CS209916B2 - Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid - Google Patents

Description

Tento· vynález se týká způsobu výroby nových alkyl-, benzyl- nebo · fenyl-3-oxoandrost-4-en-17/3-thiokkrboxylátů a odpovídajících androsta-l,4-dienů dále uvedeného obecného vzorce I. Specifičtěji se týká protizánětlivých 16a,17a-acetonidů a 17a-hydroxy-16-methylsloučenin, které jsou substituovány v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo· bromu a jsou popřípadě substituovány atomem fluoru nebo chloru v poloze 6. Vynález se dále týká farmaceutických protizánětlivých prostředků, které •obsahují sloučeniny podle vynálezu v .kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipientem.

Jsou známy jisté 3-oxoandrost-4-en-17L -karboxylové kyseliny, které jsou substituovány · atomem chloru nebo fluoru v poloze a ketoskupinou, hydroxylovou skupinou nebo· atomem chloru v poloze 11 (vta například USA patent č. 3 828 080). Je známo, že 3-oxoiandrost-4-en-170-karboxylové kyseliny mohou být substituovány atomem fluoru jak v poloze 9a, tak i v poloze 6a (viz například USA patent č. 3 636 010 a USA patent č. 4 093 721). Jsou také známy USA patent č. 3 989 686 ), steroidy obecného vzorce IV (znázorněn na připojeném výkresu · na obr 1), y němž znamená

Rl atom vodíku nebo· methylovou skupinu,

R² atom vodíku nebo· methylovou skupinu,

R3 atom vodíku nebo jestliže R2 znamená atom vodíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, thiokyanátovou skupinu nebo· atom halogenu,

R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, nebo skupinu NR⁶R^{7 * 9}, kde R⁶ a R⁷ znamenají stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R⁶ a R7 spolu s atomem dusíku tvoří morfolinovou skupinu, thiamorfolinovou skupinu nebo morfolinovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a čárkované čárky v kruhu „A“ znamenají případnou dvojnou vazbu v těchto polohách.

Tyto· sloučeniny jsou užitečné jako· anestetika.

Známými sloučeninami jsou také methyl-3/3-aretoxχarl·othiolcholonát a methy--33-acetoxyetiothiolchol-5-enát [viz například Jerger a spol.: Helv. Chem. Acta 29, 684 (1946)].

Byla objevena a zde je popsána až dosud neznámá série 3-oxoandrost-4-en-17.p-thio·karboxylátů, které jsou substituovány atomem fluoru, chloru nebo, bromu v poloze 4 a popřípadě jsou substituovány atomem fluoru nebo chloru v poloze 6. Tyto· sloučeniny vykazují dobrou protizánětlivou účinnost a několik nepříznivých vedlejších efektů.

Předmětem vynálezu je způsob výroby esterů kyseliny 4-haiogen-9--lu'0'r-3-0'ooondr'ost-4-en a 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/---hiokarboxylové obecného· vzorce I,

ve kterém znamená

X1 atom· fluoru nebo· chloru,

X² atom fluoru, chloru nebo· · vodíku,

R alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R1 alkanoyl s 2 až 6 atomy uhlíku, když R2 značí α-methyl nebo β-methyl, nebo OR1 a R2 tvoří dohromady isopropylidendioxyskupinu a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2 · znamená dvojnou nebo· jednoduchou

Cl Z =C , \ .....

H jestliže X- znamená atom chloru,

R · alkylovou · skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem ze skupiny, která sestává · z · alkylové . skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykwé . skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu ha_ logenu,

R1 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R² zna|feSsme^ná atom_: vodíku, «-methylovou nebo fíIggg| - methylovou skupinu, nebo

R2 a plná a yTerušo-ggg OR¹ a R² dohromady znamenají 16α,17αl-isopooρylieeneio^;xyskupl·nu, a plná a Čárkovaná čárka mezi atomy uhlíku C-l a C-2 z^r^c^m^e^r^cjíí neto dvojnou vazbu.

Protizánětlivý farmaceutický prostředek na bázi sloučenin vyrobených podle vynálezu sestává z alespoň jednoho· vhodného farmaceutického· excipientu v kombinaci s terapeuticky účinným· množstvím sloučeniny vybrané ze sloučenin · obecného· · vzorce

I, (la), jak shora · uvedeno.

vazbu.

Podstata· tom, že se způsobu podle vynálezu je v sloučenina

II.

obecného· vzorce

OH i

ve kterém X1, X², R1, _ _ vaihá čára mezi atomy C-l a C-2 mají staral uvedený význam, nebo· odpovídající reaktivní derivát sloučeniny obecného· · vzorce II uvede do reakce s bazickou solí sloučeniny obecného vzorce RSH, v němž R má shora uvedený · význam, a značí-li ve sloučenině obecného· vzorce I R1 alkanoyl s 2 ·· až 6 atomy uhlíku a R2 je α-methyl nebo β-methyl, X1, X2 a R mají shora uvedený význam a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2· má shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce III,

SR i

ve kterém X1, X², R a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2 mají shora uvedený význam, se esterifikuje na 17a-alkanoyloxysloučeninu obecného vzorce I.

Jedním aspektem tohoto vynálezu je . sloučenina, která je vybrána ze sloučenin obec-, ného vzorce la (znázorněn na připojeném výkresu na obr. 1), v němž znamená

Z atom síry,

X1 atom fluoru, chloru nebo· . bromu,

X2 atom fluoru, · chloru nebo vodíku,

X- atom fluoru, chloru, bromu nebo vodíku,

X4 skupinu =C=O nebo OH

Z =c

X к H nebo X4 může znatoenat skupinu

20991 6

Reakční schéma A ·(znázorněné na připojeném výkresu na obr. 2 a 3) udává způsob výroby 16a,17a-acetonidů podle tohoto· vynálezu obecného· vzorce IA, v němž X³ znamená atom fluoru, chloru nebo· bromu.

Reakční schéma B (znázorněné na připojeném výkresu na obr. 4 a 5) udává způsob výroby sloučenin podle tohoto’ vynálezu obecného vzorce IB, v němž znamená R1 alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, R² «-methylovou nebo ^-methylovou skupinu nebo· atom vodíku a X³ atom fluoru, chloru nebo· bromu.

Reakční schéma C (znázorněné na připojeném výkresu na obr. 6) uvádí způsob výroby llž-hydroxysloiičenin podle tohoto vynálezu obecného· vzorce IC a TC‘, které mají 9a-po«lohu substituovanou atomem vodíku.

V nejširším aspektu znamená tento· vynález sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom síry,

X1 atom fluoru, chloru nebo· bromu,

X² atom· fluoru, chloru nebo· vodíku,

X³ atom· fluoru, chloru, bromu nebo vodíku,

X4 znamená skupinu =C=O nebo

OH Z =c ,

X X X H nebo· X4 znamená skupinu

Cl

Z =C , X H jestliže. X³ znamená atom chloru,

R alkylovou· skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem· ze skupiny, která sestává z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu,

R1 atom vodíku nebo· alkanoylovou skupinu · s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R2 znamená atom vodíku, α-methylovou nebo*· β-m-ethylovou skupinu, nebo

OR1 a R2 spolu dohromady znamenají 16a,17a-isopropylidendioxy skupinu a plná .a čárkovaná čárka mezi atomy uhlíku C-l a C-2 znamenají dvojnou nebo» jednoduchou· vazbu.

Jedna · podskupina širokého aspektu vynálezu sestává z těch sloučenin obecného· vzorce Ia, v němž znamená

X1 atom fluoru nebo chloru,

X² atom fluoru nebo· vodíku,

X3 atom fluoru, chloru nebo· vodíku,

X4 skupinu

OH

Z =c ,

X

H nebo X4 znamená také skupinu

Cl Z =C ,

X X

H jestliže X3 znamená atom chloru,

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R1 alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R2 znamená a-methylovou nebo· ^-methylovou skupinu, nebo

OR1 a R2 spolu dohromady znamenají isopropylidendioxyskupinu.

Do> pododdělení této· podskupiny patří ty sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž znamená

R2 «-methylovou nebo· ^-methylovou skupinu,

X1 atom fluoru,

X2 atom vodíku nebo fluoru, .

X³ atom vodíku nebo fluoru,

X4 skupinu

OH

Z =c ,

X \

H a ve sloučenině je přítomna dvojná vazba v poloze mezi atomy uhlíku C-l a C-2.

Ze sloučenin tohoto pododdělení jsou výhodnými sloučeniny obecného· vzorce Ia, v němž

X1, X.2 a X3 znamenají všechny atom fluoru, R znamená skupinu methylovou a

OR1 znamená acetát nebo propionát.

Do· jiné podskupiny sloučenin podle tohoto' vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce · Ia, v němž znamenají

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

OR1 a R² spolu dohromady 16a,17a-isopropylidendioxyskupinu,

X4 skupinu

OH Z =c , X_s

X · H

X1 atom fluoru · a

X2 a X³ nezávisle na sobě atom· vodíku nebo fluoru.

Pododdělení této· podskupiny zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu (zvláště methylovou). Ze sloučenin tohoto pododdělení jsou výhodnými sloučeniny obecného· vzorce Ia, v němž X1, X² a X³ znamenají všechny atom fluoru.

Při definování sloučenin podle tohoto· vynálezu pod termín „alkylové skupiny“ patří jak · alkylové skupiny s přímým, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, tedy alkylová skupina s 1 až · 6 atomy uhlíku zahrnuje methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terč.butylovou, pentylovou, isoamylovou, he209916 xylovou a podobné skupiny. Fenylové a benzylové substituenty mohou být substituovány na benzenovém kruhu v polohách 2, 3 nebo 4 jedním - ze substituentů, jako je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (napr. methoxylová, ethoxylová, prcipoxylová, terc.butoxylová a podobné skupiny), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, isopropylová, propylová, terc.butylová, butylová skupina apod.) nebo atom halogenu, jako- je například atom fluoru, chloru, bromu nebo· jodu. Substituovány jsou s výhodou polohy 2 nebo 4.

Termínem „alkanoylová skupina“ se rozumí skupina obecného- vzorce

R⁴—C—, II o v němž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Patří sem např. skupina acetylová, propionylová, ' butyrylová, valerylová, kaproylová a podobné.

Při pojmenování sloučenin podle tohoto vynálezu budou substituenty, které jsou přítomny na androstanovém skeletu, uváděny alfabeticky a sloučeniny budou tedy alkyl(nebo· fenyl- nebo benzyl]-17.S--hiokarboxyláty. Například, jestliže ve shora uvedeném obecném· vzorci - Ia znamenají X1 a χ2 atom fluoru,

X³ -a χ4 atom chloru,

R methylovou skupinu,

R1 acetoxylovou skupinu a

R2 «-methylovou skupinu, pak se sloučenina nazývá methyl-17«-acetoxy-9all3-dichloi-4,6a-difluor-16x-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien1773-thiokarboxylát. · Jestliže však R znamená atom vodíku, ale χ1, χ2, χ3, χ4, R1 -a R2 znamenají totéž, nazývá- se sloučenina 17a-acetoxy-9«,ll3-d!chlor-4,6a-difluor-16x-methyl^-OKoandrosta-l^-díen-iyS-thiokarboxylová kyselina.

