CN85108027A - 口腔细分散的喷雾剂和乳剂 - Google Patents

Abstract

细分散的悬浮液和乳液配方，能用来制作适合口腔卫生用的输液剂。经过增压的输液剂，可用作口腔喷雾剂或含水的漱口剂。其中所含的非水载体，主要选用可饮用的单，二，或多羟基醇，或其混合物。输液剂还含有实质上不溶于水的表面活性剂，如卵磷脂，从而形成稳定的溶液或悬浮液。这种液体在减压时，与空气和水混合，分别形成不稳定的气溶胶或水溶胶。这种溶胶涂到如牙齿或牙床的表面，状态更加稳定，可使蚀变松，粘结力降低。

Description

口腔细分散的喷雾剂和乳剂

本发明涉及到喷雾或乳液形式的混合剂即输液剂，用来输送少量浓的有效成分到表面，尤其是喷入口腔和漱口以促进口腔卫生。

输液剂的承载底基可使用不溶于水的成分，而这些成分在本发明之前一直不便使用。现在则可用下文定义的“接触传递”现象把少量的这些浓的成分涂在口腔表面。

至少自公元前四世纪以来，当阿里斯多德把软而粘的由食物产生的残余物同牙同牙病联系在一起以后，牙齿的清洁一直是防止牙病的主要措施。这一想法意味着人类对选择的饮食同所谓的人的本性是有差异的，同时还意味着人类接触的微生物和人类所选择的饮食结合在一起会产生一层粘附于牙齿表面的物质，现在它通常被称为牙斑。

这种微小环境和微生物的作用散布在牙齿隐蔽区的表面上，从宿主处取得其食物供应，并在牙斑周围产生对宿主有潜在危害的环境。因此在某些（并不是所有）情况下，在健康的牙齿上的这些有生命的沉积物周围会发生牙病，不过详尽的生化过程仍不清楚。

传染病学的资料表明：牙斑，牙龋（牙釉质的腐蚀和溶解）和牙周突（逐渐使牙齿及固定牙齿的膜坏死，在牙龈或牙周膜组织中的牙根表面旁边产生袋囊）之间很可能有关系。值得注意的是，牙龋和牙周突被初步损害后，由于微生物侵入基础组织时会产生为牙斑微生物所需的病灶或宿主，这一病灶比初期牙斑在口腔隐蔽得更深，用机械的方法清除初期牙斑是不合适的。牙斑的长期存在会导致微生物的侵入。在初步形成病灶后，用上述机械方法清除是不大有效的。显而易见，最有可能寄生微生物的地方是嘴唇，舌头和机械装置如牙刷所接触不到的区域，因此在这些隐蔽的区域内，发病后即使有最佳的机械清除作用也不能终止牙病的发展。

防止牙病的常见方法一直是使用清洗刷子（牙刷）和肥皂（可饮用的加有香料的称为牙膏或牙粉的物品），牙科文献具体地说明了这些方法对牙齿的保护作用功效不大，带或不带牙粉的牙刷能影响牙龋的发病率。一个主要的例外是：用氟化物能作为防护介质预防牙龋，掺杂在牙粉和漱口剂内的氟化物具有等同的防护效果。这一事实表明：氟化物的功效和在牙釉质中产生的变化是有关的-结果使具有结晶结构的无机物或者变得更不易溶解或便于再结晶形成无机矿物质，或者两者兼有，但这些和牙刷本身无关。证据表明，氟化物改变了牙斑内的新陈代谢，而且通过降低暴露的牙釉质的表面能量来减少牙斑的累积。

与牙周炎相关的另一个问题是通常认为刷牙可减少牙龈炎，这就是说减轻牙周围龈颈圈的炎症。的确，多数牙周炎，也就是牙齿周围产生的袋囊开始于炎症，但是这仍然无法确定所有炎症是如何变成牙周炎的。因此消除或减少炎症常常并不意味治愈牙周炎。

使用牙线，即把一根线或薄条穿过牙缝以除去食物确定可以减少牙齿间的残留物，但是还必须使用一项特殊工艺来干扰或除去牙齿间的牙斑（与食物颗粒不同），如前所述，滞留区是最有可能发生牙龋和牙周炎的场所，这些场所体现在牙间缝隙（这里牙和牙相互靠近）龈和牙冠的接合处四周，或齿槽区域。

因此，提高机械清洁效果以预防牙病的成功方法，一直局限在要么用较多或较好的定向牙齿清洁剂，要么使用氟化物。最近一直在试图用带有不同成份的漱口剂，结果牙斑减少了，同时牙龈的疼痛也减少了，这些漱口剂的主要成份据推测是一些如香料油和血根龈-一种植物根侵膏这样的产品。

