[go: up one dir, main page]

CN1997621B - (-)-(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形 - Google Patents

(-)-(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形 Download PDF

Info

Publication number
CN1997621B
CN1997621B CN2005800216611A CN200580021661A CN1997621B CN 1997621 B CN1997621 B CN 1997621B CN 2005800216611 A CN2005800216611 A CN 2005800216611A CN 200580021661 A CN200580021661 A CN 200580021661A CN 1997621 B CN1997621 B CN 1997621B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
dimethylamino
crystal form
propyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800216611A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1997621A (zh
Inventor
A·费希尔
H·布施曼
M·格鲁斯
D·里施克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1997621(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of CN1997621A publication Critical patent/CN1997621A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1997621B publication Critical patent/CN1997621B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新的晶形、其制备方法、使用方法以及包含其的药物组合物。

Description

(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形
本发明涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的固体晶形、其制备方法、使用方法、作为镇痛药的用途以及包含其的药物组合物。 
疼痛治疗在医学上具有很大的重要性。目前，辅助性疼痛治疗广为全世界所需。在大量的科学著作中记载了对于疼痛状况的靶向治疗的迫切需求，所述疼痛状况的靶向治疗是有益于患者的，认为其是对患者进行的成功且令人满意的疼痛治疗，近些年来在应用镇痛药或关于伤害感受的基础研究领域发表了许多这样的科学著作。 
本发明的基本目的在于提供可用于治疗疼痛的新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐固体形式。 
美国专利号6,248,737、6,344,558以及欧洲专利EP 693 475 B1公开了该物质并且在实施例25中公开了(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的合成。尽管所报道的构型在US6,248,737中是(-)-(1R，2S)以及在US6,344,558和EP 693475 B1中是(-)-(1S，2S)，但通过X-射线衍射证实在实施例25中的结构图所示的1R，2R构型是正确的。 
目前已经意外地发现，可以按可重复的方法制备两种不同晶形的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。本发明提供了一种新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐晶型(晶型A)，其不同于已知的通过US6,248,737、US6,344,558以及EP693475 B1在实施例25中所述方法得到的晶型(晶型B)。该(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新晶型A在周围环境中很稳定，因此可用于制备药物组合物。 
所述(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新晶形A可以通过X-射线粉末衍射加以确认。所述X-射线衍射(“XRPD”)图的峰值表示于表1。 
当在室温下用Cu Kα放射线进行粉末衍射测量时，以强度表征的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶型A的最重要X-射线谱线(2θ值)显示以下的一个或组合，为14.5±0.2，18.2±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2及25.5±0.2。 
为区分(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A和形式B，考察在X-射线衍射图中的特征峰是更为便利的，所述特征峰即，例如，在2θ值处具有足够强度的谱线，在该处晶型B不显现具有显著强度的谱线。当在室温下用CuKα放射线测量时，对于晶型A，在粉末衍射图中的这些特征X-射线谱线(2θ值)为：15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2及30.4±0.2。 
另一种确认(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法是红外光谱。晶型A的红外光谱与晶型B相比较的峰值表示于表2。 
在红外光谱中，(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐晶形A的特征表现为以下红外谱带的组合：3180±4cm-1、2970±4cm-1、2695±4cm-1、2115±4cm-1、1698±4cm-1、1462±4cm-1、1032±4cm-1和/或972±4cm-1。 
也可使用拉曼技术来确认(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A。尤其是在介于800cm-1到200cm-1之间的范围，也可通过拉曼显微方法方便地加以应用。 
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶型A的晶体结构分析显示是具有以下基本晶胞参数(边长及角度)的单斜系晶体： 
a： 
Figure GA20171329200580021661101D00021
b： 
c： 
β：95,0° 
所述晶形A的晶体的基本晶胞体积为 以及计算密度为1.20±0.01g/cm3。 
本发明进一步涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的制备方法。 
所述方法开始于根据美国专利号6,248,737或6,344,558或欧洲专利EP 693475B1制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，它们在此引入作为参考。 
在所述方法的一个实施方案中，通过以下方法制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A：在丙酮、乙腈或异丙醇中溶解(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，任选地继之以过滤，使所述溶液结晶并分离(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，优选再次过滤。 
如果所用到的是丙酮或乙腈，在该过程进行期间优选所述温度保持低于+40℃，更优选低于+25℃，尤其在过滤之后。进一步地，在该过程中每ml溶剂所溶解的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐优选是5mg到1mg，更优选2.5mg到1.4mg，尤其是2.0mg到1.4mg。 
在所述方法的另一个实施方案中，通过以下方法制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A：将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于乙腈，搅拌所述溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及蒸发溶剂使得晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶 
如果晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种是可得到的，则优选使用异丙醇。所使用的异丙醇优选每体积含有约0.5％的水。所述晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐在异丙醇中的溶解在高于室温的温度下进行，优选高于65℃但不超过80℃。在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段期间加入晶种。此后将所得到的混合物冷却到≤15℃，优选≤10℃，以及特别是≤5℃。 
任选地，可以通过蒸发减少溶剂，优选在蒸发器中减压蒸发。在蒸发之后，优选所述溶液剩余的体积应不小于在所述过程开始时体积的20％。任选地，也可以在最初制备的溶液中添加活性碳。 
在本发明的一个优选实施方案中，将通过上述方法得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，优选溶解于已经在第一步骤中所用的溶剂中，任选地加以过滤从而去除任何不溶性残余物以及，任选在通过蒸发减少溶剂的量之后，使其结晶。 
在最后的结晶步骤中优选将温度保持在≤15℃，更优选≤10℃以及尤其是≤5℃。 
在根据本发明的方法的进一步实施方案中，通过在24h到168h将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却到-4℃到-80℃的温度从而制备固态的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。在该方法中所述冷却温度推荐在-10℃到-60℃之间，优选在-15℃到-50℃之间，尤其是在-25℃到-40℃之间以及所述冷却进行的时间在24h到120h之间，优选在24h到72h之间，尤其在24h到48h之间。 
本发明进一步涉及一种(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新的晶形A，其是通过下列步骤可得到的：将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐与活性碳一同溶解于乙腈，加热该溶液到沸点，通过过滤去除活性碳，在40℃以下的温度搅拌该溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶，再将如此得到的晶体溶解于乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物，并去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。 
根据本发明的晶形A具有与形式B相同的药物活性，但在外界环境条件下是更为稳定的。其可以有利地用作药物组合物中的活性成分。 
因此，本发明进一步涉及一种包含根据本发明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐作为活性成分以及至少一种适当的添加剂和/或辅料的药物组合物。 
根据本发明的这种药物组合物除了晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐，还包含一或多种适当的添加剂和/或辅料例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，以及可以以可注射溶液、滴剂或饮剂(juices)的形式作为液体药物制剂，以颗粒剂、片剂、丸剂、贴片、胶囊剂、膏剂或气雾剂的形式作为半固体药物制剂加以给药。所述辅料等及其用量的选择取决于所述药物是口服给药、经 口腔给药(per orally)、肠胃外给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮内给药、肌内给药、鼻内给药、口腔给药(buccally)、直肠给药或是局部给药例如对皮肤、粘膜或眼睛给药。口服使用的适当制剂形式为片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒剂、液滴剂、饮剂以及糖浆，而肠胃外给药、局部给药及吸入给药的适当形式为溶液、混悬液、易于可复水的干制剂以及喷雾剂。以储存形式、溶解形式或膏剂形式的形式A，任选地加入促进皮肤渗透的试剂，是适宜的经皮给药的制剂。可提供口服或经皮给药的制剂形式以实现根据本发明的晶形A的延缓释放。原则上，可以向根据本发明的药物中加入为本领域技术人员所知的进一步的活性组分。 
对于根据本发明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的优选制剂记载于PCT申请WO03/035054，其在此引入作为参考。 
给患者服用的活性组分的量根据患者的体重、应用的类型、药物适应症以及病况的严重程度而变化。通常给予0.005-1000mg/kg，优选0.05-5mg/kg的根据本发明的晶形A。 
优选地，根据本发明的晶形A可用于治疗疼痛或治疗尿失禁。因此，本发明也涉及根据本发明的晶形A在治疗疼痛或治疗尿失禁中的用途。 
另外，本发明涉及一种使用足够量的根据本发明的晶形A治疗疾病的方法，尤其是疼痛或尿失禁。 
以下实施例将对本发明进一步加以说明但不是对其的限制。 
实施例1：制备晶型A的基本方法
所述基本方法是对于50ml的量适用的。 