Jiným aspektem tohoto -vynálezu je výroba sloučenin podle toh^o.lc- vynálezu, například převedení příslušné aedrost-4-en-17:S-karboxylové kyseliny (nebo jejího- reaktivního- derivátu] na odpovídající 17/Hthiokarboxylát podle tohoto- vynálezu. - Toto- převedení se provádí zpracováním příslušné androst-4-en-17,Í-karboxylové kyseliny (nebo jejího- reaktivního- derivátu) s m-oárním nadbytkem (asi 1,05 -až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke steroidů) vhodné bázické soli, např. soli alkalického kovu, sloučeniny obecného vzorce RSH, v němž R znamená příslušný -alkylový, benzyoový nebo fenylový zbytek. Mezi reprezentativní soli alkalických kovů patří natři ummethylsulfld, natriummethylsulfid, natriumbeezylsulfid, natriumfenylsulfid, kaliumme-hylsulfid a podobné. Soli - -alkalických kovů se mohou zpracovávat buď přímo- s reaktivním derivátem - 17/--karboxylové kyseliny, nebo se může sůl vyrobit - in sítu smícháním· hydridu alkalického- kovu, jako je hydrid sodný nebo- draselný, -s alkyl-, fenyl- -nebo benzylsulfidem. Ke thioesterifikační -reakci dochází snadno- při teplotách asi <od - 10 do- 100 cc (s výhodou za teploty místnosti asi - kolem 20 až 25 °C) ve vodném inertním· rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, diethylformamld, dimethylacetamid a podobná.

Reaktivním- derivátem 17/--karboxylové kyseliny může být chlorid kyseliny, s - výhodou je jím však smíšený anhydrid, - jako- je dialkylfosfátový ester vyrobený- zpracováním dialkyl(s jedním až 4 atomy - uhlíku.) chlorfosfátu - (na,př. diethylchlorfosfátu) s příslušnou 170-karboxylovou kyselinou- v inertním rozpouštědle, jako- je tetrahydrofuran (THF), v inertní atmosféře (dusík) při teplotě asi 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.

Při výrobě sloučenin podle tohoto- vynálezu ze známých pregnanů se může použít několik souhrnných způsobů. Tyto· způsoby jsou znázorněny výše zmíněnými reakčními schématy A až C.

Reakční schéma A znázorňuje -v podstatě způsob výroby 16x,17a-acetonidů podle tohoto vynálezu, -skládající se ze - tří částí. Tyto- části mohou být uskutečněny v jakémkoliv pořadí. Jednou částí je eliminace atomu uhlíku C-21 ze vhodně substituovaného- 21-hydroxy-6«fluorpregnanu nebo· jeho- vhodně substituovaného esteru. Jinou- částí je fluorace, chlorace nebo ' -bromace doi polohy

4. Tře-tí částí je výroba thiokarboxylátu. V reakčním schématu A znamená R vhodnou alkylovou, benzy-ovou nebo fenylovou skupinu, jak je shora definováno- v nejširším aspektu vynálezu, R- alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, χ4 skupinu

OH /

=C ,

X

H nebo skupinu

Cl .

/ =C , \ H

R4 methylovou nebo· ethylovou skupinu a χ- atom fluoru, chloru nebo bromu. V reakčním schématu je fluorace (chlorace nebo· bromace) -třístupňovým, -eliminace atomu uhlíku C-21 v podstatě jednoistupňovým a thioesterifikace jednoštupňovým procesem.

Eliminace atomu- uhlíku C-21 z vhodně substituovaného pregnanu -obecného- vzorce 1 nebo 9 (obr. 2 a 3) se -snadno· provádí jakýmikoliv prostředky známými odborníkům, jako- je použití bromnanu sodného nebo· jodnanu sodného, jak ukazuje USA patent č. 2 769 822, -nebo- použití jodistanu sodného. S výhodou se - však eliminace atomu uhlíku C-21 provádí použitím uhličitanu alkalického kovu v alkoholu za přítomnosti kyslíku. V posledním případě se zpracování provádí za teploty místnosti a atmosférického tlaku, přičemž zdrojem kyslíku je s · výhodou vzduch. Zpracování je obvykle skončeno' za méně než 72 hodin za stálého, prohublávání proudu vzduchu míchanou reakční směsí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2, respektive 10 (obr. 2 a 3).

Když se vyrobí sloučenina obecného' vzorce 2 nebo 10, snadno· se thioesterifikuje metodami shora zde diskutovanými, čímž poskytne n/Mhlokarboxylát obecného· vzorce 3, respektive IA (obr. 2 a 3).

Sloučenina obecného vzorce 3 se dále fluoruje, chloruje nebo brómuje (souhrnně se O’ těchto· pochodech mluví jako· o- halogenacích) do polohy 4 třístupňovou halogenační technikou.

Prvním stupněm halogenace je zpracování sloučeniny obecného vzorce 3 na sloučeninu obecného vzorce 4 (obr. 2], v němž R⁴O znamená methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu. To lze provést například zpracováním velkého molárního přebytku trimethylorthoformiátu v methanolu nebo triethylorthoformiátu v ethanolu za přítomnosti katalytického· množství (tj. méně než 5 % hmot.) vhodného· kyselého· katalyzátoru, jako· je dýmává kyselina sírová, při teplotě varu reakční směsi nebo při teplotě menší. Teplota asi 50 až 55 °C je teplotou výhodnou, molární poměr orthoesteru ke steroidu je obvykle asi 10:1 nebo 30:1. Po skončení zpracovávání se k neutralizaci kyseliny přidává báze. Výsledný produkt obecného vzorce 4 se isoluje a vyčistí metodami známými odborníkům, jako· je krystalizace, chromatografie atd.

Sloučenina obecného· vzorce 4 se pak halogenuje perchlorylfluoridem· (C1O5F) nebo trifluormethoxyfluoridem (CFsOFl jako fluoračními činidly, zdrojem· positivního· chloru, jako jsou N-bromsukcinimid, chlorhydantoin atd., jako· chloračními činidly nebo N-bromsukcinimidem· jako· bromačním činidlem. Vyrobí se S-ketoMca-lluo^chlor nebo· bromjsteroid obecného vzorce 5 (obr. 3)· ‘

Jestliže se používá perchlorylfluorid, což je plyn, dodává se přibližně ekvimolární množství, tj. · asi 1 až · 1,1 molu perchlorylfluoridu na mol sloučeniny obecného· vzorce 4, do· směsi sloučeniny v roztoku, kterým je z větší části aceton, s výhodou v koncentraci 90 · % objemových, a· z menší části voda, s výhodou v koncentraci asi 10 proč., během asi 1 až 3 hodin při teplotě —75 až 20 °C. Teplota je s výhodou na počátku asi —75 °C, načež se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Při použití dichlorhydantoinu nebo N-bromsukcinimidu se zpracování provádí v rozpouštědle, jako je aceton a voda nebo tetraUydoíunui a voda^ γ němž ao rozpustí ιέakční složky. Halogenační činidlo v roz10 pouštědle se přidá ke · sloučenině v podobném rozpouštědle při teplotě ·asi od —50 do. 50 °C.

V jiném aspektu tohoto· vynálezu se výsledná sloučenina obecného· vzorce 5 dále isoluje a zpracovává s vhodnou · bází, jako· je uhličitan alkalického kovu, např. uhličitan draselný, ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako· je alkajnol, např. methanol, v inertní atmosféře. Pregna-l,5-dien se přesmykuje na· žádaný 4-fluor (4-chlor- nebo· 4-brom)-3-oxo-pregna-1,4-dien obecného vzorce IA (obr. 3).

Sloučenina obecného vzorce 7 se snadno· halogenuje na sloučeninu obecného vzorce 9 přes meziprodukty 7 a · 8 stejným· halogenačním způsobem, jak je shora popsáno (viz obr. 2 a · 3).

Po vyrobení žádaného· 3-ketoandrosta-l,4-dienu obecného vzorce IA se snadno: selektivně hydrogenuje A¹⁽2)-dvojná vazba této · sloučeniny prostředky známými odborníkům, čímž se získá odpovídající B-ketoandrost-4-en.

Reakční schéma B znázorňuje způsob výroby sloučenin podle tohoto· vynálezu obecného vzorce la, kde

R¹ znamená alkanoylovou skupinu,

R2 znamená α-methylovou skupinu, ^^-methylovou skupinu nebo· atom vodíku,

X³ znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

X¹, χ2, X4 a· R znamenají, jak shora uvedelnlo v širokém aspektu tohoto vynálezu, a

R³ · a R4 znamenají, jak shora uvedeno·.

Způsob výroby je v podstatě týž jako· v reakčním· schématu A, až ha to, že alkanoylová skupina R4 se zavádí do- sloučenin obecného· vzorce 12 a 11 za vzniku sloučenin obecného vzorce 13, respektive 17 · (viz ob-r. 4). Zavedení alkanoylové skupiny se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce 12 nebo· 11 s vhodným · anhydridem, jako· je například anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny máselné, anhydrid kyseliny valerové a· podobné, ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkanol (např. methanol, ethanol), nebo· v nadbytku anhydridu samotného za přítomnosti organické báze, jako je amin (např. pyridin, trietihylamin j V případě, že χ4 znamená

OH /

=C , \

H zpracovává se s výhodou dostatečné množství anhydridu (např. anhydridu kyseliny octové) za přítomnosti ethylatninu a· dimethylaminopyri0inu za vzniku 1Ъ3,171оп,2.1-1:г0ncetoxysteroOdu obecného vzorce 17. Výsledná sloučenina se pak halogenuje v poloze 4, jak je shora uvedeno· pro· reakční schéma A, odstraní se atom uhlíku C-21, jak je shora uvedeno, a konečně se vyrobí alkyl-, fenyl- nebo benzyl-17(3-thiokarboxylát vzorce IB (obr. 5).

V tom případě, kdy sloučeninou obecného vzorce 20 (viz obr. 5) je 11/3,17a,21-triacetoxysloučeni-na, nejdříve se s výhodou hydrolyzuje bází (slabou bází), jako je uhličitan draselný v methanolu, za teploty asi 10 až 50 ^CC, např. za teploty místnosti, za vzniku 11/3,17a,21-trihydroxysloučeniny obecného vzorce 21. Tato sloučenina se zpracuje s uhličitanem draselným a kyslíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22, která se pak alkanoyluje anhydridem kyseliny propionové v poloze 17 a, jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 23. Tato pak zpracováním poskytne sloučeninu podle tohoto vynálezu obecného· vzorce IB, jak shora uvedeno.

Jestliže se nejdříve odstraní atom uhlíku C-21, vyrobí se sloučenina obecného vzorce 12 (obr. 4). Tato sloučenina se pak zpracuje s vhodným anhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13, která se dále thioesterifikuje na sloučeninu obecného vzorce 14. Halogenací poskytne tato sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce IB.

Získaný 1,4-dien obecného vzorce IB se snadno převádí na odpovídající A⁴-o-lefin metodami známými odborníkům, jako je hydrogenace s tris(trifenylfosfin)chlorrhodiem v ethanolu.

Jestliže X³ ve sloučenině obecného vzorce Ia znamená atom vodíku, potom se postupuje podle reakčního· schématu C s výchozí sloučeninou obecného vzorce 24 (obr. 6), v němž OR¹ a R² mohou znamenat 16α,17α-acetonid, nebo· jestliže R² znamená «-methylovou nebo /З-methy lovou skupinu nebo atom vodíku, pak znamená R¹ atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu, R³ a R⁵ alkanoylovou skupinu, X¹ atom fluoru, chloru nebo bromu, R znamená, jak shora uvedeno а X² znamená atom fluoru, chloru nebo vo-. díku.

V prvém stupni se sloučenina obecného vzorce 24, jestliže je to· vhodné, alkanoyluje v -polohách 17a,11/3,21, jak shora uvedeno. Pak dochází к halogenací do polohy 4 přes enaminový meziprodukt obecného vzorce 26, který se vyrobí zpracováním sloučeniny obecného vzorce 25 s vhodným aminem, jako je pyrrolidin, v inertním organickém rozpouštědle, jako· je benzen nebo methanol, za teploty asi 10 až 100 °C, s výhodou za teploty 50 až 55 °C.