从人类标本所显示的人的自然状态观察到：牙龋和破坏性的牙周炎并不是普遍存在的。因此，我们可以设想唾液本身是不产生龋的流体，不会导致牙周的损坏，现在，我们还不清楚古人嘴中的牙斑会积累到何种程度，但是，我们必须采纳这样的分析：要么（a）并没有牙斑要么（b）牙斑是无害的。各种研究表明：不食用现代饮食的现代人（许多陆地上的爱斯基摩人和土著人）食用现代饮食后便开始患牙龋和牙周炎了。因此尽管唾液有可能是中性的或甚至对这些疾病有预防作用，正如它所起过的作用那样，现代饮食的影响对牙病的产生还是起了主要作用。发明者曾观察到，人工清洁洗漱的方法相对地说来是低效的。在牙粉内使用的肥皂成分主要是能溶于水的，能在酸或碱中起作用（Newbrun.E，1983.“龋学”.Williams和Wilkins，Baltimore）正如Nowbrun进一步指出的没有证据表明清洁剂本身能去除牙斑，这一结论对多数漱口剂也是适用的。

考察牙表面的状态表明受牙斑侵害的表面并不是无机物表面，格莱兹in    leach，S.A.1980年“口腔内牙斑和表面的相互作用”IRC出版公司，英格兰、伦敦，第49页写到：“看来特殊的结合并不是造成微生物粘在牙上的主要原因。正相反，口的粘着现象主要通过被吸收的生物膜粘附现象和基于普通的物理-化学关系监察到的”：他写到，有沉积食物的生物膜被称为后天表皮，它被纽勃浪定义为唾液蛋白和糖蛋白，食物就沉积在其上面。“牙斑、食物和微生物随之生成。”用硬毛和肥皂洗刷可除去牙斑、食物，也可能去除后天表皮斑点。这种裸斑点在几分钟之内又会重新涂复，Glanty说的“高速”恢复是指在2秒钟到2小时内进行的恢复，这种现象只可能发生在硬毛刷触到的地方。

微生物的附着作用机理还只是个假设。J.凡霍脱（Leach    1980第9页）指出：这是糖蛋白在起作用，也可能是糖脂的作用。这里还述及到静电力，认为带电的高分子起到了连结微生物与表皮以及微生物与相邻微生物间的桥梁作用。

如上所述，粘结搭接看来不会受水和以水为基质的清洁剂的影响。

本发明试图克服前面所提到的传统口腔卫生保健的不足之处，采用的是一种能对不溶于水的活性组分起增溶作用的载剂，并通过“接触传递”将上述浓缩的少量组分送到牙齿表面，最好是到口腔内。

此外，本发明还试图降低牙齿表面牙斑上或后天表面上微生物之间的粘附作用，并首先提供降低粘接作用的表面。

现在，本发明是要利用某些呈现在唾液和许多天然食物中的天然试剂，这在过去，天然试剂的利用由于不适当的输送系统而一直受到限制。

因此本发明的一个方面是提供一种为口腔医用的压力输液剂，其中包括单、二或多元醇或它们的混合液，作为无水传递底基，基本上不溶于水的表面活性剂、以稳定的溶液或悬浮液形式存在的试剂，撤掉压力使输液剂与空气和水混合，分别形成一种不稳定的气溶胶或水溶胶，当把它们涂在与之接触的表面时，获得比较稳定的状态，这种压力输液剂最好还包含部分溶在其中的喷射气体。

本发明的另一方面是提供包括把上述加压输液剂应用于口腔内的口腔卫生技术。

因此本发明的配方的基础是底基材料的性质。这种底基材料用来保存所选择的以稳定而均匀的状态存在的化合物，直到其能应用于实际。

多数适用的化合物相对的说不溶于水，上述用法主要取决于悬浮剂和高粘度底基材料的性质以防止在贮藏使用期间活性材料发生分离和聚集。正如在许多化学反应中的情况一样，具有反应能力的物质的物理性质如表面张力、表面积和分子的物理性质可以决定反应速度。分子的物理性质指的是蛋白质、碳水化合物和类脂体的长分子在适当的条件下可能会卷曲或伸长，从而分子表面积会变小或变大、在粘结现象和表面现象中，极为重要的是长分子在带有憎脂或亲脂，亲油或亲水端基的表面或界面上的定向能力。许多少量的表面活性剂的性能和该定向能力有关，因此粘稠或高粘度糊状的乳液从性质上讲是不利的。这种活性分散分子的絮状或凝聚问题与分离力的性质、介质（如乳化剂）和使用前可能的搅拌程度、使用时间有关。提供不溶于水的活性分子会导致上述的乳化方法的效果下降以至消除所选择的活性材料的反应性或导致混合物发生与设想的功能相反的作用，例如普通的牙膏或牙粉将增加而不是降低唾液的粘度。

本发明所提出的新颖输液剂作为传递底基使用可饮用的单、二或最好是多元醇及类似的无水介质的混合物，从而使厂商能大批生产任何特定配方的所需成分，而且在最后包装或使用前性能稳定，输液剂使所选择的物质具有增溶作用，这些物质并不要求溶于水，在其涂有胶体或悬浮颗粒时也不需要分散（就象在通常使用的水中一样）这种新颖的承载底基使口腔使用必要的香料成为可能。

本发明所用的可饮用醇类为多元醇，如丙三醇，二丙二醇和乙丙二醇，而带有丙三醇的乙醇也是很合适的醇类。

牙科文献通常以相当长篇幅讨论在唾液中的蛋白质和粘蛋白，这些物质会促进牙斑的形成，并且还报导了为制止牙斑的累积所做的许多努力，但是并没有取得实际上的成功。

唾液的类脂体，其中大多数不溶于水，已由杜克逊（Leach，1980年）作了详细的描述。它们的形状大体上可通过把刚拔出的牙齿放在染料苏丹黑的丙二醇溶液里、再用丙二醇冲洗，然后便可在牙齿内各滞留区域周围看到。

