CS198191B2 - Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes - Google Patents

Description

POPIS VYNÁLEZU ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ

REPUBLIKA (19) 198191 (11) (B2j

K PATENTU

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (51) Int. Cl.3

(β Ó9 δ gadAnSj307/78} (22) PmhlúflGno 22 06 76 (21) (PV 411-78} (32) (31) (33) Právo přednosti od 23 06 75(589118) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 31 08 79(45) Vydáno 15 03 83

(72J

Autor vynálezu HUEBNER CHARLES FERDINAND dr., CHATHAM (Sp. st. a.) (73)

Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) (54) Způsob výroby nových 2piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů

Vynález se týká způsobu výroby nových2-piparidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4--benzo'dioxanů, obecného vzorce I

Ph>—X ve kterém

Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stej-nými či rozdílnými substituenty vybranýmize skupiny zahrnující nižší alkylové skupi-ny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů atrifluomethylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru, 2 číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze sybolů Ri a Rž znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylo-vou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižšíči vyšší alkanoyloxyskupinu a Ré znamená nižší alkylovou skupinu, sku-pinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou,pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu,a jejich adičních solí s kyselinami, zejmé-na terapeuticky upotřebitelných adičníchsolí s kyselinami. V předchozím i následujícím textu se vý-razem „nižší’ označují zbytky a sloučeninyobsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejmé-na 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší”se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomůuhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku. 1,2-fenylový zbytek ve významu symboluPh je s výhodou monosubstituovaný, přičemžsubstituenty jsou ilustrovány následujícímvýčtem: nižší alkylové skupiny, například 198191 nobo bromu, nebo tririuormetnyiová shupi- na. Z výše zmíněných celých čísel má m s vý-hodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzo-rec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4--benzoxathiany, nebo 1,4-benzoxathiany, ne-bo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorceI představuje 1-benzofurany. Alkylenovouskupinu ve významu seskupení CnH2n je svýhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2--ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2-,1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbo-lů p a q má s výhodou hodnotu 2. ' Symbol R3 představuje s výhodou volnou,etherifikovanou nebo> esterifikovanou hyd-roxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupi-nu, například některou z výše jmenovanýchnižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alka-noyloxyskupinu, například acetoxyskupinu,propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, ok-tanoyloxyskupinu, dekanoyloxyskupinu, un-dekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, my-ristoyloxyskupinu, palmitoyloxyskupinu ne-bo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodí-ku.

Nižší alkylovou skupinou ve významu sym-bolu R4 je s výhodou sekundární nebo ter-ciární alkylová skupina se 3 až 7 atomyuhlíku, jako skupina isopropylová, iso- ne-bo terc.butylová, -pentylová či -hexylová.Aralkylovou skupinou ve významu symboluR4 je s výhodou skupina HPh-CnH2n-, např.skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylo-vá. Zvlášť výhodnými skupinami ve význa-mu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzor-ce HPh, již jmenované výše.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecnéhovzorce I obsahují nejméně jeden atom du-síku, mohou se vyskytovat ve formě adičníchsolí s kyselinami,- zejména terapeuticky upo-třebitelných adičních solí s kyselinami, na-příklad těch, které jsou odvozeny od nížeuvedených kyselin.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cennéfarmakologické účinky, například účinek a-nalgetický a hlavně neuroleptický, přičemžjejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle li-ší (v závislosti na dávce) od extrapyrami-dálních vedlejších účinků. Toto ostré oddě-lení druhu účinku nebylo dosud pozorovánou jiných neuroleptických činidel, napříkladu haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je mož-no prokázat pokusy na zvířatech, zejménana savcích, jako například na myších, kry-sách, psech a zejména opicích. Sloučeninypodle vynálezu je možno zvířatům podávatenterálně, například orálně nebo parente-rálně, například subkutánně, intraperitoneál-ně nebo intravenózně, a to například ve for-mě želatinových kapslí, suspenzí obsahují-cích škrob, vodných roztoků či suspenzí.Při orálním podání se používají dávky zhru- » ·»/-»-* j rt /t /j λλο Při or^lním podáni ve skorá uve-dených dávkách, zejména v dávce zhrubamezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici ref-lexu prpjevujícího se tak, že zvířata uvádě-jí v činnost zařízení, aby se zbavila nepří-jemných podnětů. Tent test se provádí ná-sledujícím způsobem:

Opicím se v určitých časových intervalechdávají do nohou elektrické šoky. Zvířata semohou těmto elektrickým impulsům vyhnouttím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičítak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, neždojde k elektrickému výboji. Každé stisknu-tí tlačítka posune elektrický šok o 20 se-kund. Opomene-li opice během 20 sekundtlačítko stisknout, dostává krátké elektrickéšoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund aždo nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrol-ních podmínek mačkají opice tlačítko po-měrně stálou rychlostí, takže zřídka kdydostanou více než 5 nebo 6 šoků běhemčtyřhodinového trvání pokusu. Nové slouče-niny zkoušené co do neuroleptických účin-ků potlačují toto naučené podmíněné cho-vání pokusných zvířat. Blokování této· vlast-nosti se projevuje potlačením, schopnostivyhnout se elektrickému šoku, takže pokus-ná zvířata dostanou podstatně vyšší početšoků. Dále vyvolávají nové sloučeniny, napříkladestery shora zmíněných dioxanových deri-vátů skyselinou propionovou, ve shora uve-dené orálně podané dávce, zejména v dávcemezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analge-tické účinky. Tyto účinky je možno prokázatjednak testem, při němž pokusná zvířataodtahují ocas z místa bolestivého podnětua jednak testem na bolestivých křečích vy-volaných podáním fenylchinonu. Při prvnězmíněném testu se na ocas samce krysy za-měří. proud tepla a měří se doba ozáření.Koncem tohoto časového intervalu je mo-ment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařo-vané oblasti. Dráždění teplem se nikdy ne-aplikuje déle než 10 sekund. Před podánímtestované sloučeniny se u každého zvířetezjistí časová hodnota (kontrolní hodnota).Pro stanovení přítomnosti analgetických ú-činků se vypočte průměr z kontrolních hod-not a připočtou se k němu tři odchylky odstandardu. Časové hodnoty, získané u zví-řat po aplikaci testované sloučeniny, ležícínad shora uvedenou zvýšenou průměrnouhodnotou, svědčí o analgetickém účinku. Při testu na bolestivých křečích se sameč-kům myší za 20 minut po orální aplikacisloučenin podle vynálezu íntraperitoneálníinjekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načežse zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15minutách po injekci svíjejí bolestí. V pří-padě analgetického účinku testované slouče-niny zvířata své chování nemění.

