CS203136B2

CS203136B2 - Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin

Info

Publication number: CS203136B2
Application number: CS78543A
Authority: CS
Inventors: Zoltan Meszaros; Joszef Knoll; Peter Szentmiklosti; Istvan Hermecz; Agnes Horvath; Sandor Virag; Lelle Vasvari; Agoston David
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1975-11-27
Filing date: 1978-01-26
Publication date: 1981-02-27

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido [1 ,2-aJheterocyklických sloučenin obecného vzorce I

R¹

(I) kde

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,

R⁴ znamená vodík, nebo

R³ a R⁴ společně se sousedícím atomem dusíku vytvářejí 5 , až 7 členný monocyklický nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku nebo dusíku, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [1,2-a] heterocyklická sloučenina obecného vzorce II

R

COOH o

(II) kde

R a b’ mají výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od -30 do +100 °C s racemickým nebo opticky aktivním aminem obecného vzorce III

HN

(III) kde

R^ a R⁴ mají výše uvedený význam.

Podle jednoho provedení se nové sloučeniny připraví tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v chlorovaných uhlovodících, zejména ve chloroformu, nebo v etherech, jako jsou dioxan nebo tetrahydrofuran, a přidá se trialkylamin, s výhodou triethylamin nebo tributylamin, načež se k získanému roztoku přikape halogenid kyseliny, s výhodou halogenid kyseliny trimethyloctové, jako je chlorid kyseliny trimethyloctové, nebo ester kyseliny ohlormravenčí, s výhodou methylester, ethylester nebo isopropylester kyseliny chlonuravenčí, při teplotě v rozmezí -30 až +50 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí -20 až 0 °C. Pak se přikape amin obecného vzorce III, popřípadě rozpuštěný ve výše uvedeném rozpouštědle, nebo, použije-li se jeho adiční soli s kyselinou, se přidá spolu s trialkylaminem, například triethylaminem nebo tributylaminem; pak se reakční směs míchá při teplotě ve výše uvedeném rozmezí, načež se protřepe vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po protřepání vodou, se reakční směs ponechá, až její teplota dosáhne teploty místnosti.

Po vysušení se reakční směs odpaří a zbytek se překrystaluje z vhodného rozpouštědla.

Podle jiného provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II nechá s aminem obecného vzorce III, s výhodou v organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Výhodným činidlem vázajícím vodu jsou například karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid. V takovémto případě se reakce výhodně provádí v přítomnosti 1-hydroxy-benztriazolu, N-hydroxysukcinimidu nebo pentachlorfenolu, poněvadž v přítomnosti těchto látek jsou vedlejší reakce omezeny na nejmenší míru.

Jako rozpouštědel je možno použít aromatických uhlovodíků, jako je benzen, chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform nebo chlorbenzen, ketonů, jako je aceton nebo methylethylketon, etherů, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, esterů, jako je ethylacetát, nebo, použije-li se karbodiimidu rozpustného ve vodném alkoholu, směsi vody a alkoholu nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -30 až +100 °C. Po skončení reakce se vyloučená močovina odfiltruje, a zbytek získaný po odpaření filtrátu se překrystaluje z vhodného rozpouštědla, čímž se získá pyrimido β,2-a]heterocyklické sloučenina obecného vzorce I.

Pyrimido [1,2-a]heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II, se mohou připravit postupy, popsanými v maďarských patentových spisech 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577 a v holandském patentovém spisu 7 212 286, zatímco aminy obecného vzorce III jsou běžně dostupné.

Vynález se rovněž týká racemických a opticky aktivních forem pyrimido θ,2-a]heterocyklických sloučenin obecného vzorce I. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tím, še se racemické sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí o sobě známými metodami, nebo se použije opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují výrazným stupněm farmakologické účinnosti. Některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště účinnými protizánětlivými látkami, antagonisty prostaglandinu, zabraňují shlukování krevních destiček a vyznačují se analgetickou účinností. Některé deriváty mají i jiné příznivé účinky na centrální nervovou soustavu.

