CS204212B1

CS204212B1 - Způsob přípravy 5-deoxyarabinosylderivátů nukleosidů

Info

Publication number: CS204212B1
Application number: CS200578A
Authority: CS
Inventors: Jiri Beranek; Hubert Hrebabecky; Josef Brokes
Original assignee: Jiri Beranek; Hubert Hrebabecky; Josef Brokes
Priority date: 1978-03-29
Filing date: 1978-03-29
Publication date: 1981-04-30

Description

Vynález se týká Způsobu .přípravy 5'-deoxyarabinosylderivátů nukleosidů, který vychází z 5 '-chlor-2',3'-sulfinylderiváttf nukleosidů podle AO 199 949. Týt o deriváty (viz též AO . 204 213 a AO 204 214) tvoří důležitou skupinu analogů, které mají význam jako.potencionální antimetabolity nukleových kyselin, s možnou účinností kancerostatickou a virostatiokou.

Dosavadní způsoby přípravy 5'-deoxyarabinosylderivátů nukleosidů (Collect. Czech.

Chem. Commun. 41» 2110 /1976/, Nucleic Acids Res. J, 1125 /1976/) mají zejména nevýhodu v tom, že musí vycházet ze specificky substituovaných derivátů nukleosidů, ž® jejich způsoby přípravy jsou mnohos.tupňovými syntézami a poskytují nižší výtěžky, počítáno na výchozí nesubstituovaný nukleosid. j ,

Uvedené nedostatky jsou odstraněny postupem podle vynálezu, jehož podstatou je způsob přípravy 5 '-deoxyarabinosylderivátů nukleosidů obecného vzorce I kde R je uráčil, 5-fluoruracil nebo deriváty nukleosidů obecného vzorce

OH cytosin vyznačený tím, že se 5'-chlor-2',3’-sulfinyl-

(II) kde R je uráčil, 5-fluoruracil nebo cytosin,převedou zahříváním v dimethylformamidu při teplotách 65 až 150 °C a alkalickým štěpením na 5 '-chlor-5 '-deoxyarabinosylderiváty, které se dále redukují tributylcínhydridem na.konečný produkt. Dalším význakem vynálezu je, že se alkalické štěpení za vzniku 5'-chlor-5'-deoxyarabinosylderivátů s výhodou provádí účinkem sij-ně bazického iontoměniče v karbonátovém cyklu.

Předností předmětného vynálezu je jednoduché provedení reakcí, vysoké výtěžky, nenáročnost na technické vybavení laboratoře. Další výhodou vynálezu je, že uvedené postupy se dají provést se všemi přirozenými nukleosidy a jejich analogy a že stejně lze použít jako výchozí látku 5 '-brom-2' ,3 '-sulfinylderiváty namísto 5'-chlor-2',3'-sulfinylderivátů nukleosidů.

Výchozí látky, 5 '-halogeH-2',3 '-sulfinylderiváty nukleosidů, připravované z nesubstituovaných nukleosidů v jednom reakčním stupni ve vysokém výtěžku, mohou sloužit pro přípravu celé škály nových analogů, např.: 5 '-halogen-5 '-deoxyderivátů, 2',5'-dihalogen-2',5'-dideoxyderivátů, 5 ”-halogen-2',5-dideoxyderivátů, 5'-deoxyribosylderivátů, 2',5'-dideoxyderivétů, 5 '-halogen-5 '-deoxy-2,2'-anhydroderivátů, 5 '-halogen-5 '-deoxyarabinosylderivátů a 5'-deoxyarabinosylderivátů.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.

Příklad 1

Roztok 5-chlor-2',3-sulfinylderivátů 5-fluoruridinu (1,1 g) a imidazolu (250 mg) v dimethylformamidu (18 ml) se zahřívá na 150 °C po dobu 15 min. a roztok se odpaří ve vakuu, Krystalizací odparku z ethanolu a chromatografií matečných louhů na silikagelu se získá 786 mg (90 %) 2,2'-anhydro-1-(5-chlor-3-D-arabinofuranosyl) 5-fluoruracilu o b. t. 194 až 195 °C.

Roztok 2,2'-anhydroderivátu v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného (31,5 ml) se míchá 1,5 hodiny při laboratorní teplotě a potom se zneutralizuje kyselým iontoměničem (Dowex 50,

H⁺). Po odfiltrování iontoměniče a odpaření filtrátu ve vakuu se zbytek krystaluje z 2-propanolu. Získá se 756 mg (90 %) 5'-chlorarabinofuranosyl-5-fluoruracilu o b. t. 211 až 214 °C; (alfa)j⁵ +116,1° (c » 0,50, methanol).