Clnníoninv nnrilp uvnálPZII ]7P v souhlase 198191 s výhodou u savců. Sloučeniny podle vyná-lezu lze rovnž používat jako meziproduktypro přípravu Jiných cenných, zejména farma-kologicky účinných látek. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorceI ve kterém

Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu neboalkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíkua ' R’ znamená isopropylovou skupinu, isobu-tylovou nebo terc.butylovou skupinu, ben-zylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo

3-thienylovou skupinu^ 2-j 3-. neb^

MU

piny zahrnující alkylové a alkoxylově sku-piny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlí-ku, atomy halogenů a trifluormethylovouskupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, * každý ze symbolů p a q má hodnotu 2,každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vo-díku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3--thíenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylo-vou skupinu a terapeuticky upotřebitelnéadiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecnéhovzorce II

illl ííffl

ná adiční sáli tóóku sloučenin s kyselinami.

Zvlášť výhodné jsou ty. sloučeniny obec-ného vzorce II, Ve kterém R znamená' atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, methoxy-skupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční so-li těchto sloučenin s kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí osobě známým způsobem tak, že se redukujesloučenina obecného vzorce III / c O'^C; R< ve kterém &amp;

A—N /«ty. As 7 V-rí (III) ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvý-še 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo tri-fluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku- pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- ne-bo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4--pyridylovou skupinu a terapeuticky upotře-bitelné adiční soli těchto sloučenin s kyse-linami.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obec-ného vzorce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou, et-hylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupi-nu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluor-methylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” Dředstnvilip atnm wnHíIru A znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO,CnH2n-2 nebo Y’ -C„H2n-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu,

Rs představuje atom vodíku nebo

Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezi a-tomy uhlíku,

Rť má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, můžeRí’ představovat rovněž zbytek HPh-alka-noyl s nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylo-vé části a zbývající obecné symboly majíshora uvedený význam, nebo sloučenina,obecného vzorce IV

Pb. 7-a-n Ό' IR< // e-Ru

(IVJ ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO, Z*1 T T · · 198191

O reaktivní esterifikovanou hyúroxylovou sku-pinu a s má hodnotu 0 nebo 2,

Rs představuje atom vodíku, nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlíkua

Rd a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam.

Zbytkem ve významu symbolu Y’ je s vý-hodou hydroxylová skupina esterifikovanásilnou anorganickou nebo organickou kyse-linou, především halogenovodíkovou kyseli-nou, například kyselinou chlorovodíkovou,kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinoujodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aro-matickou sulfonovou kyselinou, napříkladkyselinou p-toluensulfonovou nebo p-brom-benzesulfonovou. Redukce se provádí o soběznámým způsobem, vždy s přihlédnutím ktomu, je-li přítomna ketoskupina a/nebo a-midokarbonylová skupina. Posledně zmíně-ná skupina se s výhodou redukuje jedno-duchými nebo komplexními hydridy lehkýchkovů, jako diboranem nebo borohydridyalkalických kovů, aluminiumhydridy alkalic-kých kovů nebo alkoxyborohydridy alka-lických kovů, například lithiumaluminium-hydridem a/nebo> natriumtrimethoxyborohyd-ridem. Redukce ketonů nebo olefinů se svýhodou provádí katalyticky aktivovanýmvodíkem nebo vodíkem ve stavu zrodu, jakovodíkem v přítomnosti paládiových či pla-tinových katalyzátorů, nebo elektrolytickyvyrobeným vodíkem, nebo výhodně kyanbo-rohydridem. Reduktivní eliminace zbytku Y’se provádí působením shora zmíněných re-dukčních činidel hydridového typu; s výho-dou lithiumaluminiumhydridu, na výše uve-dené estery.

Sloučeniny získané způsobem podle vyná-lezu je možno o sobě známým způsobempřevádět navzájem. Tak je například možnozískané sloučeniny, v nichž R3 znamená hyd-roxyskupinu, esterifikovat, to znamená je-jich soli s alkalickými kovy, například lithnésoli, uvádět do reakce s reaktivními deri-váty alkanových kyselin, například s jejichhalogenidy či anhydridy. Získané estery jemožno o sobě známým způsobem hydroly-zovat, s výhodou vodnými alkalickými či-nidly. V závislosti na reakčních podmínkách sevýsledné látky získávají ve volné formě ne-bo ve formě edičních solí s kyselinami, kte-ré rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zís-kané soli je možno o sobě známým způso-bem, například působením silných bází, jakohydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného,působením bazických solí nebo iontoměničů,jako hydroxidů či uhličitanů alkalickýchkovů, převádět na volné sloučeniny. Naopakje zase možno získané volné báze převádětna soli s organickými nebo anorganickýmikyselinami. K přípravě adičních solí s kyse-linami se používají zejména kyseliny posky-tující terapeuticky upotřebitelné soli. Tako-výmito kyselinami jsou například anorga-nické kvselinv, jako silné minerální kyseliny, nap&amp;kiad kalogenovo díliMá kyseliny, jakokyselina chlorovodíková, bromovodíková ne-bo jodovodíková, kyselina sírová, kyselinafosforečná, kyselina dusičná nebo kyselinachloristá, organické kyseliny, například ali-fatické nebo aromatické karboxylové nebosulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí,octová, propionová, jantarová, glykolová,mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleino-vá, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová,kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminoben-zoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, sa-licylová nebo, p-aminosalicylová, kyselinapamová, nikotinová, methansulfonová, ethan-sulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylen-sulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny,toluensulfonová a naftalensulfonové kyse-liny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfa-mová nebo askorbová.

