CS210018B1 - Způsob přípravy iékopisně čistého hydrochloridu 11 -(3-dimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká průmyslové výroby lékopísně ěisté substance s ataraktickou a antidepresivní účinností. Jeho cílem je zlepšení účinnosti doposud známých Čisticích metod a zároveň snížení materiálových nákladů ve výrobě. Podstata vynálezu spočívá v krystalizaci surového nebo znečištěného produktu ze směsi organických rozpouštědel., Při výrobě se postupuje tak, že se rozpuštění surové látky provede ve směsí toluenu s methanolem v objemových poměrech 6 : 1 až 15 : 1 pří teplotě varu uvedených směsí a nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se pak obohatí přídavkem alkoholu, vybraného ze skupiny zahrnující cyklohexanol, n-butanol, isobutylalkoho1, isopropylalkohol a ethanol, přičemž množství tohoto přídavku, vztažené na množství použitého toluenu, Činí 3 až 25 %. Ze vzniklé směsi rozpouštědel se pak methanol odstraní destilací za normálního tlaku. Lékopísně čistý produkt krystaluje ze zbylé směsi rozpouštědel zpravidla v průběhu destilace. Po· jednohodinové krystalizací při 20 °C je možno produkt odseparovat. Promyje se čistým toluenem a vysuší při 70 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek činí 93 až 96 Z.

Description

Vynález se týká přípravy lékopisně čistého hydrochloridu 11-/3-dimethylamínopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,«/thiepinu, thymoleptika a antidepresiva známého pod synonyxnními názvy dosulepin hydrochlorid, dothiepin hydrochlorid nebo prothiaden. Vynález najde uplatnění především při průmyslové výrobě uvedené substance, a to na konci mnohastupňové syntézy ve fázi závěrečného čištění surového produktu»

Podstatou známých starších způsobů čištění surového hydrochloridu 11-/3-dimethylaminopropylen/-6,11-dihyd rodibenzo/b,e/thiepinu je krystalizace ze směsi organických rozpouštědel, jejíž jednou složkou je ethanol a dalšími složkami jsou například chlorovaná rozpouštědla, alifatické uhlovodíky, ketony nebo estery. Společným nedostatkem těchto stupňů je, že se jim nedaří spolehlivě odstraňovat: ze surového nebo už jinak předčištěného produktu všechny příměsi a chemické nečistoty.. Kromě toho se tyto postupy nevyznačují příliš dobrou výtěžností.

Novější postup Čištění surového produktu podle Čs. autorského osvědčení č. 204103 Krystalizace 11-/3-dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu-hydrochloridu /Kugler R./, založený na krystaližací ze směsi n-butanolu a acetonu, uvedené nedostatky již nemá, z hlediska nákladovosti procesu se však oproti uvedeným postupům výrazně neodlišuje.

Od předchozích postupů čištění surového hydrochloridu 1 1-/3-dimethylaminoT>ropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu se odlišuje jak způsobem provedení, tak i výsledným efektem postup přípravy lékopisně čistého produktu podle tohoto vynálezu. Je založen na krystalizací ze směsi organických rozpouštědel a postupuje se podle něho tak, že se rozpuštění surové látky provede ve směsi toluenu s methanolem v objemových poměrech 6:1 až 15:1 při teplotě varu použité směsi a nerozpustné podíly se odfiltrují.

Je výhodné spojit tuto filtraci s odbarvením roztoku pomocí aktivního uhlí. K filtrátu se pak přidá přídavek alkoholu vybraného ze skupiny zahrnující cyklohexanol, n-butanol, ísobu tyl alkohol, isopropylalkohol a ethanol, a to v množství 3 až 25 % na množství použitého toluenu, a ze vzniklé směsi rozpouštědel se nyní destilací za normálního tlaku odstraní methanol ve formě azeotropické směsi s toluenem.

Lékopisně Čistý produkt krystaluje ze zbylé směsí rozpouštědel zpravidla již v průběhu destilace. Po jejím ukončení se směs ochladí na 20 °C a po jednohodinovéra míchání při této teplotě se produkt odsaje. Promyje se malým množstvím filtrovaného toluenu a vysuší při 70 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek se pohybuje od 93 do 96 %.

Tento základní postup lze pozměnit tak, ža se alkohol ze skupiny uvedených alkoholů může přidat ke směsi toluenu s methanolem už na začátku operace při rozpouštění produktu určeného k přečištění.

Postup přípravy lékopisně čistého hydrochloridu 11~/3-dimethylaminopropy1iden/-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepinu podle tohoto’ vynálezu je velmi jednoduchý a po aparaturní stránce k němu postačí běžné zařízení.

Jeho největší přednosti'oproti jiným postupům je, že dává vlivem specifického složení krystalízační směsí dostatečně vysoké výtěžky již u prvního krystalizačního podílu, takže pak není nutno zpracovávat vyšší podíly produktu, S tím souvisí, že poskytuje mocnost dosáhnout při výrobě relativně drahé substance významných úspor materiálových, mzdových i energetických.

Je rovněž výhodný z hlediska možnosti používat levná a běžně dostupná rozpouštědla.

