CS199571B2 - Method of preparing l-1-/4'-hydroxyphenoxy/-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropane - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového L-l- (4’-hydroxyfenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamlnopropanu vzorce I

HO

O-CH^CHÍOHJ-CH^NH- CHICHJl

Fischerova projekce sloučeniny vzorce je:

μο-с-н

CHjrNH-CHÍCHPz (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově nomenklatuře:

с..-н (CH₃)₃CH-NH-Cn/_sj ^m

I V čs. patentu č. 131 156 jsou uvedeny 1- (4-hydrOxyf enoxy) -2-hy droxy-3-aminopropany tam uvedeného vzorce I, kde X je atom vodíku nebo benzyl a R je atom vodíku, alkyl s výjimkou isopropylu nebo arylalkyl. Podle údajů sloupce 1 výše uvedeného čs, patentu vykazují sloučeniny vzorce I blokující účinek na adrenenergické receptory.

V holandské zveřejněné přihlášce číslo 6 409 883 je uveden l-(p-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, který se připravuje podle metody A reakcí p-hydroxyfenoxypropylenoxidu s isopropylaminem a je charakterizován jako hydrochlorid o teplotě tání 166 až 169 °C. Tato sloučenina, stejně jako další tam uvedené sloučeniny jsou připraveny ve formě racemátů. Podle citované literatury uvedené sloučeniny a zejména z hlediska předloženého vynálezu zajímavý 1- (p-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan způsobuje bradykardii a má také antagonistický účinek proti N-isopropylnoradrenalinu.

Nyní bylo nalezeno, že nová sloučenina podle vynálezu má cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na adrenergické /З-receptory, které se nedaly na základě dosavadního stavu techniky očekávat. Tak L-antipod specificky stimuluje kardiální β-receptory. Zejména působí pozitivně inotropně a chronotropně na izolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 ^g/ml a u narkotizovaných koček v dávce 0,001 až 0,1 mg/ /kg intravenózně. Jak plyne z pokusů na narkotizovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasně pozitivně inotropně a chronotropně účinné, vůbec nebo pouze minimálně na pokles tlaku krve v arteriích, to je stimuluje specificky kardiální β-receptory ve srovnání s /-receptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoproterenolu, který stejně silně stimuluje /--receptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně působí pozitivně inotropně, bude docházet k podstatně nižší tachykardii než je tomu u isoproterenolu.

Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkotizovaných koček podstatně dále účinná než je isoproterenol a dále, že také po intraduodenální aplikaci v množství 0,05 mg/kg se dosáhne jasného účinku.

Nová sloučenina se může tedy použít jako pozitivně inotropně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu a to buď samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných farmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo intravenózně v množství 1 až 20 /íg/kg v jedné dávce nebo infúzí, v množství 0,2 až 2,0 ^g/kg/minutu.

Podstatou vynálezu je způsob přípravy L-1- (4' -hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropanu vzorce I

HO Х~~0гО-СН£ C4(OH)-Ch£NH-CH(CH₃4 ~ (L) , (Π a jeho solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se DL--acemická báze převede reakcí s ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou na směs diastereomerních solí, z ní se frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla oddělí L-sůl a z ní se uvolní L-báze, která se popřípadě převede na sůl s kyselinou.

Jako rozpouštědlo se s výhodou používá směs methanolu a vody.

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt buď ve volné formě, nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli a rovněž tak jejich hemi-, ' mono-, ' seskvi- nebo polyhydráty. ·Soli s · kyselinami · · nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, které se hodí pro tvorbu terapeutických solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu · bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolové, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, nebo kyselina pyrohroznová, kyselina · benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová nebo kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminosulfonová nebo kyselina sulfanilová.

Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát, se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě a ve formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli.

Výchozí materiál se může připravit známými metodami.

Inotropní a chronotropní efekt a účinnost · na komoru izolovaného srdce morčat byly stanoveny pro následující sloučeniny:

I. L-l- (4-hydroxyfenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochlorid (připravený podle předloženého vynálezu],

II. D-l-(4-hy droxyf enoxy )-3-isopr opy lamino-2-propanol hydrochlorid,

III. DL-1- (4-hydroxyfenoxy ]-3-isopropylamino-2-propanol hydrochlorid (známý z holandské patentní · přihlášky č. 6 409 883).

A. Metodika

Na pravé, spontánně tlukoucí, a na levé, konstantním proudem 2,5 Hz buzené komoře srdce morčete se kontinuálně registruje frekvence (pravá komora) a amplituda kontrakce (levá komora.), (isometrická kontrakce pod 0,5 g diastolického předpětí). Lázeň pro orgán obsahuje 50 ml Krebs-Henseleitova roztoku 32 °C. Přidávání sloučeniny se provádí kumulativně . a byla stanovena křivka účinných dávek.

B. Výýledky

Maximální pozitivní inotropní a chronotropní efekt (E) testovaných sloučenin je velmi blízký. Amplituda kontrakce vzrůstá v průměru o 10 až 13 mm (= 500 až 650 mg) a frekvence o 59 až 73 úderů za minutu.

Avšak účinnost (potence) je však u tří sloučenin značně rozdílná. Sloučenina I je asi 2x účinnější než sloučenina III a 60 až 70 x účinnější než sloučenina II.

V následující tablce 1 jsou shrnuty výsledky pokusů.

Tabulka 1

Srovnání účinku sloučenin I, II a III na izolované komoře morčat. Sloučenina počet parametrⁿvýchozí hodnota EAabs.

potence ECso (molárně)

I	8	F	149+5	+73+6	3.2.10-8
		C	51+3	+ 13+1	3.5.10- 8
II	8	F	147+2	+59+6	1,9.10-6
		C	48-+4	+ 11+1	2,5.10-θ
III	11	F	149+4	+65+3	4,6.10-8
		C	45+4	+10+1	6,0.10-8

Hodnoty: x + s_x

X) F = frekvence pravé komory (úder/minuta).

C = amplituda kontrakce levé komory (mm; 1 mm — 50 mg)

C. Toxicita

Sloučeniny I, II a III byly testovány na Tif MAG f myších a na Tif RAI f krysách

Průměrná hmotnost myši byla 19,8 g a krysy 100 g. Před počátkem pokusu byly myši a krysy udržovány alespoň 5 až 8 dnů v laboratoři při teplotě +22,1 °C a relativní vlhkosti 55 + 5 % a 14denním osvitu. Skupiny po 5 zvířatech byly chovány v Makro lonových klecí a měly volný přístup ke standardní dietě a pitné vodě.

Hodnoty LDso byly vypočítány Probitanalýzou (A. Goulden: Methods of Statistical Analysis, John Wíley and Sons 1960, 3. vydání, str. 404 _ až 408).

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina	druh	pohlaví	aplikace	roztok v	LD50 mg/kg
II	myš	9	intravenózně	H2O dest.	74
					(71 až 77)
		< 2	per os	H2O dest.	780
					(610 až 1010)
	krysa	<3 9	intravenózně	H2O dest.	190
					(177 až 204)
		6 9	per os	H2O dest.	>3000
I	myš	ó 2	intravenózně	H2O dest.	162
					(144 až 182)
		Г 9	per os	H2O dest.	950
					(800 až 1140)
	krysa	< 9	intravenózně	H2O dest.	257
					(248 až 265)
		rf 9	per os	H2O dest.	4930
					(4290-5670)
III	myš	d 9	intravenózně	H2O dest.	132
					(123 až 141)
		rf 9	per os	H2O dest.	910
					(740 až 1110)
	krysa	3 9	intravenózně	H2O dest.	250
					(230 až 271)
		ύ 9	per os	H2O dest.	5960
					(4800-7390)

Nová sloučenina se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Pro jejich tvorbu přicházejí v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktóza, škrob, stearát - hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vazelína, cholesterol nebo jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí například v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy nebo kapalné formy, jako roztoky (například nálev nebo sirupJ, suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konservační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeutické vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevných živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.

Následující příklad vynález blíže objasňuje, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezoval. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad

4.5 g (+)-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydro xy-3--sopropylaminopropanu se rozpustí v 30 ml methanolu a smísí se s roztokem - 8,1 gramů ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinné kyseliny v 25 ml . methanolu a 25 ml vody. Roztok se pak při teplotě místnosti a ve vakuu vodní pumpy zahustí do vzniku mírného zákalu a pak se nechá stát 15 hod. - při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a dvakrát překrystalují ze směsi methanolu a vody 1 : 1. Získá se tak 3,7 g (-)-l-(4’-hydroxyf enoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (+) -di-O,O’-ptoluoyl-D--^5^(^i^(^í^e^i^(^t^i^ltrátu t. t. 134 až 137 stupňů Celsia.

Pro izolaci volné enantiomerní báze - se sůl roztřepe mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové. Z tohoto extraktu se může regenerovat (+J-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinná kyselina. Roztok v kyselině chlorovodíkové se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem, nasytí chloridem sodným a vytřepe ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,0 g čistého (---1-( 4’-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-lsopropylaminopropanu t. t. 129 až 130 °C. [i«!]d20 = 0,9 + 0,5° (1% roztok methanolu). Reakcí s kyselinou fumarovou se získá neutrální fumarát, po krystalizaci z methanolu a etheru má 11. 210 až 211 °C, [a]_D20 = = —21,5 + 0,5° (1% roztok v methanolu). Hydrochlorid t. t. 125 až 126 °C, 129 až 130 stupňů Celsia, [aa!^⁰ = —26° + 1 (1% roztok v methanolu).

Claims (3)

1. Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxyJ-2-hydroxy-3--sopropylaminopropanu vzorce I a jeho solí s kyselinami, . vyznačený tím, že se DL--acemická báze převede reakcí s ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou na směs diastereomerních solí, z ní se frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla oddělí L-sůl a z ní se uvolní L-báze, která se popřípadě převede na sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije směs methanolu a vody.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se L-báze převede na terapeuticky vhodnou sůl.