Tyto^ nebo i jiné soli nových sloučenin,jako například pikráty, mohou rovněž slou-žit i k čištění získaných volných sloučenin.Přitom se postupuje tak, že se volné slouče-niny převedou na soli, tyto se oddělí a znovuse z nich uvolní odpovídající volné slouče-niny.

Vzhledem k úzkému vztahu mezi novýmisloučeninami ve volné formě a ve forměadičních solí s kyselinami se v předchozími následujícím textu tam, kde to má smysla účel, míní pod volnými sloučeninami po-případě i odpovídající adiční soli s kyselina-mi. Výchozí látky obecných vzorců III a IVjsou nové, lze je však připravit o sobě zná-mými metodami, jako například metodamipopsanými níže v příkladech provedení.

Sloučeniny obecných vzorců III a IV jemožno připravit z odpovídajících í-benzo-furan- nebo l,4-benzodioxan-2-ylalkanovýchkyselin tak, že se kyselina převede na ha-logenid, smíšený anhydrid nebo amid s i-midazolem, a tato sloučenina se podrobíreakci s příslušnými piperidiny. Nenasyce-nými výchozími látkami jsou s výhodou e-naminy, které se připravují z příslušnýchaldehydů a shora zmíněných piperidinů.Používané aldehydy je možno získat z výšeuvedených halogenidů kyselin redukcí pod-le Rosenmunda, nebo redukcí nitrilů přísluš-ných kyselin diisobutylaluminiumhydridem.Konečně je možno alkoholy odpovídající vý-chozím látkám vzorců III a IV, v nichž A,popřípadě A’ představují skupinu Y’-CnH2n-izískat kondenzací 1-benzofuran nebo 1,4--benzodioxan-2-yl-aÍkylenoxidů s již zmíně-nými piperidiny, nebo reakcí odpovídajícíhoια-bromketonu a redukcí natriumborohydri-dem. Tyto alkoholy jsou známé. Tyto látkyje možno převést o sobě známým způsobem,buď reakcí s kyselinami vzorce HY’ za bez-vodých podmínek, například v přítomnostikyseliny sírové, nebo reakcí s halogenidyči anhydridy shora zmíněných kyselin, na-příklad s tosylchloridem, na příslušné re-aktivní'estery. Výchozí látky a výsledné produkty obec- 198191 10 ných vzorců I až IV, které představují směsiisomerů, je možno dělit o sobě známýmimetodami, například frakční destilací, krys-taíisací a/nebo chromatografií, na jednotli-vé isomery, Racemické produkty je možnoštěpit na optické antipody, například oddě-lením jejich diastereoisomerních solí, jakonapříklad frakční krystalizací d- nebo 1--tartarátů nebo ;a-methylbenzylamoniovýehsolí.

Shora uvedené reakce se provádějí o so-bě známými metodami, v přítomnosti nebonepřítomnosti ředidel, s výhodou v tako-vých ředidlech, která jsou vůči reakčnímsložkám inertní a tyto rozpouštějí, kataly-zátorů, kondenzačních a neutralizačních či-nidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlaze-ní, při teplotě místnosti nebo při zvýšenéteplotě, s výhodou za varu použitého roz-pouštědla, při normálním nebo zvýšenémtlaku.

Vynález zahrnuje i ty modifikace způso-bu podle vynálezu, při nichž se jako výchozímateriál použije meziprodukt získaný v li-bovolném stupni postupu, který se pak pod-robí zbývajícím reakcím, nebo při nichž sevýchozí materiál tvoří za reakčních podmí-nek, nebo při nichž se výchozí látka používáve formě soli nebo opticky čistých antipodů. Pří práci způsobem podle vynálezu se svýhodou používají ty výchozí látky, kterévedou k přípravě shora zmíněných zvlášťcenných sloučenin, zejména sloučenin obec-ného vzorce II.

Farmakologicky upotřebitelné sloučeninypodle vynálezu je možno používat napříkladk přípravě farmaceutických preparátů ob-sahujících účinné množství aktivní látky spo-lečně nebo ve směsi s nosnými látkamivhodnými k enterálnímu nebo parenterální-mu podání. S výhodou se používají tabletynebo želatinové kapsle, které obsahují účin-nou látku společně s ředidly, například lak-tózou, dextrózou, třtinovým cukrem, manni-tem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem,a kluznými látkami, například křemelínou,mastkem, kyselinou stearovou nebo jejímisolemi, jakO' stearátem hořečnatým nebo vá-penatým, a/nebo polyethylenglykoly. Table-ty obsahují rovněž pojidla, například křemi-čitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, že-latinu, tragant, methylcelulózu, natriumkar-boxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrro-lidon a, je-li to žádoucí, látky způsobujícírozpad tablet, jako například škroby, agar,alginovou kyselinu nebo její soli, jako al-ginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebošumivé směsi, nebo adsorpční činidla, bar-vivá, chuťové přísady a sladidla. Injekčnímipreparáty jsou s výhodou isotonické vodnéroztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvéřadě tukové emulze nebo suspenze. Farma-kologické preparáty mohou být sterilizoványa/nebo mohou obsahovat pomocné látky,jako například konzervační přísady, stabi-lizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látkyusnadňující rozpouštění, soli k regulací os- motického tlaku a/nebo pufry. Předmětnéfarmaceutické preparáty, které, je-li to žá-doucí, mohou obsahovat i jiné farmakolo-gické cené látky, se vyrábějí o sobě známý-mi postupy, například běžnými mísícími,granulačními nebo dražovacími postupy aobsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejmé-na zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. V těchto příkla-dech jsou teploty udávány ve stupních Cel-sia. Pokud není uvedeno jinak, provádí seodpařování rozpouštědel v těchto příkladechza sníženého tlaku. Přikladl K suspenzi 1,2 g lithiumaluminiumhydriduve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchánía chlazení přidá roztok 5,5 g 1-[2- (1-1,4--benzodioxan-2-yl J acetyl-4-hydroxy-4-f enyl-piperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakčnísměs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti, načež se rozloží přídavkem několikakapek ethylacetátu, 1,2 ml vody, 1,2 ml 15procentního vodného roztoku hydroxidu sod-ného a 3,6 ml vody. Výsledná směs se zfil-truje, filtrát se odpaří a zbytek se překrys-taluje z isopropanolu. Získá se l-2-[2-(4--hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-ben-zodioxan, tající při teplotě 141 až 143 °C;[«]d = —44,8° (methanol). Hydrochloridtéto sloučeniny taje při 225 až 227°; [ a)D ==' —36,5° (methanol).