Přitom kvalita produktu odpovídá po všech stránkách lékopisným požadavkům. Při průmyslové aplikaci se uplatní jeho rychlost a nenáročnost na chladicí energie, protože krystalizace se provádějí při teplotě místnosti. Volbou a složením krystalízační směsi je také u tohoto postupu dosaženo vysoké pracovní spolehlivosti, která vylučuje možnost předčasného zakrystalizování během filtrace..

Bližší podrobnosti vysvitnou z příkladů, Tyto příklady pouze ilustrují, ale nikterak neomezují způsoby, podle kterých lze podstatu tohoto vynálezu využívat.

Přikladl

100,0 g surového hydrochloridu 11-/3-di~ methylaminopropy1ideu/-6,1 1-dihydrodibenz o/b ,e/thiepinu se rozpustí za varu ve směsi

1000 ml toluenu a 90 ml methanolu. Přidá se g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. K filtrátu se pak přidá 50 ml cyklohexanolu a za normálního tlaku se oddestiluje ze směsi rozpouštědel methanol ve formě binární směsi toluen-methanol s teplotou varu 63,8 °C. K vykrystalování produktu dochází zpravidla již před destilací v průběhu vyhřívání, někdy až při destilaci.

Proces destilace se ukončí, jakmile teplota par vystoupí přibližně na 105 °C. Objem destilátu Činí obvykle 130 až 140 ml. Vytvořená suspenze produktu v rozpouštědlech se ochladí na 20 °C a při této teplotě se míchá ještě 1 hodinu. Produkt se odsaje, promyje toluenem a vysuší při 70 °C. Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům, například lékopisu ČsL 3. Výtěžek : 95,9 g;

95.9

Příklad 2

100,0 g surového hydrochloridu 11-/3-dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu se rozpustí za varu ve směsi 1000 ml toluenu a 90 ml methanolu. Přidá se g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. K filtrátu se pak přidá ÓO ml n-butanolu a pokračuje se dál shodně jako u příkladu 1. Výtěžek : 94,5 g; 94,5 %,

Příklad 3

100,0 g surového hydrochloridu 11~/3-dimethylarainopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu se rozpustí za varu ve směsi 1000 ml toluenu a 100 ml methanolu. Přidá se 5 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. K filtrátu se pak přidá 70 ml isobutylalkoholu a pokračuje se dál shodně jako u příkladu 1. Výtěžek : 93,9 g;

93.9 7..

Příklad 4

100,0 g surového hydrochloridu 11~/3-di~ methylaminopropyliden/-6, 1 1--dihyd rodí benzo/b,e/thiepinu se rozpustí za varu ve směsi 1000 ml toluenu a 95 ml methanolu. Přidá se 5 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. K filtrátu se pak přidá 60 ml isopropylalkoholu a pokračuje se dál shodně jako u příkladu 1. Výtěžek : 94,8 g; 94,8

Příklad5

100,0 g surového hydrochloridu 11-/3-dimethy1aminopropyliden/-6,11-di hydrod ibenzo 210018 /b , e/thiepinu se rozpustí za varu ve směsí 1000 ml toluenu a 100 ml methanolu. Přidá se 6 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. K filtrátu se pak přidá 60 ml ethanolu a za normálního tlaku se oddestiluje ze směsi rozpouštědel methanol ve formě binární směsi s toluenem. K ostrému oddělení nízkovroucí frakce se použije plněná kolona asi 30 c.m dlouhá. K vykrystalování produktu dochází v okamžiku, kdy je z prostředí již převážná většina methanolu odstraněna. Po ukončení destilace se pokračuje dál shodně jako u příkladu 1. Výtěžek;

93,1 g; 93,1 %.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT V

   1, Způsob přípravy lékopisně Čistého hydrochloridu 11-/3-dimethy1aminopropyliden-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu krystalizací surového produktu, vyznačený tím, že se surový produkt rozpustí ve směsi toluenu s methanolem v objemových poměrech 6:1 až 15:1 za varu, nerozpustný podíl se odfiltruje, filtrát se obohatí o přídavek alkoholu vybraného ze skupiny zahrnující

   Příklad 6

   100,0 g hydrochloridu 11-/3-dimethylaminopropyliden/-6,11-d ihydrod ibenzo/b,e/thiepinu s obsahem malých množství nečistot se rozpustí za varu ve směsi 1000 ml toluenu,

   90 ml methanolu a 60 ml cyklohexanolu. Přidá se 6 g aktivního uhlí, roztok se zfiltruje a nálevka se promyje směsí 150 ml toluenu a 10 ml methanolu. Z filtrátu se za normálního tlaku oddestiluje methanol ve formě binární směsi s toluenem, a pak se pokračuje dál shodně jako u příkladu 1. Výtěžek i 93,1 g; 93,1 %.

   YNÁLEZU cyklohexanol, n-hutanol, isobutylalkohol, isopropylalkohol a ethanol v množství 3 až 25 %, vztaženo na použité množství toluenu, a ve vzniklé směsi se provede krystalizace oddesti lováním methanolu za normálního tlaku.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se obohacení alkoholem provádí před odstraněním nečistot filtrací.

   Severogr*fia. n. p- tívod 7. Moet