• Další stupně v reakčním schématu, které následují bezprostředně po· předcházejícím stupni, jsou v podstatě shora uvedeny. Převedení sloučeniny obecného· vzorce 28 na sloučeninu jednoho z obecných vzorců 30, IC nebo· IC‘ (obr. 6) se provádí způsoby známými odborníkům, jako· je vařením pod zpětným chladičem v dioxanu a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu při teplotě varu rozpouštědla po· dostatečně dlouhou dobu (obvykle méně než 24 hodin). Tím se vyrobí sloučenina obecného vzorce 30 nebo IC‘.

Výchozí materiály obecných vzorců 1, 11 nebo 24 (obr. 2, 4 a 6) pro reakční schémata A až C se snadno vyrábějí ze sloučenin známých odborníkům podle známých metod.

Mezi vhodné 21-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-eny nebo pregna-l,4-dieny patří známé sloučeniny, jako jsou kortikostenon, hydrokortisoin, prednisolon, betamethason, dexamethason, paramethason, triamcinolonacetonld, fluocinolonacetonld a podobné. Jestliže se postupuje způsoby obecně známými odborníkům, mohou se steroídy s relativně jednoduchou strukturou převést na jiné struktury, jak je žádáno.

Například výchozí 6-fluor- nebo· 6-chlorsteroidy se mohou vyrobit ze známých steroidů, jako· jsou 17a-hydroxyprogésteron nebo hydrokortison, zpracováním 3-methoxypregna-3,5-dienu (vyrobeného zpracováním

3-ketopregn-4-enu s triethylorthoforimiátem v methanolu) s perchlorylfluoridem v dimethylformamidu nebo s dichlorhydantoínem v acetonu.

Jiné výchozí 6-fluorsteroidy, které jsou použity v tomto· způsobu výroby nových 17/3-thiokarboxyiových kyselin podle vynálezu, jsou popsány v literatuře a v patentech, například viz USA patenty číslo· 2 983 737,

983 839, 3 053 838, 3 057 858, 3 124 251,

126 375, 3 201 391 a 3 248 369.

Atom fluoru, chloru nebo· bromu se do polohy 9a zavádí zpracováním steroidního 9/3,11/3-oxidu s fluorovodíkem, chlorovodíkem, respektive bromovodíkem v inertním nevodném, s výhodou v bezvodém rozpouštědle nebo· ve směsi takových rozpouštědel. Například podle USA patentu č. 3 211756 se používá komplexu fluorovodíku s močovinou. Steroidní 9/3,11/3-oxid se vyrábí z odpovídajícího pregna-1,4,9 (11} -trienu.

Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-diony nebo odpovídající 4,9(11 J-dieny jsou známy nebo se mohou vyrábět zpracováním známého 11-hydroxysteroidu, jako je prednisolon, 6a-fluorprednisolon nebo podobné, v dimethylformamidu a pyridinu; 20 až 24 hodin se zpracovávají s methansulfonylchloridem asi s 5 % kysličníku sírového· za teploty místnosti, potom se extrahují methylenchlori-dem a isolují způsobem uvedeným v příkladu ЗА USA patentu č. 3 009 933.

Pregna-1,4,9 (11 )-trieny nebo pregna-4,9 (11)-dleny se také převádějí na výchozí materiály pro výše uvedená reakční schémata А, В nebo C prostředky známými odborníkům. Například se zpracovávají s chlorem podle způsobu USA patentu č. 3 009 933, čímž se získávají odpovídající 9a,ll$-dichlorpregna-l,41dieny ( tj. X³ znamená atom chloru а X⁴ znamená skupinu

Cl / =C ); \

H nebo 9αjDhlor-ll^-hydroxysloučenina se vyrábí zpracováním příslušného pregna-1,4,9 [ll]-trienu v dioxanu s. dibromhydantoinem, respektive s dichlorhydantoinem. Ten se může isolovat a vyčistil nebo· se může zpracovával s hydroxidem, sodným na odpovídající 9/3,Ιΐβ-epoxid, který se zpracovává s chlorovodíkem, . brcimo,vodíkem nebo· fluorovodíkem, jak · shora uvedeno.

Ιΐβ-Hydroxy (9-nesubsliluovaný jsleroid se snadno· vyrobí z 3-keto-6a-substituova-ného· pregna-1,4-dienu nebo pregn-4-enu metodami dobře známými odborníkům, jako· je použití Cunninghamella blakesleana, Cunninghamella bainleri, Curvularia lunata nebo jiných vhodných mikroorganismů ve vhodném prostředí, kleré selektivně poskytuje žádaný lllú-hydroxysleroíd.

16-Methylová skupina se zavádí zpracováním odpovídajícího· 20-keto-16-pregnenu s methylmagnesiumbromidem za přítomnosti chloridu mědného· v etheru, jako· je letrahydrofuran. 20-KetO'-16-pregnenový steroid se vyrobí z 3,20-bissemikarbazonu 3,20-dikelo-17a-hydroxysteroidu, který se zpracuje s . ledovou kyselinou octovou a s anhydridem kyseliny octové. Výsledný produkt se potom zpracuje s vodnou kyselinou pyrohroznovou.

17a-Hydroxyskupina se k 161-rnethylskupině zavádí zpracováním odpovídajícího· 16-methylpregn-16-enu (který se vyrábí zpracováním odpovídajícího· pregn-16-enu s diazomethanem a následujícím zahřálím výsledného· produktu na 180 °C] s peroxidem vodíku ve vodném bázickém prostředí. Výsledný 16,17-oxiclo-11-ineeliylsseroid se zpracuje s bromovodíkem v ledové kyselině octové. Získaný · 16,17-bromhydrin · se hydrogenuje na paládiovém katalyzátoru. Získá se odpovídající 16_Jl-methyl-17α-hydroxyderivát.

17a-Hydroxyskupina se k 16a-methylskupině zavádí metodami známými odborníkům, jako· je metoda popsaná Edwardsem · a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 82, 2318 (1960], · Příslušný 21-substituovaný 16a-methylpregna-l,4-dien--3,20-dio!n se tam převádí na 20-enolacetát varem s anhydridem kyseliny octové a s čerstvě předestilovaným acetylchíoridem pod zpětným chladičem; 20-enolacelál se isoluje a zpracovává s monoperftalovou kyselinou v etheru a benzenu. Získá se 17,20-epoxid, který se dále zpracovává s methanolem a vodným hydroxidem · draselným, čímž se získá 16a-melhyl-17a-hydroxysleroid, který se isoluje způsoby známými odborníkům.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro · odstraňování zánětů u savců, a specifičtěji jsou užitečné pro odstraňování záněllivých projevů na kortíkoidy citlivých zánětlivých kožních Onemocnění (dermatitid]. Počáteční přiblížení protizánětlivé úClnností jG provedeno podle způsobu, který uvádějí S. W. McKenzie a R. B. St-oughton:

„M-ethod for -Gornparing Perculaneous Absotption of Steroids“, Arch. Dermat. 86 (1962], nebo jeho· modifikacemi.

Záněty u savců, zvláště u · lidí, jsou obvykle potírány podáváním· terapeuticky účinného množství nových steroidů podle tohoto vynálezu postiženým savcům, tj. .takového množství, které má za následek zlepšení zánětu. Ze steroidů se s výhodou nejdříve formulují vhodné farmaceutické prostředky, jak zde bude dále diskutováno, kleré se potom· uvedou do· kontaktu s napadeným místem. Účinné množství závisí na speciálních podmínkách a na savci, který je léčen, ale pohybuje se v rozmezí 0,001 % hmotnostního· až 10 o/o hmotnostních farmaceutického · prostředku, s výhodou 0,01 až 1 % hmotnostní prostředku. Jestliže se používá koncentrace v uvedených mezích, pak se na zanícené místo· aplikuje terapeuticky účinné množství a současně množství bez vedlejších účinků, lj. množství dostatečné k vyvolání protizánětlivé odpovědi, ale nedostatečné k nepříznivému ovlivnění příjemce.

Sloučeniny podle tohoto· vynálezu mají nejen protizánětlivou účinnost, ale vykazují laké nízkou systémovou účinnost podle laboratorních zkoušek. To· dovoluje aplikaci účinného množství protizánětlivých sloučenin s malým nepříznivým účinkem na zbytek systému savců.

Nové steroidy podle tohoto· vynálezu mohou· být formulovány s vhodnými farmaceutickými exc.ipi.enly známými odborníkům, čímž se vyrobí zvláště účinné protizánětlivé prostředky. Účinné množství steroidů je obvykle· asi 0,001 až 10 '% hmotnostních, počítáno na ·· celý prostředek. Zbytek prostředku tvoří asi 90 až 99,999 % hmotnostních alespoň jednoho vhodného· excipientu. · Mezi tyto excipienty patří farmaceuticky přijatelné rozpou^š^l^ě^dk·' a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, kleré tvoří farmaceutický prostředek.

Farmaceuticky přijatelným· rozpouštědlem je takové rozpouštědlo, kleré je v podstatě netoxické a nedráždivé za podmínek, za kterých se používá, a kleré může býl lehce formulováno do klasických léčivých prostředků, jako· jsou například prášky, krémy, masti, umývadla, gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky nebo podobné. Mezi zvláště výhodná rozpouštědla- patří voda, glycerin, propylenk-arbonát a glykol, jako· je 1,2-propylendiol (tj. pro.pylengyfkD1], 1,3-propyIendiol, polyethylenglykol s molekulovou hmotností · od 100 do 10 000, · dípropylenglykol ald. a vzájemné směsi těchto- rozpouštědel.

Krémy pro lokální použití se mohou vyrábět jako· polotuhé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Základní formulace krému podle definice je emulze, která je dvoufázovým systémem s jednou kapalinou [například luky nebo oleji] dispergovanou ve formě malých kuliček v jiné látce (např.

1· v rozpouštědlové fázi glykol-voda), která může být použita jako primární rozpouštědlo pro nové steroidy. Prostředek ve formě krému může obsahovat mastné alkoholy, povrchově aktivní činidla, minerální olej nebo vaselinu a jiná typická farmaceutická pomocná činidla (adjuvanty), jako jsou antioxidanty, antisep.tika nebo kompatibilní pomocná činidla. Základní formulaci typického krému udává tabulka:

směs voda-glykol (15 % nebo více glykolu) až 99 dílů hmot, mastný alkohol až 20 dílů hmot, neiontové povrchově aktivní činidlo až 10 dílů hmot, minerální olej až 10 dílů hmot, typická farmaceutická pomocná činidla až 5 dílů hmot: účinné složky

0,001 až 10 dílů hmot.

Mastný alkohol, neiontové povrchově aktivní činidlo a jiná pomocná činidla jsou diskutována v USA patentu č. 3 934 013, který je zde zahrnut jako odkaz.

NlOiVé sťertaidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány jako masti. „Klasickou“ mastí je polopevný bezvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bílou vaselinu, vhodné rozpouštědlo, jako je glykol, a může obsahovat proipylenkarbonát a jiné farmaceuticky vhodné přísady, jako jsou povrchově účinná činidla, například Spán a Tween, tuk z ovčí vlny (lanolin), spolu se stabilizátory, jako· jsou antioxidanty, a jiná pomocná činidla shora uvedená. Základ typické „klasické“ masti ukazuje tabulka:

bílá vaselina40 až 94 dílů hmot, minerální olej až 20 dílů hmot, glykolové rozpouštědlo až 15 dílů hmot, povrchově aktivní činidlo až 10 dílů hmot, stabilizátor až 10 dílů hmot, účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot.