Při farmakologických a toxikologických testech byl za různých podmínek zjištěn výrazný stupeň účinnosti a nízká toxicita.

Testy byly prováděny za použití 3-karbamoyl-1,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido β , 2-a] pyrimidinu (v dalším CH=105). Při srovnávacích pokusech byly použity známé protizánětlivé látky, jako je fenylbutazon, aspirin, indomethacinum, mebron a amidazofenum.

Protizánětlivá účinnost sloučeniny CH=1O5 byla zkoumána známou metodou edému krysí tlapy (E. Domenju: Ann. Univ. Saraviensis 1, str. 317 1953/).

Výsledky testů, získané různými metodami, a vynikající účinnost sloučeniny CH=1O5 jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka!

látka	dávka inhibiční účinek vůči edemu
mg/kg	v % po aplikaci zkoumané látky
1 hod	2 hod	24 hod
CH-105	100	25	34
	300	45	52	8
mebron	100	8	22
	300	25	25	3
fenyl-
butazon	100	2	2
	200	1 1	10	3

Podle nejnovějších uveřejnění v literatuře hrají prostaglandiny důležitou roli při vzni ku zánětů (J. R. Vane: Prostaglandins in inflammatory response, In.: Inflammation, 1972,

N. Y. Ycademic Press). Proto se zdálo být vhodné, zkoušet účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, při zánětlivé odezvě vyvolané prostaglandinem E^ a Eg zejména s hlediska propustnosti cévních stěn, která hraje důležitou roli při zánětech.

Tabulka

látka	dávka mg/kg	inhibice edemu («) prostaglandin	inhibice propustnosti cévních stěn («) prostaglandin
^E1	^E2	^E1	^E2
	200	30	3,	40	35
CH=1O5	500	42	45	40	50
	200	41	20	30	25
aspirin	500	45	54	42	50
	,00	5	10	10	5
fenylbutazon	200	15	28	20	20
Z údajú,	uvedených v tabulce 2 vyplývá, že	sloučenina CH=1O5 se vyznačuje účinností
v témže stupni	, jako známý antagonista prostaglandinu aspirin, pokud jde o	účinnost CH=,05,
jako inhibitoru edemu nebo jako	látky, snižující	propustnost cévních stěn	(J. R. Vane:Hospi·
tal Practice,	1, str. 61 /1972/)	. Příznivé	vlastnosti byly zjištěny při zkouškách, provede-

ných Northoverovou metodou (J. Path. Bact, 85. str. 365, /1963/)·

Tabulka látka	3	dávka mg/kg	protizánětlivá účinnost (¾)
po 1 hod	po 2 hod	po 24 hod
CH=,05		,00	40.	55	30
mebron		100	23	23	0
fenylbutazon		100	18	20	0

Významná protizánětlivá účinnost sloučeniny CH=105 je výhodně doprovázena analgetickou účinností. Při upraveném testu na zvířatech, u nichž byly vyvolány bolestivé křeče (Witkin a spol.: J. Pharm. exp. Ther. 113. str. 400 /1961/) bylo dosaženo těchto výsledků:

Tabulka 4 látka

ED^q therapeutický mg/kg index

CH=105 70 ,4 mebron 380 4,3 fenylbutazon 63 5,5 indomethacinum 2,4 12

Ze zjištěných výsledků vyplývá příznivá toxicita sloučeniny GH=,05· *

Tabulka 5

látka	^LD50 mg/kg u krys	per os u myší
CH=1O5	750	975
aspirin	1 600	1 100
fenylbutazon	.770	350

V průběhu dlouhodobých testů se sloučeninou CH=1O5 nebylo zjištěno, že vyvolává vznik žaludečních vředů; tato sloučenina byla podávána jednoměsíčním krysám v dávce 50 mg/kg. Na základě provedených zkoušek je sloučenina CH=l05 významnou protizénětlivou látkou, mající též analgetickou účinnost a příznivý theřapeutický index.

Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako aktivních složek ve farmaceutických prostředcích ve směsi s inertními, netoxickými, tuhými nebo polotuhými ředidly nebo nosiči.

