CN200970281Y - 一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构 - Google Patents

Abstract

本实用新型涉及一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构。由网环状器械本体、在器械本体原材料上直接制备形成的宏观孔洞组成的内部储藏机制及存在于储藏机制中的活性药物组成，储藏机制的宽度小于器械本体的网环宽度，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，器械可以包含或不包含一个最外部的阻渗透涂层，所述的器械本体表面直接制备有微观孔洞；可使药物洗脱器械获得更大的载药量，大量的药物储存在储藏机制中并较快释放出来，较少量的药物储藏在微观孔洞中并以较慢的速度释放出来，更加有效的控制了药物储藏量的多少及其释放的速率；改进后的储藏结构药物储藏量大，药物释放时间长，因而治疗效果更理想；器械本体不含有聚合物等药物载体，不会导致血栓的形成。

Description

一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构

技术领域

本实用新型属于药物洗脱器械领域，涉及一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构。

背景技术

药物洗脱器械包括血管支架、导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等各种需要释放药物的医疗器械，其中血管支架是一种用于支撑肌体管道的金属网状器械，构成支架的材料有不锈钢、钛合金、钴合金和镍钛记忆合金等。血管支架是心血管及外周血管阻塞病变进行介入治疗的主要手段，其特点是能通过细小管道进入预定的部位，释放后能膨胀至设定的直径大小，对管腔起到支撑作用，使管腔保持通畅。血管支架按照表面状态可分为裸支架、药物洗脱支架、聚合物包被支架、金属涂层支架、放射性支架和人造血管覆盖支架，最先使用的支架基本为裸支架。由于支架相对血管或其它肌体管道来说是一种异源性物质，安放后刺激血管内膜引起反应性增生，使血管发生再狭窄。再狭窄的发生率高达30％～35％，尤其是病变较长的血管和直径较小的血管。为解决再狭窄的问题，人们随后开发出放射性支架和药物洗脱支架，其中药物洗脱支架已被公认为在冠心病的介入治疗中，是能够解决冠脉血管内再狭窄问题的最有效方法。

参阅图1所示，现有的药物洗脱支架多采用聚合物作为载体来携带药物并控制其释放，典型的作法是：将活性药物和聚合物混合涂覆在裸支架部分或全部表面上，图中支架本体10上涂覆一层包含活性药物40的聚合物涂层30，聚合物涂层30上又涂覆一层多聚物涂层30a。这种含有聚合物涂层的药物支架在临床应用中可以将再狭窄发生率降低到10％以下，这种支架在植入人体后，由于药物的不断减少而聚合物浓度相应的不断增高，可能导致血栓的形成。

参阅图2所示，我们以前的专利CN2503865Y发明了一种新型的储药及药物释放结构，该结构主要特点是在裸支架的网环内设置有狭缝或各种形状宏观孔洞的储藏机制，图中器械本体10上设置有内部储藏机制20，活性药物40储存在储藏机制20中，其内部储藏机制20可以是如图所示的宏观通孔，也可以是狭缝等，但在实际应用中这种储藏机制的药物储藏量及药物释放时间还存在一定的不足，有待改进。

发明内容

本实用新型的目的在于为药物洗脱器械提供一种更加完善、有效的储药及药物释放结构，不仅解决现有采用聚合物载体携带药物的药物洗脱器械在植入人体组织后引起的血栓形成问题，而且药物储藏量大，药物释放时间长。

本实用新型采用的技术方案：一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，由网环状器械本体、在器械本体原材料上直接制备形成的宏观孔洞组成的内部储藏机制及存储于储藏机制中的活性药物组成，储藏机制的宽度小于器械本体的网环宽度，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，器械可以包含或不包含一个最外部的阻渗透涂层，所述的器械本体表面直接制备有微观孔洞。

所述的微观孔洞为单尺寸孔洞，即一种呈均匀尺寸分布的孔洞，单尺寸孔洞为大尺寸孔洞、小尺寸孔洞、深孔洞、浅孔洞中的任意一种，或为多尺寸孔洞，即孔径的统计平均值不同的两种及其以上不同平均尺寸的n个双尺寸分布的孔洞，多尺寸孔洞为大尺寸孔洞、小尺寸孔洞、深孔洞、浅孔洞的任意两种或任意两种以上的组合，微观孔洞尺寸小于储藏机制尺寸，微观孔洞与器械本体之间无中间隔层，微观孔洞为载药槽或孔洞结构。

所述的储藏机制为储药狭缝，狭缝沿器械本体呈至少一排分布，为断开或通槽或有底凹槽，凹槽为单面凹槽或双面凹槽，活性药物承载在储药狭缝及微观孔洞的各个单尺寸孔洞或双尺寸孔洞中。