将1.9g根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐装入50ml具有带导流片的三桨叶悬挂式搅拌器的圆底玻璃容器中。 
加入25ml异丙醇和0.5％(v/v)水 
以800rpm搅拌 
加热到80℃ 
保温同时搅拌10分钟 
冷却到65℃ 
加入0.056g晶种(平均Sq.Wt.CL＝58μm2，中值No Wt.CL＝22μm) 
经1h冷却到0℃ 
通过PTFE过滤柱(5μm孔径)过滤浆液 
在略微抽真空下干燥固体材料直到恒重(大约24h) 
以所得到的干燥固体材料重复相同的操作 
实施例2：晶型A(1)的制备
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。通过轻微加热至40℃和/或在定轨振荡器上搅拌30min，将由此合成的32.2mg(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于20ml丙酮。接着通过具有0.20μm筛孔的尼龙针筒式滤器过滤该溶液并通过缓慢蒸发溶剂使得该溶液结晶。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例3：晶型A(2)的制备
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。如果必要，通过搅拌例如30min，将32.2mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于20ml丙酮。接着使用具有0.20μm筛孔的尼龙针筒式滤器过滤该溶液并通过缓慢蒸发溶剂使得该溶液结晶。在所述溶解之后的步骤以及包括所述溶解的步骤中，不允许所述温度升到+25℃之上。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例4：晶型A(3)的制备
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。在250ml烧瓶中将350mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于50ml乙腈。将该混合物在加热到37℃±1℃的水浴中搅拌1.5h。通过过滤去除任何不溶性残余物。在70-80mbar和30℃±1℃水浴温度下的旋转蒸发器上去除所述透明溶液35ml。通过抽真空过滤所沉淀的固体化合物。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例5：晶型A(4)的制备
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。将由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐在-40℃存放72h。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例6：晶型A(5)的制备
Figure GA20171329200580021661101D00071
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。将370mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐加入在100ml烧瓶中的40ml乙腈及100mg活性碳中并加热到沸点。通过纸滤器将活性碳从所述热溶液中滤掉并在150±10mbar及50℃下在旋转蒸发器中将所述滤液浓缩到大约10ml的体积。在室温下缓慢旋转所述溶液30分钟。接着让所述溶液在室温下放置30分钟然后在4℃下放置1小时。通过玻璃滤器 将所述晶体抽真空过滤(产量276mg)。 
在室温下将266mg该晶体溶解于45ml乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物并在旋转蒸发器中在35-40℃在常压下旋转所述溶液1.5h。然后将所述溶液在50℃及150±10mbar下浓缩到大约10ml的体积，以及然后在室温下缓慢旋转30分钟。接着让该烧瓶在4℃放置12h。 
通过玻璃滤器将所沉淀的固体抽真空过滤并将其在空气中干燥。 
产量：151mg(相对于所使用的提出物，理论值为40.8％)，白色微晶固体形式 
实施例7：晶型B(1)的制备
根据欧洲专利EP 693 475 B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例8：晶型B(2)的制备
将根据实施例1-5之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐研磨至少20min。然后将其在烘箱中保持在130℃下80min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例9：晶型B(3)的制备
将根据实施例1-5之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐低温研磨(cryogrinded)至少15min。然后将其在TGA中保持在125℃下30min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。 
实施例10：晶型A(1)和B(1)的X-射线粉末衍射图
使用配备有曲线锗单色器(curved germanium monochromator)和线性位置灵敏探测器(linear position sensitive detector)的STOE Stadi P传导粉末衍射仪进行粉末数据采集。将经十分细致研磨过的粉末制成扁平的样品。作为射线源，使用在50kV和30mA产生单色化Cu Kα1
Figure GA20171329200580021661101D00091
放射线的铜X-射线管。用于所述测量的2θ区域为5°-40°。所用的步长按2θ为0.02度。在23±1°的温度下采集数据。 
所述晶型A的X-射线图和所述晶型B的X-射线图的数据示于表1。 
表1： 
峰以及相对强度表(°2θ，I/I1值为10及以上的峰) 
  峰序号   A   I/I1   B   I/I1
  1   9.07   10   14.58   100
  2   10.11   9   14.94   9
  3   14.51   100   15.42   19
  4   15.08   24   15.76   27
  5   15.39   11   16.05   8
  6   15.69   22   16.77   14
  7   15.96   24   18.01   60
  8   16.62   13   19.60   39
  9   17.00   20   20.18   27
  10   18.24   63   20.98   19
  11   18.88   28   21.43   14
  12   20.00   23   21.99   65
  13   20.39   47   23.71   4
  14   21.66   47   24.73   43
  15   22.54   41   25.10   14
  16   24.27   28   25.71   21
  17   25.03   13   26.29   10
  18   25.47   43   26.81   5
  19   25.84   20   27.76   20
  20   26.04   27   28.19   39
  21   26.94   13   29.20   12
  22   27.29   29   29.86   13
  23   27.63   28   30.28   5
  24   28.33   20   30.58   6
  25   28.72   12   31.15   22
  26   29.09   12   32.41   6
  27   29.29   21   32.91   5
  28   29.76   11   33.17   6
  29   30.37   23   34.34   6
  30   30.74   11   35.88   9
  31   31.70   14   36.29   7
  32   34.37   11   39.08   9
实施例11：晶型A和B的红外光谱
所述中红外光谱在配备有碳硅棒源、Ge/KBr分光镜以及氘化硫酸三甘氨酸(deuterated triglycine sulfate，DTGS)检测器的Nicolet 860型傅里叶变换红外分光光度计上获得。使用Spectra-Tech，Inc.的漫反射附件制样。每个光谱表示在4cm-1的光谱分辨率下的256co-added扫描。然后使用校准镜在原位获得背景数据组。然后获得单个射线样品数据组。随后，通过两数据组相比获得Log 1/R(R＝反射率)谱。在使用时，用聚苯乙烯校准分光光度计(波长)。 
所述数据示于表2。 
表2： 
红外峰值表 
Figure GA20171329200580021661101D00111
Figure GA20171329200580021661101D00121
实施例12：晶型A的单晶结构分析
将具有0.6×0.60×0.50mm的近似尺寸的根据实施例2-6之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的无色晶体按任意方向固定在玻璃纤维上。使用在配备有石墨晶体、入射波束单色器的Enraf-Nonius CAD4计算机控制的kappa轴衍射仪上的Cu Kα放射线 
Figure GA20171329200580021661101D00122
进行初步测定及数据采集。 
用于数据采集的晶胞常数(Cell constants)及取向矩阵(orientation matrix)从使用在16°＜θ＜24°范围内的25个反射的设定角度的最小二乘法修正获得，其通过计算机控制的中心对角狭缝法测量。所述单斜晶胞参数及计算体积为： 
a＝7.110(3)，b＝11.615(4)， 
Figure GA20171329200580021661101D00123
β＝95.00(3)， 对于Z＝4和分子量为257.79，所述计算密度为1.20g·cm-3。所述空间群被确定为P21(No.19)。 
在-103±5℃的温度下使用ω-θ扫描技术采集数据。扫描速度在4-20°/min(按ω)范围内变化。可变的扫描速度允许对于使用快扫描速度的强反射的快速数据采集以及对于使用慢扫描速度的弱反射确保良好的计数统计。在最大至75.11°的2θ范围采集数据。所述扫描范围(按°)以θ的函数加以确定从而对所述Kα双重线的分离予以修正。所述扫描宽度按下式计算： 
θ扫描宽度＝0.8+0.14tanθ 
通过扫描超过以及低于该范围的另外25％进行移动晶体移动计数器背景值计数。因此，峰值计数时间与背景值计数时间之比为2∶1。所述计 数器孔径也按θ的函数加以调节。所述水平孔径宽度为2.4-2.5mm；所述垂直孔径设定在4.0mm。 
表3中显示了在通常已知的、分子内距离的完全参考的“.cif”-文件中收集的晶型A的数据。 
表3： 
_audit_creation_method         SHELXL-97 
_chemical_name_systematic 
； 
？ 
； 
_chemical_name_common          ？ 
_chemical_melting_point        ？ 
_chemical_formula_moiety       ？ 
_chemical_formula_sum 
′C14 H24 Cl N O′ 
_chemical_formula_weight        257.79 
loop_ 
_atom_type_symbol 
_atom_type_description 
_atom_type_scat_dispersion_real 
_atom_type_scat_dispersion_imag 
_atom_type_scat_source 
′Cl′′Cl′0.3639   0.7018 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′O′′O′  0.0492   0.0322 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′N′′N′  0.0311   0.0180 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′C′′C′  0.0181   0.0091 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′H′′H′  0.0000   0.0000 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
_symmetry_cell_setting            ？ 
_symmetry_space_group_name_H-M    ？ 
loop_ 
_symmetry_equiv_pos_as_xyz 
′x，y，z′ 
′-x，y+1/2，-z′ 
_cell_length_a                    7.110(3) 
_cell_length_b                    11.615(4) 
_cell_length_c                    17.425(6) 
_cell_angle_alpha                 90.00 
_cell_angle_beta                  95.00(3) 
_cell_angle_gamma                 90.00 
_cell_volume                      1433.5(10) 
_cell_formula_units_Z             4 
_cell_measurement_temperature     170(2) 
_cell_measurement_reflns_used    ？ 
_cell_measurement_theta_min      ？ 
_cell_measurement_theta_max      ？ 