这些类脂体尤其是脂肪酸（硬脂酸，油酸，棕榈酸，肉豆蔻酸）和卵磷脂的特征就是其表面活性。这类物质的多数就其本性而言是不溶于水的。唾液是一种复杂的生物介质，它的准确性质尚未搞清楚。这些在唾液内的类脂体的出现并不是排泄的废物也不是偶然生成的，而是表示产生能够涂覆食物表面以便使食物通过食管传送到胃部的液体。唾液是一种润滑液，能防止颊、舌和其他软组织粘附在一起并能使食物块在舌头上滑过再下入食管。申请者现已认识到在唾液具有某种润滑和表面涂覆作用的同时，还有在潮湿环境中保护牙齿的作用。

因此，具体地说，本发明的新颖配方通过使用某些存在于一般唾液中的化学物质加上各种表面活性剂，能增强唾液的润滑和润湿性能，尤其是增强类脂体和类似类脂体部分的润滑和润湿性能。

类脂体之中的卵磷脂，更恰当地应称为磷脂酰胆碱，它是增溶脂肪的，通常溶于醇、矿物油和脂肪酸中，卵磷脂本上不溶于水，但有氯化钠存在时，可形成胶体悬浮液。唾液忠类脂体总量的14%是卵磷脂;类脂体本身占唾液2～7%，取决于所分布的腺所处的位置及流动的状态。总的脂肪酸含量是类脂体含量的40～50%。因此，当蛋白质-盐内的胶体物质与唾液混合时能看到唾液的类脂体，由于类脂体不溶于水，它们的存在表明具有与悬浮或胶体分散有关的功能。卵磷脂作为一种化学物质能降低油水表面张力并得以发生乳化作用（食物科学百科全书第三卷，1978年第464页）;其他有价值的性质是降低粘度，增加润湿作用以及保护乳化了的脂肪酸。为此可设想，由于卵磷脂的存在，部分类脂体是以胶体乳化的形式存留在唾液内的。

许多理论都试图来解释牙斑的粘附作用和微生物的粘结作用可能涉及作为静电荷的糖蛋白和糖脂（J.凡霍脱，在leach    1980年第69页）（范德华力，埃特加，M，M.等，leach    1980年）。Winter和其他作者（在leach    1980年第211页）指出钙离子和脂肪磷壁酸质Zipoteichoic对此可能起一定的作用。于是，在他们的文章中描述了复杂的混合物系统，可能这些复杂的混合物系统和其他未知系统会同时起作用。

例如发生在牙斑和滞留区的水和类脂体与蛋白质和碳水化合物之间的相互作用在需要控制粘度的食品工业中是要考虑的。霍尔顿（霍尔顿C.W.在卡拉姆勃斯和莫格莱脱“食品的质量和饮料”教育出版社，纽约）指出，如果类脂体-水的相互作用受到天然的表面活性剂的帮助，食品混合物的粘度会降低，Hulton以黄豆粉为例，他认为是卵磷脂的主要来源。

使类脂体和脂肪酸流动的乳化剂在多数情况下能起到耐粘附和粘结力的作用。若在牙斑内的卵磷脂含量增加，则可期望在牙斑内絮状胶体物质发生再分散，因此，本发明的配方最好含有高浓度的卵磷脂以松动表面上的牙斑。若钙桥可能存在的话，则它会受到由于卵磷脂的作用以乳液形式存在的脂肪酸的不利影响。钙-脂肪酸化合物是极难溶于水的，这种“游离”钙应该除去。

因此本发明的配方应包含卵磷脂和脂肪酸如肉豆蔻酸。

香精油是从各种不同植物中提取出来的，这些香精油也是复杂的有机化合物如脂类、醛类、醇类、酮类和萜烯类等的复杂混合物。香精油能促进唾液的流动，起驱风剂的作用-减轻胃的不舒适感。多数香精油是抗微生物的，但只有一部分可产生抗微生物作用的浓度为腭所接受。这些香精油包括茴香脑、洋茴香、苦巴旦杏和那些列在药典（第1011-1035页）上的香精油中最有意义的薄荷属植物或留兰香的萃取液。这不仅仅是因为它的味道能为尝试者所接受，事实上，它们常被放在冰琪淋、微风新鲜器、嘴嚼口香糖等为顾客所喜爱。但是观察也表明它们与薄荷醇、欧洲薄荷、茴香脑等不一样。使用经适当控制的留兰香溶液或溶液后，牙齿感觉比较清爽。留兰香的应用意味着使用乳化剂如聚山梨醇酯是必要的。