Příklad 2

K vroucímu roztoku 5 '-chlorarabinosyl-5-fluoruracilu (256 mg) v methanolu (18 ml) se přidá během 20 hodin 1M roztok tributylcínhydridu v benzenu (5x9 ml) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (5x30 mg). Po odpaření ve vakua a extrakci zbytku vodou (90 ml) a petroletherem (3x30 ml) se vodná vrstva odpaří a zbytek se.chromatografuje na silikagelu. Krystalizací odparku hlavní frakce z 2-propanolu se získá 5'-deoxyerabinofuranosyl-5-fluoruracil ve výtěžku 41 %, b. t. 188 až 191 °C.

Příklad 3

Stejným postupem podle příkladu 1 se připraví ze dvou milimolů (618 mg) 5 -chlor-2',3'-sulfinylderivátů uridínu 2,2'-anhydro-1-(5-chlor-3-D-arabinofuranosyl)uracil (375 mg, 77 %) o b. t. 199 až 201 °C; (alfa)*⁵ -12,8° (c = 0,45, voda).

Roztok 2,2'-anhydroderivátu v 0,111 roztoku hydroxidu sodného (15,5 ml) se míchá 1,5 hodiny při laboratorní teplotě a potom se zneutralizuje kyselým iontoměničem (dowex 50,

H⁺). Po odfiltrování iontoměniče a odpaření filtrátu ve vakuu se zbytek krystaluje z 2-propanolu. Získá se 361 mg (90 %) 5'-chlorarabinofuranosyl-uracilu o b. t. 189 až 191 °C.

K vroucímu roztoku 5'-chlorarabinosyluracinu v methanolu (9 ml) se přidá během 20 hod. . 1M roztok tributylcínhydridu v benzenu (5x4 ml) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (5x10 mg). Po odpařeni ve vakuu a extrakci zbytku vodou (30 ml) a petroletherem (3x'0 ml) se vodná vrstva odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Krystalizací odparku hlavní frakce z 2-propanolu se získá 218 mg (69 %) 5’-deoxyarabinofuranosyluracilu o b. t. 164 až 165 °C; (alfa)^⁵ +)06,1° (c = 0,46, voda).

Příklad 4

Roztok hydrochloridu 5'-chlor-5*-deoxy-2',3'-O-sulfinylcytidinu (3,44 g) v dimethylformamidu (30 ml) se zahřívá na 65 °C pío dobu 4 hodin. Roztok se za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vodného ethanolu se získá 2,2 g (78,5 %) hydrochloridu 2,2'-anhydro-1-(5-chlor-5-deoxy-3-D-arabinofuranosyl)cytosinu o b. t. 253 °C (rozklad)j (alfa)^ -14,7® (c = 0,49, voda).

K roztoku hydrochloridu 2,2'-anhydroderivátu ve vodě (50 ml) se přidá bazický iontoměnič (Dowex 1, CO^^-) (100 ml) a směs se míchá 1 hod. při laboratorní teplotě. Reakční. směs se vlije ha kolonu a vymývá vodou do ztráty UV absorpce (asi 1,5 1 vody). Eluát se odpaří ve vakuu a odparek se krystaluje z vody. Získá se 1,72 g (83,5 %) 5 '-chlorarabinosylcytosinu o b. t. 206 až 208 °C; (alfa)p^ +149,8° (c = 0,52, voda).

Příklad 5

K roztoku 5'-chlorarabinofuranosylcytosinu (262 mg) v dimethylsulfoxidu (5 ml) zahřátému na 1,0 °C se přidá postupně během 6 hod. ,M roztok tributylcínhydridu v benzenu ' (6x2 ml) a 2,2'-azobis (2-methylpropionitril) (6x7 mg). Po ochlazení se přidá ether (5 ml) a voda (15 ml). Po protřepání se vodná vrstva oddělí, promyje etherem (2x5 ml) & za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá ,25 mg (5, %) 5’-deoxyarabinofuranosylcytosinu ve formě monohydrétu o b. t. 172 až 173 °C.

Claims

1. Způsob přípravy 5 '-deoxyarabinosylderivátů nukleosidů obecného vzorce I

CH, (I)

OH kde R je uracll, 5-fluoruracil nebo cytosin,vyznačený tím, že se 5'-chlor-2', 3 '-sulfinylderiváty nukleosidů obecného vzorce XI ¹

Cl (II) kde S je uráčil, 5-fluoruracil nebo cytosin převedou zahříváním v dimethylformámidu při teplotách 65 až 150 °C a alkalickým štěpením na 5'-chlor-5 '-deoxyarabinosylderiváty, které se dále redukují tributylcínhydridem na konečný produkt. ²

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se alkalické štěpení za vzniku 5 '-chlor-5 -deoxyarabinosylderivátů s výhodou provádí účinkem silně bazického iontoměniče v karbonátovém cyklu.