_exptl_crystal_description       ？ 
_exptl_crystal_colour            ？ 
_exptl_crystal_size_max          ？ 
_exptl_crystal_size_mid          ？ 
_exptl_crystal_size_min          ？ 
_exptl_crystal_densi_tymeas      ？ 
_exptl_crystal_density_diffrn    1.195 
_exptl_crystal_density_method    ′not measured′ 
_exptl_crystal_F_000             560 
_exptl_absorpt_coefficient_mu    2.230 
_exptl_absorpt_correction_type   ？ 
_exptl_absorpt_correction_T_min  ？ 
_exptl_absorpt_correction_T_max  ？ 
_exptl_absorpt_process_details   ？ 
_exptl_special_details 
； 
？ 
； 
_diffrn_ambient_temperature      170(2) 
_diffrn_radiation_wavelength     1.54184 
_diffrn_radiation_type           CuK\a 
_diffrn_radiation_source         ′fine-focus sealed tube ′ 
_diffrn_radiation_monochromator  graphite 
_diffrn_measurement_device_type  ？ 
_diffrn_measurement_method       ？ 
_diffrn_detector_area_resol_mean ？ 
_diffrn_standards_number         ？ 
_diffrn_standards_interval_count ？ 
_diffrn_standards_interval_time  ？ 
_diffrn_standards_decay_％       ？ 
_diffrn_reflns_number            4531 
_diffrn_reflns_av_R_equivalents  0.0000 
_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI    0.0951 
_diffrn_reflns_limit_h_min       0 
_diffrn_reflns_limit_h_max       8 
_diffrn_reflns_limit_k_min       -14 
_diffrn_reflns_limit_k_max       14 
_diffrn_reflns_limit_l_min       -21 
_diffrn_reflns_limit_l_max       21 
_diffrn_reflns_theta_min         4.58 
_diffrn_reflns_theta_max         75.11 
_reflns_number_total             4531 
_reflns_number_gt                4051 
_reflns_threshold_expression     ＞2sigma(I) 
_computing_data_collection       ？ 
_computing_cell_refinement       ？ 
_computing_data_reduction        ？ 
_computing_structure_solution    ′SHELXS-86(Sheldrick，1990)′ 
_computing_structure_refinement  ′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′ 
_computing_molecular_graphics    ？ 
_computing_publication_material  ？ 
_修饰的特别细节 
； 
F^2^对所有反射的修饰。加权的R因子WR和间隙公差(fit)S的质量因数 基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)仅用于计算R因子(gt)等。并且与选择用于修饰的反射无关。基于F^2^的R因子统计学上约为基于F的R因子的两倍大，且基于ALL数据的R因子甚至更大。 
_refine_ls_structure_factor_coef    Fsqd 
_refine_ls_matrix_type              full 
_refine_ls_weighting scheme         calc 
_refine_ls_weighting_details 
′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1109P)^2^+0.1653P]where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′ 
_atom_sites_solution_primary        direct 
_atom_sites_solution_secondary      difmap 
_atom_sites_solution_hydrogens      geom 
_refine_ls_hydrogen_treatment       mixed 
_refine_ls_extinction_method        none 
_refine_ls_extinction_coef          ？ 
_refine_ls_abs_structure_details 
′Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881′ 
_refine_ls_abs_structure_Flack      0.027(19) 
_refine_ls_number_reflns            4531 
_refine_ls_number_parameters        323 
_refine_ls_number_restraints        1 
_refine_ls_R_factor_all             0.0643 
_refine_ls_R_factor_gt              0.0588 
_refine_ls_wR_factor_ref            0.1673 
_refine_ls_wR_factor_gt             0.1629 
_refine_ls_goodness_of_fit_ref      1.035 
_refine_ls_restrained_S_all         1.035 
_refine_ls_shift/su_max             0.003 
_refine_ls_shift/su_mean            0.000 
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
Cl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6)  0.0288(2) uani 11d... 
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6)  0.0280(2) uani 11d... 
O1  O  -0.0588(5)  0.5289(3)  0.90769(18) 0.0362(7) Uani 11d... 
H1  H  -0.038(15)  0.457(10)  0.918(5)    0.11(3)   Uiso 11d... 
N1  N  0.0822(4)   0.3979(3)  0.49638(17) 0.0220(6) Uani 11d... 
H1A H  -0.0096     0.3523     0.5133      0.026     Uiso 11 calc R.. 
O2  O  0.4799(4)   0.0769(3)  0.57952(16) 0.0364(7) Uani 11d... 
H2  H  0.531(14)   0.131(9)   0.551(5)    0.10(3)   Uiso 11d... 
N2  N  0.5722(5)   0.2083(3)  1.0053(2)   0.0269(7) Uani 11d... 
H2A H  0.4770      0.2536     0.9841      0.032     Uiso 11 calc R.. 
C1  C  0.2263(6)   0.3215(4)  0.4667(2)   0.0331(10) Uani 11d... 
H1A H  0.1737      0.2848     0.4189      0.043     Uiso 11 calc R.. 
H1B H  0.2630      0.2622     0.5051      0.043     Uiso 11 calc R.. 
H1C H  0.3374      0.3671     0.4564      0.043     Uiso 11 calc R.. 
C2  C  -0.0085(6)  0.4736(4)  0.4336(2)   0.0313(9) Uani 11d... 
H2A H  0.0838      0.5299     0.4182      0.041     Uiso 11 calc R.. 
H2B H  -0.1162     0.5141     0.4525      0.041     Uiso 11 calc R.. 
H2C H  -0.0523     0.4261     0.3891      0.041     Uiso 11 calc R.. 
C3  C  0.1580(5)   0.4713(3)  0.5628(2)   0.0224(7) Uani 11d... 
H3A H  0.0525      0.5130     0.5827      0.029     Uiso 11 calc R.. 
H3B H  0.2438      0.5287     0.5439      0.029     Uiso 11 calc R.. 
C4  C  0.2627(5)   0.4056(3)  0.6291(2)   0.0207(7) Uani 11d... 
H4  H  0.3700      0.3668     0.6086      0.027     Uiso 11 calc R.. 
C5  C  0.1401(6)   0.3130(4)  0.6613(2)   0.0290(8) Uani 11d... 
H5A  H 0.2110     0.2747     0.7048    0.038      Uiso 11 calc R.. 
H5B  H 0.1040     0.2563     0.6210    0.038      Uiso 11 calc R.. 
H5C  H 0.0262     0.3484     0.6788    0.038      Uiso 11 calc R.. 
C6   C 0.3437(5)  0.4902(3)  0.6925(2) 0.0218(7)  Uani 11d... 
H6   H 0.4100     0.4422     0.7324    0.028      Uiso 11 calc R.. 
C7   C 0.4927(5)  0.5729(4)  0.6656(2) 0.0272(8)  Uani 11d... 
H7A  H 0.4328     0.6227     0.6252    0.035      Uiso 11 calc R.. 
H7B  H 0.5381     0.6223     0.7090    0.035      Uiso 11 calc R.. 
C8   C 0.6603(6)  0.5138(4)  0.6351(3) 0.0378(10) Uani 11d... 
H8A  H 0.7580     0.5710     0.6270    0.049      Uiso 11 calc R.. 
H8B  H 0.6204     0.4761     0.5860    0.049      Uiso 11 calc R.. 
H8C  H 0.7111     0.4561     0.6723    0.049      Uiso 11 calc R.. 
C9   C 0.1930(5)  0.5552(3)  0.7326(2) 0.0213(7)  Uani 11d... 
C10  C 0.1188(6)  0.6603(3)  0.7050(2) 0.0249(8)  Uani 11d... 
H10  H 0.1604     0.6936     0.6577    0.032      Uiso 11 calc R.. 
C11  C -0.0137(6) 0.7175(3)  0.7448(2) 0.0281(8)  Uani 11d... 
H11  H -0.0656    0.7908     0.7248    0.036      Uiso 11 calc R.. 
C12  C -0.0739(6) 0.6733(4)  0.8117(2) 0.0278(8)  Uani 11d... 
H12  H -0.1670    0.7153     0.8392    0.036      Uiso 11 calc R.. 
C13  C -0.0019(6) 0.5686(4)  0.8404(2) 0.0265(8)  Uani 11d... 