因此，含留兰香的配方中有乳化剂，其中可含有或不含有卵磷脂。

通过使用卵磷脂，并由此发现带有无毒抗微生物和有刺激唾液性质的香精油可以被分散在适当的底基里，其本身为一种无毒的自然乳化剂。

众所周知，锌盐可减少嘴的臭味（汤斯迪奇.J.，1978“口腔臭味”28∶309）在社交中，难闻的呼气一直是一个不利因素，此现象的部分原因与在口内牙间和牙周围的裂缝内的滞留物质有关系。（a）在那里酸的产生一般是和牙龋有关（b）有毒微生废物和酶与牙周炎有关（c）硫酸或含硫化合物与难闻的呼气有关。因此降低这些区域的粘度会导致减少所有这些有害的现象。看来锌盐是要结合有香气的硫化合物并限止异味。这些最有效的化合物之中有脂肪酸的锌盐，尤其是那些改进的脂肪酸如蓖麻酸锌，许多这类活性化合物的共同问题是不溶于水，而本发明所使用的底基材料则消除了这一问题。

从使用的角度，输液剂最好被包装在瓶罐里，该瓶罐是气密封的，无污染，而且使用前能防止输液剂氧化。

输液剂能用几种方法配制而成，例如所使用的分散剂如Poloxamers和聚山梨醇酯被选用为一种浓溶液，从而当其与水混合时产生一种不稳定的、短暂的水基乳液，在5～10分钟内开始分离。这种乳液称为水溶胶。在使用中，把所需乳液定量放在纸杯内的水中，并立即使用，不稳定的乳液在搅拌期间如在口内来回振荡而被破坏，从而活性成份沉积在颊、唇、舌、牙的表面上，这一效应在下文中称为“接触传递”。

气溶胶型包装材料的使用扩大了传递剂中所含组分的范围。在典型的气溶胶瓶罐内是带有喷射气体和所加组分的底基，这些所选用的化合物在气基混合物中是可溶性的。此外本发明的传递底基能在很大程度上溶解许多化合物，例如基本上不溶于水的卵磷脂本身能容易地分散在丁烷-丙三醇-乙醇混合液里。为此把推进气体例如丁烷、丙烷和碳氟化合物作为输液底基的一部分。

气溶胶和水溶胶较为可取而又最简单的具体设备一般是小的气溶胶分配器或罐。这种分配器包含有加压下的所需混合物并用顶部阀门加以密封。用力迫使阀门进入罐内，从而开启阀门时，罐内物质会猛烈的通过阀门喷出，若阀门用内接管与罐的底部相接，而且罐保持竖立位置，则液体即流过接管逸出管外。口腔喷雾器就是这种例子。另一方面漱口剂的组合件没有连接阀门和罐的接管，这种组合件和上述不同，阀口朝下，而与阀门相连的外接管子受到向上方向的外压则阀门开启，在阀门周围的液体受到推进气的压力而喷出缶外，混合液喷入玻璃杯内形成不稳定的乳液。

日常用途需要各种不同的配方。通过调节醇类，分散剂活性成分，推进气的百分数及其种类，还有存放混合液的容器和喷嘴可得到不同配方，用上述配方即可产生气液混合射流，气溶胶即具有冲击力的泡沫的气溶胶内包含有不同直径的颗粒。在混合液中，可使用各种不同的微生物介质，通常作为香料的香精油则可加可不加，而如乳化剂、唾液稀释剂或降低粘度的物质是要使用的。在许多情况下，消毒或杀死微生物对于保持口腔卫生并不利，而应采用输液剂。在口感良好时，输液剂的主要作用在于为微生物提供生长环境，并不是立即杀死它们，这种保持口腔卫生和疾病控制的方法防止了化学付作用，尤其是保持正常的口腔内生活的微生物的总体平衡，此外对牙周炎以及通常情况下，牙齿和唾液腺周围的薄膜会放出抗微生物的要素，如细胞元素和免疫球蛋白。严格的消毒作用会使这些细胞和防护因子中毒和破坏。

牙科文献中一直给予矿质补充现象以相当的关注。事实证明，为人类和动物使用的许多配方中，加有磷酸脂和氟化物可以防止牙龋量。一方面，这种方法可通过大量的离子作用制止牙齿硬矿质或促进矿质的补充。当上述两种情况的化学平衡朝向牙齿的稳定矿物质平衡时，化学平衡便中止，应用本发明所推荐的新颖配方，可为同样目的而使用磷酸脂或氟化物。在某些地区，本配方被称为麻醉剂，从而需要大量的证明文件，如何处理上述问题是可以选择的，但本发明所推荐的接触传递会增强上述物质的传递，一个低粘度、容易和唾液混合的液体底基根据其本身性质将是离子传递的较好的总体方案。该方案将使混合液带到牙齿表面，若达到这一点，则各种不同的离子或化学药物可能比普通牙粉更为有效。

各种糖、木糖醇又是一例。事实证明，与蔗糖血不同，木糖醇不会增稠唾液，因此木糖醇是一种较好的增甜剂增味剂。

使用乙醇萃取的其他卵磷脂可以控制乳液的性质，溶于乙醇的卵磷脂部分有助于油/水乳化，而不溶于乙醇的卵磷脂部分有助于水/油乳化，本配方列有上述两种乳液的例子。通过用氢化、乙酰化、囟化和/或羟基化改性卵磷脂，则乳化性质（油/水）就可以发生改变，卵磷脂在水中的溶解度可以得到增加。本发明的配方中，选择了母体卵磷脂乳化物，调节卵磷脂化学组成改变可以改善特定配方的性能，当然这只是一个量变程度上的问题而不是本质上的改变。

下述配方是一种输液剂的例子，其中强调了留兰香油的抗微生物作用。

重量百分数

乙醇    43.07

丙三醇    16.18

木糖醇    10.71

水    10.71

卵磷脂    5.52

聚山梨醇脂（Tween）    4.59

留兰香油    4.97

Poloxamer（Pluronic    L31）    3.28

苦巴旦杏油（苦扁桃）    0.97

100.00

可以减少该基本配方中的留兰香油重量而不会影响配方的润湿性。

若该输液剂放入水中立即使用则只需0.5ml或更少就行了。该输液剂也可放入含30%（重量百分）异丁烷的气溶胶罐中形成泡沫或带冲力的泡沫较高的气液比（50%）或使用不同的喷嘴可产生带冲力的泡沫或气溶胶。

另一个较好的配方包含有脂肪酸和肉豆蔻酸：

重量百分数

乙醇    40.88

丙三醇    15.35

木糖醇    10.17

水    10.17

卵磷脂    5.24

肉豆蔻酸    5.08

吐温80    4.35

留兰香油    4.72

Pluronic    L31    3.11

苦巴旦杏油（苦扁桃）    0.93

100.00

在本配方中可使用许多成分，如下所示。

100毫升输液剂里各成份的用量（克）

丙二醇    0-91.2

木糖醇    0-15

山梨糖醇    0-15

乙醇（95%）    0-78.4

乙醇（70%）    0-2.2

卵磷脂    0-10

二氧化硅    0-5

Poloxamer

Pluronic    L31    0-3.5

L43    0-2.1

L62D    0-3.1

多山梨酸酯（Tween    80）    0-5

香料和活性油

1-香芹酮（1-薄荷油）    2.4-4.8

薄荷油（天然提出物）    0-4.6

杏仁油    0-0.91

甘油    0-88.3

水    0-61.0

一缩丙二醇    0-5.1

各种组分的作用以及它们可能的替换物叙述如下：多羟基醇掺和少量水的任何混合物可作为基本组分。许多品种的香化剂或香料补充剂，诸如山梨糖醇，甘露糖醇，或木糖醇，都能拿来使用。卵磷脂或其衍生物（乙氧基化，羟基化等衍生物），是选用的天然表面活性剂或油-水界面活性剂。其它试剂，如山梨糖醇酐和乙氧基化山梨糖醇酐的酯，可以单独用作表面活性剂，或者是作为其中的组份。采用Poloxamer（Pluronics）以及多山梨酸酯，与输液剂瓶口腔或以前用的漱口剂混合液里的乳化作用均有关系。在生产实践里看到的别的乳化剂，可以用来制作效果良好的乳液，这种乳化剂采用两种起乳化作用的试剂，其中一种选择低HLB值，另一种选择高HLB值。HLB值是指亲水-亲脂平衡。低HLB值适合于水/油乳液，高HLB值适合于油/水乳液。像这种新的配方混合物，里面水的含量很少，出现的可能是油/水乳液。不过，在有高HLB值的试剂在场，如果把这种混合物很快在水里稀释，便会造成乳液不稳定。快速搅动这种液体，导致我们叫做“接触转移”的结果。细小的胶体颗粒或泡形物里，如果兼有HLB值高低不同的两种表面活性剂，当胶体与某一种表面接触时，不管它是亲水还是亲油，都会使表面润湿。

正如前面所述，除了输液剂本身以外，有各种各样的其它因素决定喷出液体的物理性质。瓶壳里气体的重量百分数便对液体的物理性质有影响;气体越多，喷出液体的颗粒越细（在一定范围内）。如果选用的气体有较高的静压力（丁烷约为17磅/平方英寸，丙烷约为100磅/平方英寸），液滴的形状又有所改变。重要的是喷嘴及其离开阀的距离，依靠它们的变化，可以产生泡沫或细雾。

在推荐的实例中，采用容量10毫升带吸管（口腔喷雾用）和不带吸管（漱口用）的小瓶，瓶上带有与市售的口腔清凉剂瓶通用的小型阀门，还附有标准的气溶胶瓶盖。气体用量以30～50%（重量）为宜（丁烷和丙烷加起来的压力为45磅/平方英寸）。这里所述的输液剂，可提供有效的喷雾液，供口腔内使用，还可提供有效的接触转移漱口剂。

输液剂的粘度以及建议使用的气体混合物溶解度，对液雾的形状有一些影响。例如，建议使用的一种输液剂，是在46磅/平方英寸压力下使用的甘油-乙醇混合物。发现这种混合物能悬浮或溶解别的组份，并能充分溶解增压气体，从而对加入组份起增溶作用，喷出的粘性混合物，可以在相距喷嘴10-15厘米处形成液雾。

在气溶胶技术中，除了用现有的理论或经验知识外，仍然有必要作实际的试验，从而，在特定压力，用特定气体条件下，断定醇同添加剂的混合物喷射出来的究竟是液滴大小合适的气溶胶，还是泡沫或接触泡沫。