Jiné vhodné základní formulace mastí, které používají propylenkarbonát, se popisují v USA patentu č. 4 017 615 a v USA patentu č. 3 924 004. Následuje základní formulace typické masti, která obsahuje 'propylenkarbonát:

účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot.

propylenkarbonát až 10 dílů hmot, rozpouštědlo až 10 dílů hmot, povrchově aktivní činidlo až 10 dílů hmot, bílá vaselina až 97 dílů hmot.

Vhodná rozpouštědla, vhodné povrchově aktivní látky, vhodné stabilizátory atd. jsou uvedeny v USA patentu č. 3 934 013.

Vhodný základ „neklasické“ bezvodé, vodou omýváte lné „masti“ je popsán v USA patentu č. 3 952 930. Následuje reprezentativní složení podle tohoto vynálezu, které využívá takovýto základ:

glykolové rozpouštědlo až 35 dílů hmot, mastný alkohol až 45 dílů hmot, kompatibilní změkčovadlo až 15 dílů hmot, kompatibilní pojivo až 15 dílů hmot, průnikové činidlo až 20 dílů hmot, účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot.

Preparace I

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného· vzorce Ia, v němž znamená

Z atom kyslíku,

X¹ atom fluoru,

X² atom, fluoru, chloru nebo* vodíku,

X³ atoim fluoru, chloru nebo bromu,

X⁴ skupinu

OH / =c x₄ H nebo X⁴ znamená skupinu Cl =C X H jestliže X³ znamená atom chloru,

R atom vodíku,

R¹ alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a

R² atom vodíku nebo methylovou skupinu.

A. 10 g flumethasonu se zpracuje za teploty místnosti s 50 ml triethylaminu, 50 ml anhydridu kyseliny octové a 2 g 'dimethylaminopyridinu. Směs se zahřívá 5 hodin na parní lázni. Analýza reakční směsi po této době chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (TLC), -eluce 10 o/_o ethylacetátu s 90 % dichlormethanu, ukazuje, že reakce je ukončena. Směs se ochladí v lázni s le209916 dem a vodou a pomalu se zředí vodou natolik, aby její celkový -objem byl 2 litry. Polokrystalický vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí ve 200 ml dichlormethanu (DCM), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a oddestiluje do sucha. Zbytek se rozpustí v DCM. Roztok se nechá projít sloupcem silikagelu (100 g), eluce nejdříve 100 % DCM, později směsí 4 % ethylacetátu v DCM. Homogenní frakce se spojí a odpaří do- sucha. Zbytek se krystalizuje ze směsi dichlcrmethan-methanol a zfiltruje. Filtrát se odpaří na vodní lázni. Získá se 113,17a,21-trlacetoxy-6a,9a-difluor-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20 -dion;

g triacetátu, který se vyrobí tímto- způsobem, se zpracuje se 150 ml trimethylorthoformiátu a 50 ml bezvodého- methanolu za přítomnosti 5 ml dýmavé kyseliny sírové jako katalyzátoru. Reakční směs se zahřívá na 40 až 50 °C po- dobu 30 minut. Potom -se přidá 25 ml triethylaminu (TEA). Směs se -odpaří za sníženého -tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 203 ml DCM, promyje se třikrát 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo -se oddestiluje za sníženého- tlaku. Zbytek se rozpustí ve 25 ml pyridinu -a zpracuje se - za teploty místnosti s 5 ml anhydridu kyseliny octové během jedné hodiny. Reakční směs se pomalu zředí 500 - ml - vody a 4 hodiny se míchá za teploty místnosti. Takto získaná sraženina se odsaje, promyje vodou, rozpustí ve 200 ml DCM, vysuší bezvodým síranem -sodným, - zfiltruje a -odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu směsí DCM/'hexan. Odpařením homogenních frakcí se získá 7,5 g 11/3,17a,214riaicetoxy-6,9a-difluor”16«-methyl-3-metho-xypregna-l,3,5-trien-20-onu.

Směs 10 g trienoletheru, který se vyrobí tímto způsobem, ve 300 ml směsi 90 % acetonu s 10 0/0 vody se za teploty místnosti zpracovává s pomalým - proudem perchlorylfluoridu po· dobu 45 minut. Reakční směs se zředí 300- ml vody. Aceton se odstraní oddestllováním za sníženého tlaku. Takto- získaná sraženina se extrahuje DCM, promyje se třikrát 50 ml vody, vysuší -se bezvodým síran-elm sodným a za sníženého- tlaku se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje - na 100 g silikagelu, eluce směsí DCM/hexan. Polarita eluentu se postupně zvyšuje ^až na ¹⁰⁰ % ^DCM. Flomogenní fra^kce^{, k}teré obsahují 113,171,/11.+^1^+^(^01:00^^10^,(^9/^^-11--fluor-16a-methyl-l ,5-dien-3,20-dion, se spojí a odpaří - do- sucha. Získá se 5,3 g 11/^,:^7^,21-triacetoxy-4 a,6,9 a-triflucr-16a-methyl-l,5-dien-3,20-dionu;

g ^11/^-^/^^^<^,21-^^-taace^tox^y-4«^,6^,9αt/I^ii^?l^uσr^-

Mea-methylpregna-l^^ien^^^ra^ ^vy- rob^eného^- tfmto způsobem, ve 300 ml metha^{- nolu se za te}p^loty mfetnostt zprac°^vá^vá ^{s 2} , g ^bezvodého u^hlicitanu dra^selného· 1 ho^dinu po^{d dus}í^kem., ^Směs se o^kyselí přidáníni 10 ^{inl l}edové ^kyse^lin^y -octové. Srně^{s se} zředí 300 ml vody. Methanol se -oddestiluje za sníženého- tlaku, čímž -se získá krystalická sraženina 4n,6,(^í^/^^:rifluor-11^3^,17n^,21-trihydroxy-16a^methylpregna-l,4-die,n-3,20t -dionu;

g 4,6«9a-trifluor-113ř,17a,21-trihýdrox^y-10-a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dio-nu ve

300 ml bezvodého methanolu se zpracovává se 30 g bezvodého* uhličitanu - draselného za teploty· -místnosti za míchání po· dobu 24 hodin, přičemž -se reakční směsí stále probublává vzduch. Aby se udržoval konstantní -objem reakční směsi, přidává se občas -methanol. Reakční směs - se zředí 300 ml vody a okyselí - se - koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Z reakční směsi se za sníženého tlaku -oddestiluje většina methanolu. Směs se -ochladí na teplotu místnosti. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Získá se 4J^r^,,^č^-^-^t^ifluor-lJ^/í17a^-d^i^t^y^c^]^c^:^y^-^1^6a^-^methyl-3-oxoandrosta-l,4-dten-173-karboxylová kyselina;

g 4,6n,9я-triflu·OlillЗ,17·α-dihydroxy-16-a-methy 1-3 -oxx-on drosta- l,4-dien-173-karboxylové kyseliny se zpracuje za teploty místnosti s 50 ml anhydridu kyseliny propicno-vé a 50 ml bezvodého· - pyridinu. Směs se míchá jednu - hodinu, potom- se zředí - vodou na - objem 2 litry, přičemž se směs ochladí v lázni s ledem a vodou. Takto získaná krystalická sraženina - se -odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 4,6«,9a-trifluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17.γ-proρionyloxynndrostall,4-dten-773t -karboxylová kyselina.

Jestliže se ппЬгпГ! flumethason příslušným výchozím materiálem, vyrábějí se - podobně tyto sloučeniny:

9α,llS-dichlor-4,6x-difluor-16n-methylt3-oxo-177apropiΌnyУl·oyyndrrota-l,4-dien-173--arbGxylová kyselina,

9n-brom-4,6n-difluor-113-hydroxy-16«-methyl-3-oxo-17«-propionyloxyandrosta-l^-dien-^-karboxylová kyselina,

9n-chlor-4_;6«-difluo-lll-^Уrdooxy-16n-methy--3-oxo-177apropionyloxyandro-s ta Л 4 4- dee^ 173-kar b oxylová kyselina,

6«,9'adichlor-4-fluor-113~hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17¢--prρpl·enyl·oxyandrosaall,--dien-173-krrooxylová kyselina,

9n-brom-6«-chlor-4-fluor-113-hydroxy-16α-^:

-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrotta-l,4-dien-173-karboxylová kyselina,

4,9«-dif luor-113-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17¢a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17.3-karboxylová kyselina,

9a-chlor-4-fluor-llfS-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-ipropionyloxyandrosta-l,4-die.n-17/S-karboxylová kyselina, a

9a-brom-4-fluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxoi-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17jS-karboxylová kyselina.

C. Jestliže se nahradí anhydrid kyseliny propionové anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny máselné, anhydridem kyseliny valerové nebo· anhydridem kyseliny kapronové, vyrábějí se odpovídající 17a-acetáty, 17a-butyráty, 17a-valeráty nebo 17a-kapronáty, např.

17a-acetoxy-4,6a,9ia-trifluor-ll/?-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/J-karboxylová kyselina,

17a-butyroxy-4,6a,9a-trifluor-ll/J-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17j3-karboxylová kyselina,

17a-kaproyloxy-4,6a,9a-trifluor-ll_J3-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina,

4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-dxo-17a-valeryloxyandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina a podobné.

D. Z výchozích materiálů, které obsahují 16/3-me.thylový substituent, nebo z výchozích materiálů, které nejsou v poloze 16 substituovány, se vyrábějí shora uvedené sloučeniny, kde R² znamená skupinu 0-methylovou nebo atom vodíku, např.

17a-acetoxy-4,6a,9a-trifluor-ll/J-hydгоху-16/3-те111у1-3-охоапйго81а-1,4-dien-17/3-karboxylová kyselina,

17a-butyroxy-4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16/J-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17.|3-karboxylová kyselina,

17a-kaproyloxy-4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroxy-16j?-methyl-3-axoandrosta-l,4-dieh-17/3-karboxylová kyselina,

4,6a,9a-trifluO'r-ll/3-hydroxy-16,e-methyl-3-oxo-17a-pr'Opionyloxyandrosta-l,4-dien.-17/J-karboxylová kyselina a podobné.

Preparace II

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom kyslíku,

X¹ atom fluoru,

X² atom fluoru, chloru nebo· vodíku,

X³ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X⁴ skupinu

OH /

=C \

H nebo X⁴ znamená skupinu

Cl

Z =C

H jestliže X³ znamená atom chloru,

R atom vodíku a

OR¹ a R² spolu dohromady znamenají 16a,17a-acetonid.

A. Nahradi li se flumethason v části 1 preparace I fluocinolonacetonidem a jestliže se postupuje v principu způsobem tam uvedeným, vyrobí se 4,6a,9a-trifluor-ll|S-hydroxy-16a,17a-isopropylide.ndio«y-3-oxoandrosta-l,4-dien-17 /З-karboxylová kyselina.

B. Nahradí-li se fluocinolonacetonid v části A této preparace příslušným výchozím •materiálem, vyrábějí se podobně jiné sloučeniny, jako jsou

9a,ll/3-dichlor-4,6a-difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17(S-karboxylová kyselina,

4,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/S-karboxylová kyselina,

9a-chlor-4-fluor-ll|3-hydroxy-16a,17₁a-iso· propylidendioxy-3-oxcandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina, a podobné.

Preparace III

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž

X¹ znamená atom chloru nebo bromu a

Z, X², X³, X⁴, R, R¹ a R² znamenají totéž jako v preparaci I.

A. Jestliže se postupuje v podstatě způsobem podle preparace I, ale nahradí-li se perchlorylfluorid dichlorhydantoinem nebo dibromhydantoinem ve vodném acetonu, vyrábějí se tyto sloučeniny:

4-chlor-6a,9a-difluor-ll/l-hydrO'Xy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- l,4-dien-170-karb'oxylová kyselina,

4,9a,ll/3-.trichlor-6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-iproptonyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina,

4-chlor-9a-fluo.r-ll|S-hydroxy-16a-methyl209916

-3-oxo-i Ία -ргорюп yloxya.ndrosta-1,4-dien-17jSkarboxylová kyselina,

4,97-dichlor-lie-hydroxy-16a-methyl-3-0X0-117áprOpionyloxyandrostá-l,4- .