Analogickým způsobem se získá rovněžodpovídající d-báze o teplotě tání 141 až143°; [«]D = +44,8° (methanol), jejíž hyd-rochlorid taje při 225 až 227°; [«]□ — +36,5°(methanol). Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: 19,4 g l,4-benzodioxan-2-yl-octové kyselinya 12,1 g d-,a-methylbenzylaminu se rozpustíve 100 ml horkého isopropanolu, roztok senechá přes noc stát, vzniklá sůl se odfiltru-je a pětkrát se překrystaluje z isopropanolu.Pokusy dokazují, že tato krystalizace pos-tačuje pro oddělení optických isomerů sho-ra uvedené kyseliny. Kyselina se uvolní zře-děnou kyselinou chlorovodíkovou, směs seextrahuje diethyletherem a extrakt se odpa-ří. Získá se d-l,4-benzodioxan-2-yl-octová ky-selina o [ik]d = +49° (ethanol).

Analogickým způsobem se za použití 1--of-methylbenzylaminu získá antipod odpo-vídající kyseliny o [,«]D == —49° (ethanol).

Roztok 3 g l-l,4-benzodioxan-2-yl-octovékyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se 1 ho-dinu míchá s 3 g karbon yldiimidazolu. Popřidání suspenze 4-hydroxy-4-fenylpiperidinuve 20 ml tetrahydrofuranu se výsledná směspřes noc míchá, načež se odpaří a odparekse rozpustí v ethylacetátu. Roztok se pro-myje zředěnou vodnou kyselinou chlorovo- 198191 11 dikovou a vodným roztokem hydroxidu sod-ného, vysuší se a odpaří. Získá se-1,4- benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-hydroxy-4--fenylpiperidin. Příklad 2 K směsi 2 g lithiumaluminiumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se pří teplotě míst-nosti přidá roztok 5 g 1-(3-( 1,4-benzodio-xan-2-yl) propionyl ] -4-hydroxy-4-f enylpipe-ridinu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs semíchá ještě 12 hodin. Reakční směs se pakrozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 2 ml vody, 4 ml 15% vodného roztokuhydroxidu sodného a 4 ml vody, výslednásměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse překrystaluje z isopropanolu. Zzíská se 2 - [ 3 - (4-hy droxy-4-f enylpiper idino)propyl ] --1,4-benzodioxan tající při 95 až 98 °C. Hyd-rochlorid tohoto produktu se připraví pů-sobením ethanolického chlorovodíku a popřekrystalování z isopropanolu taje při 155až 157 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem:

Směs 10 g , 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4benzo-dioxanu, 2,4 g kyanidu sodného, 4 ml vodya 20 ml ethanolu se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Reakční směs se odpaří,zbytek se vyjme vodou a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se vysuší a odpaří.K směsi 2,8 g kyseliny sírové, 7,2 ml vodya 7,2 ml kyseliny octové se přidá 5 g shorauvedeným způsobem připraveného surovéhonitrilu, výsledná směs se za míchání 48 ho-din vaří pod zpětným chladičem, načež sevylije do vody s ledem a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje vodou aextrahuje se vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Alkalický roztok se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou a extra-huje se diethyletherem. Získaný extrakt sevysuší a odpaří. 2,5 g surové kyseliny serozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a k roz-toku se za míchání během 30 minut přidají 3 g karbonyldiimidazolu. K výsledné směsise přidá 2,5 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu,reakční směs se přes noc míchá, pak seodpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu,roztok se promyje zředěným vodným rozto-kem hydroxidu sodného a kyselinou chlo-rovodíkovou, vysuší se a odpaří. Získá se 1-(3-( l,4Jbenzodioxan-2-yl) propionyl ] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin. P ř í k 1 a d 3 K roztoku 20 g 2-(2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-1-tosyloxyethyl] -1,4-benzodio- -xanu v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 7 glithiumaluminiumhydridu, směs se za mí-chání 6 hodin vaří pod zpětným chladičem,načež se k ní za míchání přidají 2 ml ethyl-acetátu, 7 ml vody, 7 ml 15% vodného roz-

IX toku hydroxidu sodného a 22 ml vody. An-organický zbytek se odfiltruje, filtrát seodpaří, k odparku se přidá ethanolickýchlorovodík a produkt se překrystalu zesměsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2--(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid,' tající při 203 °C.Odpovídající volná báze taje při 142 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 42 g 2-(2-bromacetyI]-l,4-ben-zodioxanu ve 360 ml methanolu se za mí-chání a chlazení na teplotu pod 10° přidá12 g natriumborohydridu. Po 5 hodinách sesměs ochladí na 0 °, přidá se k ní 13,2 ghydroxidu sodného ve 150 ml methanolu,výsledná směs se přes noc chladí na —15°,načež se vylije na led a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a povysušení se odpaří. Získá se 1,4-benzodio-xan-2-yl-ethylenoxid.