为了在实验环境里，用实验说明所发现的清洁口腔基本原理，做了一系列的试验。

用玻璃片，唾液和水作润湿试验，并以不同的方式处理。这种试验的原理是，人齿的釉质和/或牙质，不常暴露在口腔里。牙齿的工作面不是矿物质，除非牙齿被磨得很光和露到口腔外面来。Glantz和其它人（Frank    and    leach    1981）指出“根据口腔内膜表面吸附原理，所有这些与牙齿原来成份完全不同的表面（指人齿的釉质，包金，补齿聚合物以及不锈钢），都给看作是同样的表面。这样，口腔内膜便是牙齿的“表面”。而这种表面的外形又明显影响润湿作用。诚然，在能证实唾液受各种因素影响（由于饮食，吐啐动作，唾液的相对流动等）的试验里，由外形引起的变化是不能接受的。因此，所有这些试验，表明的是因唾液本身或唾液与平滑清洁的表面（不是与性质相异的牙釉）相作用所起的影响。根据Glantz的报导[1969，“Wetability    and    adhesireness”（“润湿性和粘合性”），Odont    Revy    20;Supl.17]，水在平地上（不是未经处理的牙釉上）的接触角为49.81°[标准误差（S.e）0.12，n＝390]。玻璃片和仪器测得的值为53.97°[标准误差（S.e）4.03，n＝6]，测定结果精确性不高反映了除其它原因外，还有难以控制的温度这一影响因素。但是，当下面的结果是为比较1-57°接触角时，结果仅在实验误差以内，由此认为，玻璃是用来测试唾液成膜性能的合适表面。每种测试方法，只不过是试图把任何人在口腔里用这些材料后产生的很相似效果，用数量表示出来。

接触角测定

用异丙醇清洗玻璃片。采用各种配方测试唾液和水在这种玻璃表面的润湿能力。玻璃和牙釉有其相似性，两者均属于低能量表面，唾液将同样涂敷在这样的表面上。在Toolmakers显微镜（olympus    STM）里侧放看进行测试。支架将玻璃片直接置于显微镜的光束里，这种支架的构造是凭借显微镜转动载物台的中心。载物台可以转动，其表面经过校正，这样，可以按每两分钟一度的增量测定出角度。

将玻璃片喷洒上气溶胶，待溶剂蒸发后，把余留物涂敷在玻璃片上。取志愿者供给的一滴唾液，放置在玻璃片上，在仪器中调节好液滴的位置，使得在光束里呈现出它的轮廓。液滴同玻璃间的接触角，经放大约50倍，是容易看得见的。

将玻璃片水平放置。转动目镜，使十字准线的位置调节到与弧状弯月面轮廓相切，记下转动台上的角度。然后转动台子，使玻璃片的边缘同十字准线相吻合，再次读出角度;两次读数之差便是测定的接触角。如表1，2，和3所示。

表1中，新的一种输液剂样品（D.A.），同市售的呼吸道清凉剂（70%液体-30%丁烷气溶胶），以及含乙醇的呼吸道清凉剂（浓度95%的含水乙醇;70%液体-30%丁烷气溶胶）相比较。乙醇这种用于皮肤消毒和清洁的闻名的生物学清洁剂，其润湿特性不亚于SKOTT配方。一般说来，漱口剂或含乙醇或即使加有香料的含乙醇喷洒剂，在乙醇浓度达95%时，会被认为是不切实际的，其原因与可能的乙醇致醉和社交的牵连有关。市售的呼吸道清凉剂里放入的其它成分，明显干扰了乙醇的湿润特性。D.A.与市售的呼吸道清凉剂的润湿能力存着明显的差异（统计地说是明显的）。