C14  C 0.1313(5)  0.5102(3)  0.8001(2) 0.0234(8)  Uani 11d... 
H14  H 0.1819     0.4364     0.8198    0.030      Uiso 11 calc R.. 
C20  C 0.7093(7)  0.2841(5)  1.0502(3) 0.0414(11) Uani 11d... 
H20A H 0.6484     0.3193     1.0927    0.054      Uiso 11 calc R.. 
H20B H 0.7521     0.3445     1.0166    0.054      Uiso 11 calc R.. 
H20C H 0.8179     0.2384     1.0710    0.054      Uiso 11 calc R.. 
C21  C 0.4877(7)  0.1235(5)  1.0570(3) 0.0410(11) Uani 11d... 
H21A H 0.4403     0.1642     1.1006    0.053      Uiso 11 calc R.. 
H21B H 0.5842     0.0677     1.0760    0.053      Uiso 11 calc R.. 
H21C H 0.3833     0.0830     1.0281    0.053      Uiso 11 calc R.. 
C22  C 0.6542(6)  0.1458(3)  0.9408(2) 0.0248(8)  Uani 11d... 
H22A H 0.5532     0.1026     0.9118    0.032      Uiso 11 calc R.. 
H22B H 0.7472     0.0900     0.9629    0.032      Uiso 11 calc R.. 
C23  C 0.7484(5)  0.2230(3)  0.8856(2) 0.0221(7)  Uani 11d... 
H23  H 0.8433     0.2688     0.9162    0.029      Uiso 11 calc R.. 
C24  C 0.6086(6)  0.3070(4)  0.8447(2) 0.0290(8)  Uani 11d... 
H24A H 0.5114     0.2639     0.8133    0.038      Uiso 11 calc R.. 
H24B H 0.6755     0.3580     0.8115    0.038      Uiso 11 calc R.. 
H24C H 0.5491     0.3530     0.8830    0.038      Uiso 11 calc R.. 
C25  C 0.8541(5)  0.1512(3)  0.8274(2) 0.0201(7)  Uani 11d... 
H25  H 0.9081     0.2070     0.7933    0.026      Uiso 11 calc R.. 
C26  C 1.0222(6)  0.0857(4)  0.8681(2) 0.0283(8)  Uani 11d... 
H26A H 1.0938     0.1379     0.9040    0.037      Uiso 11 calc R.. 
H26B H 0.9748     0.0224     0.8982    0.037      Uiso 11 calc R.. 
C27  C 1.1528(6)  0.0374(4)  0.8118(3) 0.0356(10) Uani 11d... 
H27A H 1.0856     -0.0210    0.7794    0.046      Uiso 11 calc R.. 
H27B H 1.2632     0.0024     0.8403    0.046      Uiso 11 calc R.. 
H27C H 1.1941     0.0997     0.7792    0.046      Uiso 11 calc R.. 
C28  C 0.7250(5)  0.0740(3)  0.7756(2) 0.0220(7)  Uani 11d... 
C29  C 0.6682(5)  -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8)  Uani 11d... 
H29  H 0.7118     -0.0637    0.8505    0.031      Uiso 11 calc R.. 
C30  C 0.5507(5)  -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8)  Uani 11d... 
H30  H 0.5114     -0.1776    0.7677    0.034      Uiso 11 calc R.. 
C31  C 0.4871(6)  -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8)  Uani 11d... 
H31  H 0.4048     -0.1144    0.6428    0.034      Uiso 11 calc R.. 
C32  C 0.5427(6)  0.0430(4)  0.6529(2) 0.0258(8)  Uani 11d... 
C33  C 0.6604(5)  0.1116(4)  0.7018(2) 0.0240(8)  Uani 11d... 
H33  H 0.6986     0.1876     0.6842    0.031      Uiso 11 calc R.. 
loop_ 
_atom_site_aniso_label 
_atom_site_aniso_U_11 
_atom_site_aniso_U_22 
_atom_site_aniso_U_33 
_atom_site_aniso_U_23 
_atom_site_aniso_U_13 
_atom_site_aniso_U_12 
Cl1 0.0230(5)  0.0271(5)  0.0358(5)  -0.0027(4)  -0.0009(3)  0.0042(3) 
Cl2 0.0231(4)  0.0250(4)  0.0353(5)  -0.0018(4)  -0.0017(3)  -0.0047(3) 
O1  0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14)  0.0084(13)  0.0127(14) 
N1  0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12)  -0.0043(11) -0.0050(12) 
O2  0.0330(17) 0.052(2)   0.0214(13) 0.0053(14)  -0.0109(11) -0.0124(15) 
N2  0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14)  0.0018(13)  0.0078(14) 
C1  0.029(2)   0.044(2)   0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16)  0.0060(18) 
C2  0.025(2)   0.041(2)   0.0259(18) 0.0107(17)  -0.0083(15) -0.0045(17) 
C3  0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14)  -0.0042(14) -0.0042(13) 
C4  0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14) 
C5  0.033(2)   0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15)  -0.0032(16) -0.0035(16) 
C6  0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14) 
C7  0.0176(19) 0.030(2)   0.032(2)   -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15) 
C8  0.020(2)   0.040(2)   0.054(3)   -0.011(2)   0.0051(18)  -0.0026(18) 
C9  0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14) 
C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15)  -0.0039(14) 0.0005(14) 
C11 0.023(2)   0.0279(19) 0.032(2)   0.0003(16)  -0.0088(15) 0.0054(15) 
C12 0.0196(19) 0.031(2)   0.032(2)   -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15) 
C13 0.022(2)   0.033(2)   0.0236(17) 0.0001(16)  -0.0024(14) 0.0030(16) 
C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15)  -0.0051(14) 0.0046(14) 
C20 0.040(3)   0.051(3)   0.032(2)   -0.012(2)   -0.0028(19) -0.001(2) 
C21 0.039(3)   0.049(3)   0.037(2)   0.010(2)    0.0164(19)  0.010(2) 
C22 0.027(2)   0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15)  0.0020(15) 
C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13) 
C24 0.032(2)   0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16)  -0.0009(16) 0.0077(16) 
C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14)  -0.0032(12) 0.0011(13) 
C26 0.0207(19) 0.033(2)   0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16) 
C27 0.025(2)   0.039(2)   0.043(2)   0.001(2)    0.0045(17)  0.0067(18) 
C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13)  0.0049(14) 
C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14)  0.0032(14) 
C30 0.024(2)   0.0218(18) 0.033(2)   -0.0042(16) 0.0055(15)  -0.0009(15) 
C31 0.0188(19) 0.031(2)   0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14)  -0.0021(15) 
C32 0.0212(19) 0.035(2)   0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14)  -0.0019(16) 
C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15)  0.0014(13)  -0.0043(14) 
_geom_的特别细节 
； 
所有的esds(除了在两个l.s.平面之间的两面角中的esd)都使用全协方差矩阵估算。在估算距离、角度和扭转角的esds时单独考虑晶胞的esds；晶胞参数中esds间的关联仅仅当由晶体对称性对其定义时才使用。近似的(各向同性的)对晶胞esds的处理用于估算涉及l.s.平面的esds。 
； 
loop_ 
_geom_bond_atom_site_label_1 
_geom_bond_atom_site_label_2 
_geom_bond_distance 
_geom_bond_site_symmetry_2 
_geom_bond_publ_flag 
O1 C13 1.355(5).？ 
O1 H1  0.86(11).？ 
N1 C1  1.482(5).？ 
N1 C3  1.499(5).？ 
N1 C2  1.504(5).？ 
N1 H1A 0.9100.？ 
O2 C32 1.374(5).？ 
O2 H2  0.90(9).？ 
N2 C20 1.485(6).？ 
N2 C21 1.495(6).？ 
N2 C22 1.497(5).？ 
N2 H2A 0.9100.？ 
C1 H3A 0.9801.？ 
C1 H1B 0.9801.？ 
C1 H1C 0.9801.？ 
C2  H2A  0.9801.？ 
C2  H2B  0.9801.？ 
C2  H2C  0.9801.？ 
