CN87104607A - 安息香酸衍生物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由通式[I]即所表示的安息香酸衍生物及其生理学上所允许的盐和它们的制造方法。本发明的化合物在施入人和动物时显示出较强的降脂质作用，并只有极低的毒性，所以作为血中TC、TG值高的高脂血症及动脉硬化症的治疗剂是十分有效的。

Description

本发明涉及能降低血中脂质、对高脂血症及动脉硬化症的治疗和预防有效的、用以下通式[Ⅰ]所表示的新型安息香酸衍生物及其生理学上所允许的盐。

〔Ⅰ〕

式中，R¹和R²为相同或不相同，代表了氢或烷基。

作为高脂血症、动脉硬化症的治疗剂，过去已使用着种种医学药品，但是尚未出现能满足有效性和安全性的药品。另一方面，作为与本发明化合物类似的化合物，已知的有HB-699[Acta    Endocrinol.100，Suppl，247，26（1982）]。

这些化合物是作为抗糖尿病剂而使用的药品，而能启发与本发明有关的药理作用的物质，尚未被人们所知。

本发明者们为了获得具有新型结构的、比过去已知的血中脂质降低剂具有更优异作用的化合物而进行了反复的研究。

为了开发具有降低血中脂质作用的化合物，本发明者们就具有新型结构的各种化合物进行了反复深入的研究，结果发现由通式[Ⅰ]所示的化合物能适合这一目的，从而完成了本发明。

本发明所涉及的化合物属文献未记载的新型化合物，其化学结构上的特征为安息香酸氨基乙基通过氢原子与安息香酸的结合。

在通式[Ⅰ]中，由R¹和R²所表示的烷基，可以是碳数目为1～7的直链状或支链状的物质，例如可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基、异己基、正-庚基、异庚基等。尤其以碳原子为1～4个更佳。

当R²为氢时，可以以游离的状态使用，也可以采用本身已公开的方法制成以药理上所允许的盐的形式进行使用。作为这些盐的可列举出钠盐和钙盐等。

作为本发明所涉及的化合物，除了后面的制法所涉及的实施例中已记述的这些化合物之外，还可以举出以下化合物，这些是为例示本发明化合物的一部分而举出的例子，本发明的化合物不受它们限制。

4-[2-（3-甲基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（2-甲基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（3-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（2-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

4-[2-（3-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（2-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸钠盐

4-[2-（3-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（2-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸钠盐

3-[2-（苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（3-甲基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

3-[2-（3-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（3-叔-丁基基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

2-[2-（苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸钠盐

2-[2-（2-甲基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

2-[2-（3-异丙基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸钠盐

2-[2-（2-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

本发明化合物[Ⅰ]均属文献所未记载的新型化合物，例如可采用以下所示方法进行制造。

（式中、R¹和R²与上述相同）

即，使化合物[Ⅲ]与碳酸[Ⅰ]或它的反应性衍生物进行反应从而制造出化合物[Ⅰ]。该戊基化反应可通过本身已公开的方法进行。例如可采用缩合剂使[Ⅱ]与[Ⅲ]直接结合的方法，或采用使[Ⅱ]的反应性衍生物如酸卤化物、咪唑类或混合酸酐等进行适当反应的方法。

在使用酸卤化物（例如酸氯化物、酸溴化物等）时，反应通常是在适当的溶剂（例如醚、四氢呋喃、二噁烷等醚系例的溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤化烃系例的溶剂、苯、甲苯、二甲苯等烃系例的溶剂、水或其混合物等）中并在碱（例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、吡啶、三乙基胺等第三级有机碱等）的存在下于-20～30℃的温度下进行。酸卤化物的使用量通常在1摩尔[Ⅲ]时为1～1.2摩尔。

使用混合酸酐时，首先使化合物[Ⅱ]与氯甲酸酯（例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等）在碱（例如吡啶、三乙基胺等有机碱等）的存在下并在适当的溶剂、最好是在氯代甲烷、氯仿等卤代烃系例的溶离中于-20～20℃的温度下进行反应，调制混合酸酐溶液，并使化合物[Ⅲ]在这里于-10～30℃下进行反应。混合酸酐的使用量最好在1摩尔[Ⅲ]时为1～1.2摩尔。