Výhodnými farmaceutickými formami sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu jsou tuhé formy, jako jsou tablety, tobolky či dražé, nebo kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze.

Jako nosičů se obvykle používá látek, jako jsou mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda nebo polyethylenglykolét.

Farmaceutické prostředky obsahují navíc popřípadě některé jiné běžně používané pomocné látky, jako jsou emulgátory nebo látky podporující rozpad.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.

Příklad 1

6,88 g (4 mmol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidinu se rozpustí v 10 ml chloroformu a k roztoku se za míchání přikape 0,62 ml (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Získaná směs se míchá 10 minut, načež se přidá roztok 0,70 g (4,2 mmol) hydrochloridu terc.butylesteru glycinu a 0,58 ml (4,2 mmol) triethylaminu v 10 ml chloroformu, přičemž se teplota za přidávání a ještě hodinu po přídavku udržuje v rozmezí —5 až -10 °C. Reakční směs se ponechá stát přes noc v chladničce, načež se třikrát promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vodou, vysuší síranem sodným. Výsledný tmavožliitý pryskyřičný produkt se rozpustí v 5 ml směsi ethylacetátu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 240:20:6:11 a vzniklý roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu 60 o délce 50 cm a průměru 1,8 cm při velikosti částic v rozmezí 0,063 až 0,125.

Použitým elučním činidlem je směs ethylacetátu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 240:20:6:11, v množství 30 ml/hod. Rozpouštědlo, které se nechá projít kolonou se odpaří za sníženého tlaku a po odpaření rozpouštědla se zbytek ponechá ještě chvíli za sníženého tlaku 1,33 Pa k odstranění rozpouštědla. Získá se 1,00 g zbarvené amorfní pryskyřičné látky, která se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a za tepla se přidá 15 ml cyklohexanu.

Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší na vzduchu. Získá se í,8 g (výtěžek 60 % teorie) 1,6-dimethyl-3- [(N-terc.butoxykarbonylmethyl)-karbamoyl]4-oxo-1,6,7,8-tetrahydroxy-4H-pyrido [1 ,2-a]pyrimidinu o teplotě tání 180 až 182 °C.

Analýza vypočteno: nalezeno:

60,88 % C, 61,12 % C,

7,51 % H, 7,70 # H,

12,53 % N; 11,94 % N.

Příklad 2

4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidinu a 3,1 ml (0,022 mol) triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a získaný roztok se ochladí na teplotu -10 °C. K roztoku se přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po míchání po dobu dalSích 10 minut se ke směsi přidá roztok 1,95 g (0,022 mol) anilinu v 25 ml chloroformu; během přidávání a hodinu po přídavku se teplota udržuje v rozmezí -5 až -10 °C. Reakční směs se ponechá stát v ledničce přes noc a pak se protřepe nejprve třikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté třikrát vodou.

Chloroformovaný roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 5,7 g (výtěžek 96 % teorie) žlutých krystalů o teplo^S tání 180 °C. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-fenylkarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a) pyrimidinu o teplotě tání 189 až 190 °C.

Analýza vypočteno: 68,67 % C, 6,44 % H, 14,13 % N;

nalezeno: 68,60 % C, 6,50 % H, 14,21 % N.

Příklad 3

V 50 ml chloroformu se rozpustí 4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4Hrpyrido [1,2-aJpyrimidinu a 3,1 ml (0,022 mol) triethylaminu.

Vzniklý roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, a pak suspenze 1,5 g (0,022 mol) hydrochloridu methylaminu ve 25 ml chloroformu, jakož i 1,3 ml triethylaminu.

Roztok se míchá po 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 ač -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc. Pak se reakční směs následujícího dne protřepe nejprve třikrát vždy 50 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, pak 50 ml vody.

Chloroformový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3,9 g (výtěžek 83 % teorie) žlutých krystalů. Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-methylkarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido β,2-aJpyrimidin o teplotě tání 172 až 174 °C.

Analýza vypočteno: 61,26 % C, 7,28 % H, nalezeno: 61,08 % C, 7,40 % H,

17,86 % N; 17,75 % K.

