolylfosfitu.

1C·. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako tríarylfosfitu použije tri(p-methoxyfenyljfosfitu.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako tríarylfosfitu použije tri(p-chlorf enyl )f osf itu.
12. Způsob podle bodů 1 až 11, vyznačený tím, že se reakce provádí v aromatickém uhlovodíku nebo halogenovaném uhlovodíku.
13. Způsob podle bodů 1 až 11, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od —70 do· 0 ^QC.