CS205042B2 - Method of producing salt of 2-phenyl-6-/1-hydroxy-2-tertiary butyl-amino-ethyl/-4h-pyrido/3,2-d/-1,3-dioxine with maleic acid - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby soli 2-fenyl-6- (l-hydroxy-2-terc.butylamino) -4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxinu s kyselinou maleinovou, zejména v krystalické formě.

V belgickém patentovém spisu č. 823 616 je popsána příprava 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc. butylaminoethyl) pyridinu níže uvedeného vzorce IV, účinného jako bronchodilatační činidlo, třemi . příbuznými cestami, ve smyslu následujícího reakčního schématu:

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu znamená každý ze symbolů R a R' fenylovou nebo- methylovou skupinu a Z představuje zbytek vzorce —CHOH—CHž— NH—C(CH3)3.

Reakční sekvence .IA->IB-4V vede k vzniku finálního produktu v dobrém výtěžku, má však - tu nevýhodu ekonomického charakteru, že je při ní nutno' provádět katalytickou hydrogenacl k - odstranění benzylové skupiny. Mimoto příprava výchozího benzyletheru vzorce IA vyžaduje použití poměrně drahého: benzylbromidu jako výchozí látky.

Reakční sekvence IHA-IIIB-IV je z ekonomického- hlediska méně atraktivní než sekvence IIA-HIB-4V, vzhledem k poměrně velkým- nákladům spojeným: s- přípravou reakční komponenty obecného vzorce IIIA.

Reakční sekvence IIA-IIB-HV shora zmíněné nevýhody nemá, při její realizaci ve velkém, měřítku vznikají však, stejně jako v případě obou dalších sekvencí, při aminační reakci zbarvené - nečistoty. K vzniku těchto nečistot vede přítomnost aminu spolu s dalšími látkami, a to ve spojitosti s tím, že se- při práci ve větším měřítku pro zjednodušení postupu a z ekonomických důvodů neprovádí čištění meziproduktů. Při realizaci sekvence ΠΑ-iIIBHV tyto- nečistoty vadí při' izolaci a čištění -meziproduktu vzorce - IIB a finálního produktu vzorce IV. Má se zato, že původcem těchto nečistot je alespoň zčásti jodid, který se do reakční směsi dostává při použití trimethylsulfoniumjodidu k přípravě epoxidů vzorců ΙΑ, IIA a IIIA.

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 205 041 je popsán zlepšený způsob, který je modifikací reakční sekvence IIA-»IIB->IV, popsané v belgickém patentovém spisu č. 823 616, jímž se při práci ve větším měřítku dosahuje podstatných zlepšení výtěžků i čistoty finálního produktu vzorce IV, tj. 2-hydroxymethyl-3-hydroky-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu. Te-nto zlepšený způsob má tedy z hlediska ekonomiky značné výhody oproti oběma postupům známým z belgického patentového spisu č. 823 616. Výše zmíněná modifikace spočívá v tom, že se k reakci s kyselinou, vedoucí k vzniku 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu, používá výchozí acetal-amin, tj. 2-fenyl-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -4H-pyrido (3,2-d) -1,3-dioxin vzorce IIB ve formě soli s kyselinou maleinovou.

Vynález popisuje způsob výroby solí 2-fenyl-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-4H-pyi’ido(3,2-d)-1,3-dioxinu vzorce IIB, s kyselinou maleinovou, který se vyznačuje tím, že se tento acetalamin vzorce IIB nechá v organickém rozpouštědle, s výhodou v roztoku v ethylacetátu, reagovat s roztokem kyseliny maleinové v organickém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu. Molární poměr výchozího acetalaminu ke kyselině maleinové má výhodně být alespoň 1 : 1. V praxi se obecně používají molární poměry acetalaminu ke kyselině maleinové pohybující se zhruba od 1 : 1 do 1 : 1,5. Použití vyššího molárního poměru kyseliny maleinové než 1,5 mol kyselny maleinové na. 1 mol acetalaminu vede k vylučování nadbytečné maleinové kyseliny spolu se žádaným maleátem a proto· se takovéto vyšší molární poměry nepoužívají. Výhodný poměr acetalaminu ke kyselině maleinové činí 1 : 1,2, protože při použití tohoto poměru se dosahuje uspokojivých výtěžků žádaného maleátu ve vysoké kvalitě.

Způsob podle vynálezu umožňuje použití surového acetalepoxidu, tj. 2-fenyl-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxin-6-epoxyethanu vzorce IIA, při průmyslové realizaci celého· postupu vedoucího k vzniku finálního produktu vzorce IV, jak je popsáno v našem. československém patentovém spisu č. 205 041. Při tomto provedení se tedy dosahuje značných ekonomických výhod proti známým postupům popsaným v belgickém patentovém spisu, a to· nejen proto, že se jím odstraňuje nutnost čištění acetalepoxidu, ale i proto, že· umožňuje přípravu acetalaminu ve vyšší .čistotě a vyšším· výtěžku.

K přípravě maleátu způsobem podle vynálezu je možno použít různá rozpouštědla. Mezi použitelná rozpouštědla náležejí ethylacetát, . ethylpropionát, propylacetát, acetonitril, aceton,. methanol a · ethanol. Z výše zmíněných' rozpouštědel je · výhodný ethylacetát, protože· se při · jeho použití získá žádaný maleát v krystalické formě ve· vysoké kvalitě a uspokojivém výtěžku.

Přípravu maleátu způsobem podle vynálezu je· možno uskutečnit v širokém, teplotními rozmezí, například · při · teplotě, zhruba od · 20 °C do· bodu varu . rozpouštědla, například ethylacetátu. Výhodné teplotní rozmezí činí zhruba · 30 až 50· °C. V praxi se obvykle¹ pracuje při . teplotě cca · 35 až · 42 °C, protože·· tento· teplotní interval umožňuje „ použití homogenních roztoků, vhodných · objemů rozpouštědla, a dosahuje·, se při něm optimálníhc výtěžku a · . kvality produktu.

Takto· získaný· maleát je možno vyčistit rozpuštěním v horkém methanolu ·a odbarvením roztoku. Odpařením rozpouštědla a přidáním ethylacetátu · k odparku se· pak . získá žádaný maleát v čistém · stavu.

Alternativně je možno maleát připravený shora popsaným postupem použít · bez dalšího čištění k výrobě 2-i^y^<dj^<^:^j^]^ethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-tere.butyiaminoethyl) pyridinu. Posledně zmíněný produkt se obecně používá ve formě dihydrochloridu.. Přeměna maleátu acetalaminu vzorce IIB na dihydrochlorid · sloučeniny vzorce IV se snadno uskuteční · reakcí . · · zmíněného· · maleátu s nadbytkem chlorovodíku, postupem · popsaným v našem souvisejícím' československém patentním spisu č. 205 041.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu . v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava soli 2-fenyl-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -4H-.pyrido (3,2-d) -1,3-dioxinu s · kyselinou-maleinovou (ze surovéhoacetalepoxidu·).

Tlakový reaktor se propláchne · dusíkem a předloží . se do něho· 12,672 kg · (49,6 mol)