Příklad 4

4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [i ,2-aJpyrimidinu a 3,1 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a při teplotě -10 °C se k roztoku přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a roztok 1,9 g (0,022 mol) piperidinu ve 25 ml chloroformu. Reakční směs se míchá po další hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc.

Následujícího dne se chloroformový roztok třikrát protřepe vždy 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší síranem sodným a odpaří.

Tím se získá 5,2 g (výtěžek 90 % teorie) 1 ,6-dimethyl-4-oxo-(1—piperidyl)-karbonyl-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-aJpyrimidinu ve formě žlutého nekrystalujícího oleje.

Analýza vypočteno: 66,41 % C, 8,01 % H, 11,52 % N;

nalezeno: 66,58 % C, 8,20 % H, 14,47 % N.

Příklad 5

4,44 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a)pyrimidinu a 3,1 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a při teplotě -10 °C se k roztoku přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 5,26 g (0,022 mol) difenylpropylaminu, rozpuštěného ve 25 ml chloroformu. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc.

Následujícího dne se chloroformový roztok protřepe nejprve 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 6,8. g (výtěžek 82 % teorie) žlutých krystalů.

Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3- (jí-(3,3-difenylpropyl )-karbamoyl] -4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [),2-ajpyrimidinu o teplotě tání 173 až 175 °C.

Analýza vypočteno: 75,15 % C, 7,04 % H, 10,11 % N;

nalezeno: 74,92 % C, 6,96 % H, 9,84 % N.

Příklad 6

4,44 g 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [i , 2-aj pyrimidinu a

3.1 ml triethylaminu se rozpustí v chloroformu při teplotě -10 °C a k roztoku se přidá

2.1 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 1,6 g terč.butylaminu v chloroformu.

Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chlad ničce přes noc. Následujícího dne se chloroformovaný roztok protřepe nejprve s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným, odfiltruje a odpaří, čímž se získá 5,3 g (výtěžek 95 % teorie) žlutých krystalů.

Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-terc.butyl-karbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido P,2 ajpyrimidin o teplotě tání 179 až 181 °C.

Analýza vypočteno: 64,96 % C, 8,36 % H, 15,15 % N;

nalezeno: 64,68 % C, 8,32 % H, 15,12 % N.

Příklad 7

4,44 g 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido |j ,2-a]pyrimidinu a

3.1 ml triethylaminu se rozpustí v chloroformu a k získanému roztoku se při teplotě -10 °C přidá 2,1 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 2,7 g beta-fenylethylaminu.

Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát přes noc v chladničce. Následujícího dne se chloroformový roztok protřepe nejprve 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 2,1 g žlutých krystalů. Po překrystalování z ethanolu se získá 1 ,6-dimethyl-3- [n-(2-fenylethyl )-karbemoylj -4-oxo-t ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin o teplotě tání 141 až 143 °C.

Analýza vypočteno: 70,13 % C, 7,12 % H, nalezeno: 69,83 % C, 6,96 % H,

12,91 % N; 12,74 % N.

Příklad

Postupem, popsaným v příkladu 6, avšak za použití p-ohloranilinu místo anilinu se ve výtěžku 83 % získá 1,6-diraethyl-3-[N-í4-chlorfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7|8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-a]pyrimidin o teplotě tání 234 až 235 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).

Analýza vypočteno: 6l,54 % C, nalezeno: 61,52 % C,

5,47 % H, '12,66 % N, 10,68% Cl;

5,80 % H, 12,55 % N, 10,79 % Cl.

Příklad

Postupem podle příkladu 6, avšak za použití p-ethoxyanilinu se v 3% výtěžku získá 1,6-dimethyl-3- ŮI-(4-ethoxyfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 192 až 194 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).

Analýza vypočteno: 66,84 % C, 6,79 % H, 12,31 % N;

nalezeno: 66,65 % C, 6,84 % H, 12,25 % N.

Příklad 10

Postupem podle příkladu 6, avšak za použití m-toluidinu místo anilinu se ve výtěžku 94 % získá 1,6-dimethyl-3-[N-(3-methylfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrído[i, 2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 16l až 163 °C (po dvojnásobném překrystalování z ethanolu).

Analýza vypočteno: 69,43 % C, 6,80 % H, 13,49 % N;

nalezeno: 69,40 % C, 6,55 % H, 13,60 % Ň.

Přikladli

Postupem podle příkladu 6, avšak za použití p-nitroanilinu místo anilinu se ve výtěžku 54 % získá 1,6-dimethyl-3-pí-(nitrofenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido0,2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 305 až 308 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).

Analýza vypočteno: 59,64 % C, 5,30 % H, 16,36 % N;

nalezeno: 60,03 % C, 5,32 % H, 16,48 56 N.

Příklad 12

Postupuje se jak uvedeno v příkladu 6 s tím rozdílem,.že se jako výchozí látky použije (-)-l,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidinu 20 „ (a = -103°, c = 2 %, methanol). Ve výtěžku 89 % se získá (-)-l,6-dimethyl-3-karbamoyl-4D ²⁰ o

-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin (“_D = -70°, c = 2 %, methanol). Získaná žlutá krystalická látka má telotu tání v rozmezí od 170 do 172 °C.

Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N;

nalezeno: 59,53 % C, 7,01 % H, 18,72 % N.

Příklad13

Postupuje se jak uvedeno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije ( + )-1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a pyrimidinu 20 (a = (-)03°, 0 = 2%, methanol). Ve výtěžku 93 % se získá ( + )-, ,6-dimethyl-3-karbamoyl-4D 20 oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin ( “^ = +70°, c = 2 %, methanol). Získaná žlutá krystalická látka má teplotu tání v rozmezí 170 až 172 °í.

Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N;

nalezeno: 59,60 % C, 6,72 % H, 18,81 % N.

( + )- popřípadě (-)-l ,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin, použitý jako výchozí látka v příkladech 12 a 13, se získá postupem podle belgického patentového spisu č. 856 612.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimidc j,2-aJheterocyklických sloučenin obecného vzorce I (I) kde

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,

R^ znamená vodík nebo r3 a R^ společně se sousedícím atomem dusíku vytvářejí 5 až 7členný monoeyklický nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku nebo dusíku, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [i, 2-e]heterocyklická slou čenina obecného vzorce II

COOH

O (II) kde

R, H mají výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od od -30 do +100 °C s racemickým nebo opticky aktivním aminem obecného vzorce III (III) kde

R^ a R⁴ mají výše uvedený význam
2. Způsob podle bodu 1, k přípravě racemických nebo opticky aktivních pyrimido 0 ,2-a] heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde R, r\ R^ a R⁴ mají výěe uvedený význam, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido 0,2-a]heterocyklické sloučenina obecného vzorce II, kde R a R¹ mají výěe uvedený význam, rozpustí v chlorovaném uhlovodíku, s výhodou v chloroformu, nebo v etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, načež se ke vzniklému roztoku přidá výhodně triethylamiň s následným přidáním halogenidu kyseliny, s výhodou halogenidů kyseliny trimethyloctové, nebo esteru kyseliny chlormravenčí při teplotě v rozmezí od -30 do +50 °C, načež následuje přidán^ racemického nebo opticky aktivního aminu obecného vzorce III, kde R^ a R⁴ mají výěe uvedený význam, ke vzniklému roztoku v chlórovaném uhlovodíku, s výhodou v chloroformu, nebo v etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
3. Způsob podle bodu 1, k přípravě racemické nebo opticky aktivní pyrimido Π,2-a]heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R , R^J a R* mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [1,2-a] heterocyklické sloučenina obecného vzorce II, kde R a fi' mají výše uvedený význam, nechá reagovat 8 racemickým nebo aktivním aminem obecného vzorce III, kde R^ a R⁴ mají výše uvedený význam, v přítomnosti činidla vázajícího vodu.
4. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že jako činidla odebírajícího vodu se použije karbodiimidů, s výhodou dicyklohexylkarbodimidu.