Směs 7,1 g posledně zmíněné sloučeninya 3,54 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v 75mililitrech isopropanolu se 5 hodin vaří podzpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytekse rozpustí v ethylacetátu a roztok se ex-trahuje vodnou methansulfonovou kyseli-nou. Substituovaný piperidin se rozdělí me-zi vodnou a organickou vrstvu. Po odpařeníorganické vrstvy se získá pryskyřičnatý od-parek, který pozvolna krystaluje. Po pře-krystalování z isopropanolu se získá 2-[2-- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) -1-hydroxy-ethyl] -1,4-benzodioxan-methansulf onát, tají-cí při 208 až 210°. Vodný extrakt se zalka-lizuje hydroxidem amonným a extrahuje semethylenchloridem. Organická fáze se vy-suší, odpaří se a zbytek ,se překrystaluje zesměsi isopropanolu a petroletheru. Získáse odpovídající volná báze, tající při 95 °. K roztoku 20 g posledně zmíněné slouče-niny v 80 ml pyridinu se za míchání a chla-zení v ledu po částech přidá 11,8 g toluen-sulfonylchloridu. Reakční směs se nechá 3hodiny stát v ledu, pak se vylije do 200 gvody s ledem a vodná fáze se od surovéhopevného materiálu dekantuje. Zbytek se ně-kolikrát promyje vodou, zfiltruje se a vysu-ší; Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperi-dino) -1-tosyloxyethyl ] -1,4-benzodioxan. Příklad 4 K roztoku 10. g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-taldehydu a 12,7 g 4-hydroxy-4-fenylpiperi-dinu ve 300 ml methanolu se přidá 8 ml4,5 N ethanolického chlorovodíku. Za těchtopodmínek se in šitu získá 2-[2-(4-hydroxy--4-f enylpiperidino) vinyl ] -1,4-benzodioxan.

Po 1 hodině se k reakční směsi za míchánípři teplotě místnosti přikape roztok 2,4 gnatriumkyanborohydridu ve 30 ml metha-nolu. Po 1 hodině se výsledný roztok silnězalkalizuje vodným roztokem hydroxidu 198191 13 sodného, zahustí, se na malý objem a zředíse vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem,extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se při-dá ethanolický chlorovodík a vyloučenásraženina se překrystaluje ze směsi ethano-lu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydro-xy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-bonzodioxan--hydrochlorid, tající při 203 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 20 g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-tonitrilu ve 200 ml benzenu se za míchánípři teplotě 10 °, přikape 71 ml 1,6 N roztokudiisobutylaluminiumhydridu v benzenu. Po6 hodinách se k reakční směsi přidá nejpr-ve 50 mLmethanolu a pak 200 ml vody, or-ganická vrstva se oddělí a po vysušení seodpaří. Získá se l,4-benzodioxan-2-yl-acetal-dehyd. P ř í k 1 a d 5 K roztoku 5 g 2-(2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yl) ethyl ]l,4-benzodioxan-hyd-rochloridu ve 100 ml směsi kyseliny octovéa vody (9:1) se přidá 0,5 g 10% paládiana uhlí jako katalyzátoru a směs se hydro-genuje za tlaku 0,3 MPa až do spotřebováníekvivalentního množství vodíku. Reakčnísměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse vyjme vodou. Směs se zalkalizuje hydro-xidem amonným, extrahuje se methylen-chloridem, extrakt se vysuší a odpaří. Zby-tek se vyjme isopropanolem a roztok se o-kyselí ethanolickým chlorovodíkem. Získáse 2-(2-( 4-fenylpiperidino ]ethyl] -1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid tající při 224 až 225 Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 6,7 g allylkyanidu ve 30 mlpetroletheru se za míchání při teplotě cca—15 ° pozvolna přidá roztok 16 g bromu v10 ml petroletheru. Rozpouštědlo se odpaří,čímž se v kvantitativním výtěžku získá ole-jovitý nitril 3,4-dibrommáselné kyseliny [].Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945]].

Posledně zmíněný nitril se rozdělí na pětstejných dílů (45,4 g). První z těchto podílůse pozvolna přidá k míchané směsi 85 gpyrokatechinu a 50 g bezvodého uhličitanudraselného ve 100 ml acetonu, vroucí podzpětným chladičem. K směsi se pak za mí-chání přidá 50 g uhličitanu draselného apomalu druhý podíl nitrilu. Pak se přidajíještě 3 další podíly nitrilu, přičemž se kreakční směsi předem přidá vždy 40 g uhli-čitanu draselného a potřebné množství ace-tonu k usnadnění míchání. Výsledná směsse 20 hodin vaří pod zpětným chladičem,pak se zfiltruje a filtrát'se odpaří. Zbytekse podrobí destilaci, přičemž se odebíráfrakce vroucí při 105 720 Pa. Získá se 1,4--benzodioxan-2-;yl-acetohitril (viz belgickýpatent č. 643 853 z 14. srpna 1964). 14

Směs 111 g posledně zmíněné sloučeniny,63,5 ml kyseliny sírové, 160 ml kyselinyoctové a 160 mi vody se 48 hodin vaří podzpětným chladičem. Výsledná směs se vyli-je na led, vyloučený pevný materiál se od-dělí a překrystaluje se ze směsi benzenua petroletheru. Získá se l,4-benzodioxan-2--yl-octová kyselina tající při 100° (viz bel-gický patent č. 613 211 z 30. července 1962). K 16,5 ml 70% benzenového roztoku na-trium-bis (2-methoxy ethoxy) aluminiumhyd-ridu se v dusíkové atmosféře za varu podzpětným chladičem přikape roztok 5,8 g po-sledně zmíněné sloučeniny ve *100 ml ben-zenu. Výsledná směs se 4 hodiny vaří podzpětným chladičem, pak se ochladí a po-zvolna se vylije do 20 ml 25% kyseliny sí-rové. Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se od-paří, zbytek se vyjme methylenchloridem,roztok se několikrát promyje nasyceným,vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a po vysušení se odpaří. Získá se ole-jovitý 2- (2-hydroxyethyl) -1,4-benzodioxan.

Směs 3,6 g posledně zmíněné sloučeniny,5,7 g p-toluensulfonylchloridu a 20 ml su-chého pyridinu se 2 hodiny míchá za chla-zení v ledu. K reakční směsi se pak přidáled, vyloučený pevný materiál se'oddělí apřekrystaluje se ze směsi ethylacetátu apetroletheru. Získá se 2-(2-tosyloxyethyl)--1,4-benzodioxan, tající při 82 až 83 °.