-die.n-17/3-kkáboxylová kyselina, analogické 4-bromsteroidy a podobné.

B. Postupuje-li se v podstatě způsobem podle preparace I části B, vyrábějí se jiné r7«-alkar^t)ylO:^y^i^řUŤváty sloučenin z části A této preparace, jako jsou 17a-acetáty, 17a-buityráty, 17a-valeráty nebo 17a-kapronáty.

C. Z výchozích materiálů, které mají 16,β-methylovou skupinu, nebo· z výchozích materiálů, které nejsou v poloze 16 substituovány, se vyrábějí sloučeniny částí A a B této preparace, v nichž R² znamená β-methylovou skupinu nebo atom vodíku.

Preparace IV

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž

X1 znamená atom chloru netto bromu a

Z, χ2, χ3, X.4, r, R1 a R2 znamenají, jak shora uvedeno v preparaci II.

Postupuje-li se v podstatě způsobem podle částí A a B preparace II, ale nahradí-li se p-erchlorylfluorid dichlorhydantoinem nebo dibromhydantoinem ve vodném acetonu, vyrábějí se podobně tyto· sloučeniny:

4,9a-dichlor-67-fluor-ll.e-hydroxy-16a,17a-isopropylidendюxy-3-oxoandrosta-M-dien-ne-karboxylová . kyselina,

4-chlrtr66,97-kitluorrllp-hydroxy-1íiá17a-isopropylidendicxy-3-oxoandrosta-l^dien-ne-karboxylová kyselina,

4,9α,11β-ΐΓΚ:ΜθΓ-6α4:1υο:Γ-16α,^-i&rpropy1idendioxy-3-ox<randrr·sta-l,4-diee-17β-karboxylová kyselina,

4,6α,9α--richlor-llβ-hyrrxxy-16a',17a-isopropyUdendioxy-3-axoandrosta-1,4-dien-17e-karboxy1ová kyselina, analogické 4-bromsteroidy a podobné.

Preparace V

Tato· preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž znamená

X1 atom· fluoru, chloru nebo bromu, χ2 atom fluoru, chloru nebo vodíku, χ3 atom vodíku,

X⁴ skupinu

OH

Z =c ,

X

H

Z atom kyslíku,

R atom vodíku,

R1 alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

R2 atom· vodíku, α-methylovou nebo β-methylovou skupinu a mezi atomy uhlíku C-l a C-2 je jednoduchá vazba.

A. 20 g paramethasonu (6a-fluor-16a-methylprednisolonu) se dehydrogenuje metodami zde uvedenými za vzniku 6a-fluor-16a-methylhydrokortisonu;

g sloučeniny vyrobené podle předcházejícího odstavce se přidá asi k · 5 g pyrrolidinu během 5 až 24 hodin. Když TLC analýza ukazuje, že reakce je ukončena, oddestiluje se za sníženého· tlaku rozpouštědlo. Získá se 6-fluorrtlβД7α,21-trihydroxy-16á-methyl·3-pyrrr1idiny1pгegna-3,5-dien-20-on. Enamin se pak vyčistí tak, že se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, zfiltruje a rekrystaluje nebo se chromatografuje na kysličníku hlinitém;

g vyčištěného „enaminu“ z předchozího· stupně se rozpustí asi ve 20· ml pyridinu. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Do· míchané směsi se zavádí proud perchlorylfluoridu a průběh zpracování se sleduje TLC analýzou. Když analýza ukazuje, že zpracování je ukončeno·, směs se za sníženého tlaku zahustí. Získá se surový zbytek 4«,6-difluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregn-5-en-3,20-dionu. Surový produkt se vyčistí krystalizací ze vhodného* rozpouštědla nebo chronatografií na silikagelu;

0,5 g sloučeniny, která byla vyrobena v íppedcházejícím odstavci, se rozpustí ve 20 mililitrech ethanolu pod dusíkovou atmosférou. Přidá se katalytické množství (přibližně 20 % ekvivalentu, vztaženo na steroid) bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá 1 až 5 hodin za teploty místnosti za současného sledování průběhu zpracování TLC analýzou. Když analýza ukazuje, že zpracování je ukončeno, přidá se ke zneutralizování uhličitanu draselného ledová kyselina octová. Potom se směs zahustí na malý objem a zředí vodou. Získá se krystalická sraženina 4,6α-difluor-l1β,t 17α,21-trihydroxy-16á-methy1pregn-4-en-3,20-dionu;

250 mg výsledného· produktu se dále smíchá s 10 ml methanolu a 50 mg bezvodého· uhličitanu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti a · atmosférického tlaku, zatímco se reakční směsí probublává proud vzduchu. Aby se udržoval konstantní objem, ppidává se v periodických intervalech methanol. Po 22 hodinách se reakční směs zředí vodou na celkový objem 300 ml, pomalu se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková za míchání, dokud pH není

2. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Získá se 4,6a-dtf1urr-11β,17a-dthydгoxy-16átlne:thy--3toxoandrrstt4ten-17β-kárbrxy1rvá kyselina.

Postupuje-li se v zásadě způsobem podle této preparace, ale nahradí-li se perchloryl209916 fluorid dichlnrhydantoinem nebo· N-bromsukcinimidem, vyrábějí se podobně tyto sloučeniny:

4-chlor-6^-fluor-ll^,17a-diliydr-oxy-16a-methyl-3-oxo-androst-4-en-17$-karboxylová kyselina,

4-brom-6a-fluor-ll^,17a-dihydroxy-16a-miethyil-3 oxbandríO'St-3 en-17/j-karboxylová kyselina,

4-fluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17i^-ikarboxytová kyselina a podobné.

B. Zpracováním každého výsledného produktu s anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny propionové, anhydridem kyseliny máselné, anhydridem kyseliny valerové nebo anhydridem kyseliny kapronové, jak je shora uvedeno v částech A a C preparace I, se vyrábí odpovídající 17a-acetát, 17a-propio-nát, ΙΖα-butyrát, 17a-valerát a 17a-kapronát.

C. Jestliže se vychází z výchozích materiálů, které mají 16^-methylový substituent, nebo jestliže výchozí materiály v poloze 16 nejsou substituovány, vyrábějí se sloučeniny částí А а В této preparace, pro něž R² v poloze 16 znamená 16/3-methylovou skupinu nebo- atom vodíku.

P r e p а г а с e V I

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž OR¹ a R² spolu dohromady znamenají 16ůr,17a-iso'propylidendio-xyskupinu а X¹, X², X³, X⁴, Z a R znamenají shodně, jak shora uvedeno v preparaci V.

A. Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle části A preparace V, ale nahradí-li se paramethason 6a-fluor-ll^-hydroxy-163,17ia-isoipropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionem, vyrobí se 4,6a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy -3-0‘Xoandrost-4-en-17£-karboxylová kyselina.

Nahradí-li se perchlorylfluorid dichlorhydantoinem nebo dibromhydantoinem, vyrábějí se tímto způsobem tyto sloučeniny:

4-chlor-6a-fluor-ll/j-hydroxy-16Y,17tf-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17/3-karboxylová kyselina,

4-Ьго1т-6сНШог-11/3-1^гоху-1б2,17а-isopropylide.ndioxy-3-oxoandiOst-4-en-17/3-karboxylová kyselina,

4-fluor-ll/3-hydroxy-16.7,17a-isopropylidendi'oxy-3-oxoandro'st-4-en-17,/3-karboxylová kyselina a podobné.

V následujících příkladech jsou uvedena specifická provedení způsobů výroby sloučenin podle vynálezu. Tyto jsou zde uvedeny pouze jají-o ilustrace a nelze je interpretovat tak, že 'omezují rozsah připojeného předmětu vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X², X³, X⁴, R¹ a. R² znamenají, jak shora uvedeno v preparaci I.

A, 600 mg 4,6a,9a-Trifluor-ll_í3-hydroxy-16*-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandroS’ ta-l,4-dien-17^-karboxylové kyseliny (vyrobené padle preparace I), 8 ml .tetrahydrofuranu (THF) a 0,2 ml triethy laminu (TEA) se umístí do vhodné reakční nádoby. Směs se míchá za teploty místnosti v dusíkové atmosféře. Ke směsi se přidá 240 mg diethylchlcrf osfátu [ DCP: (C2H5O) 2P (O ) Cl ]. Reakční směs se 6 hodin míchá v dusíkové atmosféře za teploty místnosti, načež se přidá 0,04 ml TEA a potom 0,05 g DCP ve 3 ml THF. Výsledná směs se míchá dalších 17,5 hodiny. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 10 ml THF, 2,05 ml roztoku připraveného z 20 ml DMF, 0,758 g 57% hydridu sodného a 0,86 g methylsulfidu (MES) se přidá к filtrátu a výsledná směs se míchá asi 5,5 hodiny. Během této doby se přidá další 1 ml roztoku DMF/NaH/MeS.

Tato směs se vlije do 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 200 ml vody, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařcváku. Získá se surový materiál, který se dále čistí krystalizaci ze směsi aceton-hexan. Získá se methyl-4,6a,9a-trifluer-ll₍d-hydroxy-167-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandroista-l,4-dien-17£-thiokarboxylát, t. t. 287,5 °C až 290 °C.

B. Jestliže se postupuje shora uvedeným způsobem podle tohoto příkladu, ale nahradí-li se 4,6a,9^-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-^loxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17^-karboxylová kyselina jinými výchozími materiály, které byly vyrobeny v preparaci I, a ,nahradí-li se methylsulfid jinými alkyl-, benzyl- nebo fenylsulfidy, vyrábějí se jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou methyl-9a,ll^-dichlor-4,6a-difluor-16íY-methyl-3-oxn-17a-propionyloxyandrosta-l^-dien-n^-thiokarboxylát, hexyl-17a-a€etoxy-4-chlor-6a-fluo'r-ll^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17^-thiokarboxylát, androsla^-l^/4<ib^iti^^7ít-tliO’karboxylát, ethyl-9a,113-dictooM,6a-difluor-16'a-methyl-3-oxo-17«-p ropionyl oxyandrosta-1,4-Шеп-17^-ЫокагЬохуШ, ethy 1-4,6a, 9a-trif luor-llS-hydroxy-lGatIn·ettlyl-3-ox□d77-pπoPi-01ylзxyandгostatl_>4-dien-173-thiokarb·oxylát, benzyl-4,6ΐ^,i^č^-^t^rifluO'rtl.l^/^-^h^y^d^r^c^x^y^t16a-methylt3-ox^ιP-77«-propl·onyloxyandrostat -l,4-dien-l73-thiokarbo_;xylát, fenyl -4,6 «,ΟαΊτ ifluor-llfl-hydrOxy-16a-meth y--3-oxo~l7a^ropionyloxyandrosta-l,4-diien-17/^-thipkarbρχylát,

4-chlorbe.nzyl-17atacetoxy-4,6a,9α-trifluor-773-hydrpχy-16a-methy--3-pχpandrP'Sta-l,4-die.n-173-thiPkarbpχylát a podobné.

Příklad 2

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce la, v němž znamená

Z atom, síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X¹, χ2, χ3, χ4, r1 a R2 znamenají jak shora uvedeno v preparaci II.

A. Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle části A příkladu 1, ale nahradí-li se 4,6«,9«-trifluor-773-hydrpχy-16a-methylt t3-oχp-17a-prppionyloxyandrpsta-l,4-dient -173-кагЬохукууп kyselina 4,6a,9a--trifluor-ll.β-hydroxy-16a,17a-isopгppylidendl·pχy-3-oxχpadrosta-7,4-dien-173-karboxylPVPu kyselinou, vyrobenou způsobem uvedeným v části A v preparaci I, vyrobí se methylt4,6a,9a-triflupr-113-bψdroxy-16a,17a-isprrppylidendipχyt3σxoandrpsta-l,4-die^;(lt -¹⁷3-t^hiokarbOxylát, t. t. 284 až 287 °C.

B. jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle části A tohoto příkladu, ale nahradí-li se -metbylsLilfid jiným alkyl-, benzyl- nebo· fenylsulfidem a nahradí-li se 4,6a,9a-trifluoir-113-hydroxy-16a,17aiiSoprpp.ylidendipxy-3-ΌxoandrΌsta-l,4-diont173-karbpχylová kyselina jinými 16«, 17a-acetonidy, které ' se vyrábějí způsobem podle preparace II, vyrábějí se podobně jiné sloučeniny podle -tohoto vynálezu, jako jsou éthyl-4,6_!a,9attl’i^^l^lupr-lLl./^--tt^l^]rp^xyt

-Ιβα, 17a - teo-p ro ^{p y} 1 ld e n dl ox ^y-3- ox o 'án.drostat^lT,4-^dien-Γ7l-1lh<^l^<^Ί^’bpχ^ylát^l isopropyl·!! - 6a, 9a-tT .ífl u o r -11 JJ-h у d roxy^- 46^17 ^t^-ÍSD^o)rO^piУ^licUnnilU^P^У¹3-PX01 ^- androsaall^dien^^-thiokai^oxylát, benzyl-4,6«,9«-triflupr-ll_l3-hydrρχyt t16«,17α-isppropylidendipχy-3tpχpt .

andrpsta-l,4-die1-77J^’ttnоkaгbpχylát, ienyl-4,6«,9«-trifluprtll/^hydroxyt16«,17«-isoprppylidendipχyt3-ox01 andrpstall,1-die1177_i3-'tlttρkarbo'xylát, methyl-9a,l^lS-dichlor-4,6a-difluor-16«,17 «- isopropylide ndi ox у - 3-pχpt αndrosta-14-dien-17Sthi^|Pkarbpχylát, nthexyl-4,6a,9αttrifluоrtllβ-hydrpχyt t16«,17a-isop.rp^:pylidendipχy-3-pχpt androsta-l,4-dien-y7-3tthiokarboxylát, t t. 270 až 272 °C, 7 pentyl-9aДl?tdictllPΓ-4,6a-dif luort16.«,17«-isoρropylidendioxyt.3-pχpt andrоsta-l,4-dien-173-thiρkarbpχylátl benzyl-9aД13-1ichtor-4,6a-difluort ^! t16«,17α-isoρrppylidendipχyt3-pχpa.ndrρsta-l,4-die1-773-thiоkarboxylát.

Příklad 3

Tento příklad udává způsob - výroby ' sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce -Ia, v němž znamená

Z atom síry,

R alkylovou, fenylovou, benzylovou - skupinu a χ1, χ2, χ3, χ4, R1 a R2 -znamenají jak shora uvedeno v preparaci III.

Jestliže -se postupuje v zásadě podle příkladu 1, ale nahradí-li se 4,6a,9«-trifluor-lt_;7hydгO'Xyt1íзa-mettly^З-оχo-17o—prorionyloí^3^l^^n<^]^^pstatl4^^dil·¢^n1^7^l^^^1^^arboxyt lová kyselina příslušným výchozím - materiálem z preparace III a popřípadě nahradí-li se -methylsulfid jinými alkyl-, fenylnebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkyl-, fenyl- nebo benzyl-173-thtokarboxyláty, jako jsou methylt4,9.«,l13~1richlpr-6a-fluprt16«-m'ethyl-3-oxo-11«-1rpρiony1pχyt andlosta-У,4-dlen--173-thiokarboxylát, methyl-4-chlpιr-6«,9«-dilloprl7j_;3-tlydPOxyt

-76a-methy^3-pχp-77a-propl·onyloxyandrps^ιta-У,4-dien-173-thiokarboxylát, ethylt17a-acetPxy-4-1hУэr-6«,9«-difluortllЗ-hydroxy-16:-mΊethyt-3-oχp·a·ndrostat -l,4-dien-173-thipk.arboxylát, benzyl-4,9.a,ll3-trichlor-6«-lluo.r-16a-m^ethyl-31pχo-17a-rrpιrio.nyloxyandrpsta-7,4-dien-773-thiPkarbpχylát, fenyl-17«-butyrylPxy-4,l9,УУЗ-trichlpr-6«-tlupг-11.6-methyl-1-Όxoandro.'St8- .

-l,4-dien-173-thtokaгbpχylát, ‘ ' prppyl-4-chlpr-6a,9a-dlfluOirtll8thydr·oxyt

-16a-miethyl-3-oxo-17a-proipÍonyloxyandr№ta-l,4-dien-173-thiokarb'oxylát, hexyl-4,9a,ll_;0-trěchlor-6a-fluior-16w-methyl-3-oxo-17a-propionyIoxyandrosta-l,4-dien-173-hiokarboxylát, ptntyl-17a-act.toxy-4-cIilor-6«,9a-di-luor-ll3-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiokarboxylát, a podobné.

Příklad 4

Tento· příklad udává způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu •obecného vzorce la, v němž znamená

Z atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X1, X², X3, · X4, OR¹ a R2 znamenají, jak shora uvedeno v · preparaci IV.

Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle příkladu 2, ale nahradí-li se 4,6α,9α-trifluor-ll,8-hydroxy-16a,17a-isopropyledendeoxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-karboxylová · kyselina příslušným 16a,17a-acetonidem, a popřípadě nahradí-li se methylsul-id jiným · alkyl-, -enyl- nebo benzylsulfidem, vyrábějí se jiné sloučeniny •podle tohoto vynálezu, jako· jsou methyl-4-chl'or-06,99-dif-uor-lll(3-hydroxy-lůα,17a-isopr·oρylidtndioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiokarboxylát, tthyl-4-chlor-6α,9α-dif-uor-l13-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-ditn-17j3-lhiokarboxylát, fenyl-4-chlor-6-a,9a-difluor-113-hydroxyl16a,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-ditn-17/Mhiokarboxylát, methyl-4,9a!,113-.tric.hlO'r-6a-fluorl16α,177--sopropylldendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/34hiokarboxylát, tthyl-4,9α,ll/3-trichror-6α--loor-1'6α,17α-lsopropylídend-oxy-3-oxoandrosta-l,4-ditn-171-lhiokarboxylát, isopropyl-4,9α,113-trechlor-6α--loorll6Oíl7a-isoprrρylidendioxy-3-->xOl •andr rsta-l,4-dien-17£-lhiokarboxylát · a benzyl-4,9'-,ll'S-trichlor-6α--lorr-I-a^a-isopropylidendioxy^-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiokarboxylát.

Příklad 5

Tento příklad udává způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce la, v němž znamená

Z atom· síry,

X³ atom vodíku,

X4 skupinu

OH

Z =c , V H

R alkylovou skupinu, benzylovou nebo -enylovou skupinu a

X¹, X2, R1 a R² znamenají jak shora uvedeno v preparaci VJestliže se postupuje v · zásadě podle příkladu 1, ale nahradí-li se vhodným výchozím materiálem z preparace I 4,6a,9a-trě-lur.r-l1£-hydl·r->xy-17aimethyl-3irxOi17aipropionyloxyandrosta-l,4-dien-173-karboxylová kyselina a popřípadě nahradí-li se methylsulfid jinými alkyl-, -enyl- nebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkyl-, fenyl- nebo benzyl-17jMhiokarboxyláty, jako· jsou methyl-4-chlor-6α-lluor-llJ3-hydroxy-16aimethyl-3-oxo-17a-proρiOnyloxyl •androst-4-en-17(3-hiokarboxylát, ethyli4,6α-diflooril13-hydroxy-16a-methyl-3-O'xo-17a-propionyloxy.androstl4-en-1713lhiokarboxylát, prrρyl-4i-luQr-l13-hydroxy-16a-methyll3-oxOi17α-propionyloxy.androstl4ltn-171-lhiokarbrxylát, benzyl-4,6αidi-loor-l1/3-hydroxy-16α-methyll3-oxo-17a-propl·->nyloxy.androstl4-en-171-lhiokarbrxylá·t,

-enyl-4,6aldШuO'r-113-hydroxy-16a-methyll3-oxo'-17α-propionyloxyandrost-4-en-171-lhl·okarbrxyláit, a podobné.

Příklad 6

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce la, v němž znamená

Z atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo ' fenylovou

- skupinu,

X3 atom vodíku,

X4 skupinu

OH

Z =C a

H

X¹, X2, R¹ a R2 znamenají jak shora uvedeno v preparaci VI.

Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle příkladu 2, ale nahradí-li se vhodným výchozím materiálem z preparace VI 4,6»,9aitri-luorll.ld-hyilι·oxy-16a^!,17αiisop-·ϋi pylidendioxyi3-oxoandrosta-l,4^00-173-karboxylová kyselina a popřípadě nahradí-li se methyteul-id jinými alkyl-, -enyl209916 nebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkyl-, fenyl- nebo benzyl-176-thiokarboxyláty, jako· jsou 'methyl-4,6a-difluor-llŽ-hydroxy-16/«J^^c^-^iísoi^3ropylider^d^i^€^x^y-3-oxOandr^c^s^t^-^4^-er^-^17/3-tIh^<^l^íarboxylát, ethyM^a-difluor-llfí-hyclraxyt16α,17atlscpгc)ιpylidendioxy-3-cxcandгost-4ten-17l3--hюkaιrbcxylát:, fenyl-4-chloir-6a-fluor-llf3-hydroxy-16^;a,17'atisoproipylidendioxy-3-oxo·androst-4-en-17/3 -U^ii^l^i^.rboxylát, benzyl-4-chl·crtll₁6lhydrcxyt t16a,17a-isoproιpylidendikxy-3-oxoandrost-4-en-17/3-thiokarboxylát, , 1 ' methyM-brom-Bcafluor-llS-hydroxy- .

t16α,17α-iscpгc·ρylidencii'cxy-3-cxcl androst-4-en-17//-thiokarboxylá.t, a podobné.

Příklad 7

Tento příklad udává alternativní metodu · výroby sloučenin podle tohoto vynálezu podle reakčního schématu B přes meziprodukty · obecných vzorců 13, 14, 15 a 17 (viz kbr. 4 a 5).

Směs 600 mg 6α,9α·diflukr-113-Уydrkxy-16a-me-hyl-3-0'XO-117-pproionyloxyandгks-a-l,4-dl·en-173-karboxylkvé kyseliny, 8 ml THF -a 0,2 ml TEA se umístí do vhodné reakční nádoby. Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkem. Během 30· minut se přidá 0,24 g DCP v 8 ml THF. V míchání se pokračuje 6 hodin, pak se přidá 0,04 ml TEA -a 0,05 g DCP ve 3 -ml THF. Směs se míchá asi 18 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 10 ml THF. K reakční směsi se . přidá 2,05 ml roztoku, který se vyrobí z 20 ml dimethylformamidu (DMF), 0,758 g 57% hydridu sodného· a 0,86 g methylsulfidu (DMS). Výsledná směs se míchá asi 5,5 hodiny, přidá se · další 1 ml roztoku DMS a v míchání se pokračuje dalších 1 1/2 hodiny. Výsledná směs se vlije do 200 · mililitrů ethylacetátu, promyje se dvakrát 200 ml vody, jednou solankou, vysuší přes noc v chladničce síranem· sodným, zfiltruje a 111-г0- se odpaří na rotačním odpařováku. Získá se 0,235 g surového· materiálu, který se krystaluje ze směsi aceton-hexan. Získá se 54,3 mg methyl-6α,9tf-difluor-l/St -Уydrcxy-16a-metУy^3-oxk-17a-propionylt kxyandrotta-l,4-dten-17/---hikkarbcxylátu, t. t. 305 až 308 °C;

g sloučeniny vyrobené - tímto· způsobem se smíchá se 72 ml trimethylcrthcíkrmiátu, ml bezvodého methanolu a 0,3 -ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se zahřívá na 50°

Celsia po· dobu 30 minut. TLC analýza, eluce směsí 35 % ethylacetátu se 65 % hexanu, ukazuje, že reakce je ukončena. Přidá se 10 m1 triethylaminu a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 30 ml methanolu a pomalu zředí vodou, přičemž vznikají krystaly. Pk zředění .na celkový objem 2 litry se krystalická sraženina odfiltruje.