C3  C4   1.524(5).？ 
C3  H3A  0.9800.？ 
C3  H3B  0.9800.？ 
C4  C5   1.522(5).？ 
C4  C6   1.553(5).？ 
C4  H4   0.9800.？ 
C5  H5A  0.9801.？ 
C5  H5B  0.9801.？ 
C5  H5C  0.9801.？ 
C6  C9   1.528(5).？ 
C6  C7   1.533(6).？ 
C6  H6   0.9800.？ 
C7  C8   1.511(6).？ 
C7  H7A  0.9800.？ 
C7  H7B  0.9800.？ 
C8  H8A  0.9801.？ 
C8  H8B  0.9801.？ 
C8  H8C  0.9801.？ 
C9  C14  1.392(5).？ 
C9  C10  1.398(5).？ 
C10 C11  1.386(6).？ 
C10 H10  0.9800.？ 
C11 C12  1.376(6).？ 
C11 H11  0.9800.？ 
C12 C13  1.395(6).？ 
C12 H12  0.9800.？ 
C13 C14  1.402(5).？ 
C14 H14  0.9800.？ 
C20 H20A 0.9801.？ 
C20 H20B 0.9801.？ 
C20 H20C 0.9801.？ 
C21 H21A 0.9801.？ 
C21 H21B 0.9801.？ 
C21 H21C 0.9801.？ 
C22 C23  1.513(5).？ 
C22 H22A 0.9800.？ 
C22 H22B 0.9800.？ 
C23 C24  1.525(5).？ 
C23 C25  1.556(5).？ 
C23 H23  0.9800.？ 
C24 H24A 0.9801.？ 
C24 H24B 0.9801.？ 
C24 H24C 0.9801.？ 
C25 C28  1.523(5).？ 
C25 C26  1.537(5).？ 
C25 H25  0.9800.？ 
C26 C27  1.517(5).？ 
C26 H26A 0.9800.？ 
C26 H26B 0.9800.？ 
C27 H27A 0.9801.？ 
C27 H27B 0.9801.？ 
C27 H27C 0.9801.？ 
C28 C33  1.397(5).？ 
C28 C29  1.400(6).？ 
C29 C30  1.382(6).？ 
C29 H29  0.9800.？ 
C30 C31  1.381(6).？ 
C30 H30  0.9800.？ 
C31 C32  1.395(6).？ 
C31 H31  0.9800.？ 
C32 C33  1.392(6).？ 
C33 H33  0.9800.？ 
loop 
_geom_angle_atom_site_label_1 
_geom_angle_atom_site_label_2 
_geom_angle_atom_site_label_3 
_geom_angle 
_geom_angle_site_symmetry_1 
_geom_angle_site_symmetry_3 
_geom_angle_publ_flag 
C13 O1 H1  116(6)..？ 
C1  N1 C3  113.4(3)..？ 
C1  N1 C2  111.2(3)..？ 
C3  N1 C2  109.4(3)..？ 
C1  N1 H1A 107.5..？ 
C3  N1 H1A 107.5..？ 
C2  N1 H1A 107.5..？ 
C32 O2 H2  127(6)..？ 
C20 N2 C21 110.7(4)..？ 
C20 N2 C22 113.7(3)..？ 
C21 N2 C22 109.6(3)..？ 
C20 N2 H2A 107.5..？ 
C21 N2 H2A 107.5..？ 
C22 N2 H2A 107.5..？ 
N1  C1 H1A 109.5..？ 
N1  C1 H1B 109.5..？ 
H1A C1 H1B 109.5..？ 
N1  C1 H1C 109.5..？ 
H1A C1 H1C 109.5..？ 
H1B C1 H1C 109.5..？ 
N1  C2 H2A 109.5..？ 
N1  C2 H2B 109.5..？ 
H2A C2 H2B 109.5..？ 
N1  C2 H2C 109.5..？ 
H2A C2 H2C 109.5..？ 
H2B C2 H2C 109.5..？ 
N1  C3 C4 114.8(3)..？ 
N1  C3 H3A 108.6..？ 
C4  C3 H3A 108.6..？ 
N1  C3 H3B 108.6..？ 
C4  C3 H3B 108.6..？ 
H3A C3 H3B 107.6..？ 
C5  C4 C3  112.1(3)..？ 
C5  C4 C6  111.9(3)..？ 
C3  C4 C6  110.4(3)..？ 
C5  C4 H4  107.4..？ 
C3  C4 H4  107.4..？ 
C6  C4 H4  107.4..？ 
C4  C5 H5A 109.5..？ 
C4  C5 H5B 109.5..？ 
H5A C5 H5B 109.5..？ 
C4  C5 H5C 109.5..？ 
H5A C5 H5C 109.5..？ 
H5B C5 H5C 109.5..？ 
C9  C6 C7  111.2(3)..？ 
C9  C6 C4  114.0(3)..？ 
C7  C6 C4  113.7(3)..？ 
C9  C6 H6  105.7..？ 
C7  C6 H6  105.7..？ 
C4  C6 H6  105.7..？ 
C8  C7 C6  114.2(4)..？ 
C8  C7 H7A 108.7..？ 
C6  C7 H7A 108.7..？ 
C8  C7 H7B 108.7..？ 
C6  C7 H7B 108.7..？ 
H7A C7 H7B 107.6..？ 
C7  C8 H8A 109.5..？ 
C7  C8 H8B 109.5..？ 
H8A C8 H8B 109.5..？ 
C7  C8 H8C 109.5..？ 
H8A  C8  H8C  109.5..？ 
H8B  C8  H8C  109.5..？ 
C14  C9  C10  118.7(3)..？ 
C14  C9  C6   119.0(3)..？ 
C10  C9  C6   122.2(3)..？ 
C11  C10 C9   119.9(4)..？ 
C11  C10 H10  120.0..？ 
C9   C10 H10  120.0..？ 
C12  C11 C10  121.3(4)..？ 
C12  C11 H11  119.3..？ 
C10  C11 H11  119.3..？ 
C11  C12 C13  119.8(4)..？ 
C11  C12 H12  120.1..？ 
C13  C12 H12  120.1..？ 
O1   C13 C12  118.6(4)..？ 
O1   C13 C14  122.3(4)..？ 
C12  C13 C14  119.0(4)..？ 
C9   C14 C13  121.2(3)..？ 
C9   C14 H14  119.4..？ 
C13  C14 H14  119.4..？ 
N2   C20 H20A 109.5..？ 
N2   C20 H20B 109.5..？ 
H20A C20 H20B 109.5..？ 
N2   C20 H20C 109.5..？ 
H20A C20 H20C 109.5..？ 
H20B C20 H20C 109.5..？ 
N2   C21 H21A 109.5..？ 
N2   C21 H21B 109.5..？ 
H21A C21 H21B 109.5..？ 
N2   C21 H21C 109.5..？ 
H21A C21 H21C 109.5..？ 
H21B C21 H21C 109.5..？ 
N2   C22 C23  114.4(3)..？ 
N2   C22 H22A 108.7..？ 
C23  C22 H22A 108.7..？ 
N2   C22 H22B 108.7..？ 
C23  C22 H22B 108.7..？ 
H22A C22 H22B 107.6..？ 
C22  C23 C24  111.7(3)..？ 
C22  C23 C25  111.3(3)..？ 
C24  C23 C25  111.8(3)..？ 
C22  C23 H23  107.3..？ 
C24  C23 H23  107.3..？ 
C25  C23 H23  107.3..？ 
C23  C24 H24A 109.5..？ 
C23  C24 H24B 109.5..？ 
H24A C24 H24B 109.5..？ 
C23  C24 H24C 109.5..？ 
H24A C24 H24C 109.5..？ 
H24B C24 H24C 109.5..？ 
C28  C25 C26  112.8(3)..？ 
C28  C25 C23  113.7(3)..？ 
C26  C25 C23  111.4(3)..？ 
C28  C25 H25  106.1..？ 
C26  C25 H25  106.1..？ 
C23  C25 H25  106.1..？ 
C27  C26 C25  112.3(3)..？ 
C27  C26 H26A 109.1..？ 
C25  C26 H26A 109.1..？ 
C27  C26 H26B 109.1..？ 
C25  C26 H26B 109.1..？ 
H26A C26 H26B 107.9..？ 
C26  C27 H27A 109.5..？ 
C26  C27 H27B 109.5..？ 
H27A C27 H27B 109.5..？ 
C26  C27 H27C 109.5..？ 
H27A C27 H27C 109.5..？ 
H27B C27 H27C 109.5..？ 
C33  C28 C29  118.2(4)..？ 
C33  C28 C25  119.6(3)..？ 
C29  C28 C25  122.2(3)..？ 
C30  C29 C28  120.1(4)..？ 
C30  C29 H29  120.0..？ 
C28  C29 H29  120.0..？ 
C31  C30 C29  122.0(4)..？ 
C31  C30 H30  119.0..？ 
C29  C30 H30  119.0..？ 
C30  C31 C32  118.4(4)..？ 
C30  C31 H31  120.8..？ 
C32  C31 H31  120.8..？ 
O2   C32 C31  117.4(4)..？ 
O2   C32 C33  122.3(4)..？ 
C31  C32 C33  120.3(4)..？ 
C28  C33 C32  121.1(4)..？ 
C28  C33 H33  119.5..？ 
C32  C33 H33  119.5..？ 
_diffrn_measured_fraction_theta_max     0.775 
_diffrn_reflns_theta_full               75.11 
_diffrn_measured_fraction_theta_full    0.775 
_refine_diff_density_max                0.686 
_refine_diff_density_min                -0.696 
_refine_diff_density_rms                0.072 
实施例13：晶型B的单晶结构分析
将具有0.44×0.40×0.35mm的近似尺寸的根据实施例7-9之一制备的(-)-(1R，7R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-7-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的无色碎块按任意方向固定在玻璃纤维上。使用在Nonius KappaCCD衍射仪上的MoKα 放射线进行初步测定和数据采集。 
对于数据采集的晶胞常量和取向矩阵从使用在5＜θ＜27°范围内的6172个反射的设定角度的最小二乘法修正获得。所述正交晶胞参数及计算体积为：a＝7.0882(3)，b＝11.8444(6)， 
Figure GA20171329200580021661101D00222
Figure GA20171329200580021661101D00223
对于Z＝4及分子量为257.79，所述计算密度为1.15g·cm-3。来自DENZO/SCALEPACK的修正mosaicity为0.68°(＜1中等，＜2差)，这表明是中等的晶体品质。通过ABSEN程序确定所述空间群。从所述系统性存在的： 
h00 h＝2n 
0k0 k＝2n 
00I I＝2n 
以及从随后的最小二乘法修正，确定所述空间群为P212121(编号19)。 
在343±1K的温度下，采集最大2θ值至55.0°的数据。 
在表3中比较了实施例12和13所得到的数据： 
表3：
Figure GA20171329200580021661101D00231
表4中显示了在通常已知的、分子内距离的完全参考的“.cif”-文件中收集的晶型B的数据。 
表4： 
_audit_creation_method      SHELXL-97 
_chemical_name_systematic 
； 
？ 
； 
_chemical_name_common       ？ 
_chemical_melting_point     ？ 
_chemical_formula_moiety    ？ 
_chemical_formula_sum 
′C14 H2 H22 Cl N O′ 
_chemical_formula_weight    257.79 
loop_ 
_atom_type_symbol 
_atom_type_description 
_atom_type_scat_dispersion_real 
_atom_type_scat_dispersion_imag 
_atom_type_scat_source 
′C′′C′  0.0033   0.0016 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′Cl′′Cl′  0.1484   0.1585 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′O′′O′  0.0106   0.0060 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′N′′N′  0.0061   0.0033 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′H′′H′  0.0000   0.0000 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
′H′′H′  0.0000   0.0000 
′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′ 
_symmetry_cell_setting            ？ 
_symmetry_space_group_name_H-M    ？ 
loop_ 
_symmetry_equiv_pos_as_xyz 
′x，y，z′ 
′-x+1/2，-y，z+1/2′ 
′-x，y+1/2，-z+1/2′ 
′x+1/2，-y+1/2，-z′ 
_cell_length_a                     7.0882(3) 
_cell_length_b                     11.8444(6) 
_cell_length_c                     17.6708(11) 
_cell_angle_alpha                  90.00 
_cell_angle_beta                   90.00 
_cell_angle_gamma                  90.00 
_cell_volume                       1483.56(13) 
_cell_formula_units_Z              4 
_cell_measurement_temperature      343(2) 
_cell_measurement_reflns_used      ？ 
_cell_measurement_theta_min        ？ 
_cell_measurement_theta_max        ？ 
_exptl_crystal_description         ？ 
_exptl_crystal_colour              ？ 
_exptl_crystal_size_max            ？ 
_exptl_crystal_size_mid            ？ 
_exptl_crystal_size_min            ？ 
_exptl_crystal_density_meas        ？ 
_exptl_crystal_density_diffrn      1.154 
_exptl_crystal_density_method      ′not measured′ 
_exptl_crystal_F_000               560 
_exptl_absorpt_coefficient_mu      0.244 
_exptl_absorpt_correction_type     ？ 
_exptl_absorpt_correction_T_min    ？ 
_exptl_absorpt_correction_T_max    ？ 
_exptl_absorpt_process_details     ？ 
_exptl_special_details 
； 
？ 
； 
_diffrn_ambient_temperature        343(2) 
_diffrn_radiation_wavelength       0.71073 
_diffrn_radiation_type             MoK\a 
_diffrn_radiation_source           ′fine-focus sealed tube′ 
_diffrn_radiation_monochromator    graphite 
_diffrn_measurement_device_type    ？ 
_diffrn_measurement_method         ？ 
_diffrn_detector_area_resol_mean     ？ 
_diffrn_standards_number             ？ 
_diffrn_standards_interval_count     ？ 
_diffrn_standards_interval_time      ？ 
_diffrn_standards_decay_％            ？ 
_diffrn_reflns_number                3207 
_diffrn_reflns_av_R_equivalents      0.0000 
_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI        0.0554 
_diffrn_reflns_limit_h_min           -9 
_diffrn_reflns_limit_h_max           9 
_diffrn_reflns_limit_k_min           -15 
_diffrn_reflns_limit_k_max           15 
_diffrn_reflns_limit_l_min           -22 
_diffrn_reflns_limit_l_max           22 
_diffrn_reflns_theta_min             5.04 
_diffrn_reflns_theta_max             27.49 
_reflns_number_total                 3207 
_reflns_number_gt                    2527 
_reflns_threshold_expression         ＞2sigma(I) 
_computing_data_collection           ？ 
_computing_cell_refinement           ？ 
_computing_data_reduction            ？ 
_computing_structure_solution        ′SHELXS-97(Sheldrick，1990)′ 
_computing_structure_refinement      ′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′ 
_computing_molecular_graphics        ？ 
_computing_publication_material      ？ 
_修饰的特别细节 
； 
F^2^对所有反射的修饰。加权的R因子WR和间隙公差(fit)S的质量因数基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)仅用于计算R因子(gt)等。并且与选择用于修饰的反射无关。基于F^2^的R因子统计学上约为基于F的R因子的两倍大，且基于ALL数据的R因子甚至更大。 
； 
_refine_ls_structure_factor_coef  Fsqd 
_refine_ls_matrix_type            full 
_refine_ls_weighting_scheme       calc 
_refine_ls_weighting_details 
′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0664P)^2^+0.0700P]where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′ 
_atom_sites_solution_primary      direct 
_atom_sites_solution_secondary    difmap 
_atom_sites_solution_hydrogens    geom 
_refine_ls_hydrogen_treatment     mixed 
_refine_ls_extinction_method      SHELXL 
_refine_ls_extinction_coef        0.033(7) 
_refine_ls_extinction_expression 
′Fc^＊^＝kFc[1+0.001xFc^2^\1^3^/sin(2\q)]^-1/4^′ 
_refine_ls_abs_structure_details 
′Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881′ 
_refine_ls_abs_structure_Flack    -0.03(8) 
_refine_ls_number_reflns          3207 
_refine_ls_number_parameters      167 
_refine_ls_number_restraints      0 
_refine_ls_R_factor_all           0.0598 
_refine_ls_R_factor_gt            0.0440 
_refine_ls_wR_factor_ref          0.1246 
_refine_ls_wR_factor_gt           0.1137 
_refine_ls_goodness_of_fit_ref    1.012 
_refine_ls_restrained_S_all       1.012 
_refine_ls_shift/su_max           0.001 
_refine_ls_shift/su_mean          0.000 
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
Cl   Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2)   Uani 11d... 
O33  O  0.4870(3)  0.0085(2)   0.34428(12) 0.0944(7) Uani 11d... 
H33  H  0.516(4)   0.066(2)    0.329(2)    0.080(10) Uiso 11d  ... 
N6   N  0.5522(3)  0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 11d... 
H6   H  0.471(3)   0.1983(17)  0.7365(13)  0.054(6)  Uiso 11d... 
C1   C  1.1558(4)  -0.0160(3)  0.5596(2)   0.0984(9) Uani 11d... 
H1A  H  1.0962     -0.0753     0.5313      0.148     Uiso 11calc R.. 
H1B  H  1.2620     -0.0460     0.5867      0.148     Uiso 11 calc R.. 
H1C  H  1.1980     0.0419      0.5256      0.148     Uiso 11 calc R.. 
C2   C  1.0168(3)  0.0333(2)   0.61491(17) 0.0746(7) Uani 11d... 
H2A  H  1.0815     0.0871      0.6472      0.090     Uiso 11 calc R.. 
H2B  H  0.9682     -0.0266     0.6469      0.090     Uiso 11 calc R.. 
C3   C  0.8514(3)  0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 11d... 
H3   H  0.9079     0.1455      0.5398      0.070     Uiso 11 calc R.. 
C4   C  0.7395(3)  0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 11d... 
H4   H  0.8312     0.2119      0.6602      0.070     Uiso 11 calc R.. 
C5   C  0.6394(3)  0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 11d... 