Reakcí s 4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridi-nem a převedením volné báze na hydrochlo-rid se získá výchozí látka tající při 200 až201°. Příklad 6 K roztoku 5 g 2-[2-(4-benzoylpiperidino)-ethyl]-l,4-benzodioxan-hydrobromidu ve 100mililitrech 90% vodné kyseliny octové sepřidá 1 g 10% paládia na uhlí jako kataly-zátoru a směs se hydrogenuje za tlaku 0,3MPa a při teplotě 50° až do spotřebování 2molekvivalentů vodíku. Reakční směs sezfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyj-me vodou. Směs se zalkalizuje hydroxidemamonným a extrahuje se methylenchloridem.Extrakt se vysuší a odpaří, odparek se neu-tralizuje ethanolickým chlorovodíkem apevný materiál se oddělí. Získá se 2-(2-(4--benzylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan--hydrochlorid, v jehož IC spektru jsou pásypři 2447 a 748 cm-1. Výchozí materiál se připraví postupempopsaným v příkladu 5 a má bod tání 193až 195 °.

Analogickým způsobem se hydrogenací 2-(2-( 4-p-f luorbenzoylmethylpiperidino) -ethyl] -1,4-benzodioxan-hydrochloridu teplo-ta tání 165 až 166°] získá se 2-[2-(4-p--fluorfenylethylpiperidino] ethyl]-1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid, v jehož IČ spektru jsoupásy při 2485 a 695 cm“1.

1S 18 198191 Příklad 7

Tento příklad popisuje složení a přípravu10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mgúčinné látky.

Složení:

Složka

Množství 2- [ 2- (4-hydro,xy-4-fenyl-piperidino) -ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g polyethylenglykol 6000 75 g práškový mastek 75 g stearát hořečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřeby Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodnémmísiči smísí účinná látka s mléčným cuk-rem, mastkem, stearátem horečnatým a po-lovinou škrobu. Druhá polovina škrobu sesuspenduje ve 40 ml vody a suspenze sevnese do vroucího roztoku polyethylengly-kolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidák práškové směsi a granuluje se, popřípa-dě za přidání další vody. Granulát se sušípřes noc při teplotě 35 °, pak se protluče sí-tem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se zněj tablety o· průměru 6,4 mm, opatřenéryskou k lámání. V následující části je popsáno složení apříprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsa-huje 2,5 mg účinné látky.

Složení:

Složka Množství l-2-[2-(4-hydroixy-4- -fenylpíperidino) ethyl] -1,4- -benzodioxan-hydro- chlorid (£» = —36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná lát-ka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprves mastkem a pak s mléčným cukrem. Zís-kanou směsí se v plnicím zařízení plní že-latinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsaho-vala 200 mg směsi.

Analogickým způsobem se připraví rovněžtablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahují-cí další sloučeniny popsané v příkladech.Příklad 8 K směsi 1,44 g lithiumaluminíumhydridu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zamíchání přidá roztok 14 g l-]2-(l,4-benz-oxathian-2-yl ] acetyl ] -4-hydr oxy-4-fenylpi-peridinu ve 140 ml tetrahydrofuranu. Re-akční směs se přes noc míchá při teplotěmístnosti, pak se k ní přidá 1,4 ml vody,2,9 ml 19% vodného roztoku hydroxidu sod-néhO’ a 2,9 ml vody, výsledná směs se zfil-truje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme10 ml horkého isopropanolu a k roztoku sepřidá 4,5 g cyklohexansulfamové kyseliny.Po ochlazení vykrystaluje 2-[2-(4-hydroxy--4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzo'xathian--cyklamát o teplotě tání 176 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 21 g 2-hydroxythiofenolu ve 290mililitrech acetonu se za mítíhání a varupod zpětným chladičem přikape 12,5 g 3,4--dibrombutyronitrilu a současně se k němupo malých dávkách přidá 15,8 g bezvodéhouhličitanu draselného. Po 30 minutách separalelní přidávání shora uvedených množ-ství dibromderivátu a uhličitanu draselné-ho opakuje. Po dalších 30 minutách se sho-ra zmíněné přidávání opakuje potřetí. Re-akční směs se pak ještě 20 hodin vaří podzpětným chladičem a po ochlazení se zfil-truje. Soli získané jako zbytek se promyjíacetonem a po zfiltrování se filtrát odpaří.Zbytek se podrobí destilaci, přičemž se ode-bírá frakce vroucí při 185 °/67Pa. Získá se2- (l,4-benzoxathian-2-yl) acetonitril.

Směs 50 g posledně zmíněné sloučeniny,74 ml vody, 74 ml kyseliny octové a 28,6 gkyseliny sírové se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Po ochlazení se reakčnísměs extrahuje třikrát vždy 150 ml benzenu,extrakt se promyje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného a vodná fáze se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou. Směs seextrahuje diethyletherem, extrakt se vysušía odpaří. Získá se 2-(l,4-benzoxathian-2-ylj-octová kyselina. K roztoku 10 g posledně zmíněné slouče-niny ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranuse zá míchání přidá 9,2 g karbonyllíimida-zolu a po 30 minutách 10,1 g 4-hydroxy-4--fenylpiperidinu, a výsledná směs se mícháještě 24 hodiny. Reakční směs se odpaří, od-parek se vyjme ethylacetátem, roztok sepromyje vodou, okyselí se kyselinou chlo-rovodíkovou a po vysušení se odpaří. Získáse 1- [ 2- (l,4-benzo,xathian-2-yl) acetyl] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin.