2-f enyl-4H-pyrido (3,2-d) -l,3-dioxin-6-epoxyethanu a· 59,2 kg(810 mmol) terc.butylamínu. Reaktor se pak natlakuje· dusíkem· na 0,2 MPa a za míchání se 28 hodin zahřívá na 80 °C. Reaktor se potom ochladí na 20 stupňů Celsia a nechá se přes noc stát. Reakční směs se zahustí za · sníženého tlaku na objem cca 25 · litrů, k olejovitému koncentrátu se přidá 95 litrů benzenu a výsledný roztok se za sníženého · tlaku zahustí na objem · zhruba 25 až 30 litrů. K tomuto· koncentrátu se znovu přidá 95 litrů benzenu · a roztok se zahustí na objem cca 25 litrů. K zbytku, kterým je· hustá suspenze acetalaminu, se přidá 45 litrů ethylacetátu a směs se k rozpuštění suspenze zahřeje na 40 °C. K výslednému roztoku acetalaminu se při 40 °C přidá roztok 7,0 kg (60 mol) kyselíny maleinové ve 135 litrech ethylacetátu, přičemž se vysráží krystalický maleát. Směs se jednu hodinu míchá, pak se ochladí na 25 °C, další hodinu se míchá, načež se krystalický maleát odfiltruje a po promytí 60 litry ethyacetátu se vysuší. Získá se 13,3 kg (60,0 %) žádaného produktu, tajícího za rozkladu při 192 až 195 °C..

Získaný produkt se vyčistí tak, že se při teplotě 50 °C rozpustí ve 208 litrech methanolu, roztok se odbarví aktivním uhlím, aktivní uhlí se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 38 litry methanolu.

Odbarvený roztok se smísí s methanolem z promývání a zahustí se na malý objem. Přidáním 200 litrů ethylacetátu к odparku se vysráží vyčištěná sůl, ktedá se odfiltruje a po promytí ethylacetátem se vysuší. Získá se 12,3 kg žádaného maleátu o bodu tání 195 až 196,5 °C.

Analýza:: pro C23H28N2O7 vypočteno:

C 62,15 %, H 6,35 %, N 6,30 %;

Q1 Ρ7ΡΠ ΓΎ*

C 62,21 °/o, H 6,32 0/0, N 6,38 %.

Příklad 2

Příprava soli 2-fenyl-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-4H-pyrido( 3,2-d) -1,3-dio xinu s kyselinou maleinovou (ze surového acetalepoxidu).

Tlakový reaktor se propláchne dusíkem a předloží se do něho 13,53 kg (53 mol) 2-fenyl-4H-pyrido( 3,2-d )-l,3-dioxin-6-epoxyethanu á 62,7 kg (859 mol) terc.butylaminu. Reaktor se natlakuje dusíkem na 0,2 MPa·,/ 28 hodin se míchá při teplotě 80 °C, pák se ochladí na 10 °C a nechá se přes noc stát. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na objem cca 38 litrů, к olejovitému koncentrátu se přidá 102 litrů benzenu a výsledný roztok se za sníženého tlaku zahustí na objem cca 30 až 35 litrů. Ke koncentrátu se přidá dalších 102 litrů benzenu a roztok se zahustí na objem cca 25 litrů. К zbytku tvořenému hustou suspenzí acetalaminu se přidá 57 litrů ethylacetátu a směs se к rozpuštění suspendovaného materiálu zahřeje ha 40 °C. К výslednému roztoku acetalaminu se při teplotě 40 °C přidá roztok 7,424 kg (64 mol) kyseliny maleinové ve 144 litrech ethylacetátu, přičemž se vysráží krystalický maleát. Směs se 1 hodinu míchá, pak se ochladí na 25 °C a míchá se při této teplotě ještě další hodinu. Krystalický maleát se odfiltruje a po promytí 60 litry ethylacetátu se vysuší. Získá se 16,1 kg (68,3 %) žádaného maleátu.

Claims (4)

1. Způsob výroby soli 2-fenyl-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxinu vzorce IIB (II B ) s kyselinou maleinovou, vyznačující se tím, že se 2-fenyl-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -4H-pyrido (3,2-d) -1,3-dioxin vzorce IIB nechá reagovat s kyselinou maleinovou v organickém rozpouštědle.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá molární poměr kyseliny maleinové к 2-fenyl-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-4H-pyrido (3,2-d)-1,3-dioxfnu vzorce IIB alespoň 1:1.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 30 do 50 °C.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v ethylacetátu.