所述的储藏机制为宏观孔洞，宏观孔洞为圆形、矩形、三角形、多边形、半圆形中的任一种，宏观孔洞为上下相通或盲孔，盲孔为单面或双面，宏观孔洞至少分布为一排，为均匀分布或非均匀分布，活性药物承载在宏观孔洞及微观孔洞的各个单尺寸孔洞或双尺寸孔洞中。

所述的储藏机制为狭缝和宏观孔洞的组合结构，活性药物承载在储药狭缝和宏观孔洞及微观孔洞的各个单尺寸孔洞或多尺寸孔洞中。

所述的大尺寸孔洞、小尺寸孔洞、深孔洞、浅孔洞为开放式、半开放式、封闭式的孔洞，互相连通的孔洞，互相嵌入的孔洞，孔洞的孔径d和孔深h的统计平均尺寸值为1nm～50μm，孔洞为纳米级孔洞和微米级孔洞。

所述的活性药物包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、免疫抑制剂900520、免疫抑制剂900523、NK 86-1086、达利珠单抗、缩酚酸环醚霉素戊酰胺、康乐霉素C、斯博格埃林、灵菌素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、免疫抑制剂651814、SDZ214-104、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

本实用新型在CN2503865Y专利的基础上进行了改进，具有以下积极有益的效果：

1.由器械本体、在本体材料上设置的宏观孔洞和/或狭缝组成的器械内部储藏机制、器械本体表面自身生成的更小的微观孔洞及存储在内部储藏机制和微观孔洞中的药物构成药物洗脱器械的储药及药物释放结构，使一部分药物储存在器械本体内部的宏观储藏机制中，另一部分药物储存在微观小孔内，由于采用宏观和微观两者储藏机制相结合，可使药物洗脱器械获得更大的载药量；

2.储药结构设计更加合理完善，储藏机制的厚度大于微观孔洞的尺寸，不同尺寸的储藏机制和微观孔洞对药物的吸附力明显不同，如微观孔洞的尺寸为纳米级或微观孔洞尺寸仅为药物分子的几倍时对药物有极高的吸附力，使得药物可维持较长时间，而储藏机制通常都是宏观可见的或通过普通光学显微镜即可见的，它的尺寸远大于药物分子的尺寸，只是承担了储藏大剂量药物的功能，而对药物分子的吸附力很小，可以将药物很快的释放出去；

3.药物的释放速度是由本体材料上设置的宏观孔洞和/或狭缝组成的器械内部储藏机制及器械本体表面自身生成的更小的微观孔洞共同实现的，大量的药物储存在储藏机制中并较快释放出来，较少量的药物储藏在微观孔洞中并以较慢的速度释放出来，更加有效的控制了药物储藏量的多少及其释放的速率；

4.由于改进后的储藏机制药物储藏量大，药物释放时间长，因而治疗效果更理想；

5.由于器械本体不含有聚合物等药物载体，即使在药物含量很少的情况下，也不会导致血栓的形成。

附图说明

图1为现有聚合物携带药物的药物释放结构横截面剖视图；

图2为专利CN2503865的储藏机制之一横截面剖视图；

图3(a)、(b)、(c)为本实用新型实施例1结构示意图；

图4为图3(a)结构的一个网环的局部放大示意图；

图3(b)为器械本体表面制备的单尺寸微观孔洞局部放大示意图；

图3(c)为器械本体表面制备的多尺寸微观孔洞局部放大示意图；

图5(a)、(b)、(c)为本实用新型实施例2结构示意图；

图6(a)、(b)、(c)为本实用新型实施例3结构示意图；

图7为单尺寸微观孔洞尺寸统计分布曲线图；

图8为多尺寸微观孔洞尺寸统计分布曲线图。

具体实施方式

实施例1

参阅图3(a)、图4所示，一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，主要包括器械本体10、储藏机制20、活性药物40、微观孔洞50、阻渗透涂层60等；由器械本体10、在器械本体10原材料上直接制备形成的宏观孔洞组成的内部储藏机制20及器械本体10表面直接制备的微观孔洞50和存储在内部储藏机制20和微观孔洞50中的活性药物40构成本实用新型的药物洗脱器械的储药及药物释放结构；所述的孔洞是指固体表面由于各种原因总是凹凸不平，凹坑深度大于凹坑直径者定义成为孔洞(pore)；所述的器械本体10最外表面可以包括或不包括涂覆一层控制释放速度的阻渗透涂层60，阻渗透涂层60材质可以是与一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1-60μm之间；所述的器械本体10原材料上形成的宏观孔洞可以通过腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法或这些方法的结合直接对本体10进行制备。

所述的器械本体10为网环状，网环上均匀分布有宏观孔洞组成的内部储藏机制20，储藏机制的宽度不大于器械本体10的网环宽度；所述的储藏机制20通过肉眼或普通光学显微镜即可见，可以是储药狭缝201，狭缝201的形成可以通过激光打孔和切割的方法直接对器械本体10进行激光雕刻，狭缝201沿器械本体10呈一排或多排分布，可在器械本体10的任何地方断开，狭缝201可以是上、下相通的通槽，也可以为有底凹槽，该凹槽可以是单面凹槽，也可以是双面凹槽。

同时参阅图3(b)、图3(c)所示，所述的器械本体10表面通过腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等化学方法直接制备镶嵌有大量的微观孔洞50，与器械本体10之间无任何中间隔层，微观孔洞50可以是载药槽或孔洞结构，微观孔洞50的尺寸小于储藏机制20的尺寸，所述的微观孔洞50可以是单尺寸的，即一种呈均匀尺寸分布的孔洞，也可以是多尺寸的，即孔径的统计平均值不同的两种及其以上不同平均尺寸的n个双尺寸分布的孔洞。

本实施例为活性药物40承载在仅为狭缝201的储藏机制20及微观孔洞50的各个单尺寸的大尺寸孔洞501或小尺寸孔洞502中，如图3(b)，或双尺寸的不同孔径的各个大尺寸孔洞501和小尺寸孔洞502中，如图3(c)，活性药物可以很方便的注入或释放出来。

实施例2

参阅图5(a)、(b)、(c)所示，所述的储藏机制20也可以是仅为宏观孔洞202，宏观孔洞202的横截面可以是圆形，矩形，三角形，多边形，半圆形中的任一种形式或多种形式的组合，宏观孔洞202可以是上下相通，也可以是盲孔，盲孔可以是单面的，也可以是双面的，宏观孔洞202为一排至多排分布，可以是均匀分布，也可以是非均匀分布；所述的微观孔洞50可以是单尺寸或双尺寸的，双尺寸的孔洞包括两种及其以上不同孔深的深孔洞503和浅孔洞504；本实施例为活性药物40承载在储藏机制20的圆形宏观孔洞202及微观孔洞50的各个单尺寸的深孔洞503或浅孔洞504中，如图5(b)，或双尺寸的不同孔深的各个深孔洞503和浅孔洞504中，如图5(c)，活性药物可以很方便的注入或释放出来。其余结构同实施例1。

实施例3

参阅图6(a)、(b)、(c)所示，所述的储藏机制20也可以是包括狭缝201和圆形宏观孔洞202的组合结构，储藏机制20的尺寸大于微观孔洞50的尺寸，所述的微观孔洞50可以包括两种及其以上不同孔径和两种及其以上不同孔深的多尺寸孔洞；本实施例为活性药物40承载在储藏机制20的储药狭缝201和圆形宏观孔洞202及微观孔洞50的各个单尺寸的大尺寸孔洞501或小尺寸孔洞502或深孔洞503或浅孔洞504中，如图6(b)，或多尺寸的不同孔径和不同孔深的各个大尺寸孔洞501和小尺寸孔洞502和深孔洞503和浅孔洞504中，如图6(c)，其余结构同实施例1。

本实用新型所述的活性药物40包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板(GPIIb/IIIa)受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)，脱精胍菌素(15-deoxyspergualin，15-dos)，霉酚酸脂(MMF)，雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物，免疫抑制剂(FR)900520，免疫抑制剂(FR)900523，NK 86-1086，达利珠单抗(daclizumab)，缩酚酸环醚霉素戊酰胺(depsidomycin)，康乐霉素C(kanglemycin C)，斯博格埃林(spergualin)，灵菌素25c(prodigiosin25-c)，曲尼斯特(tranilast)，多球壳菌素(myriocin)，免疫抑制剂(FR)651814，SDZ214-104，环孢霉素C，布雷青霉素(bredinin)，麦考酚酸、布雷菲得菌素A，WS9482，糖皮质类固醇、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D等。

所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体等。

所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

所述的器械本体10由任何生物相容性良好的医用金属或合金材料制造，可以是不锈钢、NiTi记忆合金、钴基合金、钛合金、镀金不锈钢复合材料中的任一种及其组合；本实用新型主要适用于药物洗脱支架，包括裸支架、球囊扩张型支架、自膨胀型支架、各种血管支架和非血管支架、不锈钢、镍钛记忆合金、钴基合金、纯钛、钛合金等不同基材的支架；不同工艺成型的丝材编织、管材激光切割、模铸、焊接的支架；以及基材采用陶瓷、有机聚合物、无机物、金属氧化物等非金属医疗器械；对于其它需要释放药物的医疗器械如导管、导丝、心脏起搏器、心脏瓣膜、外科植入材料、植入硬组织等均可适用。

参阅图7所示，所述的微观孔洞50的单尺寸是指孔洞只有一个平均尺寸，孔洞的尺寸孔径d和孔深h能够用单一的分布规律进行描述的孔洞的集合。

参阅图8所示，所述的微观孔洞50的多尺寸一般具有两个或n个平均尺寸，数量n＝2时即为双尺寸孔洞，n＞2即为多尺寸孔洞；所述的双尺寸孔洞，一种可以是纳米级孔洞，另一种可以是微米级孔洞。所述的多尺寸孔洞最佳结构为微米级大孔和纳米级小孔并存的形式；多尺寸孔洞是指孔洞的孔径d或孔深h尺寸必须用n(n≥2)种分布规律进行描述的孔洞的集合，其在统计学上有两种或两种以上的平均尺寸，即孔径d或孔深h的统计平均值，孔的形状可以是任意的，可以是互相联通的，可以是互相嵌入的；孔洞尺寸即孔径d和孔深h的平均尺寸值可在1nm～500μm之间选择。

综上所述，本实用新型旨在保护器械本体10及器械本体10内部的储藏机制20、由器械本体原材料上直接制备形成的单尺寸或多尺寸微观孔洞50及存在于储藏机制20和微观孔洞50中的活性药物40的结构，对于其它结构形式的储藏机制20及其它微观孔洞50的布设形式，在此不一一列举，不受本实用新型实施例的限制。

Claims (10)

1.一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，由网环状器械本体、在器械本体原材料上直接制备形成的宏观孔洞组成的内部储藏机制及存储于储藏机制中的活性药物(40)组成，储藏机制的宽度小于器械本体的网环宽度，器械本体选用生物相容性良好的医用材料，器械可以包含或不包含一个最外部的阻渗透涂层，其特征在于所述的器械本体(10)表面直接制备有微观孔洞(50)。

2.根据权利要求1所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的微观孔洞(50)为单尺寸孔洞，即一种呈均匀尺寸分布的孔洞，单尺寸孔洞为大尺寸孔洞(501)、小尺寸孔洞(502)、深孔洞(503)、浅孔洞(504)中的任意一种，或为多尺寸孔洞，即孔径的统计平均值不同的两种及其以上不同平均尺寸的n个双尺寸分布的孔洞，多尺寸孔洞为大尺寸孔洞(501)、小尺寸孔洞(502)、深孔洞(503)、浅孔洞(504)的任意两种或任意两种以上的组合，微观孔洞(50)尺寸小于储藏机制(20)尺寸，微观孔洞(50)与器械本体(10)之间无中间隔层，微观孔洞(50)为载药槽或孔洞结构。

3.根据权利要求1或2所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的储藏机制(20)为储药狭缝(201)，狭缝(201)沿器械本体(10)呈至少一排分布，为断开或通槽或有底凹槽，凹槽为单面凹槽或双面凹槽，活性药物(40)承载在储药狭缝(201)及微观孔洞(50)的各个单尺寸孔洞或双尺寸孔洞中。

4.根据权利要求1或2所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的储藏机制(20)为宏观孔洞(202)，宏观孔洞(202)为圆形、矩形、三角形、多边形、半圆形中的任一种，宏观孔洞(202)为上下相通或盲孔，盲孔为单面或双面，宏观孔洞(202)至少分布为一排，为均匀分布或非均匀分布，活性药物(40)承载在宏观孔洞(202)及微观孔洞(50)的各个单尺寸孔洞或双尺寸孔洞中。

5.根据权利要求1或2所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的储藏机制(20)为狭缝(201)和宏观孔洞(202)的组合结构，活性药物(40)承载在储药狭缝(201)和宏观孔洞(202)及微观孔洞(50)的各个单尺寸孔洞或多尺寸孔洞中。

6.根据权利要求2所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的大尺寸孔洞(501)、小尺寸孔洞(502)、深孔洞(503)、浅孔洞(504)为开放式、半开放式、封闭式的孔洞，互相连通的孔洞，互相嵌入的孔洞，孔洞的孔径d和孔深h的统计平均尺寸值为1nm～50μm，孔洞为纳米级孔洞和微米级孔洞。

7.根据权利要求1所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的活性药物(40)包括下述一种或多种物质：药物治疗剂、载体治疗基因、生物活性物质或上述药物的复合组合。

8.根据权利要求7所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的药物治疗剂包括下述一种或多种物质：肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、免疫抑制剂900520、免疫抑制剂900523、NK 86-1086、达利珠单抗、缩酚酸环醚霉素戊酰胺、康乐霉素C、斯博格埃林、灵菌素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、免疫抑制剂651814、SDZ214-104、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D。

9.根据权利要求7所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的载体治疗基因包括下述一种或多种物质：细胞、病毒、DNA、RNA、病毒携带体、非病毒携带体。

10.根据权利要求7所述的一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构，其特征在于所述的生物活性物质包括下述一种或多种物质：细胞、酵母、细菌、蛋白质、缩氨酸和激素。

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