Analogickým způsobem se připraví rovněž2- [ 2- (4-fenylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxa-thian-cyklamát a teplotě tání 146 až 148 °C.P ř í k 1 a d 9 K směsi 0,7 g lithiumaluminiumhydridu a100 ml tetrahydrofuranu se za míchání přiteplotě místnosti přidá roztok 4,9 g l-[2-- (l,4-benzodioxan-2-y 1) acetyl ] -4-ethoxy-4--fenylpiperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. 198191 17 18

Reakční směs se přes, noc míchá, načež serozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 0,7 mi vody, 1,4 ml 15% vodného’ roz-toku hydroxidu sodného a 2,1 ml vody. Výs-ledná směs se zíiltruje, filtrát se odpaří a5 g zbytku se rozpustí v minimálním množ-ství ethanolu. K získanému roztoku, se při-dá 1,7 g kyseliny maleinové v ethanolu, směsse ochladí, zíiltruje se a zbytek se překrys-taluje z ethanolu. Získá se 2-[2-(4-ethoxy--4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4-benzodioxan--maleát, tající při 160 až 162 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem: K roztoku 3,2 g l,4-benzodioxan-2'-yl-octo-vé kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu seza míchání přidá nejprve 3,1 g Ι,Γ-karbo-nyldiimidazoiu a po 30 minutách 3,5 g 4--ethOixy-4-fenylpiperidinu ve 30 ml tetrahyd-rofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplo-tě místnosti, pak se odpaří a zbytek se vyj-me ethylačetátěm. Roztok se promyje vodou,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, vysušíse a odpaří. Získá se 1-(2-(1,4-benzůdioxan--2-yl) acetyl ] *4-ethoxy-4-f enylpiperidin.Příklad 10

Směs 5 g 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidi-no) ethyl ]benzořuranu, 100 ml kyseliny oc-tové a 1 g 10% platiny na uhlí jako kata-lyzátoru se při teplotě místnosti a za tlaku0,3 MPa hydrogenuje až do spotřebování teo-retického množství vodíku. Reakční směs sezíiltruje, filtrát se odpaří, odparek se vyjmevodou, směs se zalkalizuje 2 N vodným roz-tokem hydroxidu sodného a extrahuje semethylenchloridem. Extrakt se vysuší, od-paří se a zbytek se vyjme ethánolem. Roz-tok se neutralizuje ethanolickým chlorovo-díkem a vyloučená sraženina se prekrystalu-je ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získáse 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino jethyl(--2,3-dihydrobenzofuran-hydroc‘hlorid, tajícípři 185 až 187 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem:

Směs 16 g 2-ácetyi-benzofuranu, 4,8 g sí-ry a 13,2 ml morfolinu se 8 hodin vaří podzpětným chladičem, pak se k ní přidá 160rnl 10% ethanolického hydroxidu sodného,reakční směs se ještě 6 hodin vaří pod zpět-ným chladičem, načež se zahustí na malýobjem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovoua extrahuje se diethylětherem. Extrakt seodpaří a zbytek se podrobí destilaci, přičemžse odebírá vroucí při 145°/13Pa. Získá se2-benzůfuranyloctová kyselina. K směsi 3,4 g lithiumalurniniumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se za míchání a va-ru pod zpětným chladičem přidá roztok 10,5g shora připravené sloučeniny v 50 mi te-trahydrofuranii. Výsledná směs se 12 hodinvaří pod Zpětným chladičem, pak se ochladív ledu a rozloží sé přidáním 3,4 ml 15%vodného roztoku hydroxidu sodného a 10,2ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, pro-myjí se diethyletheťsm, filtrát se vysuší aodpaří. Získá se 2-(2-hydroxýethyl)benzofu-ran. K roztoku 3,25 g posledně zmíněné, slou-čeniny v 10 ml pyridinu se za míóhání přiteplotě 5° přidá 5,7 g p-toluensulfonylchlo-ridu. Po 2 hodinách se směs vylije na led,pevný materiál se oddělí a překryštaluje seze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získáse 2- (2-tosyloxyethyl) benzolur an.

Směs 4,55 g posledně zmíněné sloučeniny,2,64 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 10 guhličitanu sodného se ve 100 mí 4-methyl--2-pentanonu 2 dny vaří za míchání podzpětným chladičem. Reakční směs se zfilt-ruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí vhorkém isopropanolu, roztok se vyčeří ak-tivním uhlím a zíiltruje se. Po ochlazenívykrystaluje 2-(2-(4-liydroxy-4-fenylpiperidi-no)-ethyl jbenzof uran o teplotě tání 195 až197 GC.

Postupy popsanými v předchozích příkla-dech se z ekvivalentního množství odpoví-dajících výchozích látek připraví rovněžnásledující sloučeniny obecného vzorce II.Ve sloučeninách uvedených v následujícítabulce je y — 2. Číslo R X R’ R” Sůl Teplota tání(°C) 1 H 1 4-CH3-C6H4 OH HC1 190 2 H 1 4-CH3O-C6H4 OH HC1 155 3 H 1 4-F-C6H4 OH HBr 235 4 7-C1 CeH5 OH HBr 135—138 5 H 1 benzyl OH HC1 214 6 H 1 4-C1-CsH4 OH CH3SO3H 184—185 7 8-CH3 1 C6H5 OH HC1 202—203 8 7-CHí 1 CeHs OH HG1 225 9 8-OCH3 1 CeHs OH HC1 199—200 10 6,7-Cl 2 CsH5 OH —, 225—227 11 6,7,8-Cl 3 C6H5 OH HC1 ICX) 12 H 1 C[CH3)3 OH CH3SO3H 182—185 13 H 1 2-pyridyl OH HC1 260—262 14 H 1 3“pyridyl OH HC1 245—250 15 H 1 3-CF3-4-C1-C6H3 OH 219—220 16 H 1 l-benzothien-2-yl OH 175—178 17 , H 1 CeHs OCH3 HC1 247 **3580,1280 a 1033 cm"1.

Claims (7)

198191 19 20 Sloučeninami uvedenými v předchozí ta-bulce jsou následující látky: 1 až 3) 2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-metho-xyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidi-no) ethyl]-1,4-benzodioxan; 4) 7-chlor-2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpi-peridinojethyl]-1,4-benzodioxan; • 5 až 6} 2-{2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p- -chlorf enyl/-piperidino) ethyl ] -1,4--benzodioxan; ’ 7 až 11) 8-methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-,6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2--[2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino ]-ethyl] -1,4-benzodioxan; 12 až 16] 2-[2-(4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-py-ridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluor-fenyl nebo l-benzothien-2-yl/pipe-ridino ] ethyl ] -1,4-benzodíoxan; 17} 2-[2- (4-methoxy-4-fenylpiperidino) -ethyl]-1,4-benzodioxan. Analogickým způsobem se připraví rov-něž následující sloučeniny: 2-[ 2- (4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) et-hyl]-1,4-benzodioxan tající po krystalizaciz išopropanolu při 117 až 118°; 2-[2-(4-hydroxy-4-/2-benzothiehyl/piperidi-no]ethyl]-1,4-benzodioxan tající po krystali-zaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až178°; 2- [ 2- (4-hydroxy-4-/2-pyridyl/pyperidino ] -ethyl ]-l,4-benzodioxan-dihydrochlorid tajícípo krystalizaci ze směsi ethanolu a diethyl-etheru při 260 až 262°. Analogicky připra-vený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při245 až 250°; 2- [ 2- [ 4-propionyloxy-4-f enylpiperidino ] -ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, kterýpo překrystalování ze směsi išopropanolu adiethyletheru taje za rozkladu při 170°; 2 - [ 2- (4-n-dekanoy loxy-4-fenylpiperidirío) -ethyl]-1,4-benzodioxan ve formě světložlu-tého oleje, který se čistí chromatografií natenké vrstvě sillkagelu v rozpouštědlovémsystému chloroform- ethylacetát (4 : 1);Rcrn = 4,5; 2- [ 2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino-ethyl]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající popřekrystalování z išopropanolu za rozkladupři 125 až 130°; 2-[ 2- (4-pivaloyloxy-4-fenylpiperidino ] ethyl ] --1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající za roz-kladu při 195 až 200°. predmet vynalezu

1. Způsob výroby nových 2-piperidinoal-kyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I

uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu obsahují-cí do 20 atomů uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s nejvýše7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde al-kyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, sku-pinu HPh, thienylovou, pyridylovou nebobenzothienylovou skupinu, a jejich adičníchsolí s kyselinami, vyznačující se tím, že seredukuje sloučenina obecného vzorce III ve kterém Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stejnýmiči rozdílnými substituenty vybranými ze sku-piny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluor-methylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru,m je celé číslo' o hodnotě 0 nebo 1,n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé čís-lo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a R2znamená atom vodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylovouskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy / v ; / c —Rtt (IJI> ve kterém A znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_z-CO,CnH2n-2 nebo Y’-CnH2„-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezíatomy uhlíku, R’4 má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-alkanoyl s 198191 21 nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylové částia zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IV (CHje. Ph ' s // C-Rl (IV) ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_2-CO,CnHzn-s nebo Υ’-0ηΗ2η-ΐ, kde Y’ představu-je ' reaktivní esterifikovanou hydroxylovouskupinu a s má hodnotu 0 nebo 2, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlí-ku a Ri a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam, načež se popřípadě získaná volná .sloučeni-na převede na adiční sůl s kyselinou nebozískaná adiční sůl s kyselinou na volnousloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo sezískaná směs isomerů nebo racemátů popří-padě rozdělí na jednotlivé isomery nebo ra-cemáty, a/nebo se získané racemáty popří-padě rozštěpí na optické antipody.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se reakce provádí působením jedno-duchých hydridů nebo komplexních hydri-dů lehkých kovů, katalyticky aktivovanýmvodíkem, vodíkem ve stavu zrodu neboelektrolyticky vyrobeným vodíkem.

. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznaču-jící se tím, že se jako výchozí látky použijísloučeniny shora uvedených obecných vzor-ců ΙΙΓ a IV, v nichž Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popř.substitlovaný jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle na sobě vybranými zeskupiny zahrnující alkylové a alkoxylovéskupiny obsahující Vždy nejvýše 4 atomyuhlíku, atomy halogenů a trifluormethylo-vou skupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q znamená celéčíslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku- 22 pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3--thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridy-lovou skupinu, R’4 má stejný význam jako Rd nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-CO, a zbývající obecné symboly mají významjako v bodu 1.

4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin obecného vzorce II

ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nej-výše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-py-ridylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninaobecného vzorce III a

ve kterém A znamená skupinu vzorce (CH2)y_i-CO,CyH2-y-2 nebo Y‘-CyH2y_i, přičemž v úvahu 198191 23 24 přicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ mávýznam jako v bodu 1, R’a má význam jako R’ nebo v případě,Že R” znamená atom vodíku, může R*a zna-menat rovněž zbytek Rx-fenyl-CO a zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IVa

ve kterém A’ znamená skupinu vzorce (CH2)y-i-CO,CyH2y-s nebo Y’-CyH2y_i, přičemž v úvahupřicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ máshora uvedený význam a s má hodnotu 0nebo 2, a R’ a zbývající obecné symboly mají shorauvedený Význam.

5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou,ethylovou, methoxylovou či eťhoxylovouskupinu, atom fluoru, atom chloru nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, .y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkanoyloixyskupínu se 2 až 12 atomy uhlí-ku a R’ znamená isopropylovou skupinu, iso-butylovou nebo terc.butylovou skupinu,benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2-nebo' 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a jejich edičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, v nichž A, R’a, Y’, A’ a s mají významjako v bodu 4 a zbývající obecné symbolymají shora uvedený význam s tím, Že Zna-mená-li R” v obecném vzorci lila atom vo-díku, může R’s představovat rovněž benzo-ylovou skupinu.

6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, metho-xyskupínu nebo aíkanoyioxyskuptóu se 3 až10 atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, kde A, Y’, A’ a s mají význam jako vbodu 4, R’a má stejný význam jako R’ azbývající obecné symboly mají shora uvede-ný význam. Severografla, n. p., zívod

7, Most