Získaný vlhký koláč se rozpustí ve 300 ml acetonu a 30 ml vody. Do roztoku se pomalu zavádí 10 minut proud perchlorylfluoridu. TLC analýza reakční směsi ukazuje, že reakce je ukončena (eluce směsí 35 · % ethylacetátu se 65 % hexanu). Směs se zředí 100 ml vody a aceton se odstraní za sníženého· tlaku. Zbývající kapalná směs se · zředí vodou na jeden· litr, přičemž vypadává semikrystalická sraženina. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v DCM, vodná vrstva se odstraní, DCM-roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Výsledný Ш-гнse chromatografuje na 70 g silikagelu, eluce 100% DCM. Spojené eluáty se odpaří dosucha a výsledný roztok se rozpustí asi v 10 · ml methanolu a pomalu zředí vodou na objem 2 litry za současné krystalizace. Výsledná sraženina · se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší na parní lázni. Získá se

2,65 g methyl-4a,6,97-trillukr-ll?-hydrkxy-16a-metУyl-3-oxk-17ce-propionylcxyandrksta-l,5-dien-173-thl·okaгbc)χylátu, t. t. 198 až

199,5 °C, [zaj_D = 39° (chloroform);

g této sloučeniny se smíchá s 25 ml methanolu ve 200 mg bezvodého· uhličitanu draselného ve vhodné reakční nádobě v dusíkové atmosféře za teploty místnosti. Směs · se míchá· 2 hodiny. Po· této· době je reakce podle TLC analýzy ukončena. Přidá se 1 ml kyseliny octové, methanol se oddestiluje za sníženého· tlaku na malý objem, který se pak zředí vodou na 0,5 litru. Výsledný krystalický materiál se odfiltruje a vysuší. Získá se 960 mg produktu, který se krystaluje ze směsi ·methylenchlorCd-methankl. Odstraněním rozpouštědla se získá 560· mg methylt4,6<a,9ca-triflukr-llS-hydrkxy-16αtmethylt3-oxo-l1α-rгopl·onyloxyaucCroS'tatl,4tdien-17l3thiokarbkxylátu, t. t. 287,5 až 290 °C.

Jestliže se postupuje shora uvedeným způsobem· podle tohoto příkladu, ale · nahradí-li · se v prvním stupni methylsu-fid jinými alkyl-, benzyl- nebo· fe-nylsulfidy, vyrábějí se podobným způsobem jiné alkyl-, benzylnebo lenylslcučeniny.

Příklade

Jestliže se postupuje v principu způsobem uvedeným v příkladech 1, 3 a ·5, ale nahradí-li se výchozí 16«-methyllteroid výchozím 16/3mathylsteroidem, vyrábějí se edpovídající 16/3πο6-^^1θγ^ι podle tohoto· vynálezu, jako jsou

4,6í^,a,^^-t^rm;l^κз^ιk^lj^^-’УydI^o^x^lΓ^]^6^^-^^m^tϊtíУylt3-oxo:-177-pгopionyloxyandrostatl,4tdien-17.//-thiokaгbkxylkvá kyselina, methyl-4,6a--^ifll^t^i^-^-ll.3-hydro‘xy-16/^--^:e₁tliyl-3-oxo-17a-propiOnyloxyandros-ta-l,4-dien-lžJ-thiokarbo-xylát, methyl-4-^luor-H3-hydroxy-1(^^^-methyl-3-o_:)^x^41^'^z^-^I^ipri^i^onnylxyy.nnrrott^-:^.,4-dien-17;i3--hl·xk.arbxxylát,

IIwthyl-17«-αC2txxy-4,9tf-ciilluxr-l13з~

-hyd^]^<^J^^-lL6i/^--^^^1thyΊ-3-os^xon<nгr^x^^t^ia-l,4-di:en-17/3ííhiokarboxylát,

t. t. 265 až 266 °C, methyl-17α-kapгxnylnxy-4,9α-dlfluxг-l·lS-hydrnyy-16/3IIlнthyllЗ-oxxoncirnsta-l,4-dien-17/3-hiokarboxylát, i:. t. 164 až 166 °C, a jiné 17α-alkannylnxyderiváty spolu s jinými alkyl-, benzyl- a fenyl-17/3:-híokarboxyláty. .

Příklad 9

Jestliže se postupuje v principu způsobem uvedeným v příkladech 1, 3 a 5, ale nahradí-li se výchozí 16a-methylsteroidy 16-netubttituovanými steroidy, vyrábějí se odpovídající 16-nesubstituxvané steroidy podle tohoto vynálezu, jako jsou

4,6a,9a-trllluor-ll/3-hynχyχз-3-'0ιχo-17α-propl·onyloxyandrxsta-l,4-die:n-17J-thinkarboxylxvá kyselina a odpovídající 17α-alkannylnxyderiváty spolu s odpovídajícími alkyl-, benzyl- a ^пуМТ--thiokarbOxyláty.

P říkla dl o .

Tento příklad uvádí způsob hydrogenace androsta-l-^-dienů na androsM-eny podle tohoto· vynálezu.

Roztok 25 mg · tr ^(РгН enylfktfin) chl-orrhodia· v 6 ml benzenu a 15 ml · ethanolu se míchá ve vodíkové atmosféře 60 minut. Přidá se methyl-4,6a,9ra-triflLio^i--llíí-t^y^diOXy-16a-methyI-3-nyχ-17α-p'ropixnyloxyan.drosta-l,4-dien-173-thiokarbnxylát (250 miligramů) a .výsledný roztok se míchá ve vodíkové atmosféře za teploty místnosti a za atmosférického, tlaku. Po spotřebování příslušného množství vodíku se roztok odpaří dosucha. Zbytek se extrahuje směsí petroletheru s methylenchloridem. Čistý produkt se isoluje chromatografií na sloupci tilikagelu. Získá se methyl-4,6a,9a-trifluxг-llβ-hydrxxy-16α-methy l-3-oyo-17a-propl·onyIoxyandrost-4-en-17á-karboxylát, t. t. 248 až 249 °C. .

Jestliže se nahradí sloučenina obecného vzorce la jinými androsta-l^-dieny podle · tohoto vynálezu, vyrobenými podle příkladů 1 až 3 a 5 až 8, vyrábějí se jiné odpovídající androst-4-eny, jako je hexyl-17α-acetoxy-4--hil)Or6α--luoorll13-hydroxy-17a-methyl-3-ox'oandrost-4-en-17;3-thi'xkarbnxylát a podobné.

Příklad 11

Tento příklad uvádí způsob výroby 11-ketosloučenin podle tohoto vynálezu x-xidací kteréhokoliv 11//-hyddxxysterni.du z preparací I až IV:

g 4,βα,9<a-trIlll·lXI-ll 3J-hydlroxy-16x-metilyl-3-xxo-17.бa-p·гooэionyl·oxyanciгosta-l,4-dien-1733-karbxxylX'Vé kyseliny se · . rozpustí v 50 ml acetonu. Roztok se · zpracuje za teploty místnosti s Jonesovým činidlem (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové), které se přidává po kapkách. Činidlo se přidává, dokud podle TLC. nezreaguje všechen výchozí materiál. Směs se zpracuje s 5 · kapkami itnprxpylalknholu, aby se .odstranil nadbytek činidla. Pak se · směs zředí 50 ml vody. Zko^icentrováním . za sníženého tlaku se získá krystalický materiál, jmenovitě 4,6(a,,^ť^'--:rifluor-16a-methyl-3^ll--dlio^x^o-17ca-propюπyloxyanciroS'ta-l,4-dien-17з3-karboxylová kyselina. .

Výsledná sloučenina se pak zpracovává způsoby podle příkladů 1 až 6. Získá se 11-ketosteroid podle tohoto vynálezu.

P ř í k 1 a d 1 2

Směs 0,5 g methyl-4,6α~difluxr-113-hydrxxy-3-oxo-17α--P¹opiχπyloxyandrnst-4-en-r7/^--t^i'i^kk^rr^í^o^5^]^látu, 10· ml dioxanu a 0,35 g

2,3-dl·chlor-5,6-dikyan-l,4-benzxchinxnu se vaří pod zpětným chladičem · 10 hodin. Směs se pak ochladí, zfiltruje a odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v acetonu. Tento- roztok se pak zfiltruje 10 g kysličníku · hlinitého · a odpaří. Získá se methyl-4,6a-difluor-113-hydroxy-3-oxn-17α-prnpionyloxyandrnsta-l^-dien-^^-thiokarboxylát, který · · se dále čistí rekrystalováním ze směsi aceton-hexan.

Jestliže se · shora · uvedený výchozí materiál nahradí · příslušnými androst-4-en-173-thinkarbnxyláty a postupuje-li se v · zásadě shora uvedeným způsobem, vyrobí · se jiné andrxst-l,4-die.n-:L73-thixkarbxxyláty · podle tohoto · vynálezu.

P ř í k 1 a d 1 3

Šesti · myším (Swiss-Webster, Simxnsen), z nichž každá má · hmotnost · asi 25 g, se podkožní injekcí podá roztok meth^^^l^-^4,6x,9a-trifhlor-l13-hydxoxy-16a-methyl-3-oxot17α-propionylxxyandrostatl,4-dien-173-thiokarboxylátu v karbxmethχyycelulote v koncentraci 10 m.l/kg. Dávkuje se 25 mg/kg nebo asi 0,625 · mg/myš. Po dobu 21 -dnů se denně pozoruje úmrtnost myší. Žádná mys nezemřela. LDso je tudíž vyšší než 25 mg/kg.

Příklad 14

Biologická účinnost *

Protizánětlivá účinnost

Tento příklad udává výsledky lokální protizánětlivé účinnosti sloučeniny (methy 1-4,6'a,9-a-trifluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-Oxo--7ia-aropionyloxyandroota--,4-dienpodle tohoto vynálezu ve srovnání s fluocinolOnace'tonidem (FA). Potenciál lokální protizánetlivé účinnosti . každé sloučeniny se zkouší modifikovanou Sloughton/McKenzie vasokonstrikční zkouškou .na lidech, jak popisuje V. A. Plače a spol.: Arch. Dermat. 101, 537 (7970). Na čtyři místa obou předloktí 8 normálních dospělých lidí se lokálně aplikují alkoholické . roztoky, které obsahují 1.10^-5 a 1.106 g/ml každé ze sloučenin, aby se získalo celkem 64 testovaných míst pro každou .sloučeninu v sérii (32 pro každou koncentraci). Na předloktích každého subjektu se označí razítkovací .mřížkou pokrytou silikonovým tukem plochy. Na plochu čtverce . 7 a7 mm se aplikuje 10. μΐ každého roztoku. Po vyschnutí přípravku se plochy předloktí pokryjí obalem ze směsného- polymeru (Saran^R) a okraje se zalepí .páskou. №ry«tí . ‘dbal .se po 18 hodinách odstraní; 24 hodin. po aplikaci se vizuálně dvěma nezávislými pozorovateli zkoumá přítomnost vasokonstrikce — vyjádří se počtem míst s odpovědí (vasokonstrikcí) na aplikace; počítá se v % z celkového počtu míst. Hodnotí se také intensita vasokonstrikce, a to pomocí stupnice 0, 1 a 2, přičemž 2 znamená nejintenzívnější reakci. Oboje hodnocení se použije ke konstrukci vyhodnocovacích grafů podle metod, které jsou uváděny v článku Plače a spol.

Thymolytická účinnost

Stejné sloučeniny se testují na thymolytickou účinnost versus byd^o^is-oriový standard (HC). Všechny sloučeniny se vyrobí ve třech nebo více koncentracích suspendováním v nateiumkarboxymethylcelulosovém pojidle. Zvířata dostávala 0,5 ml suspense testovaných materiálů podkožní injekcí .ve třech po· sobě následujících dnech. Čtyři hodiny po poslední injekci se myši zabijí a brzlík každého zvířete se vyjme a stanoví se jeho hmotnost. Tyto hmotnosti se pak použijí pro tvorbu vyhodnocovacích grafů podle metod známých odborníkům. Testovaná sloučenina nevykazuje žádnou účinnost v rozsahu dávek hydrokortisonu (standard), označí se .tudíž jako. neúčinná (méně než dvojnásobek hydrokortisonu).

Výsledky těchto testů indikují, že testovaná sloučenina má dobrou lokální .protizánětllvou účinnost (0,15krát FA), přičemž vykazuje nízkou thymolytickou účinnost (méně než dvojnásobek hydrókóřtisonu). Testovaná sloučenina má .tedy terapeutickou výhodnost v tom, že má žádoucí účinnost bez doprovodných nepříznivých systémových vedlejších účinků. Ostatní sloučeniny podle tohoto vynálezu mají podobné terapeutické výhody.

Příklad 15

V tomto příkladu . se vyrábí . prostředek tohoto . složení:

methyl-4,6a, 9a-trif luor-ll.S-hyclryay-16a-m'ethyl-3-oay- .

-lZa-p.roplonyloayiandrosta-l,4-dien17_i3-thiokarboxylát

0,025 % hmot, ste ary laik ohol

30,0 . % hmot. PEG 6000

5,0 °/o hmot. l,2,a-hexantriol

2,5 % hmot, kyselina citrónová bezvodá, USP

0,02 . % hmot, propylenglykol, USP, q. s.

100,0 . O/^Onmot.

Steroid se rozpustí v 624,8 g propylenglykolu při 90 až 95 °C. Později se pak při 80 až 85 °C smíchá s ostatními složkami, čímž se získá žádaný prostředek.

Příklad 16

Tento příklad udává alternativní metodu výroby 16/--methylsteroidů podle tohoto vynálezu:

A. 10 g . 6a-fluor-16/-methyl--17af,21-diacetoxyp.regna-1,4,9 ( 11- -erten-3,20-dlonu se ' ve 110 ml dioaanu a 2,2 ml roztoku 4,4 ml 70'% kyseliny chloristé ve 200. ml vody zpracovává se 4 g dibrombydantoinu v temnotě za teploty místnosti po- dobu 1 hodiny, kdy TLC směsí 50. % ethylacetátu s 50 % hexanu ukazuje, že zpracování je ukončeno. Reakční směs se vlije do 2 litrů vody a 10 minut se míchá. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 11,4 g 6a-fluyr-9a-brom-l./^Z^lhydeoay-l6//-methyl-17ca,21-diacetoay- pregnall,4-dien-3,20ldiynu.

Tento bromhydrin (19,1 g) se smíchá s 286 ml methylorthoformiátú’, 96 ml bezvodého’ methanolu a 1,9 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se . zahřívá 15 minut na vodní lázni na teplotu 80 až 85 °C. Směs se pak zpracuje s 15 ml .pyridinu, vlije se do 300 ml vody, oddělí, promyje třikrát. vodou, vysuší se bezvodým .síeanem^: sodným, zfiltruje a ve ' vysokém. vakuu se zkoncentruje. Získaná pěna . ochlazením v roztlučeném suchém ledu během 16 hodin poskytne 11/{^ΚοοδίθΓ 3-methoayl6alfluye-9a-brom-113-hydroxyl

3β

-16j-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,-

3,5 (6) -.i r len-10-onu.

Takto získaný orthoester se rozpustí ve 300 ml směsi 80 . % tehrcypdrofuranu a 10 % v<odp . a zc teplotp místnosti se zpracovává s pomalým proudem perchlorplfluoridu, dokud se TLC analýzou deleguje výchozí materiál. Směs se zředí vodou a organické rozpouštědlo· se odstraní za sníženého tlaku (vpsoké vakuum) při · teplotě 80 až 85 °C. Směs se zředí vodou až .na ·2. litrp a ponechá se v chladničce 20 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a vpsuší na vzduchu;

g surové reakční směsi se rozpustí asi v 20 ml methplenchloridu (MDC). Roztok se zfiltruje kolonou s 70 g silikagelu, eluce 700 % MiDC. Kolona se eluuje 7,2 litru MDC, potom směsí · 2 % ethilacetátu s 98 % methplenchloridu. Homogenní frakce obsahující malá množství negativních a positivních polárních nečistot se ve ivpsokém vakuu .odpaří dosucha. NMR analýza eluovaného negativního polárního· produktu ukazuje, že produktem je 4,6<x-difluor-9a-brom-ll^;β-hydrO'yp-16ll-metУyl-17α,21-diace.toyypregna-l,5(6--dien-3,20-dion. Výsledný produkt se smíchá s tribulplcínhidridem .v tetrchydrofuranu · za teplotp místnosti, abp se odstranil 9a-brom. Vyrobí se 4,6a-difluor-llL-hydroxp-16/í3methyl-17α,11-diccetoyy· pregna^-:^5>6)-dl^^i-3J2^0-dion. (.Zpracování se může urpchlit, ' přidá-li se malé množství volného radikálu a vaří-li se reakční směs pod zpětným chladičem.)

Výsledný produkt se míchá s methanolem, který obsahuje bezvodý uhličitan draselný v dusíkové atmosféře za atmosférického tlaku a teplotp místnosti tak dlouho, dokud TLC neukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se zředí methanolem a ledovou kpselinou octovou a zkoncentruje se za sníženého tlaku na m-alý objem. Vzniklá krpstalická sraženina se odfiltruje, prom.pje methanolem· a vodou, čímž se získá 4,6β-dlfluor-ll^,/1-hydroxy-e6β-metУyl·-17α,11-dlhpdroyypregna-l,4-dlen-3,20-dion.

Výsledný produkt se zpracovává s vodnou kpselinou perjodistou (HslOe) v methanolu za pokojové teplotp · místnosti, pokud zpracovávání podle TLC není ukončeno. Odpařením se odstraní methanol, přidá se voda a výsledná sraženina se odfiltruje. Vyčištěním krystclizcci se získá 4,6a-dlfluor-llS,17c-diУpdroyy-16^3-methpl-3-oxoandro·sta· -l,4-dien-17/3-karboyylová kpselina.

Tento produkt se potom zpracuje s anУydridem kyselinp propionové a ppridinem podle postupu uvedeného· v části A preparace I, čímž so získá odpovídající ^a-prorionyloyyderivát, který se dále zpracuje v podstatě způsobem podle příkladu 7 části A. Získá se methyl-4,6α-difluO'rll3ι1-Уy·drO'Xy-10β-methyl-3-oxo-17α-proρionyloyycndrostc-1,4-dien-17/^thíol«lrboyplát.

B. Výsledná sloučenina, vprobená v . části A tohoto příkladu, se dále· zpracovává na jiné · sloučeninp podle tohoto vpnálezu výrobou nejdříve odpovídajícího· ·androsta-1,4,9(ll)-trienu. To lze provést jakýmikoliv prostředkp· známými -odborníkům, jako je například rozpuštění methyl-4,6'a-dlfluor-llíí-hpdroxy-163-methy--3-.lyo1-17α1propionyloyyandrosa-ll,1-dten-17/3·thiokcrboyplátu v dimethplformamidu, přidáním metУcnsulfonylcУloridu a ppridinu a zahříváním na teplotu asi 80 °C, dokud zpracování není ukončeno. Produkt se extrahuje organickým· rozpouštědlem, jako je ethplacetát, prompje se vodou, vpsuší · se síranem sodným a odpaří. Získá se metУyl-4,ůc-dlfluor-16.β--eethpl-3-oxcol7α-praplonyloyyandrosta-1,4,9 (H) -trien-17β-thl·okar boyplát. Ten se dále chloruje chlorem v tetrccУlormethanu podle metod známých odborníkům. Získá se methyl-4,6a--difluor-9a_rlll'£-diahBar-16/(-πmtУyll1-ooo-177-prooronyloxyandrosta-l,4-dien-17/--,-hiokarboyylát.

C. Zpracuje-li se - 4,6₍c-difluor-llβ,17a-cilhpdroyy-16_ιl-methyll13royaadrosta-l,41 -dien-77/3-karboyylová kpselina s anhpdridem kpseliny octové, anhpdridem kpselinp propionové nebo ·cnУydridem kpsellny máselné způsobem shora uvedeným v části A preparace I a s jinými clkplsulfidy, · jako je ethylsuШd nebo isapropplsulfid, jak je shora uvedeno v části B příkladu i, vprobí se jiné sloučeninp podle tohoto· vpnálezu, jako jsou ethpl-4,6c-dlfluor-llβ-hydloxy-16β-metУpl-3-oyo^!-17α-proplΌnylandrosta1 · -l,4-dien-17(J-ttlíokarboyylát, etУyl-17a·-cce.toyy-4,6α-difluor-ll?1 1Уydroyp-16_J8-methpl-3-(OУoan'drosta-l,4-dien-17β--híokar·boyylát, isoproppl- 17(<bbtyyrloxy--46α.-difluor1

-llj--hydryy1-16β-metУyl-3-oxoandros,ta'-l,4-dien-17β-1hiokarboyylát a podobně.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob výroby esterů kyseliny 4-halogen-9-fluor-3-ioxoandrosta-4-en a 4-haloge.n-9fluor-3-oxoandrosta-l,4-dien17/3-thiokarboxylové obecného vzorce I, ve kterém znamená

   X¹ atom fluoru nebo chloru,

   X² atom, fluoru, chloru nebo· vodíku,

   R alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

   Ri alkanioy! s 2 až 6 atomy uhlíku, když R2 značí «-methyl nebo β-methyl, nebo ORi . a R2 tvoří dohromady isopropylidendioxyskupinu a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2 znamená dvojnou nebo· jednoduchou . vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém. Xi, X2, Ri, R2 a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2 mají shora uvedený význam, nebo odpovídající reaktivní derivát sloučeniny obecného· vzorce II, uvede do reakce s bazickou solí sloučeniny obecného· vzorce RSH, v němž R má shora uvedený význam, a značí-li ve sloučenině obecného vzorce I Ri alkanoyl s 2 až 6 atomy uhlíku · a R2 je «-methyl . nebo β-methyl, X¹, X2 a R mají shora uvedený význam a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l a C-2 má shora uvedený· význam, získaná sloučenina obecného vzorce III,

   SR i

   ve kterém. Xi, X², R a plná a přerušovaná čára mezi atomy C-l .a C-2 mají shora uvedený význam, se . esterifikuje na i7«-alkanoylox^^J^^^i^i^i^.ninu obecného. vzorce I.

   OH