H5A  H  0.5415     0.0492      0.6655      0.076     Uiso 11 calc R.. 
H5B  H  0.7293     0.0388      0.7117      0.076     Uiso 11 calc R.. 
C6   C  0.4611(5)  0.0782(3)   0.80888(19) 0.0960(9) Uani 11d... 
H6A  H  0.3594     0.0393      0.7842      0.144     Uiso 11 calc R.. 
H6B  H  0.4128     0.1200      0.8512      0.144     Uiso 11 calc R.. 
H6C  H  0.5524     0.0243      0.8264      0.144     Uiso 11 calc R.. 
C7   C  0.6834(5)  0.2342(3)   0.79430(17) 0.0952(9) Uani 11d... 
H7A  H  0.7907     0.1923      0.8120      0.143     Uiso 11 calc R.. 
H7B  H  0.6200     0.2680      0.8366      0.143     Uiso 11 calc R.. 
H7C  H  0.7246     0.2922      0.7601      0.143     Uiso 11 calc R.. 
C31  C  0.7273(3)  0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 11d... 
C32  C  0.6643(3)  0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani 11d... 
H32  H  0.6984     0.1181      0.4403      0.074     Uiso 11 calc R.. 
C33  C  0.5509(3)  -0.0219(2)  0.41378(14) 0.0679(6) Uani 11d... 
C34  C  0.5050(3)  -0.1291(2)  0.43950(16) 0.0735(7) Uani 11d... 
H34  H  0.4325     -0.1772     0.4097      0.088     Uiso 11 calc R.. 
C35  C  0.5679(4)  -0.1637(2)  0.50977(16) 0.0750(7) Uani 11d... 
H35  H  0.5352     -0.2351     0.5274      0.090     Uiso 11 calc R.. 
C36  C  0.6782(3)  -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 11d... 
H36  H  0.7200     -0.1195     0.6012      0.079     Uiso 11 calc R  .. 
C41  C  0.6029(4)  0.2461(2)   0.59309(16) 0.0802(7) Uani 11d... 
H41A H  0.5030     0.2036      0.5700      0.120     Uiso 11 calc R.. 
H418 H  0.6693     0.2879      0.5549      0.120     Uiso 11 calc R.. 
H41C H  0.5506     0.2975      0.6295      0.120     Uiso 11 calc R.. 
loop_ 
_atom_site_aniso_label 
_atom_site_aniso_U_11 
_atom_site_aniso_U_22 
_atom_site_aniso_U_33 
_atom_site_aniso_U_23 
_atom_site_aniso_U_13 
_atom_site_aniso_U_12 
Cl  0.0707(3)  0.0656(3)  0.0860(4)  0.0046(3)  -0.0013(3)  -0.0128(3) 
O33 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12) 
N6  0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8)  0.0034(9)   0.0149(9) 
C1  0.0675(14) 0.106(2)   0.122(3)   -0.0124(19) 0.0145(15)  0.0174(15) 
C2  0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11) 
C3  0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9)   0.0044(9)   -0.0018(9) 
C4  0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8)   -0.0006(9)  0.0009(8) 
C5  0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10)  0.0092(11)  0.0092(10) 
C6  0.1016(19) 0.100(2)   0.087(2)   0.0228(17)  0.0333(17)  0.0144(17) 
C7  0.0951(18) 0.118(2)   0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18) 
C31 0.0529(9)  0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9)   0.0123(9)   0.0037(9) 
C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9)   0.0078(10)  -0.0083(9) 
C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10)  -0.0135(12) 
C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12)  -0.0161(11) 
C35 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11)  0.0238(14)  -0.0033(12) 
C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10)  0.0129(12)  0.0062(11) 
C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12)  0.0053(14)  0.0239(13) 
_geom_的特别细节 
； 
所有的esds(除了在两个l.s.平面之间的两面角中的esd)都使用全协方差矩阵估算。在估算距离、角度和扭转角的esds时单独考虑晶胞的esds；晶胞参数中esds间的关联仅仅当由晶体对称性对其定义时才使用。近似的(各向同性的)对晶胞esds的处理用于估算涉及l.s.平面的esds。 
loop_ 
_geom_bond_atom_site_label_1 
_geom_bond_atom_site_label_2 
_geom_bond_distance 
_geom_bond_site_symmetry_2 
_geom_bond_publ_flag 
O33 H33 0.76(3).？ 
O33 C33 1.358(3).？ 
N6  H6  0.82(2).？ 
N6  C7  1.481(4).？ 
N6  C6  1.488(3).？ 
N6  C5  1.496(3).？ 
C1  C2  1.505(4).？ 
C2  C3  1.531(3).？ 
C3  C31 1.534(3).？ 
C3  C4  1.546(3).？ 
C4  C5  1.520(3).？ 
C4  C41 1.530(3).？ 
C31 C32 1.381(3).？ 
C31 C36 1.396(3).？ 
C32 C33 1.391(3).？ 
C33 C34 1.387(4).？ 
C34 C35 1.382(4).？ 
C35 C36 1.377(4).？ 
loop_ 
_geom_angle_atom_site_label_1 
_geom_angle_atom_site_label_2 
_geom_angle_atom_site_label_3 
_geom_angle 
_geom_angle_site_symmetry_1 
_geom_angle_site_symmetry_3 
_geom_angle_publ_flag 
H33 O33 C33 118(3)..？ 
H6  N6  C7  104.9(15)..？ 
H6  N6  C6  108.8(16)..？ 
C7  N6  C6  110.7(2)..？ 
H6  N6  C5  107.8(16)..？ 
C7  N6  C5  114.5(2)..？ 
C6  N6  C5  110.0(2)..？ 
C1  C2  C3  112.7(3)..？ 
C2  C3  C31 113.8(2)..？ 
C2  C3  C4  110.8(2)..？ 
C31 C3  C4  113.71(16)..？ 
C5  C4  C4  1111.75(18)..？ 
C5  C4  C3  111.13(17)..？ 
C41 C4  C3  112.08(19)..？ 
N6  C5  C4  114.03(18)..？ 
C32 C31 C36 118.5(2)..？ 
C32 C31 C3  119.66(19)..？ 
C36 C31 C3  121.8(2)..？ 
C31 C32 C33 121.6(2)..？ 
O33 C33 C34 117.5(2)..？ 
O33 C33 C32 123.2(2)..？ 
C34 C33 C32 119.3(2)..？ 
C35 C34 C33 119.3(2)..？ 
C36 C35 C34 121.2(2)..？ 
C35 C36 C31 120.0(2)..？ 
_diffrn_measured_fraction_theta_max     0.977 
_diffrn_reflns_theta_full               27.49 
_diffrn_measured_fraction_theta_full    0.977 
_refine_diff_density_max                0.265 
_refine_diff_density_min                -0.202 
_refine_diff_density_rms                0.061 
实施例14：晶型A和B的拉曼光谱
使用拉曼光谱测定法研究晶型A和B。所使用的拉曼分光计为BrukerRaman FT 100。所述拉曼显微镜为Renishaw 1000系统，20×Obj.，长焦距，二极管激光器785nm。拉曼光谱测定法能够清楚地区分晶型A和B。两种晶型的光谱之间的差异表现在全光谱范围(3200-50cm-1)，但在800-200cm-1范围内的差异最为显著。 
通过拉曼显微术研究了所述样品。两种晶型的光谱也是可区别的。在此，采用的光谱波数范围为2000-100cm-1。 
实施例16：可变温度X-射线粉末衍射实验
进行可变温度X-射线粉末衍射实验，由此从晶型A产生晶型B。在该实验期间，从40到50℃，晶型A转变为晶型B。该结果是可逆的，在较低温度下，晶型B转变为晶型A。 

Claims (25)

1.(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，当使用Cu Kα放射线测量时，该晶形A的X-射线图的数据基本如下表所示：
2.根据权利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其特征在于所述基本晶胞具有单斜晶的形式。
3.制备晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，通过将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，使所述溶液结晶以及分离晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶体。
4.根据权利要求3的制备晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，其特征在于在所述方法进行期间，所述温度保持在+40℃以下。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在所述方法进行期间，所述温度保持在+25℃以下。
6.根据权利要求3的方法，其特征在于通过将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于乙腈，搅拌所述溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及蒸发溶剂使得晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。
7.根据权利要求3的方法，其特征在于在高于室温而不超过80℃的温度下，将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于异丙醇，在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段加入晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种，以及此后将所述混合物冷却到≤15℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在高于65℃而不超过80℃的温度下，将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于异丙醇，在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段加入晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种，以及此后冷却所述混合物到≤15℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，在加入晶种后，将所述混合物冷却到≤10℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，在加入晶种后，将所述混合物冷却至≤5℃。
11.根据权利要求3-10任一项的方法，其特征在于将所得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，任选地加以过滤从而去除任何不溶性残余物以及，任选地在通过蒸发减少溶剂的量之后，使其结晶。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于将所得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于已经在第一步骤中使用的溶剂中。
13.根据权利要求3-10任一项的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤15℃。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤10℃。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤5℃。
16.制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法，其特征在于在24小时至168小时之间将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却至-4℃到-80℃之间的温度。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于所述冷却温度在-10℃到-60℃之间。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述冷却温度在-15℃到-50℃之间。
19.根据权利要求17的方法，其特征在于所述冷却温度在-25℃到-40℃之间。
20.根据权利要求16的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到120小时之间