表1

唾液和水在处理过的玻璃片上的接触角测定（以度数表示）

D.A.    BF    ETHANOL

志愿者    唾液    水    唾液    水    唾液    水

1    2.93    2.27    5.53    19.37    5.33    1.20

2    2.67    5.03    15.30    31.67    5.23    2.00

3    4.33    4.12    13.53    29.85    2.10    2.60

4    4.17    4.65    22.43    27.93    5.62    5.33

5    2.12    5.58    25.40    30.53    1.50    3.63

平均X    3.24    4.33    16.44    27.87    3.96    2.95

标准偏差    0.97    1.27    7.83    4.94    1.98    1.60

（S.d.）

D.A.    是一种细分散的接触转移输液剂

BF    是一种市售的呼吸道清凉剂

ETHANOL    气溶胶瓶里装的是浓度95%的乙醇，30%丁烷

表2

唾液和水在处理过的玻璃上的接触角（度数）;括号内数字标明超过一次的测定次数。

单种配料

变体代号    唾液    水    变体代号    唾液    水

DAO    33.63（3）    38.94（2）    D.A.S（3）    9.93    6.45

DAL    5.30    2.55    D.A.P    16.00    17.43

DAT    6.68    2.25

两种配料

变体代号    唾液    水    变体代号    唾液    水

D.A.PT    4.31（3）    3.00（3）    D.A.LS    9.03    4.92

三种配料

D.A.PTL    2.56（2）    4.46（2）    D.A.SPT    3.07    5.53

D.A.O    是乙醇-甘油混合物（比例为81∶19）

S    是含7%体积薄荷油的D.A.O

L    是含7%体积卵磷脂的D.A.O

P    是含5%体积Pluronic    L31的D.A.O

T    是含6%体积Tween    80的D.A.O

PT    是含6%体积Tween＊80和4%    Pluronic    L31de3    DAO

LS    是含7%体积卵磷脂和7%薄荷油的DAO

SPT    是含6%体积Tween80，4%    Pluronic    L31和5%薄荷油的D.A.O

PTL    是含6%体积Tween80，4%    Pluronic    L31和7%卵磷脂的D.A.O

＊    商标

表3

唾液和水在处理过的玻璃上的接触角（度数）;采取三个志愿试验者的唾液，采用四种配方

变体代号    唾液    水    变体代号    唾液    水

SPT    3.12，7.17    2.00，14.40    SPTL    7.47，10.40    6，13，4.77

3.07    5.53    8.95    3.63

PT    2.10，10.93    2.10，5.33    PTL    6.50，7.00    5.35，3.58

4.31    5.63    2.56    4.46

见前面的代号

表4

唾液和水在处理过的玻璃上的接触角（度数）;采用乙醇和甘油（D.A.O）作基本组分（D.A.O）

添加剂    注释    唾液    水

肉桂油    香精油    3.57    11.33

桉叶油素    香精油    33.17    18.07

冬青油    香精油    53.42    57.50

薄荷醇    香精油    4.57    9.92

茴香子油    固定油    38.07    47.97

表2指明了这些配料所起的作用。Poloxamer（Pluronic）本身的效果并不算好（见表中D.A.P的结果），而D.A.S（薄荷油）的结果，则证实了一些香精油有润湿作用。输液载体中，表面活性剂卵磷脂（D.A.L）和多山梨酸酯（Tween    80或T）是有效的成分。将这些配料掺和在一起，混合后的配料仍然起润湿作用（见表内两种和三种配料的结果）。

表3列出了更细微的结果。采用三个志愿试验者的唾液。有些混合物基本组分里含卵磷脂和薄荷油，有的则没有这些成分。对主要影响（Main    Effects）作了方差分析（ANOVA），人的唾液的变率证明是显著的，几率为0.99。掺和薄荷油的唾液，其变率显著的范围为10～15%。

表4在输液载体D.A.O里添加6%其它香料油，与薄荷油相比较。从效果上看，肉桂油同薄荷醇不相上下。

志愿试验人员的分析结果必须用数量来说明。看来，卵磷脂本身对所有志愿试验人员，并不以类似的形式起作用。无论如何，除了牙齿以外，卵磷脂看来还对面颊，唇部以及舌头起作用，这要用数量来说明是困难的。卵磷脂实际上是对软组织起作用。香精油的选择受习惯和一般人的行为所限制。肉桂油并非普遍受到人们的喜爱。薄荷醇的用量超出了大多数顾客所能接受的范围。而薄荷油由于受人欢迎，而且，它的强烈气味可以被增香剂所掩盖，是我们建议采用的香精油。

粘附和粘结性的变化

表面润湿作用的改变以及唾液的粘着性质是本发明的根据。可以采用简单的试验来说明唾液里分子力的断裂。

这些分子力给唾液带来粘合（胶粘性）和粘附（粘度）性质，从而使食品残留在牙齿里或其周围。

唾液和其它生物分泌物里的长链分子，其粘附性可以使粘稠液体拉长成丝。成丝性（Spinnbarbeit），是指粘滞液体被拉长成丝的现象。Dewar和Parfett（J.D.Research    33∶356，1954年10月）对此曾作过详细描述。从那时起，人们认为，唾液的流变性（结构，粘度，成丝性）对温度是敏感的。为此我们业已完成了多次测试，无论怎样，都尽可能地将唾液保持在35℃的条件下进行。

志愿试验者将一根玻璃棒含入口中30秒钟或更长些时间。然后，他吐出2毫升唾液在玻璃片上。玻璃棒与玻璃片在使用前均为37℃。将玻璃棒垂直放置在测试装置里（MTS），玻璃片直接放在玻璃棒下面的电炉上。电炉使玻璃片上的温度保持在37℃。将玻璃棒落到唾液样品的表面上，然后以70毫米/分的速度抽出。一旦抽出的粘液丝断掉，测定玻璃棒末端同唾液“泡”的距离，由此得到成丝值（以毫米表示）。

为了试验配方，在距离吸入口中粘有唾液膜的玻璃棒20～30厘米处喷洒上液雾，玻璃棒端头要对准液雾。在每个志愿者试验过程中，要抽取唾液样品，以检查它们的唾液有无明显变化。

表5

成丝性-（Spinnbarkeit）试验（毫米）

志愿者    唾液    DA    唾液    BF    Eth    唾液

1    12，8，4    3，3，3    8    4，10，6    8，5，8    11，7，3

2    11，8，16    6，7，5    10    10，8，8    10，4，6    8，4，6

3    6，4，6    6，6，6    6    9，6，5    4，6，7    9，4，4

4    8，8，11    6，2，4    6，10，8    7，8，11    10，10，10    6，9，7

平均值    8.5    4.9    8.0    7.7    7.3    6.5

标准偏差

（S.d.）3.5    1.7    1.8    2.2    2.4    2.5

结果示于表5。每个志愿者的各项试验，从横排的这头到那头，顺看次序排列。第一栏做完紧接着做第二栏，第二栏做完紧接着做第三栏，如此等等。在每个系列里，当随着时间的流逝，唾液会变得稀薄。测试材料用的是新的配方-D.A，BF或某种普通的市售呼吸清凉剂，以及95%乙醇-水的混合物（Eth）。这些材料均被用作含30%气体的气溶胶。浏览一下表中各栏，可以看到，D.A降低了唾液的成丝性，而其它材料除可能增加其成丝性外，对唾液无其它影响。

这样，就证实可以靠简单的喷洒输液剂，降低唾液的粘附性。

作为接触转移的一个例子，重复成丝性试验，不过，涂敷有志愿者唾液的玻璃棒，要安放在水，市售的漱口剂，以及本发明的两种配方里搅拌10秒钟。D.A.21，D.A.24这两种配方放在气溶胶瓶里，并向水层下面喷射1～2秒钟。结果示于表6。

进行方差分析，在主要影响下，D.A配方的方差与漱口剂和水两者明显不同（5%），而水和漱口剂之间则仅有细小差别。从“学生”的t-试验，计算出平均值以及两种平均值之间明显的差值。这就清楚地表明，DA接触转移方式与漱口剂和/或水不同-差值高达60%。

表6

接触转移：涂有唾液的玻璃棒置于测试材料里打旋后的成丝性：毫米。

志愿者    水    漱口剂    D.A.21    D.A.24

1    7，9，5    4，13，4    4，6，4    3，2，2

2    7，6，6    3，6，6    6，3，3    3，4，4

3    8，6，8    3，4，2    4，5，2    5，5，5

平均值    6.9    5.0    4.1    3.7

t差值    0.8    0.8    0.8    0.8

平均值    5.9    3.8

t差值    0.7    0.7

通过前面的胶粘性和粘度的试验，部分说明了新配方在口腔里的作用。配方里组分的作用，论其效果如何，试验者口中的感觉就是明证。

最后，应当注意的是，一天当中，唾液的质量和性质是变化的，这同许多生理上的，甚至心理上的刺激有关系。无论在那种场合，予备测试的样品没有被分派在同一次试验里（表6），否则，要在试验过程中重新测试唾液即刻的性能。这样，在表5中，例如，第4，5两栏应当同3，6两栏，而不是第1栏相比较;同样，第2栏应与1，3两栏相比较。出于这个原因，DA显示出降低60%即4.9/8.25，BF和乙醇则没有显示出差别，7.3/7.25。

Claims (9)

1、一种供口腔卫生用的增压输液剂，特征在于，含有可饮用的单羟基、二羟基或多羟基醇，或其混合物，这类醇是用作非水的输液载体，输液剂还含有实质上不溶于水的表面活性剂，形成稳定的溶液或悬浮液，输液剂在减压时，与空气或水相混合，分别形成不稳定的气溶胶或水溶胶，这类溶胶涂敷在与它接触的表面外部，达到更稳定的状态。

2、根据权利要求1所述的增压输液剂，其特征在于，还含有起推动力作用的气体，这种气体可以从蒸气压低的碳氢化合物或氟碳化合物，一氧化二氮，以及二氧化碳中选取，这些气体提高了输液剂中有效成份在输液载体中的溶解度。

3、根据权利要求1或2所述的增压输液剂，其特征在于，还含有卵磷脂或其衍生物，它是一种实质上不溶于水的表面活性剂。

4、根据上面任何一项权利要求所述的增压输液剂，其特征在于，还含有脂肪酸，它可以从硬脂酸（十八烷酸），油酸，棕榈酸（十六烷酸），以及肉豆蔻酸（十四烷酸）中选取。

5、根据上面任何一项权利要求所述的输液剂，其特征在于实质上溶于水的表面活性剂，是一种天然存在的表面活性剂，另外，还添加一种可以饮用的辅助表面活性剂，后者可以是Poloxzmers或多山梨酸酯。

6、根据上面任何一项权利要求所述的输液剂，特征在于，还含有水溶性或水不溶性的锌盐，这种盐减少了有气味的物料的蒸发。

7、根据上面任何一项权利要求所述的输液剂，其特征在于，还含有氟化物或磷酸盐，这种盐对牙齿的完整性有利，并能提高牙釉的耐腐蚀性。

8、供口腔卫生用的增压输液剂，其特征是一种稳定的溶液或悬浮液，它是将一种或一种以上实质上不溶于水的有效成份，加入可饮用的多羟基醇里制成，醇里面含有卵磷脂或其衍生物，这种稳定的溶液或悬浮液，在分别同空气或水接触时，能形成不稳定的气溶胶或水溶胶，由此，其中的有效成份被涂敷到与溶胶相接触的牙齿表面上。

9、根据上面任何一项权利要求所述的输液剂，其特征在于可以饮用的醇选自甘油，丙二醇，一缩丙二醇，一缩乙丙二醇，以及乙醇和它们的混合物。