CN86106163A - 新的苯并二氧杂庚环及其合成方法和在治疗学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于新的苯并二氧杂庚环及其合成方法和在治疗学上的应用。
N-(1-环己烯基甲基2-吡咯烷基甲基)8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰胺和其药理学上可用的盐具有可能快速控制急性精神病激越状态的特性。
每日剂量为5-50mg上述化合物的一种盐，上述化合物是强力快速神经抑制药。
Description
本发明是关于符合下式的新化合物N-（1-环己烯基甲基2-吡咯烷基甲基）8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰胺和其药理学上可用的盐：
根据本发明得到的化合物具有药理学特性，该特性决定了它作为强力快速神经抑制药剂在治疗学上的应用。
本发明的化合物可通过下面方法制备：8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸和硫酰氯反应，生成相应的酰基氯，然后8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰氯和1-（1-环己烯基甲基）2-氨基吡咯烷反应。
初始的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸的制备如下：1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸与硫氯乙醇（Sulphuric Chlorohydrin）反应，然后，转化生成的8-氯磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸（分两步：还原和乙基化），得到预期的酸。
根据下面的反应简图，以下面的实施例说明本发明化合物的合成：
Ⅳ.N-（1-环己烯基甲基2-吡咯烷基甲基）8-乙基磺酰基15-苯并二氧杂庚环6-甲酰
第一步：8-氯磺酰基1，5-苯并
二氧杂庚环6-羧酸
用上面装有密封搅拌器、回流冷凝器和温度计的3升球形烧瓶，向其中加入1092ml硫氯乙醇（Sulphuric Chlorohydrin）（2升/mloe），然后，分几次加入106g 1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸（0.546mole）。用外部冷却保持温度在5-10℃。每份酸立刻溶解。当加料操作结束时，提高温度，继续搅拌5小时。然后，反应混合物在室温下放置过夜。将7.5Kg冰加入装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的6升球形烧瓶中，逐滴加入磺酰氯溶液。用于冰进行外部冷却以保持温度0-5℃。加料涤直到Cl-离子除掉为止在空气中干燥。得到的产物重量＝146g，收率＝91%，熔点＝114°-115°）。
第二步：8-乙基磺酰基1，5-苯
并二氧杂庚环6-羧酸
1.还原：
用装有密封搅拌器、双套回流冷凝器和温度计的10升球形烧瓶，向其中加入1086ml水，236g亚硫酸钠（1.25mole+过量50%）和315g碳酸氢钠（1.25mole×3），在65°-70℃进行加热。然后，分几次加入365g8-氯磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸（1.25mole）。放出大量二氧化碳气。加料操作持续大约2小时。然后，在70-80℃继续加热直到停止放出气体。观察到的重量损失是152g，理论值是165g。
2.乙基化
冷却后加入1296ml乙醇，585g碘乙烷（1.25mole×3）和80ml 30%氢氧化钠溶液，以使介质对酚酞呈碱性，进行回流加热16小时，当介质刚不再呈碱性就加氢氧化钠溶液，并就碘乙烷的损失补充碘乙烷，（假如出现这种情况）。反应结束后在碱性介质中回流加热4小时。总反应时间20小时。蒸出大部分乙醇，残余物用3升水溶解。得到的溶液用炭黑过滤，然后用400ml浓盐酸酸化。放出沉淀的酸，用水洗涤直到Cl-离子除掉为止，在50℃干燥。得到产物的重量＝311g，收率＝84%，熔点＝143°。
第三步：8-乙基磺酰基1，5-苯并
二氧杂庚环6-甲酰氯
用装有回流冷凝器的500ml球形烧瓶，向其中加入200g硫酰氯（0.42mole×4），接着加入所需总量一半的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸（0.42mole，即120g），在40℃用水浴加热直到酸大部分溶解。然后，加入另一半酸，逐渐加热到50℃，回流加热到全部酸溶解。在真空下蒸出过量的硫酰氯直至恒量。剩下的羧酰氯结晶出。得到的产物的重量＝123g，收率＝96%，熔鹾＝125°。
第四步：N-（1-环己烯基甲基
2-吡咯烷基甲基）8-
乙基磺酰基1，5-苯并二
氧杂庚环6-甲酰胺
用装有搅拌器，温度计和滴液漏斗的2升球形烧瓶，向其中加入78g1-（1-环己烯基甲基）2-氨基甲基吡咯烷（0.404mole）和600ml氯仿，将123g细粉末状的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰氯（0.404mole）逐渐加入生成的溶液中，当加入时即溶解在里边。当加料操作结束时生成的氢氯化物就结晶。在10℃再搅拌1小时，然后排出结晶，用甲乙酮洗涤，再用醚洗涤，在空气中干燥。得到产物的重量＝144g，收率＝71.5%。
得到的144g氢氯化物和前面试验中的48g即总共192g溶解在800ml水中。得到的溶液用炭黑过滤，然后用50ml氢氧化钠溶液碱化。沉淀的浆状碱性物质用＝氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用碳酸钾干燥，蒸出二氯甲烷，直到在真空下恒重为止。残余物173g再溶解在520ml，95°的乙醇中。加入晶种进行结晶並缓慢生长。3小时后排出得到的结晶，用95°乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，再在空气中干燥。得到的产物重量＝119g，相对于氢氯化物的收率＝67%，熔点＝103°。
得到产物的特性：
白色结晶
可溶于稀酸
在甲醇（2体积）中加热溶解度高，在冷甲醇中微溶。
在乙酸乙酯（2体积）中加热溶解度高，可溶于冷的30体积的乙酸乙酯中
熔点（Büchi）＝102°-104°
本发明化合物的药理学试验得到了下列结果：
该化合物在体外与多巴胺D2受体结合力很强。
实际上，有关那类受体，用标记它们的配位体3H Spiperone，我们发现IC50是3.16×10-9M，而相对于3H Piflutixol与D1受体结合力是弱的（IC50＝2.49×10-5或6.31×10-5M）。强的D2结合力认为是对于这些受体强有力的作用，在分配系数为3.3的良好条件下产物在一定程度上的扩散似乎是可能的。
本发明的化合物是中枢神经系统的强力抗多巴胺剂。
实际上，在关于由阿朴吗啡，多巴胺兴奋药剂而引起的大鼠刻板症的试验中，以很低含量的该化合物即可对抗此种特性反应。因此，当由皮下注射0.5mg/Kg阿朴吗啡引起刻板症时，该化合物的50%抑制量（inhibitor-50dose）经腹膜内注射是0.52mg/Kg。当皮下注射时其活性更大：ID50＝0.039mg/Kg。当阿朴吗啡剂量较大，静脉注射1.25mg/Kg，皮下注射该化合物仍有很强的对抗作用，ID50是0.092或0.082mg/Kg。同样，静脉注射剂量10mg/Kg异丙苯胺、其他多巴胺兴奋药剂而引起的大鼠刻板症，该化合物也有很强的对抗作用。在这种情况下该化合物的ID50也低，为皮下注射0.062mg/Kg。在其他试验条件下，异丙苯胺经腹膜内注射时，该化合物的ID50是0.4mg/Kg。从这些结果看来证明了本发明的化合物在对抗由多巴胺兴奋剂，阿朴吗啡和异丙苯胺引起的中枢神经作用是很有效的，因此，该化合物有非常高的神经抑制药剂的特性。在这方面，本发明的化合物显示出明显的优于化合物学上有关的衍生物（N-（1-乙基2-吡咯烷基甲基）8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰胺（参比化合物），该衍生物的ID50要高得多，这证明在神经抑制作用方面效力低得多。因此，用这个化合物对抗大鼠静脉注射1.25mg/Kg阿朴吗啡，皮下注射时的ID50是156mg/Kg，而对抗皮下注射0.5mg/Kg阿朴吗啡，腹膜内注射时ID50是36.4mg/Kg。同样，这个化合物对抗异丙苯胺时ID50升高;皮下注射是39.4mg/Kg。
本发明化合物的神经抑制药剂特性进一步因这个化合物具有僵住症的作用和其它神经抑制药剂特性所证明。大鼠50%僵住症剂量（The Cutaleptigenic dose 50）皮下注射是5.3mg/Kg。其他试验得到稍高的数值，大鼠皮下注射为8.5mg/Kg。比较起来，参比化合物有低得多的僵住症作用，皮下注射ED50是59.5mg/Kg，这进一步证明了该化合物与本发明的化合物比较活性较低。
根据本发明的化合物除具有快速神经抑制药作用的显著特性，另一方面还具有长效作用。
因此，在关于异丙苯胺引起的大鼠刻板症的试验中已经发现上面报道的对抗作用（ID500.4mg/Kg，皮下注射）在皮下注射本发明化合物后第12分钟出现。在另一试验中测定该化合物的ID50，在给兴奋药剂之前的不同时间施用该化合物，在这情况下阿朴吗啡经皮下注射，剂量为0.5mg/Kg。这样，可评价在不同时间由该化合物产生的对抗作用的效力和测定该化合物作用的持续时间。在这些条件下经皮下注射测定时，ID50是0.066mg/Kg，试验在注射后15分钟进行。在30分钟至360分钟期间内，经皮下注射ID50在0.035mg/Kg和0.049mg/Kg之间，这表明显著的神经抑制药作用的持久性。本发明化合物作用的动力学，表明神经抑制药作用的快速产生和神经抑制药作用的长效时，也可通过观察僵住症作用证明。大鼠僵住症实际上在皮下注射该化合物后11分钟出现并持续5小时以上，多达12小时，这取决于观察现象的方法。
正如用这样强力神经抑制药剂可预见的，该化合物降低了小鼠的天然能动性，假如腹膜内给药，ID50是0.58-0.93mg/Kg，这取决于试验方法。或者口服给药，ID50是13.2-16.4mg/Kg。
本发明化合物抑制药作用的动力学研究通过在小鼠腹膜内注射该化合物的不同时间测定ID50进行。5分钟后，ID50为0.69mg/Kg，即证明抑制剂作用已经强有力地出现。然后ID50在0.55和0.9之间变化表明作用的持久性多达5小时。而后，作用变模糊了，但是在给药后5小时以上还能观察到，这与表征僵住症作用持续时间是一致的。
本发明的化合物还有显著的和意想不到的特性，即以很低的剂量它的神经抑制剂作用还没表现出来，而用光电法测定表明原动力活性提高显示出该化合物已有一定活化作用。这样的活化作用以皮下注射剂量0.0001-0.5mg/Kg，明显地出现。另一方面，以减少原动力功能的较高神经抑制剂量，用该化合物处理的动物保持一定程度的不眠症，特别是使动物的眼睛张开，这是用强力神经抑制药时不常有的情况。
本发明的化合物具有强力的神经抑制药剂的药理学特性，快速作用和长期效力，因此，该化合物可用于急性和慢性精神病的激越状态。
Claims (4)
1、N-(1-环已烯基甲基2-吡咯烷基甲基)8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-甲酰胺和其药理学上可用的盐。
2、制备根据权利要求1化合物的方法，该方法包括1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸与硫氯乙醇反应得到8-氯磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸，后者与碳酸氢钠和亚硫酸反应然后与碘代乙烷反应，得到的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧杂庚环6-羧酸与硫酰氯反应，用1-（1-环己烯基甲基）2-氨基甲基吡咯烷酰胺化得到的酰基氯。
3、一种药剂，其特征在于含有根据权利要求1的化合物。
4、一种药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物和药理学上可用的赋形剂。
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