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CN87103770A - 4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用 - Google Patents

4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用 Download PDF

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CN87103770A
CN87103770A CN87103770.XA CN87103770A CN87103770A CN 87103770 A CN87103770 A CN 87103770A CN 87103770 A CN87103770 A CN 87103770A CN 87103770 A CN87103770 A CN 87103770A
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Chinese Academy of Medical Sciences CAMS and Peking Union Medical College PUMC
Kerr Corp
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Abstract

本发明描述了具有下式的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
根据本发明，可用4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体(I)来制备(+)-(3R)，(4S)，(5S)，(7R)-3-羟基-5-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮和它的纯对映体形式的衍生物。

Description

4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用
本发明涉及4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法，以及它们作为药学上有效化合物的中间体的应用。
本发明提供了具有通式（Ⅰ）的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
Figure 87103770_IMG20
式中
R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基;
R1或代表选自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多可为三取代的，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
Figure 87103770_IMG22
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基。呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基、羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG23
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1具顺式构型。
较优选的通式（Ⅰ）化合物是
式中
R1代表可被至多三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团，
Figure 87103770_IMG24
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯基磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环基：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基或下集团所取代：
Figure 87103770_IMG25
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链，支链或环状烷基，取代基有氟、氯，溴，苯基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG26
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基、苯基、苄基、乙酰基、乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯磺酰基，或
其中
R5和R6氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，
R2代表至多有6个碳原子的直链或支链烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
最优选的通式（Ⅰ）化合物是
式中
R1代表被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯基磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团取代的苯基，
Figure 87103770_IMG27
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢、至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，
R1或代表呋喃基、噻吩基或吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，
R2代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
而且，本发明还找到了通式（Ⅰ）的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体的制备方法，该制法的特征在于将式（Ⅱ）的二氢吡嗪首先在惰性溶溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游离氨基酸，接着使游离酸环化，式（Ⅰ）中
R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG28
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可以至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
Figure 87103770_IMG29
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG30
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，在7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型;
Figure 87103770_IMG31
式中
R1和R2的定义同前述，
R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，
在式（Ⅱ）中，二氢吡嗪环的6位碳原子具有R构型，而式（Ⅱ）吡嗪环的3位碳原子具有S构型;如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则碳原子1′具有S构型，或者如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序则碳原子1′具有R构型。
当用（3S，6R，1′S）-2，5-二甲氧基-6-异丙基-3-（2′-甲氧基羰基-1′-苯基）-乙基-3，6-二氢-1′4-吡嗪作起始物质时，反应过程按下式进行：
Figure 87103770_IMG32
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。较优先选用水或醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或氯代烃类，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者可用上述溶剂的混合物。
对于水解作用适合的酸类是无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者是有机羧酸或磺酸，例如甲-、乙-、甲苯-或苯-磺酸或乙酸或丙酸。
水解作用最好在氢氯酸水溶液或醇溶液中进行。
一般来讲水解作用的温度为0℃～+100℃，较优选的温度是+20℃～+60℃。
通常，反应正常压下进行。但是也可以在加压或减压下进行。
在水解中得到的谷氨酸盐可以被分离出。但是，氨基酸盐不必纯化而直接进行下一步反应，这已经证明是有益的。
为了使氨基酸析出，所得盐可在惰性溶剂中用碱处理。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。较优先选用水或醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺或上述溶剂的混合物。
适宜的碱是常用的碱性化合物。较优先选用无机碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡），或碱金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾）、氨、从氨得到的有机胺（例如二或三烷基胺，如三乙胺或二异丙胺），或其它叔胺（如吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶）。
优先选用氨或三乙胺的水溶液或醇溶液作为碱。
氨基酸盐与碱的反应一般在0℃～+100℃，最好在+20℃～+40℃下进行。
反应一般在在常压下进行，也可在加压或减压下进行。
游离氨基酸可被分离出，但是一般不经分离直接进行下步反应，这已经证明是有益的。
游离氨基酸的环化反应一般不用溶剂，在+50℃～+200℃，最好在+70℃～+120℃下进行。
环化反应可在常压、减压或加压下进行。一般在常压下进行反应。
根据本发明，可按下述方式进行，例如将上述二氢吡嗪用氢氯酸水溶液处理，然后将所得谷氨酸盐分离出，不必纯化再用氨水溶液处理，分离出游离氨基酸，在不用溶剂下加热，例如可在球管中进行加热。
用作起始物质的二氢吡嗪（式Ⅱ）是新的化合物，并可由通式（Ⅲ）化合物首先与强碱性金属有机化合物反应，制得（Ⅲ）的衍生物（此衍生物在6位上由金属有机化合物的金属单取代），然后使这些金属衍生物在惰性溶剂中与顺式取代丙烯酸酯（式Ⅳ）反应，最后用酸中和而制得，
Figure 87103770_IMG33
式（Ⅱ）中
R1代表有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基，芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG34
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
Figure 87103770_IMG35
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG36
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，
式（Ⅱ）中，二氢吡嗪环的3位碳原子有S构型，而6位碳原子有R构型，如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则侧链的1位碳原子有S构型，或如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则侧链的1位碳原子有R构型;
式（Ⅲ）中
R7的定义同前述，并且二氢吡嗪环的3位碳原子有R构型;
Figure 87103770_IMG38
式（Ⅳ）中
R1和R2的定义同前述。
由德国专利公开说明书（DOS）2，934，252得知，2-氨基酸或丝氨酸的纯对映体可由式（Ⅲ）的内酰亚胺醚通过烷基化或与羰基化合物反应而制得。
还已知式（Ⅲ）的内酰亚胺醚与反式取代的α、β-不饱和羧酸酯反应，得到2，3-苏型氨基酸，以其为原料，可以制得4，5-反式-取代的γ-丁内酰胺〔Chem.Scripta    25，105（1985）〕。
根据本技术领域已知，不希望顺式取代的α-，β-不饱和羧酸酯（式Ⅳ）有选择地与式（Ⅲ）的内酰亚胺醚反应，以得到式（Ⅱ）二氢吡嗪纯对映体，（Ⅱ）本身代表具有顺式构型的式（Ⅰ）γ-丁内酰胺纯对映体的前体。
当用（3R）-2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪和顺式-肉桂酸甲酯作为起始物质时，反应过程可按下式进行：
用作起始物质的通式（Ⅲ）化合物是已知的，参见德国专利公开说明书（DOS）2，934，252。
用作为起始物质的丙烯酸酯式（Ⅳ）是已知的，或者可用已知的方法制备。例如参见Houben-weyl“Methoden    der    Organischen    Chemie”第4版，5卷/1b分册，728页～。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性有机溶剂。较优先选用的包括醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇-或二甲醚，或酰胺类，如二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或二甲基乙酰胺，或二甲基亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。
适宜的强碱性金属有机化合物是普通的碱金属有机化合物。较优先选用碱金属醇化物，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾，或锂有机化合物，如正、异或叔丁基锂或苯基锂，或碱金属氨化物，如氨基化钠、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂，或双（三甲基甲硅烷基）氨基化钠。
中和反应适合的酸是普通的无机或有机酸。较优先选用的包括无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或有机羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、酒石酸或柠檬酸和甲磺酸或乙磺酸。
反应温度一般是-80℃～0℃，最好是-70℃～-20℃。
反应一般是常压下进行，也可在加压或减压下进行。
如果把3位碳原子上具有R构型的2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪用相应的S-对映体代替作为起始物质，则预期可制得具有（6S），（3R），（1′R）构型的化合物（Ⅱ）。
本发明4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体（式Ⅰ）是药学上有效化合物的非常有价值的中间体。
例如，从欧洲专利说明书172，514中已知，由黄皮用药部分〔Clausena    Lansium（lour）Skeels〕的水溶液萃取物中分离出的黄皮酰胺（Clausen    amide）〔（±）-（3S＊），（4R＊），（5R＊），（7S＊）-3-羟基-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮〕为外消旋物。按照本发明可以利用4，5-二取代γ-丁内酰胺（Ⅰ）的纯对映体合成（+）-（3R），（4S），（5S），（7R）-3-羟基-5α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮及其衍生物的纯对映体形式。
在步骤（C）中式（Ⅱ）化合物还原成式（Ⅹ）化合物的反应，与已经描述过的式（Ⅴ）化合物还原成式（Ⅱb）化合物的方法相同，并在相同的条件下进行。
在步骤（D）中式（Ⅹ）化合物氧化成式（Ⅲ）化合物的反应，与已经描述过的式（Ⅱa）化合物氧化成式（Ⅴ）化合物的方法相同，并在相同的条件下进行。
式（Ⅵ）起始化合物可由文献中了解，或利用文献中已知的方法制备，参见G.H.Cocolas.W.H.Hartung，J.Am.Chem.Soc.79，5203（1957）;F.Zymalkowski，P.Pachaly，Chem，Ber.100，1137（1967）。
在动物试验中，（+）黄皮酰胺（Clausen    amide）对大脑缺氧症具有明显的预防作用，并具有明显的预防遗忘症的作用，这些作用比吡烷酮醋胺的效果大得多，在脑治疗剂和nootropics方面，吡烷酮醋胺是结构上最有关的化合物。
Figure 87103770_IMG40
吡烷酮醋胺
服用高剂量的动物在行为上没有表现出任何明显的变化。因此，对缺氧的预防作用显然在是由非特异性的镇静作用所引起，预防缺氧症的作用可以减少对氧气的需求。已知（+）黄皮酰胺的急性毒性是非常低的。
本发明包括药用配方以及制备上配方的方法。该药用配方含有本发明的化合物和无毒、惰性、药学上适用的赋形剂，或由本发明的有效化合物组成。
无毒、惰性和药学上适用的赋形剂可以是固体、半固体或液态稀释剂、填料或各类配方辅助剂。
可以使用的药用配方最好是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液剂和乳液剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、乳油剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂除含有常用的赋形剂外还有一种或多种有效化合物。常用的赋形剂有例如（a）填料和膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，（b）粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，（c）致湿剂，如甘油，（d）崩解剂，如琼脂，碳酸钙和碳酸钠，（e）溶液阻滞剂，如石蜡和（f）吸收加速剂，如季铵化合物，（g）润湿剂，如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯，（h）吸附剂，如高岭土和膨润土和（i）润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固态聚乙二醇，或（a）至（i）所列物质的混合物。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可带有常用的包衣和外壳，并可有选择地含有不透明剂。上述制剂还可以是仅在肠道的某一位置，最好以延缓方式释放有效化合物的组合物。使用例如聚合物质和蜡类作为包埋化合物，可以制得上述组合物。
有效化合物可以有选择地与一种或多种上述赋形剂一起使用，也可以制成微胶囊的形式。
栓剂除了含有有效化合物外，还可以含有常用的水可溶或水不溶的赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪（如可可脂肪）和高级酯（如C14醇和C16脂肪酸形成的酯），或上述物质的混合物。
软膏剂、糊剂、乳油剂和凝胶剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如动物和植物油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄著胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或上述物质的混合物。
粉剂和喷雾剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如乳糖、滑石、硅胶、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或上述物质的混合物。喷雾剂还可含有常用的推进剂，例如氯代氟代烃类。
溶液剂和乳液剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、二甲基甲酰胺，油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油甲缩醛、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨（糖）醇的脂肪酸酯，或上述物质的混合物。
肠胃外给药时，溶液剂和乳化剂还应为无菌的并与血液等渗的形式。
悬浮剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如液体稀释剂（如水、乙醇、丙二醇），悬浮剂（如乙氧基化的异硬脂酰醇、聚氧乙烯脱水山梨（糖）醇、和脱水山梨（糖）醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄著胶，或上述物质的混合物）。
上述配方形式还可含有着色剂、防腐剂以及气味和味道改进添加剂，例如薄荷油和桉树油，和甜味剂，如糖精。
在上述药用配方中，具有治疗作用的有效化合物的含量为混合物总重量的0.1～99.5%较好，最好为0.5～95%。
上述药用配方中除含有本发明的化合物外，还可含有其它药学上有效的化合物。
上述药用配方可用已知方法按照常用的方式进行制备，例如将一种或多种有效化合物与一种或多种赋形剂混合。
在静脉内给药时，一般给药量为0.001～1毫克/公斤体重，最好为0.01～0.5毫克1/公斤体重，证明可获得有效的结果;在口服给药时，用量为0.01～20毫克/公斤体重，最好为0.1～10毫克/公斤体重。
但是，由于下述因素的影响可能需要使用与上述不同的用量，例如体重和给药方式的影响，对于药物的个体反应，配方和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下使用小于上述剂量可满足要求，而另一些情况下要使用大于上述限制的剂量。当使用较大量时，建议将用量分成普通的单个剂量在一天内给药。
使用具有（4R）、（5R）构型并由具有（6S）、（3R）、（1′R）-构型的化合物Ⅱ制备的式（Ⅰ）化合物作为起始物质，可制得（-）-（3S），（4R），（5R），（7S）-3-羟基-5-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮。
例如，根据本发明所述，由（4S，5S）-5-甲氧羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮按照下述反应过程可以制得（+）-（3S），（4R），（5R），（7S）-3-羟基-5-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮，
Figure 87103770_IMG41
因此，在上式步骤（A）中，（4S，5S）-5-甲氧基羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（Ⅴ）用甲基化剂在合适的溶剂中，于-20℃～+80℃，最好0℃～40℃下进行甲基化反应。甲基化剂有例如溴代甲烷、碘代甲烷、对-甲苯磺酸甲酯、重氮甲烷或硫酸二甲酯;如果需要，甲基化反应可在碱，例如钠、氢化钠、氨基化钠、丁基锂或二异丙基氨基化锂存在下进行，合适的溶剂有例如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或这些溶剂的混合物。
步骤（A）的甲基化反应最好在四氢呋喃和六甲基磷酰三胺的混合溶剂中，在二异丙基氨基化锂作为碱存在下，用碘代甲烷进行。
在步骤（B）中，式（Ⅵ）还原生成（4S，5S）-5-羟基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮（Ⅶ），还原反应最好用配位金属氢化物在惰性溶剂中，于-30℃～+10℃下，最好-20℃～0℃进行。配位金属氢化物有例如氢化锂-硼酸三乙酯、氢化锂-硼酸三（1-甲基丙基）酯或硼氢化钠;惰性溶剂有例如醚类，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。
在步骤〔C〕中，式（Ⅶ）氧化成（4S，5S）-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（Ⅷ），氧化反应是用二甲基亚砜作为氧化剂，并加有三氟乙酸酐，在氯代烃（例如二氯甲烷或氯仿）或在醚（如乙醚、二噁烷或四氢呋喃）中，在-80℃～0℃，最好在-60℃～0℃下进行。
在步骤〔D〕中，甲酰化合物（Ⅷ）在适当溶剂（例如醚类，如乙醚或四氢呋喃）中，于-20℃～+50℃，最好在-10℃～+30℃下与溴化苯基镁反应，制得（4S，5S，7S）-5-羟基-甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮（Ⅸ）。
在步骤〔E〕中，式（Ⅸ）氧化成（4S，5S）-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（Ⅹ），氧化反应在与前面叙述的步骤〔C〕中由式（Ⅶ）氧化成式（Ⅷ）的相同条件下进行。
在步骤〔F〕中，式（Ⅹ）还原成（4S，5S.7R）-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮（Ⅺ），还原反应在与前面叙述的步骤〔B〕中由式（Ⅵ）还原成式（Ⅶ）的相同条件下进行。
在步骤〔G〕中，式（Ⅺ）羟基化，得到（3R，4R，5S，7R）-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔（+）-黄皮酰胺〕（Ⅻ）。羟基化反应是用氧化剂在亚磷酸酯和碱存在下，在惰性有机溶剂中，于-80℃～0℃进行。氧化剂有例如过氧化钼/吡啶或氧，亚磷酸酯有例如亚磷酸三烷基酯，如正磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯或亚磷酸三丙基酯，碱有例如有机金属碱，如二异丙基氨基化锂或叔丁基锂，惰性有机溶剂有例如醚类，如乙醚、四氢呋喃或六甲基磷酰三胺或它们的混合物。
制备实例
实例1
（3S，6R，1′S）-2，5-二甲氧基-6-异丙基-3-〔2′-甲氧基羰基-1′-苯基〕-乙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪
Figure 87103770_IMG42
将20克（108.4毫摩尔）（3R）-2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪在120毫升无水四氢呋喃中的溶液冷却至-70℃，在氮气流下加入70毫升（108.4毫摩尔）1，6N正丁基锂在己烷中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，再加入19.36克（119.2毫摩尔）顺式肉桂酸甲酯在60毫升无水四氢呋喃中的溶液。此混合物在-70℃下搅拌12小时，在-20℃下搅拌1小时，再加入6.83毫升（108.4毫摩尔）冰醋酸溶解在10毫升无水四氢呋喃中的溶液，让反应混合物升温至室温，倒入300毫升冰水中。用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取液，用MgSO4干燥并过滤，真空下除去溶剂。得到33.1克（理论值的88%）粗的标题化合物，为浅黄色油状物。在硅胶（Amicon，粒度20～45微米）上快速层析（洗脱液为甲苯/乙酸乙酯＝20/1），得到4.9克（理论值的13%）6R，3S，1′R-异构体〔Rf（甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1）为0.36〕;27.4克（理论值的73%）纯的标题化合物，它的Rf（甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1）值为0.46，为淡黄色油状物。
1H-NMR（CDCl3，250MHZ）：δ＝0.57 and 0.89（各d，J＝6.9Hz，（CH3）2C，2H）;2.1（m;（CH3）2CH，1H）;ABM信号（δA＝2.91，δB＝3.18，JAB＝15.6Hz，JAH＝JBM＝6.8Hz，2H，2′-H）;3.08（t，J＝3.1Hz，1H，C（3）-H）;3.61，3.65 and 3.72（各s，各3H，OCH3）;3.9（dt，J＝6，8Hz，J＝3.1Hz，1H，C（1′）-H）;4.34（t，J＝3.1Hz，1H，C（6）-H）;7.0-7.25（m，5H，芳香H）。
质谱M+347
C19H26N2O4（346.4） 计算值：C 65.9 H 7.6 N 8.1
测定值：C    66.5    H    7.7    N    8.0
实例2
（4S，5S）-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
13.7克（39.5毫摩尔）实例1化合物在317毫升0.25N氢氯酸中剧烈搅拌48小时。混合物用100毫升乙醚萃取三次（回收起始物质）。水溶液冷冻干燥，将余下的残留物悬浮在5毫升水中，并用约2.8毫升浓氨水调节PH值为10。将混合物用100毫升乙酸乙酯萃取五次，加入NaCl直至饱和，用MgSO4干燥，真空下除去溶剂。将此粗氨基酸酯混合物放入球管中于100℃/0.1毫米汞柱保持10小时。得到5克（理论值的58%）标题化合物，其〔α〕20 D＝209.05（C＝0.54，MeOH），Rf＝0.20（乙酸乙酯），为残余物。
1H-NMR（CDCl3，200mHz）：δ＝2.78（dd，J＝7.5Hz，J＝2Hz，2H，C（3）-H）;3.30（s，3H，OCH3）;3.99（q，J＝7.5Hz，1H，C（4）-H）;4.58（d，J＝7.5Hz，1H，C（5）-H）;6.85（br，1H，NH）;7.19-7.35（m，5H，C6H5）.
（C12H13NO3，219.24） 计算值：C 65.7 H 6.0 N 6.4
测定值：C    65.5    H    6.1    N    6.4
实例3
（4S，5S）-N-甲基-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure 87103770_IMG44
在干燥烧瓶中，将5克（22.8毫摩尔）实例2标题化合物溶解在50毫升无水四氢呋喃和15毫升无水六甲基磷酰三胺中，氮气下用气灯烧，再冷至-70℃。在此温度下，滴加25.1毫摩尔二异丙基氨基化锂在THF/己烷中的溶液（由15.7毫升1.55N BuLi的己烷溶液和3.5毫升二异丙基胺的15毫升THF溶液制得），将此混合物在-70℃下再搅拌20分钟，滴加4.2毫升（0.114摩尔）碘代甲烷在5毫升无水THF中的溶液，此混合物在-70℃下搅拌1小时，并在30分钟内升温至室温。一旦所有的起始物质反应完全（DC检测），就把反应混合物倒入200毫升磷酸盐缓冲剂中（PH＝7，PH检测），并用100毫升乙酸乙酯萃取四次（最后加入氯化钠）。干燥（MgSO4）并在旋转蒸发器中蒸发，得到标题化合物的粗品，再与乙酸乙酯一起在硅胶上过滤。得到5.05克（理论值的94.6%）纯的标题化合物，为无色固体，其Rf＝0.3（乙酸乙酯），〔α〕20 D＝205.95（C＝0.38，MeOH），熔点100℃。
红外（KBr）：ν＝1736，1690cm-1
1H-NMR（250MHz，CDCl3）：δ＝ABX信号（δ＝2.70，δB＝2.95，JAB＝17.5Hz，JAX＝10Hz，JBX＝11Hz，2H，C（3）-H）;2.89（S，3H，N-CH3）;3.30（s，3H，OCH3）;3.91（q，J＝10Hz，1H，C（4）-H）;4.39（d，J＝9-10Hz，1H，C（5）-H）;7.18-7.38（m，5H，C6H5）。
C13H15NO3（233.27） 计算值：C 66.9 H 6.5 N 6.0
测定值：C    67.1    H    6.5    N    6.0
实例4
（4S，5S）-5-羟基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure 87103770_IMG45
在-15℃-20℃，于氮气流下，将25.6毫摩尔LiB（Et）3H（THF的1M溶液，25.6毫升）滴加到3克（12.8毫摩尔）实例3标题化合物在33毫升无水四氢呋喃的溶液中。混合物在-20℃搅拌1小时，在0℃搅拌1小时，将反应混合物倒入200毫升冰冷却的2N氢氯酸中，剧烈搅拌30分钟，用200毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化钠饱和，再用200毫升乙酸乙酯萃取二次。收集有机萃取液，用少量水洗涤，MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。用少量乙醚使残余物形成结晶，然后用戊烷沉淀，直到在滴入点上不再看到混浊为止。抽吸过滤并干燥后，得到2.07克（理论值的79%）标题化合物，熔点93～95℃。
红外（KBr）：ν＝3324，1687cm-1.
1H-NMR CDCl3，300MHz）：δ＝ABM系统之AB部分
δA＝2.59，δB＝2.97（各dd，JAB＝15Hz，JAM＝7.5Hz，JBM＝9Hz，2H，C（3）-H）;2.97（s，3H，N-CH3）;ABM系统之AB部分，δA＝3.36，δB＝3.62（各dd，JAB＝11.2Hz，JAM＝JBM＝3hz，2H，C（7）-H）;3.72-3.85（m，2H，C（4）-H，C（5）-H）;7.32（m，5H，C6H5）.
C12H15NO2（205.26） 计算值：C 70.2 H 7.4 N 6.8
测定值：C    70.0    H    7.4    N    6.8
实例5
（4S，5S）-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-60℃和氮气流下，于10分钟内将2.97毫升三氟乙酸酐在5.6毫升无水二氯甲烷中的溶液滴入1.9毫升（28毫摩尔）无水二甲基亚砜在14毫升无水二氯甲烷的溶液中。混合物在此温度下搅拌15分钟。在温度不超过-60℃的情况下，将2.9克（14毫摩尔）实例4标题化合物在25毫升二氯甲烷中的溶液滴到上述混合物中。在-60℃下连续搅拌90分钟，把混合物温热至-30℃，5～10分钟，再冷至-60℃。在此温度下慢慢加入5.6毫无水三乙胺，混合物在-60℃下搅拌30分钟，温热至室温。加入60毫升水，分离各相，水相用25毫升二氯甲烷萃取三次。收集有机萃取液，用300毫升水洗涤二次，硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中蒸发。得到2.83（理论值100%）标题化合物，Rf＝0.5（乙酸乙酯（根据1H-NMR谱纯度为91%）。干燥（24小时，高真空）后，得到的粗品可直接进行下步反应。
红外（CHCl3）：ν＝1734，1689cm-1
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2.79（dd，J＝5.3Hz，J＝9.7Hz，2H，C（3）-H）;2.91（s，3H，N-CH3）;4.02（q，J＝9.7Hz，1H，C（4）-H）;4.30（dd，J＝1Hz，J＝9.7Hz，1H，C（5）-H）;7.3（m，5H，C6H5）;9.17（d，J＝1Hz，1H，CHO）。
实例6
（4S，5S，7S）-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
Figure 87103770_IMG47
将2.48克（1.67毫升，0.0156毫尔）溴代苯在4.4毫升无水四氢呋喃中的溶液在氮气下滴加到0.39克镁屑中，并使四氢呋喃缓缓地沸腾。然后加入10毫升无水四氢呋喃，把混合物加热回流，直至所有的镁溶解（1～2小时）。
将溶液冷至0℃，在激烈搅拌下将2.47克（0.012摩尔）实例5标题化合物在25毫升无水四氢呋喃中的溶液滴入，并使温度不超过5℃。有时必须加入无水四氢呋喃以便改善搅拌的状态。将反应混合物在0～5℃下搅拌1小时，倒入35毫升0.5NHCl/冰中，用30毫升乙酸乙酯萃取四次，用30毫二氯甲烷萃取二次。收集乙酸乙酯和二氯甲烷萃取液，并分别用20毫升水洗涤二次，再合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶剂（真空下）后留下的残余物用10毫升乙醚研磨，直到结晶。然后慢慢地加入50毫升戊烷，混合物在冰箱中放置过夜。抽滤收集固体物，得到2.5克（理论值的74.3%）标题化合物，熔点210～212℃，〔α〕20 D＝173.1（C＝0.5，MeOH）。
红外（KBr）：ν＝3362（br），1654cm-1
1H-NMR（300MHz，d6-DMSO）：δ＝2.21（S，3H，NCH3）;2.24（dd，ABM系统之A部分，JAB＝15.7Hz，JAM＝9.4Hz，1H，cis-C（3）-H）;3.05（dd，ABM系统之B部分，JBM＝12.7Hz，1H，trans-C（3）-H）;3.80（dt，ABM系统之M部分，JAM＝9.4Hz，JB＝12.7Hz，J4.5＝8.5Hz，1H，C（4）-H）;4.15（dd，J＝8.5Hz，J＝1Hz，1H，C（5）-H）;4.26（dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，C（7）-H）;5.35（d，J＝6Hz，1H，OH）;7.15-7.5（m，10H，C6H5）.
C18H19NO2（281.4） 计算值：C 76.8 H 6.8
测定值：C    76.5    H    6.8
实例7
（4S，5S）-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
Figure 87103770_IMG48
在-60℃和氮气流下，将1.8毫升三氟乙酸酐在34毫升无水二氯甲烷中的溶液于10分钟内滴到1.2毫升（0.0171摩尔）无水二甲基亚砜在8.7毫升无水二氯甲烷的溶液中。将混合物在此温度下再搅拌15分钟，并滴入2.4克（0.0085摩尔）实例6标题化合物在约70毫升无水二氯甲烷中的溶液，滴加时温度不得超过-60℃。于-60℃继续搅拌90分钟，将混合物温热至-30℃，9～10分钟，再冷却至-60℃。在该温度下，慢慢地加入3.4毫升三乙胺，混合物在-60℃下搅拌20分钟，再温热至室温。加入37毫升水，分离各相，水溶液相用25毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，用30毫升水洗涤二次，用硫酸镁干燥，旋转蒸发器蒸发。残余物置于旋转蒸发器中与20毫升的乙醚一起蒸发二次蒸发。得到2.3克（理论值的100%）标题化合物，为固体，熔点115～116℃，Rf＝0.25（乙酸乙酯）。根据1H-NMR谱测定，粗产品是较纯的，可直接用于下步反应。
红外（KBr）：ν＝1695，1682cm-1
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2.78 and 2.91（ABM系统之AB部分，JAB＝16.5Hz，JAM＝JBM＝3.3Hz，2H，C（3）-H）;2.88（s，3H，M-CH3）;4.02（q，J＝8.3Hz，1H，C（4）-H）;5.42（d，J＝8.3Hz，1H，C（5）-H）;7.0，7.21，7.59，7.50（各m，10H，C6H5）。
实例8
（4S，5S，7R）-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
Figure 87103770_IMG49
在-15℃～-20℃和氮气流下，将8.3毫摩尔LiB（Et）3I（8.3毫升，1M四氢呋喃溶液）滴到2.3克（8.2毫摩尔）实例7标题化合物在20～27毫升无水四氢呋喃的溶液中。混合物在0℃下搅拌1小时，反应混合物倒入10毫升冰冷却的1N盐酸中，并用20毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化钠饱和，用20毫升乙酸乙酯再萃取二次。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。残余物溶解在二氯甲烷中，并用10毫升水洗涤二次。有机相干燥（MgSO4），在旋转蒸发器中蒸发。用10毫升乙醚使残余物结晶，然后边搅拌边慢慢加入戊烷，直到滴入点不再混浊为止。抽气过滤，收集沉淀并干燥。得到1.6克（理论值的72%）标题化合物，熔点189～195℃。根据1H-NMR测定，产物纯度为95%，可直接用于下一步的反应。
为了分析，用丙酮重结晶，熔点197～198℃。
红外（KBr）：ν＝3251，1692cm-1。
1H-NMR（300MHz，DMSO）：δ＝1.97 and 2.05（ABM信号，βJAB＝13.5Hz，JAM＝8.2Hz，JBM＝13Hz，2H，C（3）-H）;2.91（s，3H，N-CH3）;3.82（dt，JAM＝J4.5＝8.2Hz，JBM＝13Hz，1H，C（4）-H）;4.27（dd，J＝8.2Hz，J＝1.5Hz，1H，C（5）-H）;4.65（dd，J＝1.5Hz，J＝3.5Hz，1H，C（7）-H）;5.34（d，J＝3.5Hz，1H，C-（7）-OH）;6.70，7.11，7.25（各m，10H，C6H5）.
C18H19HO2（281.4） 计算值：C 76.8 H 6.8 N 5.0
测定值：C    77.0    H    6.9    N    5.0
实例9
（3R，4S，5S，7R）-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔（+）-黄皮酰胺〕
Figure 87103770_IMG50
将0.44克（1.57毫摩尔）实例8标题化合物在12.25毫升无水四氢呋喃和3.25毫升无水六甲基磷酰三胺的溶液放入烧瓶中，在真空中用气炬烧，并充入高纯度氮，冷至-70℃。在此温度下，把0.0038摩尔LDA在4.5毫升无水THF/己烷中的溶液（由0.553毫升二异丙胺的2毫升THF溶液，-20℃～0℃下加入2.6毫升1.5N正丁基锂的己烷溶液制备）滴加入。混合物在-70℃～-60℃下搅拌1小时，加入0.13毫升新蒸馏出的亚磷酸三甲酯（溶解在少量无水四氢呋喃中），并通入（50～100毫升/分钟）干燥氧（用H2SO4和P4O10干燥）。根据DC检测〔SiO2;EA/MeOH：2/1;标题化合物的Rf＝0.37，起始物质的Rf＝0.37，用钼磷酸喷雾剂（Messrs，Merck，Darmstadt）显色〕，一旦产物与起始物质比例不再变化（2～3小时），就把混合物倒入用冰冷却的15毫升0.5NHCl中，如果需要，酸化pH值为3～4。
分离各相，水溶液相用10毫升乙酸乙酯萃取四次。合并有机萃取液，用10毫升水洗涤三次，用MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。残余物溶解在5～10毫升乙醚中，搅拌，直到开始结晶，边搅拌边慢慢加入戊烷，直到滴入点不再混浊为止。此混合物在冰箱中放置过夜，抽气过滤。得到约0.4克粗的固体，其中除标题化合物处还有约35%～40%的起始物质。为了纯化，将其用甲醇重结晶二次。得到的标题化合物纯度约为95%。用氧化铝（中性）层析，损失较少并可回收纯的起始物质。为此，将粗产物吸附在硅胶上（溶解在温热的MeOH中，加入5份重量硅胶，用放置蒸发器蒸发，并与乙酸乙酯一起在放置蒸发器中进一步蒸发数次，直至得到无MeOH的干粉状产物）。将吸附物与Al2O3（中性，50份重量）一起装入柱中，起始物质首先用乙酸乙酯洗脱（快速层析，用DC检测和HPLC分析。然后用乙酸乙酯/甲醇混合液（40/1，20/1然后用10/1）洗脱标题化合物。先用乙醚结晶，结晶体与水充分搅拌，通过滤。在高真空下干燥（30～40℃，24小时）后，得到0.22克（理论值的46.1%）（+）-黄皮酰胺（为含1/4摩尔H2O的水合物），熔点236～237.5℃，可信样品（±）-黄皮酰胺：236℃～237℃）。纯度约为98%（根据1H-NMH测定，含有约2%起始物质）。可回收0.1克纯的起始物质。〔α〕20 D＝+123.19（C＝0.46，DMSO/H O＝9/1，体积百分比）
红外（KBr）：ν＝3402，3321，1689cm-1.
1H-NMR（300MHz，DMSO）：δ＝3.01，（s，3H，N-CH3）;3.50（dd，J＝8Hz，J＝10.5Hz，1H，C（4）-H）;3.82（dd，J＝10Hz，J＝7Hz，1H，C（3）-H）;4.30（dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H，C（5）-H）;4.65（dd，J＝2Hz，J＝3Hz，1H，C（7）-H）;5.39（d，J＝7Hz，1H C（3）-OH）;5.45（d，J＝3Hz，1H，C（7）-OH）;6.61-6.64（m，2H，芳香H）;7.03-7.28（m，8H，芳香H）。
C18H19NO3+1/4H2O（315.37） 计算值：C 71.6 H 6.5
测定值：C    71.6    H    6.4

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
Figure 87103770_IMG2
式中
R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG3
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基；
R1或代表自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧吡基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
Figure 87103770_IMG4
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG5
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基成甲苯磺酰基，或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环将基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
式(1)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
2、权利要求1所述的通式（1）化合物，其中
R1代表至多为三取代的苯基或萘基，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基、氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团，
Figure 87103770_IMG6
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环基：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被取代，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基，氰基或下述基团，
Figure 87103770_IMG7
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基，取代有氟，氯，溴，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG8
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，或
其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，
R2代表至多有6个碳原子直链或支链烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位取代基R1有顺式构型。
3、通式（Ⅰ）的化合物，
式中
R1代表可以被取代的苯基，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG9
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，
R1或代表呋喃基、噻吩基成吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，
R2代表至多有4个碳原的直链或支链烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
4、（3R，4S，5S，7R）-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔（+）-黄皮酰胺〕。
5、通式（Ⅰ）的4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体的制备方法，其特征在于将式（Ⅱ）的二氢吡嗪首先在惰性溶性溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游基氨基酸，接着环化游离酸;
式（Ⅰ）中
R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同成不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多个有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG10
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
Figure 87103770_IMG11
其中R3和R4的定义同前述，
R1或代表至多有10个碳原子的并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、羟基，至多有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺基酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
Figure 87103770_IMG12
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
式（Ⅰ）中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型;
Figure 87103770_IMG13
式（Ⅱ）中
R1和R2的定义同前述，
R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，
在式（Ⅱ）中，二氢吡嗪环的6位碳原子具有R构型，而式（Ⅱ）吡嗪环的3位碳原子具有S构型;如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则碳原子1′具有S构型，或者如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则碳原子1′具有R构型。
6、通式（Ⅱ）二氢吡嗪，
Figure 87103770_IMG14
式中
R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯酰酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
Figure 87103770_IMG15
其中
R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-14个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，
R1或代表选自以下的杂环：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义的同前述，
R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-12个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基或异喹啉基，羟基，至多有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧羰基、磺基、至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，
或其中
R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，
R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，
式（Ⅱ）中，二氢吡嗪环的3位碳原子有S构型，而6位碳原子有R构型，如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则侧链的碳原子1有S构型，或如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则侧链的碳原子1有R构型。
7、权利要求6中的二氢吡嗪（式Ⅱ）的制备方法，其特征在于由通式（Ⅲ）化合物首先与强碱性金属有机化合物反应，制得（Ⅲ）衍生物，此衍生物在6位上由金属有机化合物的金属单取代，然后这些金属衍生物在惰性溶剂中与通式（Ⅳ）的顺式取代丙烯酸酯反应，最后用酸中和，
Figure 87103770_IMG18
式（Ⅲ）中
R7的定义同前述，并且二氢吡嗪环的3位碳原子有R构型;\\
Figure 87103770_IMG19
式（Ⅳ）中，R1和R2的定义同前述。
8、根据权利要求1所述的4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体（通式Ⅰ）可用于治疗疾病。
9、根据权利要求4所述的（+）-黄皮酰胺可用于治疗疾病。
10、（+）-黄皮酰胺可用来制备预防缺氧症和遗忘症的药物。
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