在使用缩合剂进行直接缩合的场合，反应通常是在适当的溶剂（例如氯代甲烷、氯仿等卤化烃系例的溶剂、四氢呋喃、二噁烷等醚系例的溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂等）中采用缩合剂（例如N，N′-二氯己基碳化二噁胺、二苯基磷酸胺等）于-10～室温下进行。化合物[Ⅱ]的使用量在1摩尔[Ⅲ]时为1～1.2摩尔。

本发明所用的原料化合物[Ⅲ]为公知的化合物，可通过公知的方法（特开昭50-123671号公报）进行制造，但也可通过以下所示方法进行制造。

①

（或中、R²与前述相同）

即，在R²OH所表示的醇中用1～5倍摩尔的肼对化合物[Ⅳ]进行回流。化合物[Ⅳ]虽为新型化合物，但可通过以下各种方法进行制造。

A法

（式中，R²与前述相同）

A法的反应通常是在适当的溶剂（例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等）中，采用等摩尔的太酰亚胺钾于50～100℃的温度下进行。

B法的反应通常是在适当的脱酸剂（例如无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠）的存在下且在适当的溶剂（例如，无水碳酸钾的场合时是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈等、甲醇钠的场合时是甲醇、乙醇钠的场合时是乙酸等）中采用等摩尔的羟基安息香酸（或酯）于40～100℃下进行。

②

（式中，R²与前述相同）

即，在对通常的反应不表现出活性的溶剂（例如氯代甲烷、氯仿等卤化烃系列的溶剂、四氢呋喃、二噁烷等醚系例的溶剂、苯、甲苯等烃系例的溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等）中使[Ⅳ]与氮杂环丙烷于室温至120℃下进行反应，从而能制造出[Ⅲ]。[Ⅵ]的使用量在氮杂环丙烷为1摩尔时是1～3摩尔。

③

使苯甲腈[Ⅵ]与氮杂环丙烷二上述②同样地进行反应从而制造出[Ⅷ]。用酸对[Ⅷ]作加水分解，再根据需要进行酯化从而制造出[Ⅲ]。该加水分解反应通过使用盐酸、硫酸、氢溴酸等酸可容易地进行。本反应通常最好是在甲醇、乙醇等醇中于50～100℃的温度下进行。酸的使用量在[Ⅷ]为1摩尔时是1～6摩尔，最好为3～4摩尔。

另一种原料化合物[Ⅱ]是公知的化合物或者可通过参照公知方法进行制造。

（2）

（式中，R¹和R²与前述相同）

使化合物[Ⅴ]和[Ⅵ]进行反应可制造出[Ⅰ]。反应通常是在对反应不表现出活性的溶剂（例如氯代甲烷、氯仿等卤化烃系例的溶剂、四氢呋喃、二噁烷等醚系例的溶剂、苯、甲苯等烃系例的溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂、丙酮、甲乙酮等羰基系列的溶剂、甲醇、乙醇等醇系例的溶剂）中且在碱〔例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、吡啶、三乙胺等第三级有机碱、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、丁醇金属钾。泰谢利（タ-シヤリ-）等强碱〕的存在下于室温至80℃下进行。[Ⅵ]的使用量通常在[Ⅴ]为1摩尔时是等摩尔以上，最好为1～1.2摩尔。

原料化合物[Ⅴ]可通过以下所示方法进行制造。

（式中，R¹与前述相同。X表示卤素）

即，通常在与反应不表现出活性的溶剂（例如氯代甲烷、氯仿等卤化烃例系例的溶剂、四氢呋喃、二噁烷等醚系例的溶剂、苯、甲苯等烃系例的溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂）中且在碱（例如碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、吡啶、三乙胺等第三级有机碱等）的存在下，使酸卤化物[Ⅸ]与氮杂环丙烷于-20℃～室温下，最好在5℃以下进行反应，从而可制造出[Ⅴ]。氮杂环丙烷的使用量在酸卤化物[Ⅳ]为1摩尔时是等摩尔以上，最好是1.0～1.2摩尔。

本发明化合物[Ⅰ]中R²为氢的化合物可通过对用上述方法制造的酯（R²＝低级烷基）进行水解而制得。该水解反应是在盐酸、硫酸等无机酸的存在下且在含水醇（例如甲醇、乙醇等）中于室温～80℃下进行。酸的使用量通常在酯（R²＝低级烷基）为1摩尔时是0.1～10摩尔，最好是0.2～3摩尔。

该水解反应是在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下且在水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中通常于0～150℃、最好于20～100℃下进行。碱的使用量在酯（R²＝低级烷基）为1摩尔时是1～5摩尔，最好为2～3摩尔。

本发明化合物中R²为烷基的化合物也可通过本身已公开的方法对用上述方法制造的碳酸（R²＝氢）进行酯化来制得。该酯化反应也可通过本身已公开的酯化方法例如重氮甲烷、醇与酸（例如盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸等）或通过氯化亚硫酰与醇等进行。

用上述方法获得的[Ⅰ]为游离的碳酸（R²＝H）之场合下，可通过通常的方法来生成药理学上所允许的碱的盐。

例如，在碱金属盐的场合时，是在醇或含水醇中采用氢氧化钠或氢化钾等通过与上述相同的方法对用上述方法制造的酯（R²＝低级烷基）进行水解而得到。或者在碳酸（R²＝H）中，最好在醇系例的溶剂中，加入当量的氢氧化钠或氢氧化钾，从而获得相对应的碱金属盐。

对如此得到的目的化合物[Ⅰ]或它的盐可通过通常的分离精制手段、例如萃取、浓缩、中和、过滤、再结晶、柱中色谱法、薄层色谱法等手段从反应混合物中分离精制出来。

本发明化合物及其药理学上所允许的盐类具有较强的脂质降低作用，并且毒性极低，因此可广泛地运用于高脂血症及动脉硬化症的治疗。

以下显示了表明本发明化合物之有效性的药理试验结果。（1）对有胆固醇负荷的大白鼠的效果

对出生后三周的维斯特（宀イスタ-）鼠用正常合成的食物进行7天预饲育，然后进行群分。使它们在三天内自由摄取含有0.1%被试药物的高胆固醇食物，绝食一夜后采血，并测定了所得血清的总胆固醇值（TC）。又，以食用了未添加药剂的高胆固醇食物的一群为对照群，以食用了正常合成食物的一群为正常群。各群的动物数均为6只，但只有对照群为18只。按照下式算出了被试药物的血清TC上升的抑制率。

TC上升的抑制率＝ (（对照群）-（实验群）)/(（对照群）-（正常群）) ×100

其结果如表1所示

表1

＊表示有5%之危险率的明显误差，＊＊表示有1%之危除率的明显误差。

本发明化合物的降血清TC的作用已十分明显。

（2）对正常红毛猴的降血清TC作用。

试验法：把2～6岁的雄性红毛猴（体重为3.0～8.0公斤）供实验用。在实验期间按1天1次150克的量喂入固型饲料（东方酵母公司制）。把实验群的一群定为2～6头。被试药物为0.5%的CMC悬浊液（实验编号1和2）或0.5%的MC悬浊液（实验编号3和4），以30、100或300毫升/公斤的投入量在10天（实验编号3）、14天（实验编号1和2）或28天中（实验编号4）经橡胶探针从口中投入。采血是在药物投入前1周，投入前即刻和药物投入开始后的4、7、10、14、21、28天时经下肢大隐静脉进行的，从而测定血清TC。通过下式算出了血清TC的变化率。

血清TC的变化率＝ (（被试药投入后的TC）-（被试药投入前的TC）)/(（被试药投入前的TC）) ×100

（被试药物投入前的TC是指投入的1周前与投入前即刻的平均值）其结果如表2所示。

＊.＊＊分别表示有5%、1%之危险率的已明显误差。

本发明化合物的血清TC降低作用十分显然。

（3）对正常小猎犬的血清TC降低作用。

试验法：对8～18个月的雄性小猎犬分别用笼子进行饲养，按1天1次300克的量喂入犬用固型饲料。令实验群的一群为3头或6头，把被试药物充填入明胶胶囊中，以10毫升/公斤或30毫克/公斤的量从口中投入达28天。在药物投入后的前1周、投入前即刻和药物投入开始的7、14、21、28天后经前腕正中静脉采血，从而测定了血清TC和甘油三酸酯值（TG）。根据下式算出了血清脂质的变化率。

血清TC

的变化率＝ (（被试药投入后的TC）-（被试药投入前的TC）)/(（被试药投入前的TC）) ×100

（被试药物投入前的TC是指投入前1周与投入前即刻的平均值）

血清TC

的变化率＝ (（被试药投入后的TC）-（被试药投入前的TC）)/(（被试药投入前的TC）) ×100

（被试药物投入前的TC是指投入前1周与投入前即刻的平均值）其结果如表3所示。

表3

＊.＊＊分别指具有5%、1%之危险率的明显误差。其数值表示了平均值±标准误差。

实验群1为对照群（6头），实验群2为按10毫升/公斤/天投入了实施例编号4之化合物的一群（3头），实验群3为按30毫克/公斤/天投入了实施例编号4之化合物的一群（6头）。

本发明化合物的血清TC、TG降低作用十分明显。

（4）急性毒性。

（a）在老鼠中的试验法：

使出生后6周的ddy系的老鼠绝食24小时后再使用。从口中投入含有被试药物的0.5%纤维甲醚的生理盐水悬浊液，然后进行一般方法的饲养，从而观察2星期看看是否出现一般症状及死亡例。

结果，所有的化合物均属低毒性，按2克/公斤的投入量没有发现死亡例。

（b）用大白鼠中的试验法：

把SD系的出生后5周的雄性大白鼠分为4只一群，从口中投入后，在2周中观察有否出现一般症状及死亡例。

结果，实施例4的化合物按5克/公斤的投入量均未发现任何异常。

在把本发明化合物作为医药投入时，可把本发明化合物直接投入、或使之包含在医药上所允许的无毒性且不活性的载体中、例如以0.1～99.5%最好以0.5～90%之含量使之以医药组成物的形式投入包括人在内的动物中。

作为载体的可使用固态、半固态或液态的稀释剂、充填剂以及其它处方用助剂的一种以上。医药组成物最好以单位投入形式投入。本发明的医药组成物可从口中投入、组织内投入、局部投入（经皮下投入等）或经直肠投入。当然应该以适合于这些投入方法的剂型投入。例如，最好从口中投入。

作为动脉硬化症治疗剂的用量应在考虑了年龄、体重等患者的状态、投入途径及疾病的性质和程度之后作调整，通常用于成年人的本发明的有效成份量一般为每天100毫克～3克/天/人之范围，最好是500毫克～1克/天/人之范围。根据情况，也有必要低于或高于该用量。另外，最好是1天3次分开投入。

实施例

以下，通过记载涉及本发明化合物之制造的参考例和实施例来对本发明作更具体的说明。

参考例1

（1）N-[2-（4-甲氧基羰基苯氧基）乙基]邻苯二甲酰胺

把26.52克4-（2-溴乙氧基）安息香酸甲酯与995克邻苯二甲酰胺的钾盐溶解在600毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，在78～80℃下搅拌2小时。然后把反应液注入在冰水中用氯仿进行萃取。若2次水洗氯仿层后用无水硫酸镁进行干燥并作减压浓缩，则可使残渣结晶出来。在残渣中加入醚进行过滤后就获得了149.23克的结晶（得率为94%）熔点为129～130.5℃

（2）4-（2-氨基乙氧基）安息香酸甲酯

把与（1）同样获得的158.86克的N-[2-（4-甲氧基羰基苯氧基）乙基]邻苯二甲酰胺与73.33克肼水合物溶解在15升甲醇中作1小时回流。然后滤出沉淀物而对滤液作减压浓缩。用氯仿对残渣进行萃取，再用饱和食盐水洗净2次。接着用无水硫酸镁对有机层进行干燥并作减压浓缩。最后在残渣中加入正-己烷进行结晶，作过滤后就得到了85.74克结晶（得率为90%）。

熔点为53～55.5℃。

参考例2

4-（2-氨基乙氧基）安息香酸甲酯

把7.6克对-羟基安息香酸甲酯加热溶解在50毫升氯仿中，然后在搅拌条件下滴入2.15克氮杂环丙烷并作8小时的回流。接着对反应液进行减压浓缩并通过硅胶柱色谱法（硅胶C-200，200克。洗脱剂为氯仿∶甲醇＝9∶1）进行精制。

对洗脱部分实行减压浓缩，用正-己烷对残渣进行结晶，从而得到4.9克目的化合物。

熔点为53～55.5℃。

参考例3

1-（4-异丙基苯甲酰）氮杂环丙烷

把4.52克氮杂环丙烷与10.62克三乙胺溶解在200毫升的苯中，然后保持内温于4～5℃，一边搅拌一边滴入对-异丙基苯甲酰氯。滴下后在同样温度下再搅拌2小时。反应后，滤去难溶物质并对滤液作减压浓缩。最后通过硅胶柱色谱法（硅胶C-200，300克。洗脱剂为氯仿）进行精制。

得量为17.70克（得率为94%）

核磁共振（NNR）（¹H-NMR CDCl₃60MHz）δppm：

1.25（6H    d）    2.36（4H    s）    2.95（1H    m）

7.23（2H    d）    7.95（2H    d）

红外线（IR）（膜）1675cm

实施例1

4-[2-（4-异丙基苯甲酰）乙氧基）安息香酸甲酯

（1）把78克4-（2-氨基乙氧基）安息香酸甲酯与110.4克无水碳酸钾加入70毫升氯仿中并作冷却搅拌。使内温保持在10～20℃并滴入对-异丙基苯甲酰氯73克。滴下后搅拌3小时。水洗反应液。接着用无水硫酸镁干燥氯仿层并作减压浓缩。用正-己烷结晶残渣。滤取结晶后就获得了116克熔点为89～91℃的结晶（得率为85%）。

元素分析值（作为C₂₀H₂₃NO₄）

计算值（%）    C：70.36    H：6.79    N：4.10

实测值（%）    C：70.21    H：6.83    N：4.25

（2）把1.89克1-（4-异丙基苯甲酰）氮杂环丙烷、1.52克对-羟基安息香酸甲酯和2.76克无水碳酸钾加入在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在59～60℃下搅拌17小时。然后把反应液注入冰水中并用醋酸乙酯萃取。接着用10%的氢氧化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。再把正-己烷加入残渣中并过滤出结晶，最后获得熔点为89～91℃的结晶2.75克（收率为80.5）

元素分析值（作为C₂₀H₂₃NO₄）

计算值（%）    C：70.36    H：6.79    N：4.10

实测值（%）    C：70.25    H：6.68    N：4.08

实施例2

4-[2-（4-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸甲酯

把5.35克对-叔-丁基安息香酸与3.34克三乙胺溶解在70毫升氯仿中，在0～5℃下作冷却搅拌，再滴入氯碳酸乙酯3.26克。滴下后在同样的温度下搅拌30分钟，然后加入5.86克4-（2-氨基乙氧基）安息香酸甲酯并再搅拌6小时。此后先用10%的盐酸接着用饱和的碳酸钾水溶液洗净反应液。水洗后用无水碳酸镁干燥并作减压浓缩。此后用正-己烷对残渣进行结晶则获得9.8克结晶。最后再用醋酸乙酯对此实行再结晶。

得量为7.64克（得率为71.65%）。熔点为112～114℃。

元素分析值（作为C₂₁H₂₅NO₄）

计算值（%）    C：70.96    H：7.09    N：3.94

实测值（%）    C：70.88    H：7.14    N：3.86

实施例3

4-[2-（4-甲基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸甲酯

把5.86克4-（2-氨基乙氧基）安息香酸甲酯和4.08克对-甲基安息香酸溶解在100毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温且搅拌条件下一点一点地加入6.19克N，N-二氯己基碳化二亚胺。

搅拌10小时后，滤去N，N′-二氯己烷脲并把滤液注入冰水中，用醋酸萃取。此后先用10%的盐酸接着用饱和的碳酸钾水溶液洗净有机层。用无水硫酸镁干燥后就作减压浓缩。在残渣中加入醚并过滤出结晶体，从而获得8.46克结晶。最后用醋酸乙酯对此作再结晶则获得了6.83克熔点为142～144℃的结晶（得率为72.6%）

元素分析值（作为C₁₈H₁₉NO₄）

计算值（%）    C：68.97    H：6.11    N：4.47

实测值（%）    C：68.96    H：6.16    N：4.49

实施例4

4-[2-（4-异丙基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸

把102.4克4-[2-（4-异丙基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸甲酯加热溶解在1升乙醇中。再把14.4克氢氧化钠溶解在200毫升水中并把它倒入上述乙醇溶液中作2小时加热回流。对反应液进行减压浓缩。接着在残渣中加入10升冰水，再用10%的盐酸进行中和，再滤取析出的结晶，然后水洗并干燥。用乙醇进行再结晶后就获得了80.5克（收率为82%）熔点为202～203℃的结晶。

元素分析值（作为C₁₉H₂₁NO₄）

计算值（%）    C：69.70    H：6.47    N：19.55

实测值（%）    C：69.71    H：6.33    N：19.38

实施例5

4-[2-（4-异丙基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸钠盐

把3.27克4-[2-（4-异丙基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸溶解在50毫升甲醇中。然后再把0.40克氢氧化钠溶解在5毫升水中并把它加入上述甲醇溶液中，作减压浓缩，则残渣结晶出。最后用甲醇对此作再结晶后就获得了2.46克结晶。熔点为300℃以上。

IRν^KBr _max（cm^-1）＝1640，1605

元素分析值（作为C₁₉H₂₀NO₄Na·1/2H₂O）

计算值（%）    C：63.68    H：5.91    N：3.91

实测值（%）    C：63.44    H：5.77    N：3.88

与实施例1～5作了同样的操作之后，获得了以下化合物。

实施例6

4-（2-苯甲酰胺乙氧基）安息香酸甲酯

元素分析值（作为C₁₇H₁₇NO₄）

计算值（%）    C：68.22    H：5.72    N：4.68

实测值（%）    C：68.18    H：5.77    N：4.65

实施例7

4-（2-苯甲酰胺乙氧基）安息香酸：

熔点为207～209.5℃

元素分析值（作为C₁₆H₁₅NO₄）

计算值（%）    C：67.36    H：5.30    N：4.91

实测值（%）    C：67.44    H：5.13    N：4.85

实施例8

4-[2-（4-甲基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸：

熔点为214～216℃

元素分析值（作为C₁₇H₁₇NO₄）

计算值（%）    C：68.21    H：5.73    N：4.68

实测值（%）    C：68.31    H：5.64    N：4.63

实施例9

4-[2-（4-异丙基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸乙酯：

熔点为68～71℃

元素分析值（作为C₂₁H₂₅NO₄）

计算值（%）    C：70.96    H：7.09    N：3.94

实测值（%）    C：70.74    H：7.18    N：4.00

实施例10

4-[2-（4-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸乙酯：

熔点为77～79℃。

元素分析值（作为C₂₂H₂₇NO₄）

计算值（%）    C：71.52    H：7.37    N：3.79

实测值（%）    C：71.41    H：7.41    N：3.75

实施例11

4-[2-（4-叔-丁基苯甲酰胺）乙氧基）安息香酸：熔点为206～207℃。

元素分析值（作为C₂₀H₂₃NO₄）

计算值（%）    C：70.36    H：6.79    N：4.10

实测值（%）    C：70.23    H：6.62    N：4.23

从上述结果可很明显地看到，本发明化合物[1]属文献未记载的新化合物，施入人和动物时显示出较强的降脂质作用，并只有极低的毒性，所以作为血中TC、TG值较高的高脂血症及动脉硬化症的治疗剂是十分有效的。

Claims (3)

1、一种由以下的通式[Ⅰ]即

[Ⅰ]

所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐，式中，R¹和R²为相同或不相同，它们表示氢或烷基。

2、一种由通式[Ⅰ]即

〔Ⅰ〕

（R¹和R²与前述相同）所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐的制造方法，其特征是使通式[Ⅲ]即

〔Ⅲ〕

（式中，R²表示氢或烷基）所表示的化合物与通式[Ⅱ]即

〔Ⅱ〕

（式中R¹表示氢或烷基）所表示的碳酸或其反应性衍生物进行反应。

3、一种由通式[Ⅰ]即

〔Ⅰ〕

（R¹、R²与前述相同）所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐的制造方法，其特征是使通式[Ⅴ]即

〔Ⅴ〕

（式中R¹表示氢或烷基）所表示的化合物与通式[Ⅵ]即

〔Ⅵ〕

（式中R²表示氢或烷基）所表示的化合物进行反应。