21.根据权利要求20的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到72小时之间。
22.根据权利要求20的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24小时到48小时之间。
23.制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法，该方法的特征在于：将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐与活性碳一同溶解于乙腈中，加热该溶液到沸点，通过过滤去除活性碳，在40℃以下的温度搅拌该溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶，再将由此得到的晶体溶解在乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。
24.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1所述的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A及至少一种适宜的添加剂和/或辅料。
25.根据权利要求1-2所述的晶形A在制备治疗疼痛或尿失禁的药物中的用途。
CN2005800216611A 2004-06-28 2005-06-27 (-)-(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形 Expired - Fee Related CN1997621B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04015091A EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2004-06-28 Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
EP04015091.4 2004-06-28
PCT/EP2005/006884 WO2006000441A2 (en) 2004-06-28 2005-06-27 Crystalline forms of (-)-(1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1997621A CN1997621A (zh) 2007-07-11
CN1997621B true CN1997621B (zh) 2011-06-15

Family

ID=34925507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800216611A Expired - Fee Related CN1997621B (zh) 2004-06-28 2005-06-27 (-)-(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形

Country Status (27)

Country Link
US (16) US20070213405A1 (zh)
EP (2) EP1612203B1 (zh)
JP (1) JP4990764B2 (zh)
KR (1) KR101096501B1 (zh)
CN (1) CN1997621B (zh)
AR (2) AR049949A1 (zh)
AT (2) ATE368639T1 (zh)
AU (1) AU2005256512B2 (zh)
BR (2) BRPI0512792A (zh)
CA (1) CA2572147C (zh)
CY (2) CY1106929T1 (zh)
DE (2) DE602004007905T2 (zh)
DK (2) DK1612203T3 (zh)
EC (1) ECSP17046065A (zh)
ES (2) ES2291780T3 (zh)
HR (1) HRP20110050T8 (zh)
IL (1) IL180373A (zh)
MX (1) MXPA06014741A (zh)
NO (3) NO338605B1 (zh)
NZ (1) NZ551605A (zh)
PE (1) PE20060372A1 (zh)
PL (2) PL1612203T3 (zh)
PT (2) PT1612203E (zh)
RU (1) RU2423345C2 (zh)
SI (2) SI1612203T1 (zh)
WO (1) WO2006000441A2 (zh)
ZA (1) ZA200700774B (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PT1612203E (pt) * 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
LT2240431T (lt) * 2007-12-07 2017-04-10 Grünenthal GmbH (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenolio kristalinės modifikacijos
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
EP2997965B1 (en) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
US20130116333A1 (en) 2010-05-05 2013-05-09 Ratiopharm Gmbh Solid tapentadol in non-crystalline form
KR102146233B1 (ko) 2010-07-23 2020-08-21 그뤼넨탈 게엠베하 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
BR112013022213A2 (pt) * 2011-03-04 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh administração parenteral de tapentadol
ES2654407T3 (es) 2011-03-04 2018-02-13 Grünenthal GmbH Composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AR096438A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US9599565B1 (en) * 2013-10-02 2017-03-21 Ondax, Inc. Identification and analysis of materials and molecular structures
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
US20160279078A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Gruenenthal Gmbh Stable Formulation for Parenteral Administration of Tapentadol
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
PL3653599T3 (pl) 2016-04-19 2023-03-20 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
EP4240735A1 (en) 2020-11-03 2023-09-13 Nimmune Biopharma, Inc. Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1h-benzoi[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone) as lancl2 modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475B1 (de) * 1994-07-23 1998-02-11 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297679B6 (cs) * 1996-08-14 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
WO2002036542A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
SI1426355T1 (sl) * 2001-09-13 2009-02-28 Kissei Pharmaceutical Kristali hidoksinorefedrinskega derivata
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
PT1612203E (pt) * 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475B1 (de) * 1994-07-23 1998-02-11 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
NO20160914A1 (no) 2007-01-24
HRP20110050T1 (hr) 2011-02-28
DK1612203T3 (da) 2007-12-03
NO343922B1 (no) 2019-07-08
SI1799633T1 (sl) 2011-05-31
ATE496021T1 (de) 2011-02-15
CN1997621A (zh) 2007-07-11
ES2291780T3 (es) 2008-03-01
DE602004007905D1 (de) 2007-09-13
CA2572147A1 (en) 2006-01-05
JP4990764B2 (ja) 2012-08-01
NO20070162L (no) 2007-01-24
RU2007103297A (ru) 2008-08-10
BR122018014454B8 (pt) 2021-07-27
CY1111530T1 (el) 2015-08-05
US20140296346A1 (en) 2014-10-02
US20200385334A1 (en) 2020-12-10
IL180373A (en) 2012-05-31
EP1799633B1 (en) 2011-01-19
BR122018014454B1 (pt) 2019-09-03
NZ551605A (en) 2010-01-29
ZA200700774B (en) 2008-09-25
NO20171103A1 (no) 2007-01-24
US20160122287A1 (en) 2016-05-05
DK1799633T3 (da) 2011-03-28
MXPA06014741A (es) 2007-02-12
AU2005256512A1 (en) 2006-01-05
ECSP17046065A (es) 2018-11-30
US20190062263A1 (en) 2019-02-28
AU2005256512B2 (en) 2011-05-19
US20180230082A1 (en) 2018-08-16
CY1106929T1 (el) 2012-09-26
US20090186947A1 (en) 2009-07-23
PL1799633T3 (pl) 2011-06-30
DE602005026031D1 (de) 2011-03-03
WO2006000441A3 (en) 2006-05-04
US20200102261A1 (en) 2020-04-02
EP1612203B1 (en) 2007-08-01
US20110294898A1 (en) 2011-12-01
PT1799633E (pt) 2011-03-07
NO341239B1 (no) 2017-09-25
SI1612203T1 (sl) 2007-12-31
KR20070039929A (ko) 2007-04-13
NO338605B1 (no) 2016-09-12
PT1612203E (pt) 2007-08-20
US20100160447A1 (en) 2010-06-24
EP1799633A2 (en) 2007-06-27
KR101096501B1 (ko) 2011-12-20
US7994364B2 (en) 2011-08-09
EP1612203A1 (en) 2006-01-04
ATE368639T1 (de) 2007-08-15
WO2006000441A2 (en) 2006-01-05
DE602004007905T2 (de) 2008-05-08
AR049949A1 (es) 2006-09-20
US20210261492A1 (en) 2021-08-26
HRP20110050T8 (en) 2011-03-31
US20070213405A1 (en) 2007-09-13
PL1612203T3 (pl) 2007-12-31
US20140011886A1 (en) 2014-01-09
AR116052A2 (es) 2021-03-25
IL180373A0 (en) 2007-06-03
US20180029976A1 (en) 2018-02-01
BRPI0512792A (pt) 2008-04-08
JP2008504326A (ja) 2008-02-14
CA2572147C (en) 2012-10-30
US20230174458A1 (en) 2023-06-08
ES2359504T3 (es) 2011-05-24
US20170166515A1 (en) 2017-06-15
PE20060372A1 (es) 2006-05-08
US20120302643A1 (en) 2012-11-29
RU2423345C2 (ru) 2011-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1997621B (zh) (-)-(1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形
TR201816159T4 (tr) Bir pürin türevinin kristal formları.
JP2022137223A (ja) セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス
WO2017107972A1 (zh) 一种选择性s1p1受体激动剂的新晶型及其制备方法
CN117417263A (zh) Rad1901-2hcl的多晶型形式
US8664275B2 (en) Crystalline form of Bimatoprost, preparation method and use thereof
CN112423844A (zh) Rad1901-2hcl的多晶型形式
WO2016101867A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
JP3864991B2 (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
WO2016101868A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN1824647B (zh) (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体
JP2006160766A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
JP2006160764A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
CN115427112A (zh) 2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸钾盐
WO2014147641A2 (en) Sitagliptin pterostilbene phosphate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
EP2705021A2 (en) Rasagiline and its pharmaceutically acceptable salts
CN117229180A (zh) 一种布美他尼新晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110615

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee