CN86105154A - 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 - Google Patents
偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN86105154A CN86105154A CN86105154.8A CN86105154A CN86105154A CN 86105154 A CN86105154 A CN 86105154A CN 86105154 A CN86105154 A CN 86105154A CN 86105154 A CN86105154 A CN 86105154A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- generation
- azepine
- fontanels
- octane
- fontanel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- -1 3-bromopropyl Chemical group 0.000 claims description 10
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 3
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- SHOBGSRUFRALBO-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCCF SHOBGSRUFRALBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 5
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- KSILMCDYDAKOJD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)C2=C1 KSILMCDYDAKOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 4
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- KVFWVDXRQNGMEV-UHFFFAOYSA-N n-fluorobutan-1-amine Chemical compound CCCCNF KVFWVDXRQNGMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane Chemical compound CCCCF FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHSCKFAHCEEAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OCN(C)CC(O)=O GBHSCKFAHCEEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCFWEKWCFXVHSA-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCF ZCFWEKWCFXVHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNJAWBJKFMSKHJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(CCC)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CCC)F ZNJAWBJKFMSKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LEYMQUSTTNBOQU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-hydroxybutanoate Chemical class FC(C(=O)OC)CCO LEYMQUSTTNBOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N (2r,5r)-hept-6-yne-2,5-diamine Chemical class C[C@@H](N)CC[C@@H](N)C#C QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- VKFQSSQEWFZWND-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(fluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NCF VKFQSSQEWFZWND-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBSYVLQPKQBTG-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCCCC(O)F SGBSYVLQPKQBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYVFQZNQFQOFV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OC(O)CS(O)(=O)=O TXYVFQZNQFQOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)C(O)=O WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- DQDWHECJSUZQCY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7a-butyl-3aH-isoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC2(C(C(=O)NC2=O)C=C1)CCCC DQDWHECJSUZQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UZLRPJUTSNJYEV-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CN)(F)F Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CN)(F)F UZLRPJUTSNJYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- VDOPWGQDIYDUPI-UHFFFAOYSA-N FCCCNCCCCOS(=O)(=O)C Chemical compound FCCCNCCCCOS(=O)(=O)C VDOPWGQDIYDUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGYDQRQIZAYBG-UHFFFAOYSA-N FNCCCCO Chemical compound FNCCCCO ROGYDQRQIZAYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBARYBPRAUUEN-UHFFFAOYSA-N [K].C1(=O)OCC2=CC=CC=C12.O1C(CC=C1)=O Chemical compound [K].C1(=O)OCC2=CC=CC=C12.O1C(CC=C1)=O LSBARYBPRAUUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical group O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N monomethyl succinate Chemical class COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCURUIBVLLHCW-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCCF HJCURUIBVLLHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及作为抗增殖或抗肿瘤制剂的偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法。
Description
众所周知，与普通静息细胞相比较，生物合成的天然聚胺（如腐胺、亚精胺、精胺等）在迅速增殖细胞中具有重要的作用。相反，腐胺和亚精胺的减少会导致细胞增殖的减慢，这也为人们所熟知。
鸟氨酸是腐胺代谢的前体，腐胺又是亚精胺代谢的前体，亚精胺又是精胺代谢的前体。在代谢上，这些生化转换可以被鸟氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶催化。此外，亚精胺和精胺合成酶以脱去羧基的S-腺苷-L-甲硫氨酸作为酶的辅助底物，即S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的反应产物。因此这些酶的抑制剂，包括S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂，可以用于阻止腐胺和高级聚胺的生物合成，即阻止亚精胺和精胺的生化合成，从理论上讲，这些抑制剂作为抗增殖剂和/或抗肿瘤剂也应该是有效的。
但是，过去使用不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂或S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶和精胺合成酶抑制剂并未能证明它们都是有效的。例如，只要予先存在的精胺库保持在一定的临界水平之上，那么对于保持细胞活力来讲，腐胺和亚精胺就不是必要的了。此外，由于它们迅速的周转，因此在体内脱羧酶的总抑制是困难的。
申请人已发明了一类可减少精胺在细胞内自然水平的化合物。在迅速增殖的细胞中，这些化合物是非常有效的细胞生长抑制剂。因此，本发明化合物可用作抗增殖剂和抗肿瘤剂。
本发明涉及一些有选择的亚精胺偕-二囟代衍生物。更具体地讲，本发明是关于具有式（1）的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷及其药学上可以接受的盐，
其中X和Y代表氢和囟素，其条件是在任意给定条件下只可在一个碳原子上有两个囟原子。
此外，本发明还涉及制备上述化合物的方法，含有上述化合物的药用配方，以及这些化合物作为抗肿瘤药的应用。
如上面通式（1）所述，本发明化合物组成了特定的偕-二囟代精胺类化合物及其药学上可以接受盐。但是应用该类化合物时，需要采用更明确的名称，因此该类化合物可称为偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。在本文中所有的术语“囟素”仅指氯和氟。
本发明所包括的全部化合物均是偕-二囟代衍生物。这就是说，它们是1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的2，2，-二囟代，6，6-二囟代或是7，7-二囟代衍生物，这可作为权利要求的限定。因此，权利要求1所包括的本发明化合物包括：
2，2-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
2，2-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
2-氯-2氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
6，6-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
6-氯-6-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
7，7-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
7-氯-7-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
药学上可以接受的盐包括上述通式（Ⅰ）碱性化合物与无毒的有机酸或无机酸加成的盐。所说的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及其金属盐如磷酸氢二钠及硫酸氢钾。可生成适当盐的有机酸包括单、二和三羧酸;如乙酸，乙醇酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸·羟基马来酸、苹果酸、对一羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类（如甲磺酸和二羟基乙磺酸）。上述的盐可以水合物的形式存在，或者以实际上无水的形式存在。
本发明所有的化合物可以合理的合成路线，用相应的2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）为起始原料来制备，
其中X′和Y′代表氯和氟。通过将适当的2，2-二囟代丁二酸与三氟乙酸反应，生成相应的2，2-二囟代丁二酸酐，可以很容易地制得上述化合物。用甲醇解离酸酐，得到相应的2，2-二囟代丁二酸甲酯。用甲硼烷-二甲硫复合物还原相应的游离酸官能团，得到相应醇醇，即2，2-二囟代-4-羟基丁酸甲酯。将酯官能团还原，例如用硼氢化钠还原，得到所需起始原料2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）。
根据下述合成路线制备6，6-二囟代和7，7-二囟代衍生物，其中X′和Y′代表氯或氟，X和Y代表氢、氯或氟。
在叔-丁醇钾存在下，用苄基囟，如苄基溴使2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）进行有控制的烷基化，得到适当保护形式的一级醇。由于存在两类一级醇，因此得到1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷（式3a）和1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷（式3b）的混合物。这里Bz代表苄基。
用色谱法可以很容易地将该异构体混合物分离。如果在后面的反应中应用1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷异构体（式3a），则可得到偕-7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷。相反，如果应用1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷异构体（式3b），则得到偕-6，6-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷。由于反应程序完全相同，所以一般的反应流程表明是四囟取代，但是事实上，在任意给定条件下仅有一个碳原子被二取代。
在无水非质子传递溶剂（如二氯甲烷）中，用甲磺酰氯保护适当的1-苄氧基-偕-二囟代-4-羟基丁烷游离的羟基，得到相应的1-苄氧基-偕-二囟代-4-甲磺酰氧基丁烷（式4）。其中的符号Mes代表甲磺酰基。在溶剂（如二甲基甲酰胺）中，将（4）与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的N-（4-苄氧基-偕-二囟代丁基）邻苯二甲酰亚胺（式5）。在溶剂（如乙醇）中，使肼与式5的邻苯二甲酰亚胺反应，得到相应的4-苄氧基-偕-二囟代-丁胺（式6），最好将该丁胺转变为其盐酸盐。
为了避免在其后的烷基化步骤中得到异构体的混合物，按规范的方法用对-甲苯磺酰氯保护一级胺（式6），得到相应的N-（4-苄氧基-偕-二囟代丁基）-对甲苯磺酰胺（式7）。在碘化钠和叔-丁醇钾存在下，在无水条件下，于适当的非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺）中，用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺将被保护的胺（式7）烷基化，得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷（式8）。
用三甲基甲硅烷基碘化物解离（式8）的苄基制得相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷（式9）。在无水溶剂（如二氯甲烷）中，在吡啶存在下将式（9）化合物与甲磺酰氯反应，得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷（式10）。
在无水二甲基甲酰胺中，将式（10）化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷（式11）。在溶剂（如乙醇）中，将式（11）化合物与肼一起加热，可以脱去邻苯二甲酰基保护基，然后再与HBr水溶液一起加热所得产物，以脱去甲苯磺酰基保护基得到所需要的6，6或7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷（式1）的氢溴酸盐。
根据下述的合成路线，可以制备相应的2，2-二囟代衍生物，其中X和Y是氯或氟。
在吡啶存在下，将2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）与2倍量的甲磺酰氯反应，生成相应的1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二囟代丁烷（式11）。在溶剂（如二甲基甲酰胺）中，将（11）与二氮杂双环十一碳烯一起加热，得到相应的1-甲磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯（式12）。
在溶剂（如二甲基甲酰胺）中，将（12）与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-2，2-二囟代-3-丁烯（式13）。在醇溶剂中，用肼解离邻苯二甲酰衍生物（式13）得到相应的1-氨基-2，2-二囟代-3-丁烯（式14）。以规范的方法，通过将对-甲苯磺酰氯与一级胺反应从而使一级胺（式14）受到保护得到相应的N-（2，2-二囟代-3-丁烯基）-对-甲苯磺酰胺（式15）。在有叔-丁醇钾存在及无水条件下，于适当的溶剂（如二甲基甲酰胺）中，用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺将得到保护的胺（15）烷基化，得到N-（4-邻苯二甲酰亚氨基丁基）-N-（2，2-二囟代-3-丁烯基）-对-甲苯磺酰胺（式16）。
在乙酸水溶液中，用KMNO4氧化双键，得到相应的（2，2-二囟代-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛酸（式17），用甲硼烷-二甲硫复合物将（17）还原，生成相应的2，2-二囟代-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛醇（式18）。
使用无水溶剂，如二氯甲烷，在吡啶存在下，将（18）与甲磺酰氯反应得到相应的2，2-二囟代-1，-甲磺酰氧基-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷（式19）。
在无水二甲基甲酰胺中，将（19）与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2，2-二囟代-1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷（式20）。在溶剂（如乙醇）中，将（20）与肼一起加热，以脱去邻苯二甲酰基保护基，然后与HBr水溶液一起加热所得的产物，以脱去起保护作用的甲苯磺酰基，得到所需的2，2-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷（式1）的氢溴酸盐。
本发明的化合物可用作抗增殖剂和抗肿瘤剂。这些化合物的作用机制尚不清楚。然而已经知道，将本发明化合物加到生长大白鼠肝癌组织培养（HTC）细胞的培养基中时，它们能完全阻断精胺的重新合成。由于精胺的减少，所以细胞生长显著减慢。在与已知的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，如2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸（DFMO）和[2R，5R]-6-庚炔-2，5-二胺（R，R-MAP）合用时，则精胺会更迅速和明显的减少。
在对标准动物肿瘤模型进行试验时，发现本发明化合物能够使肿瘤细胞增殖减缓。在治疗动物的肿瘤中，使用这些化合物优先选用的方式是与DFMO或[R，R]-MAP合用，或与其它已知的治疗方法或药品和用，从而影响聚胺的代谢。在此所用的动物一词是指温血哺乳动物，如小白鼠，大白鼠，狗，猫，豚鼠，猪，牛，马和人。
本发明的化合物可用于预防或治疗。对于治疗给药，有效成分用量的的变化范围较大，其用量决定于下列因素;需治疗的动物的种类，年龄，健康状况，性别，体重，特性以及需要治疗的病情的严重程度。一般来讲，治疗有效的有效成分的用量范围大约为每日0.2至5克，优先选用每日0.5至3克。对预防来讲，所用剂量相应的低一些，大约为每日0.05至2克。
当与其它的鸟氨酸脱羧酶抑制剂一起服用时，如DFMO或[R，R]-MAP，则偕二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的量是每日0.1至4克，鸟氨酸脱羧酶抑制剂的量是每日0.5至10克。
本发明的化合物可以口服。口服剂量是每公斤体重2至50毫克。优先选用的量是每公斤体重每天服10～20毫克的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷，分数次服用。在非肠道服用的情况下，使用相对来讲较低的剂量。当与鸟氨酸脱羧酶抑制剂一起服用时可以标准的配药形式服用，如片剂，胶囊，糖衣药丸，锭剂， 剂，乳化剂，悬浮剂和各种静脉肌肉或皮下注射液。
优先选用的服用方式是片剂或胶囊。当然，含在每种剂形中有效成分的量不同，根据所用的7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂辛烷的不同种类来决定具体的用量。一般来讲，对给定的剂形除了含有的赋形剂外其有效成分的量为10至500毫克。优先选用的剂形是片剂，其含有100至400毫克有效成分，可以每日2次，3次或4次的形式服用。
在制备固体制剂如片剂时，一般是将有效成分与通常的药用载体或赋形剂，如明胶，淀粉，乳剂，磷酸钙或粉状的食糖混合。这里所用的术语药用载体也包括用于改善片剂颗粒流动时的润滑剂，它们可防止片剂之间的粘结。适用润滑剂包括，如滑石，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁和硬脂酸锌。这里所用的药用载体也是分解剂，以助片剂在服用时易于破裂和溶解，同时也是作为色素和调味剂来提高片剂的外观质量，以使它们更易于为病人所接受。
对制备液体制剂来讲，适当的液体赋形剂包括水和醇，如乙醇，苯甲醇和聚乙烯醇，同时可以加入表面活性剂，当然也可以不加。一般来讲，用于注射剂的优先选用的液体赋形剂包括水，生理盐水，葡萄糖水和1，2-乙二醇液体，如丙二醇水溶液和聚乙烯醇水溶液。作为消毒注射液的液体制备物在溶液中含有大约0.5至25%（重量），优先选用1至10%（重量）的有效成分。在一些局部和非肠道使用的制剂中，使用油来作为载体或赋形剂。这些油可以是矿物油，甘三酯类的油，如猪油，鱼肝油，花生油，芝麻油，玉米油和大豆油。对不溶化合物的悬浮剂来讲可加入试剂来控制其粘度，例如加入硅酸镁，铝或羧甲基纤维素。此外也可以加入赋形剂，缓冲剂，防腐剂和乳化剂。
用在非肠道制剂中的有效成分比例是总液体组合物的0.05至大约20%（重量）。优先选用的量是0.1至大约10%（重量），余下的成分则是前叙的各种药用载体或赋形剂。为了尽可能的排除对注射部位的刺激，这些组合物内可含有12至17的亲水-亲油平衡（HCB）的非离子表面活性剂。表面活性剂在上述配方中的量为5至大约15%（重量）。表面活性剂可以是具有上述HLB值的单一成分，也可以是具有所需HLB值的两种或两种以上成分的混合物。用于非肠道制剂配方中的表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如单油酸脱水山梨酯和高分子量的，通过环氧丙烷和丙二醇缩合所得到的环氧乙烷和疏水基的加合物。
下述的制备过程进一步具体地说明本发明，但并不限定本发明。
7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备
2，2-二氟代-1，4-丁二醇
将2，2-二氟代丁二酸（120克，0.78摩尔）和三氟乙酸酐（540毫升）回流（浴温80℃）2小时。用短程维格罗分馏柱蒸去大部分三氟乙酸，在真空下（12mm Hg，50℃）除去剩下的微量物，最后再用四氯化碳汽提二次。用石油醚在刮痕（scratching）上固化油状残留物。用石油醚过滤并洗涤，得到2，2-二氟丁二酸酐微小的紫色结晶，98克（92%）。
将2，2-二氟丁二酸酐（98克，0.72摩尔）溶于二氯甲烷中，随着搅拌缓慢地加入甲醇，用冰浴冷却。将混合物保持在室温过夜，用四氯化碳蒸发和汽提两次，得到2，2-二氟丁二酸甲酯的微小淡棕色油状物，121克（100%）。
在2小时内，向在装有回流冷凝器和1升漏斗的4升烧瓶中缓慢地加入在无水二氯甲烷（1升）中的BH3Me2S（10摩尔，88毫升）溶液与烧瓶中搅拌着的在无水四氢呋喃（20℃）中的2，2-二氟二丁酸甲酯（120克，0.714摩尔）反应，回流（浴温80℃）15小时后，将混合物冷却至室温，缓慢地加入1升甲醇。蒸发，得到油状的2，2-二氟代-4-羟基丁酸甲酯，用甲醇（1升）和四氯化碳汽提得到黄色油状物100克，（92%）。
向在乙醇中的冰冷的（0℃）氢硼化钠（10.3克，0.272摩尔）中缓慢地加入在乙醇中的2，2-二氟代-4-羟基丁酸甲酯（55克，0.36摩尔），同时保持反应混合物内的温度在-5℃至0℃之间。在0℃搅拌混合物1小时，然后小心地加入在甲醇（200毫升）中的4NHCl溶液。滤出氯化钠，真空除去甲醇，用乙醇溶解剩余物。过滤（膜式滤器）再一次除去氯化钠，蒸发过滤物，在150℃/0.05mmHg下用Kugelrohr蒸馏器蒸馏后得到无色的油状2，2-二氟代-1，4-丁二醇化合物41克，（90%）。
1-苄氧基-2，2-二氟代丁胺
在氮气氛下，用冰盐浴将2，2-二氟代-1，4-丁二醇（60克，0.476摩尔）的四氢呋喃溶液和苄基溴一起冷却到-5℃至0℃。分批加入叔-丁氧化钠（53.5克，0.477摩尔），保持内温在大约0℃。在室温下搅拌过夜，滤出溴化钾，蒸发掉溶剂，用二氯甲烷溶解剩余物，用1N的HCl洗涤二次后用水再洗涤二次。干燥（Na2SO4），然后蒸发，得到106克油状物（稍高于理论值，剩有一些CH2Cl2）。
所得物质是1-苄氧基-2，2-二氟代-（1-羟基丁烷和1-苄氧基-3，3-二氟代-4-羟基丁烷的混合物。用二氧化硅色谱进行分离（1公斤;洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚20∶80;馏份大小：250毫升）。馏分17至19含有1-苄氧基-3，3-二氟代-4-羟基丁烷（12.85克，12.5%），馏份20至40得到1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基丁烷（45.85克），馏份20-24得到上述两异构体的混合物（27.6克）。对该混合物再一次进行色层层析（1公斤SiO2，洗脱剂相同）得到另外的16克1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基-丁烷异构体油状物，总产量62克（60%）。
向经冰浴冷却了的含有1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基-丁烷（50克，0.231摩尔）和无水吡啶（100毫升）的二氯甲烷溶液内缓慢地加入含有甲磺酰氯（26.52克，0.232摩尔）的二氯甲烷（100毫升）溶液。在室温搅拌过夜，用2NHCl（2×1升）洗涤混合物，然后再用水洗涤二次，干燥，蒸去溶剂，得到1-苄氧基-2，2-二氟代-4-甲磺酰氧基丁烷的黄色油状物，63.44克（93%）。
在搅拌条件下将1-苄氧基-2，2-二氟代-4-甲磺酰氧基丁烷（63.44克，0.216摩尔），邻苯二甲酰亚胺钾（44克，0.238摩尔）和无水二甲基甲酰胺（500毫升）（与CaH2蒸馏所得）的混合物加热至100℃。短时间反应后混合物固化，再加入500毫升二甲基甲酰胺。在90至100℃再加热20小时，过滤除去盐，真空蒸去二甲基甲酰胺（油泵）。用CH2Cl2（800毫升）溶解剩余物，用1N KOH洗涤（2次）后再用1N HCl洗涤（2次）。干燥（Na2SO4）后蒸发，得到N-（4-苄氧基-3，3-二氟代丁基）邻苯二甲酰亚胺的黄色油状物，68.5克（92%）。
将在乙醇中（200毫升）的N-（4-苄氧基-3，3-二氟丁基）-邻苯二甲酰亚胺（68.5克，198.6毫摩尔）和水合肼（10克，200毫摩尔）搅拌，加热（90-100℃）过夜。加入浓盐酸（94毫升）和乙醇（1130毫升）的混合物，继续加热（90-100℃）1.5小时。冷却后（冰浴），过滤除去邻苯二甲酰肼，蒸发过滤物。将剩余物溶于水中，用乙醚（2×500毫升）萃取。用膜滤器（Millipore）过滤后蒸发过滤物得到白色结晶。用乙醇溶解结晶，过滤溶液（Millipore organic），蒸发过滤物得到剩余物，加入乙醚产生结晶，34克（68%）。蒸发乙醚提取液得到含有原料的部分结晶物（20克）。用肼对该混合物重复解离，得到4-苄氧基-3，3-二氟丁胺（9.1克）的第二次产物。总量：43.2克（86.5%）。
1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷
将在无水二氯甲烷（60毫升）中的4-苄氧基-3，3-二氟丁胺，三乙胺（37克，0.37摩尔）和对-甲苯磺酰氯（33.8克，0.177摩尔）在室温搅拌过夜。用1N的HCl（250毫升）水（250毫升）洗涤该溶液，干燥（Na2SO4），蒸发得到N-（4-苄氧基-3，3-二氟代丁基）-对-甲苯磺酰胺固体63.17克（99.5%）。
向在无水二甲基甲酰胺（400毫升）中的N-（4-苄氧基-3，3-二氟丁基）-对-甲苯磺酰胺和碘化钠（3克）溶液中加入叔-丁氧化钠（19.2克，171毫摩尔），并在室温下搅拌。加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺（46克，171毫摩尔），将该混合物在室温搅拌过夜。过滤出盐，将过滤物蒸发至干。将剩余物溶于二氯甲烷（500毫升），过滤蒸发至干。用乙醚溶解（750毫升），用亚硫酸氢钠水溶液（10克/250毫升），水（3×400毫升）洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷的黄色油状物（95.0克，99.8%）。在将该化合物用于下列步骤前用氯仿汽提两次以除去微量的乙醚。
7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
在氮气氛下，将溶解在二氯甲烷（100毫升）中的三甲基硅烷基碘化物（26毫升，182.8毫摩尔）缓慢地加入到搅拌着的，在室温条件下的，在二氯甲烷中的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷（95.0克，170.8毫摩尔）中。在室温搅拌过夜后，缓慢地加入三乙胺（25克，0.25摩尔），继续搅拌1小时。用1NHCl（500毫升），10%NaHSO3（250毫升）水溶液和HO（2×250毫升）洗涤。用NaSO4干燥得到棕色油状物（83.8克），根据NMR测定，它是1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷的一级邻-三甲基-甲硅烷基衍生物。用甲醇（100毫升）溶解该油状物，加入数滴HCl乙醚饱和溶液，则发生结晶。收集起近似白色的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷，用石油洗涤，得到56.0克产物（70.4%）。
在室温下向在无水二氯甲烷（400毫升）中的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷（56.0克，120毫摩尔）和无水吡啶（50毫升）溶液内缓慢加入在二氯甲烷中的甲磺酰氯（14.4克，1.05份）溶液。在室温搅拌过夜后，用1NHCl（500毫升），10%的NaHSO3（250毫升）和水（250毫升）洗涤。用Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到经真空（油泵）固化过的油状物。用丙酮/环己烷混合物提取，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂辛烷。
将1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷（61.18克，112.5毫摩尔），邻苯二甲酰亚胺钾（30.5克，165毫摩尔）和无水二甲基甲酰胺（500毫升）在120℃加热搅拌72小时。冷却后过滤除去盐，真空脱除溶剂。剩余物溶于二氯甲烷（500毫升），用2N NaOH（350毫升，乳浊液）和水（2×350毫升）洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发得到油状物，用氯仿/环己烷汽提得到固状泡沫体：58.95克（88%），（湿基），由1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-4-氮杂-辛烷组成。
将1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-4-氮杂-辛烷（58.95克，99.07摩尔）和1M在乙醇中的水合肼（235毫升，235毫摩尔）在90℃搅拌加热过夜。加入150毫升浓HCl，继续加热（90℃）搅拌45分钟。冷却至室温后，过滤除去邻苯二甲酰肼，蒸发掉溶剂。用水溶解剩余物，过滤溶液，蒸发，将得到的剩余物用丙酮汽提固化。将所得物溶于水（300毫升）中，加入NaOH（25克NaOH/150毫升水）水溶液，用二氯甲烷（3×400毫升）提取混合物。用水洗涤（200毫升），用Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到3.50克黄色油状物，将其溶于6NHCl（300毫升）中，蒸发，用乙醇（2次）CCl4（2次）和丙酮（2次）汽提得到1，8-二氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-4-氮杂-辛烷的白色固体。将其溶于少量的甲醇中重结晶，再加入丙酮/乙醚重结晶得到31.3克（78%）。
将所得到的1，8-二氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-4-氮杂-辛烷与100毫升48%的HBr水溶液回流20小时。冷却至室温后用乙醚仔细地提取该溶液（5×300毫升）。蒸发掉溶剂，用水汽提二次除去微量的游离HBr;用甲醇汽提，所需的7，7-二氟代-1，8-二氨基-氮杂-辛烷以三氢溴化物的形式结晶出来。用丙酮提取得到白色结晶，再用丙酮和少量乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤，得到12.85克（95%）。
分析：
C7H20Br3F2N3计算值：C，19.83;H，4.75;N，9.91。
测定值：C，19.83;H，4.58;N，9.93。
6，6-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备
1-苄氧基-3，3-二氟代丁胺
将前述制备4-苄氧基-3，3-二氟代-丁胺的实施例中所得到的1-苄氧基-3，3-二氟代-4-羟基丁胺（17克，78.7mM）溶于无水吡啶（35毫升）中，在搅拌下缓慢地加入二氯甲烷（100毫升）和甲磺酰氯（9克，78.6mM）。
将该混合物保持在室温过夜。然后加入更多的二氯甲烷，用1NHCl（2次），水（2次）洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发该溶液得到1-甲磺酰氧基-2，2-二氟代-4-苄氧基丁烷油状物;22.8克（98%）。
将1-甲磺酰氧基-2，2-二氟代-4-苄氧基丁烷（21.8克，74mM），无水二甲基甲酰胺（100毫升），和邻苯二甲酰亚胺钾（15.16克，过量10%）在氮气氛下搅拌加热至120℃保持5天。然后加入500毫升水，用乙醚提取。用1NHCl洗涤有机相，然后用水再洗涤2次，用Na2SO4干燥，浓缩至约100毫升。加入石油醚产生结晶。在5℃冷冻3小时后得到N-（4-苄氧基-2，2-二氟代-丁基）邻苯二甲酰亚胺米色结晶，用石油醚过滤并洗涤得到18克（70%）化合物。
在回流条件下搅拌N（4-苄氧基-2，2-二氟丁基）-邻苯二甲酰亚胺（8.97克，26mM）和1M在乙醇（26毫升）中的水合肼溶液。几分钟后可观察到大量沉淀。继续加热（浴温90-100℃）搅拌过夜。加入乙醇（220毫升）和浓盐酸（18毫升）将混合物再回流1.5小时。冷却后（冰浴）过滤邻苯二甲酰肼，然后蒸发过滤物。用水溶解剩余物，过滤，再次蒸发溶液。用乙醇（2次）和CCl4（2次）汽提以除去剩余的水。将剩余物溶于少量的乙醇中。加入水产生结晶，将其冷却至5℃得到4-苄氧基-2，2-二氟丁胺盐酸盐白色结晶，5.16克（79%）。
1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷
向在无水二氯甲烷中的4-苄氧基-2，2-二氟丁胺（5.16克，20.5mM）和三乙胺（4.4克，43.4mM）中加入甲苯磺酰氯（4.14克，21.7摩尔）。在室温将混合物搅拌过夜。补充加入二氯甲烷，用1NHCl和水洗涤有机相。用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于少量乙醚中。加入石油醚得到N-（4-苄氧基-2，2-二氟丁基）-对-甲苯磺酰胺的白色结晶，7.0克（92%）。
向在无水二甲基甲酰胺（20毫升）中的N-（4-苄氧基-2，2-二氟代丁基）-对-甲苯磺酰胺（7.0克，19mM）溶液内加入叔-丁氧化钾（2.34克，21毫摩尔），将该混合物搅拌30分钟。向该混合物内加入N-3-溴丙基-邻苯二甲酰亚胺（5.1克，19毫摩尔）和碘化钠（0.33克），在氮气氛下，在室温将该混合物搅拌过夜。然后加入食盐水，用乙醚提取，用1N的HCl（2次）和食盐水（2次）洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷油状物，用乙醚/石油醚使其在刮痕上结晶，得到白色结晶体，9.5克（90%）。
1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷
在氮气氛下，将在无水二氯甲烷中的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷（9.5克，17.1mM）和二甲基甲硅烷基碘化物（2.7毫升，超量10%）溶液于室温搅拌过夜。加入三乙胺（3克），于室温继续搅拌1小时。再加入更多的二氯甲烷，用1NHCl（2次），NaHSO3水溶液（2次）和食盐水（2次）洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥。蒸去溶剂得到油状物。将该油状物溶于甲醇，加入1毫升9N的甲醇HCl溶剂。蒸发混合物，用CCl4汽提2次，得到油状物，用乙醚/石油醚在刮痕上结晶，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷的微小紫色结晶体，6.8克（85%）。
在搅拌条件下向1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷（6.75克，14.5mM），无水二氯甲烷（25毫升），和无水吡啶（10毫升）的混合物内缓慢地加入在二氯甲烷（25毫升）中的甲磺酰氯（1.7克）溶液。将溶液混合物保持在室温过夜，补加入二氯甲烷用1NHCl（2次）和食盐水（2次）洗涤反应混合物。用NaSO干燥所生成的溶液，蒸去溶剂得到油状物。用乙醚/石油醚在刮痕上结晶油状物得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷的白色结晶体，7.64克（97%）。
6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷
在氮气氛下，将1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷（7.6克，14mM），邻苯二甲酰亚胺钾（2.85克，超量10%）和无水二甲基甲酰胺（20毫升）的混合物加热至90℃搅拌20小时。然后加入约100毫升水，用二氯甲烷提取反应物，用1N KOH（2次）洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂，得到油状物（8.7克），用二氧化硅闪蒸色谱处理（300克，洗脱剂∶乙酸乙酯/石油醚/50-50）得到100毫升馏分。收集馏分15-29，蒸去溶剂得到1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-4-氮杂-辛烷，静置结晶，得产物6.62克（80%）。
将所得到的1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-6，6-二氟代-4-氮杂辛烷（6.62克，11.1mM）和1N的水合肼乙醇溶液一起在氮气氛下，于100℃搅拌过夜。减压除去溶剂，剩余物与乙醇（30毫升）和浓盐酸（30毫升）一起回流1.5小时。冷却后（冰冷），过滤邻苯二甲酰肼，蒸发过滤物，将剩余物溶于水（20毫升），用膜滤机（Millipore）过滤。用水洗涤过滤物，蒸去溶剂，用乙醇（2次）和CCl4（2次）汽提剩余物。然后加入丙酮，结晶出1，8-二氨基-4-对甲苯磺酰基-6，6-二氟代-4-氮杂-辛烷，加入乙醚后得到很小的米色结晶体，4.6克（产量）。
将所得到的1，8-二氨基-4-对-甲苯磺酰基-6，6-二氟代-4-氮杂-辛烷（4.6克）与47%的HBr水溶液（100毫升）在100℃（浴温）加热20小时。用冰冷却后，用3倍的乙醚提取。蒸发掉水溶液，用水（2次），CCl4（2次）汽提。将剩余物与少量的乙醇和丙酮一起加热后得到所需的1-二氨基-6，6-二氟代-4-氮杂-辛烷的白色结晶，4.2克（88%）。
分析：C7H20Br3F2N3：计算值：C，19.83;H，4.75;N，9.91。
测定值：C，19.70;H，4.50;N，9.83
2，2-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备
1-邻苯二甲酰亚氨基-2，2-二氟代-3-丁烯
向搅拌着的2，2-二氟代-1，4-丁二醇（12.97克，103mM），无水吡啶（65毫升）和二氯甲烷（200毫升）的混合物内缓慢地加入在二氯甲烷（50毫升）中的甲磺酰氯（23.6克）溶液。搅拌过夜后用2NHCl（2次）洗涤反应混合物，然后用10%NaHCO洗涤，直至中性，再用水洗涤，用MgSO4干燥有机层，蒸去溶剂，得到黄色油状物。在刮痕上用无水乙醚结晶，得到1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二氟代丁烷的白色结晶体，22.3克（77%）。
将1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二氟代-丁烷（20克，71mM）和二氮杂二环十一碳烯（21.6克，142mM）与无水四氢呋喃（150毫升）在氮气氛下加热至80℃，搅拌过夜。真空除去溶剂，剩余的油状物溶于二氯甲烷中，用1NHCl（2次），食盐水（2次）洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到1-甲磺酰基-2，2-二氟代-3-丁烯油状物，11.2克（85%）。
在氮气氛下，将1-甲磺酰基-2，2-二氟代-3-丁烯（11.2克，60.2mM），2-苯并[C]呋喃酮（Phthalide）钾（12.3克，66.4mM）和无色水二甲基甲酰胺（30毫升）搅拌，并加热（6温110℃）反应120小时。冷却至室温后，加入水（约300毫升），沉淀粗反应产物，过滤后将其溶于二氯甲烷中。用1N的氢氧化钾（2次）和水（2次）洗涤二氯甲烷溶液，用Na2SO4干燥，蒸发后得到1-邻苯二甲酰亚氨基-2，2-二氟代-3-丁烯的米色结晶体，11.9克（83%）。
1-对-甲苯磺酰氨基-2，2-二氟代-3-丁烯
将1-邻苯二甲酰亚氨基-2，2-二氟代-3-丁烯（11.4克，48.1mM）加热20小时。用冰浴冷却后，过滤除去邻苯二甲酸，蒸发过滤物。将所得到剩余物溶于水中，用乙醚（2次）提取，蒸发至干，用异丙醇汽提，用乙醚研磨得到的吸湿1-氨基-2，2-二氟代-3-丁烯的盐酸盐，6.12克（88%）。
向被搅拌的，已被冰浴冷却了的1-氨基-2，2-二氟代-3-丁烯盐酸盐（6.1克，42.5mM），50毫升无水二氯甲烷和三乙胺（8.74克，2当量）的混合物内缓慢地加入甲苯磺酰氯（8.1克，1份）二氮甲烷（50毫升）溶液。在室温搅拌过夜，补加入二氯甲烷，用1NHCl（2次），H2O（2次）洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到棕色的半固体（9.66克），用二氧化硅闪蒸色谱提纯（300克，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚20-80;馏分100毫升）。合并馏分17-25，蒸发得到1-对-甲苯磺酰氨基-2，2-二氟代-3-丁烯的白色结晶体4.8克（43%）。可用乙醚/石油醚重结晶得到所需化合物，其为很细的，似棉花的针状物。
分析：C11H13F2N2S：计算值：C，50.56;H，5.02;N，5.36。
测定值：C，50.93;N，5.02;N，5.45。
下面的制备过程基本上与7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷和6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷相同，即：用4-溴-丁基邻苯二甲酰亚胺将1-甲磺酰基-2，2-二氟代丁烯烷基化;氧化双键得到羧酸;用甲硼烷-甲硫化物复合物将羧酸还原为一级醇;甲磺酰化一级醇;将该甲磺酰衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到相应的1，8-二邻苯二甲酰亚氨基衍生物，脱去邻苯二甲酰基和甲苯磺酰基保护基;得到所需产物2，2-二氟1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷。
7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷抗增殖效果的验证。
作为悬浮培养基，Morris大鼠肝癌7288C（HTC）细胞在添加了10%（v/v）渗析马血清，11.0mM葡萄糖，2mM谷氨酰胺，0.057mM胱氨酸，5.9mMNaHCO3和50mM N-三（羟甲基）甲基甘氨酸的Swimis 77介质中按例行方式生长。HTC细胞培养基在10μm7，7二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷存在下或在没有7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷存在下被培养并观察11天。
在2，4，7和9天时改变细胞培养介质以保持细胞的对数生长期。用细胞计数器测定实际细胞数，计算相对的细胞生长以评价所用的不同稀释因素。根据下式计算细胞生长的抑制百分比：
100-100 (Ntn-Nt O)/(Ncn-Nc O)
其中：Nc O是在时间＝0时对照培养基的相对生长;Ncn是在时间＝n时对照培养基的相对生长;Nto是时间＝0时试验培养基的相对生长;Ntn是时间＝n时试验培养基的相对生长;克隆繁殖效率是用于测定试验化合物是否作为细胞生长抑制剂或胞毒剂生存性的测定法。
将0.25-1.25×103细胞播种在60mm的塑料陪氏培养皿中，以测定克隆繁殖效率，每只培养皿含有5毫升下述克隆繁殖介质：添加了10%（v/v）马血清，11mM葡萄糖，2mM谷氨酰胺，0.057mM胱氨酸，1.8mMCacl，17.5mMNaHCO3和1mM N-三（羟甲基）甲基甘氨酸的Swims 77介质。在37℃，增湿培养器中，在CO/空气气氛（5%v/v）下培养12天，计算在此期间可生存的细胞克隆，与对照组相比较。其结果以可生存细胞克隆抑制百分比的形式列出。
表1示出了使用10mM 7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷培养基介质到第11天末可抑制97%的细胞生长。
此外，4天后加入试验化合物，细胞生长降低72%。
表2示出了7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷（化合物A）与不可逆的L-鸟氨酸脱羧酸酶抑制剂，[2R，5R]-6-庚炔-2，5-二胺（化合物B）结合的效果。该试验证明了使用了100μM[2R，5R]-6-庚炔-2，5-二胺的培养介质在10μM7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷存在下增加了抗增殖的效果。例如在第一天结束时结合细胞生存性降低了44%。
表Ⅲ示出了10μm7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷（化合物A）与5μm不可逆L-鸟氨酸脱羧酶抑制，DL-α-二氟代甲基鸟氨酸（化合物C）结合的效果。
该试验证明了化合物（A）和（C）结合起来的抗增殖效果比单独使用化合物（A）或（C）的抗增殖效果更好。
本发明的另一方面是使用本申请中所披露的氟化的化合物来作为核磁共振（NMR）的成像剂以F19NMR体内光谱的方式用于检测和诊断肿瘤组织，并可以F19NMR层面X照像的方法使肿瘤成像。
尽管本发明的所有氟化的化合物可作为NMR试剂来检测并用来准确地测定需要诊断和/或治疗的哺乳类动物肿瘤存在的准确位置，但还是优先选用那些作为抗增殖和抗肿瘤最有效的化合物作为NMR肿瘤成像剂来使用。用于检测和确定哺乳类动物肿瘤位置的NMR成像剂另一类优先选用化合物是用于制备通式Ⅰ氟化化合的二氟化中间体，特别是2，2，-二氟-1，4-二胺。对此用途来讲，化合物的服用量为0.2至5克。
Claims (3)
1、具有下列通式的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法，
式中X和Y代表囟素，但须在任意给定条件下X和Y仅在一个碳原子取代，该方法包括：
(1)在制备6，6-二囟代或7，7-二囟代衍生物时：
a.将具有下式的2，2-二囟代-1，4-丁二醇
其中X′和Y′是氯或氟，与苄基溴反应生成具有下式的相应的1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷和1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷的混合物
式中X和Y定义同上，BZ代表苄基；
(b)分离上述异构体，游离羟基与甲磺酰氯反应，将所得到的1-苄氧基-偕-二囟代-4-甲磺酰氧基丁烷与邻苯二甲酰亚铵钾反应得到相应的具有下式的N-(4-苄氧基-偕-二囟代丁基)邻苯二甲酰亚胺衍生物
式中PHt代表邻苯二甲酰基；
(c)将上述邻苯二甲酰亚胺与肼反应生成相应的4-苄氧基-偕二囟代丁胺，用对-甲苯磺酰氯保护该游离胺，生成相应的具有下式的N(4-苄氧基-偕二囟代丁基)-对-甲苯磺酰胺衍生物
式中Tos代表对-甲苯磺酰基；
(d)用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺烷基化上述对-甲苯磺酰胺，生成相应的具有下式的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷衍生物
(e)解离上述苄氧基得到一级醇，将该一级醇与甲磺酰氯反应，将所得到的1-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷与邻基二甲酰亚胺钾反应得到相应的具有下式的1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯左酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷
(f)在乙醇中将上述1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷与肼一起加热以除去邻苯二甲酰保护基，然后与HBr水溶液一起加热除去甲苯磺酰保护基得到所需的具有下式的6，6-或7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物
(2)在制备2，2-二囟代衍生物时：
(a)将上述的2，2-二囟代-1，4-丁二醇与2份的甲磺酰氯反应生成相应的1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二囟代丁基，与氮杂二环十一碳烯一起加热制得相应的具有下式的1-甲磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯
式中Mes代表甲磺酰基；
(b)将上述的1-甲磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺反应，解离所生成的邻苯二甲酰基得到相应的具有下式的2，2-二囟代-3-丁烯胺
(c)用对-甲磺酰氯保护上述的胺，用4-溴丁基-邻苯二甲酰亚胺烷基化上述的得到保护的衍生物得到相应的具有下式的N-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺
(d)氧化上述N-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)衍生物的双键，然后用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的具有下式的8-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-2，2-二囟代-4-氮杂-辛醇
(e)将上述的2，2-二囟代-4-氮杂-辛醇衍生物与甲磺酰氯反应生成相应的1-甲磺酰基-氧代-8-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲磺酰基-4-氮杂-辛烷，与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到相应的具有下式的2，2-二囟代-1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷
(f)在乙醇中与肼一起加热以脱除邻苯二甲酰保护基，然后与HBr水溶液一起加热以脱除甲苯磺酰基保护基得到所需要的具有下式的2，2-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。
2、根据权项1的方法，其中所制得的化合物是6，6-二囟代或7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。
3、根据权项1的方法，其中所制得的化合物是2，2-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US767,928 | 1985-08-21 | ||
| US06/767,928 US4695654A (en) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN86105154A true CN86105154A (zh) | 1987-04-22 |
| CN1012732B CN1012732B (zh) | 1991-06-05 |
Family
ID=25080994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN86105154A Expired CN1012732B (zh) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4695654A (zh) |
| EP (1) | EP0215319B1 (zh) |
| JP (1) | JPH0667880B2 (zh) |
| KR (1) | KR900006132B1 (zh) |
| CN (1) | CN1012732B (zh) |
| AR (1) | AR242018A1 (zh) |
| AT (1) | ATE68471T1 (zh) |
| AU (1) | AU584730B2 (zh) |
| CA (1) | CA1265159C (zh) |
| DE (1) | DE3682007D1 (zh) |
| DK (1) | DK396886A (zh) |
| ES (1) | ES2001108A6 (zh) |
| FI (1) | FI84816C (zh) |
| GR (1) | GR862149B (zh) |
| HU (1) | HU200987B (zh) |
| IL (1) | IL79752A0 (zh) |
| NO (1) | NO164972C (zh) |
| NZ (1) | NZ217248A (zh) |
| PT (1) | PT83231B (zh) |
| ZA (1) | ZA866181B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685325A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种含胺化合物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1274547A (en) * | 1985-08-21 | 1990-09-25 | Fritz Gerhart | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4, 9-diaza-dodecanes |
| FI884721A7 (fi) * | 1987-10-15 | 1989-04-16 | Moskovsky Gosudarstvenny Univ | Fluorijohdannnaisten käyttö varjoaineina |
| EP0338168A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Phosphonoalkylpurine derivatives |
| GB9301898D0 (en) * | 1993-01-30 | 1993-03-17 | Univ Liverpool | Method for localising and measuring the profileration of cancer and compositions for same |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004996A (en) * | 1974-12-23 | 1977-01-25 | Merck & Co., Inc. | Fluorination of organic compounds |
| GB2082579B (en) * | 1980-08-23 | 1984-02-08 | Merrell Toraude & Co | Fluorinated diaminobutane derivatives |
| US4720489A (en) * | 1984-10-15 | 1988-01-19 | Douglas Shander | Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors |
| CA1274547A (en) * | 1985-08-21 | 1990-09-25 | Fritz Gerhart | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4, 9-diaza-dodecanes |
-
1985
- 1985-08-21 US US06/767,928 patent/US4695654A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-14 CA CA515965A patent/CA1265159C/en not_active Expired
- 1986-08-15 ZA ZA866181A patent/ZA866181B/xx unknown
- 1986-08-18 AU AU61558/86A patent/AU584730B2/en not_active Ceased
- 1986-08-18 NZ NZ217248A patent/NZ217248A/xx unknown
- 1986-08-18 HU HU863619A patent/HU200987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 IL IL79752A patent/IL79752A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 GR GR862149A patent/GR862149B/el unknown
- 1986-08-19 AR AR86304958A patent/AR242018A1/es active
- 1986-08-19 FI FI863352A patent/FI84816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-19 JP JP61192210A patent/JPH0667880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 PT PT83231A patent/PT83231B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AT AT86111503T patent/ATE68471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 CN CN86105154A patent/CN1012732B/zh not_active Expired
- 1986-08-20 ES ES8601227A patent/ES2001108A6/es not_active Expired
- 1986-08-20 DE DE8686111503T patent/DE3682007D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-20 DK DK396886A patent/DK396886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 EP EP86111503A patent/EP0215319B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 NO NO863343A patent/NO164972C/no unknown
- 1986-08-21 KR KR1019860006895A patent/KR900006132B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,302 patent/US4851448A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685325A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种含胺化合物及其制备方法和用途 |
| CN114685325B (zh) * | 2020-12-29 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种含胺化合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2702541T3 (es) | Pamoato de donepezilo, método de preparación y su uso | |
| JP5596680B2 (ja) | 経口抗がん製剤 | |
| EP2268652B1 (fr) | Dérivés platine - carbene n-heterocyclique, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CN1089838A (zh) | 一种防治运动病综合征的药物组合物 | |
| BR112021005941A2 (pt) | pró-fármaco de nitroxolina e uso do mesmo | |
| JP6174627B2 (ja) | （＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法 | |
| RU2003134629A (ru) | Соединения цефема | |
| CN86105154A (zh) | 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 | |
| CN1161363C (zh) | 用于治疗骨质疏松症的双膦酸盐 | |
| CN1045792A (zh) | 新颖酯类的制造方法 | |
| EP2094265B1 (en) | Pyrroloy[1,2-a]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents | |
| RU2007141564A (ru) | Аминоалкиламидометилзамещенные производные 2-(4-сульфониламино)-3-гидрокси-2н-хроман-6-ила и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| CN1012815B (zh) | 制备偕-二卤代-和四卤代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的方法 | |
| CN1212317C (zh) | 新颖的酯或酰胺衍生物 | |
| CN1061962A (zh) | 茚并吲哚化合物 | |
| JP2013503908A (ja) | ニューロキニン２受容体活性に関連する障害または疾患を治療するための化合物 | |
| US6080859A (en) | Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same | |
| CN1948331A (zh) | 胆汁酸的硝酸酯衍生物及其医药用途 | |
| CN107200725B (zh) | 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2024258399A1 (en) | Use of proteasome-targeting small molecules to mitigate muscle wasting | |
| JP6281901B2 (ja) | 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法 | |
| DE19825585A1 (de) | Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden | |
| JP2022510362A (ja) | Ｒ－２－（置換スルホニル）－ヘキサヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンとＳ－２－（置換スルホニル）－ヘキサヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンを非ラセミ比で含む相乗的組成物 | |
| CN1019299B (zh) | 1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3，2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制备方法 | |
| RU2004131220A (ru) | Галогенпроизводные гиперфорина, использование таковых и составов, их содержащих |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| GR02 | Examined patent application | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |