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CN1993361A - 用于治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的吡咯并三嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的吡咯并三嗪衍生物 Download PDF

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CN1993361A
CN1993361A CNA2005800260347A CN200580026034A CN1993361A CN 1993361 A CN1993361 A CN 1993361A CN A2005800260347 A CNA2005800260347 A CN A2005800260347A CN 200580026034 A CN200580026034 A CN 200580026034A CN 1993361 A CN1993361 A CN 1993361A
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Abstract

本发明涉及新的吡咯并三嗪化合物，含有这样化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物用于预防和/或治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的应用。

Description

用于治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的吡咯并三嗪衍生物
本发明涉及新的吡咯并三嗪化合物，含有这样化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物用于预防和/或治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的应用。
                    发明背景
为了支持尺寸大于1-2mm3的进行性肿瘤的生长，公认肿瘤细胞需要功能性基质、由成纤维细胞构成的支持结构、平滑肌细胞、内皮细胞、胞外基质蛋白质和可溶性因子(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6 Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其本身又刺激宿主细胞分泌补体因子，例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导为肿瘤带来氧和营养物质从而使肿瘤得以生长并提供转移途径的新血管的形成或血管发生。据信，某些以抑制基质形成为目标的治疗能够抑制各种组织类型中的上皮肿瘤的生长(George，D.Semin Oncol，2001.28(5 Suppl 17)，27-33；Shaheen，R.M.，等人，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.，等人.Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于涉及血管发生和肿瘤进行的本质的复杂性和生长因子的多样性，以单一途径为目标的药物其效力是有限的。希望提供抵抗肿瘤用来在宿主基质中诱导血管发生的若干关键信号途径的治疗。这些药物包括PDGF，一种基质形成的有效刺激剂(Ostman，A.and C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)，FGF，一种成纤维细胞和内皮细胞的化学吸引子和有丝分裂原，和VEGF，一种血管形成的有效调节物。
胚胎发育和某些血管原性依赖的疾病中的血管发生和血管形成的主要调节物是血管内皮生长因子(VEGF；也被称作血管渗透性因子，VPF)。VEGF代表由于可变RNA剪接而以同源二聚体形式存在的有丝分裂原同种型家族。据报道VEGF同种型对于血管内皮细胞是高度特异性的(参见Farrara等人.Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人.FASEB J.1999，13，9)。
据报道VEGF表达是由缺氧诱导的(Shweiki等人Nature 1992，359，843)以及由各种细胞因子和生长因子例如白介素-1、白介素-6、表皮生长因子和转化生长因子诱导的。迄今，据报道VEGF和VEGF家族成员结合三种跨膜受体酪氨酸激酶当中的一种或多种(Mustonen等人.J.Cell Biol.，1995，129，895)、VEGF受体-1(也称作flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))、VEGFR-2(也称作包含激酶插入域的受体(KDR))；KDR的鼠类似物称作胎肝激酶-1(flk-1))，和VEGFR-3(也称作flt-4))。已经证明KDR和flt-1具有不同的信号传导性质(Waltenberger等人.J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等人.Oncogene 1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞内经受强烈的配体依赖性酪氨酸磷酸化作用，但是flt-1表现出弱的反应。因此，对于诱导各种VEGF介导的生物学反应来说，与KDR结合据信是关键性的必要条件。
在体内，VEGF在血管形成中起主要作用，并且诱导血管发生和血管渗透。失控的VEGF表达是以异常血管发生和/或高渗透性过程为特征的多种疾病发展的原因。据信，用某些物质调节VEGF介导的信号传递级联，能够提供用于控制异常血管发生和/或高渗透性过程的有用方式。
血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受体(VEGFR2、VEGFR3)不但是肿瘤血管发生而且也是淋巴血管发生的关键调节物。在大多数肿瘤中，VEGF、VEGF-C和VEGF-D是主要在肿瘤生长的过程中，并且通常在显著增高的水平上表达。VEGF表达是由缺氧、细胞因子、肿瘤基因例如ras或者由肿瘤抑制基因的灭活刺激的(McMahon，G.Oncologist 2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell 1993，73，421-424))。
VEGF的生物学活性是通过结合到它们的受体上介导的。VEGFR3(也称作Flt-4)主要是在正常成人组织中的淋巴内皮上表达的。VEGFR3功能是新淋巴管形成所需要的，但是对于已存在的淋巴的维持并非如此。VEGFR3在肿瘤中的血管内皮上也是上调的。最近，已经发现VEGF-C和VEGF-D，VEGFR3的配体是哺乳动物中淋巴血管发生的调节物。由与肿瘤有关的淋巴血管源性因子诱导的淋巴血管发生能够促进新血管长成为肿瘤，使肿瘤细胞进入全身循环。侵入淋巴的细胞能够找到经由胸导管进入血流的路径。肿瘤表达研究已经使得能够使用临床病理学因素直接比较VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达，所述临床病理学因素与原发性肿瘤扩散的能力直接相关(例如淋巴结卷入、淋巴侵袭、继发性转移和无疾病的存活)。在很多实例中，这些研究都证明了淋巴血管源性因子的表达与原发性实体肿瘤转移的能力之间的统计学相关性(Skobe，M.等人.Nature Med.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人.Nature Med.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人.Nature Med.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人.EMBO J.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人.Cancer Res.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人.Blood 2000，96(2)，546-53)。
对于恶性细胞中VEGF的产生来说，缺氧似乎是重要的刺激因素。p38 MAP激酶的活化对于肿瘤细胞响应缺氧的VEGF诱导是必需的(Blaschke，F.等人.Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人.Oral Oncology 2002，38，251-257)。除了通过调节VEGF分泌而卷入血管发生之外，p38 MAP激酶还通过调节胶原酶活性和尿激酶纤溶酶原激活剂表达，来促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人.J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人.Cancer Res.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人.J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人.Exp.Cell Res.2001，271，344-355)。而且，VEGF激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)(Yu，Y.；Sato，D.J.Cell Physiol 1999，178，235-246)。
PDGF是由很多肿瘤以旁分泌方式分泌的基质形成的关键调节物，并且据信促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞的生长，从而促进基质形成和血管发生。PDGF最初被鉴定为是猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.，等人，J Cell Sci Suppl，1985，3，65-76)。生长因子是由被称作A或B链的两条肽链构成的，A或B链在其一级氨基酸序列方面共享60％同源性。所述链是二硫化物交联，以形成由AA、BB或AB同源二聚体或异源二聚体构成的30kDa成熟蛋白质。PDGF是在血小板中以高水平存在的，并且是由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达的。另外，PDGF的产生在低氧状态诸如在血管化不足的肿瘤组织中存在的那些状态下被上调(Kourembanas，S.，等人，KidneyInt，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高亲和力结合PDGF受体，一种1106个氨基酸124kDa跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C.H.，A.Ostman，和L.Ronnstrand，Biochim Biophys Acta，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR是以同源或异源二聚体链的形式存在，所述链在其整个氨基酸序列中具有30％同源性而在其激酶结构域之间具有64％同源性(Heldin，C.H.，等人.Embo J，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit和FLT3。PDGF受体主要是在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞上表达的，并且在中枢神经系统的神经元细胞、肾小球膜细胞、莱迪希细胞和许旺细胞上达到较小的程度。结合受体后，PDGF诱导受体二聚化，并且经历酪氨酸残基的自动磷酸化和反式磷酸化，这增加受体的激酶活性，并且通过SH2蛋白质结合域的激活来促进下游效应器的招募。多种信号传导分子与激活的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTPase激活蛋白)(Soskic，V.，等人.Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过PI-3-激酶的激活，PDGF激活了诱导细胞运动性和迁移的Rho信号途径，并通过GAP的激活，诱导通过p21-ras和MAPK信号途径的激活的有丝分裂发生。
在成人中，据信PDGF的主要功能是促进并提高创伤愈合的速度并维持血管的动态平衡(Baker，E.A.和D.J.Leaper，Wound RepairRegen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon，和H.R.Kim，BiochemBiophys Res Commun，2001.282(3)，697-700)。PDGF在血小板中以高浓度存在，并且是成纤维细胞、平滑肌细胞、中性白细胞和巨噬细胞的有效化学吸引子。除了其在创伤愈合中的作用以外，已知PDGF还有助于维持血管的动态平衡。在新血管的发育过程中，PDGF募集为血管的结构完整所必需的周细胞和平滑肌细胞。PDGF被认为在肿瘤的新血管形成过程中起着类似的作用。由于部分其在血管发生中的作用，PDGF控制胞间液压力，从而通过调节结缔组织细胞与细胞外间质之间的相互作用，来调节血管的渗透性。抑制PDGF活性，可以降低基质的压力，并有助于细胞毒素流入肿瘤，从而改善这些药物的抗肿瘤效果(Pietras，K.，等人.Cancer Res，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.，等人.Cancer Res，2001.61(7)，2929-34)。
PDGF可通过旁分泌或自分泌刺激基质细胞或肿瘤细胞上的PDGFR受体来直接促进肿瘤的生长，或者通过重组以放大或激活受体来促进肿瘤细胞的生长。据假定，通过PDGF对基质形成和诱导血管发生的直接作用，过多表达的PDGF能够转化人黑素瘤细胞和角化细胞(Forsberg，K.，等人.Proc Natl Acad Sci USA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.and N.E.Fusenig，Proc Natl Acad Sci USA，1998.95(3)，1050-5)，不表达PDGF受体的两种细胞类型。在肿瘤表达PDGF而不是受体的结肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中，也观察到这种肿瘤基质的旁分泌刺激(Bhardwaj，B.，等人.Clin Cancer Res，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.，等人.Mod Pathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C.，等人.Am J Pathol，1997，151(2)，479-92；Lindmark，G.，等人.LabInvest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.，等人，Cancer Res，1994，54(20)，5455-63)。在成胶质细胞瘤(Fleming，T.P.，等人.Cancer Res，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.，M.D.Coltrera，和A.M.Gown，Cancer Res，1994，54(2)，560-4)、卵巢癌(Henriksen，R.，等人.Cancer Res，1993，53(19)，4550-4)、前列腺癌(Fudge，K.，C.Y.Wang，and M.E.Stearns，Mod Pathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺癌(Funa，K.，等人.Cancer Res，1990，50(3)，748-53)和肺癌(Antoniades，H.N.，等人，Proc Natl Acad Sci USA，1992，89(9)，3942-6)中，已经报道了肿瘤细胞生长的自分泌刺激，其中大部分已分析的肿瘤既表达配体PDGF又表达受体。受体的配体非依赖的激活被发现达到较小的程度，但是已经在慢性髓细胞单核细胞白血病(CMML)中报道过，其中染色体易位事件在Ets-样转录因子TEL和PDGF受体之间形成融合蛋白。另外，在其中不牵涉c-Kit激活的肠胃基质肿瘤中，已经发现了PDGFR中的活化突变(Heinrich，M.C.，等人，Science，2003，9，9)。
某些PDGFR抑制剂能够干扰肿瘤基质的发育，因而据信抑制肿瘤的生长和转移。
本领域中已经良好地建立了，体外肿瘤细胞增生测定中的活性与临床中抗肿瘤活性之间的联系。例如，紫杉酚(Silvestrini等人.StemCells 1993，11(6)，528-35)、泰索帝(Bissery等人.Anti Cancer Drugs1995，6(3)，339)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman等人.CancerChemother的治疗用途。
细胞通过采取称为染色质的高级复合物来保护其DNA。在有丝分裂和由脱噬作用诱导的细胞死亡过程中，染色质凝聚是明显的，但是染色质解凝聚对于复制、修复、重组和转录是必要的。组蛋白属于牵涉DNA凝聚调节的某些DNA结合蛋白；并且组蛋白尾的转录后修饰在细胞周期过程中发生的动力学凝聚/解凝聚中起着关键的作用。组蛋白H3尾的磷酸化涉及转录和细胞分裂(Prigent等人.J.Cell Science2003，116，3677)。已经报道了多种蛋白激酶可以使组蛋白H3磷酸化，并且这些激酶起信号转导和有丝分裂激酶的作用。
下列文件中已经描述了具有激酶抑制活性的吡咯并三嗪衍生物：US专利申请10/289,010、US专利6,670,357、WO 2001/19828、WO2003/042172、WO 2004/009542、WO 2004/009601、WO 2004/009784和WO 2004/013145。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物
其中
R1选自芳基、苄基、和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个杂环基或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中
(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代，其中X是CH2、O、S或NR1-1，并且其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基，
·硝基，
·氰基，
·(C1-C3)烷硫基，
·三氟甲硫基，
·(C1-C3)烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，和
·苯氧基，其中苯氧基可以任选被0、1或2个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和卤素的取代基取代，
并且
其中苄基可以被0、1、2或3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
R3选自
·羧基，
·甲酰基，
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自氟，氯，羟基，(C1-C6)烷氧基和杂环的基团取代，
·(C3-C6)环烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，所述(C1-C6)烷氧基羰基任选被0、1、2或3个选自氨基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个杂环基取代，其中杂环基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，
·杂环基羰基，所述杂环基羰基任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、环烷基或(C1-C6)烷基取代，(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
b)氨基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
d)芳基氨基，其中芳基氨基可以被0、1或2个独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，
e)杂环基，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基、甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
g)吡啶基氨基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代或被杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基
l)氰基，
·(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：氨基、(C1-C6)烷基氨基和杂环基，其中杂环基可以被0、1、2或3个(C1-C6)烷基取代，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·杂芳基，其中杂芳基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素，0或1个杂环基，0或1个烷基氨基，或0或1个羟基或甲氧基，
b)卤素，
c)氨基，
d)烷基氨基，
e)(C1-C6)烷氧基羰基，和
f)(C3-C6)环烷基，
·杂芳基羰基，所述杂芳基羰基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和卤素的基团取代，
·杂环基，其中杂环基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代；并且
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
或其可药用盐。
根据其结构，本发明化合物可以立体异构形式(对映体、非对映体)形式存在。因此，本发明涉及对映体或非对映体并涉及其各自的混合物。可以用已知方法将所述对映体和/或非对映体的混合物分离为单一的立体异构体。
根据化合物的结构，本发明还涉及化合物的互变异构体。
对于本发明的目的来说，盐是本发明化合物的可药用盐。
化合物(I)的可药用盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
式(I)化合物的可药用盐还包括常用碱的盐，例如碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)，以及由氨或具有1-16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，所述有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
对于本发明目的，溶剂化物是与溶剂分子配位以形成固态或液态复合物的化合物形式。水合物是具体形式的溶剂化物，其中是与水配位。
对于本发明的目的来说，除非另外规定，取代基具有下面的含义：
烷基表示通常具有1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烷基，例证性地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基一般表示通常具有1-6、1-4或1-3个碳原子并且经由氧原子连接的直链或支链烃基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异烷氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”可以同义使用。
烷基氨基表示具有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的氨基，例证性地是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷硫基一般表示具有1-6个碳原子并且经由硫原子连接的直链或支链烃基。非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。
芳基氨基表示具有一个和两个(独立选择的)芳基取代基的氨基，例证性地是苯基氨基。
氨基烷基表示被氨基取代的烷基。非限制性实例包括氨基甲基和氨基乙基。
氨基羰基表示游离酰胺基团。
烷基羰基表示具有烷基取代基的羰基。非限制性实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基和己酰基。
烷基氨基羰基表示具有一个和两个(独立选择的)烷基取代基的氨基羰基(游离酰胺)，例证性地是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷氧基羰基表示具有烷氧基取代基的羰基。其例证性地是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
环烷基表示通常具有3-8或5-7个碳原子的单环环烷基，例证性地是环丙基、环丁基，环戊基、环己基和环庚基。
芳基表示至少在一个环中是芳族的、通常具有6-10个碳原子的单或双环碳环基团，例证性地是苯基和萘基。
杂芳基表示通常具有5-10或5-6个环原子以及最高达5个，在另外的实施方案中最高达4个选自氮、氧和硫的杂原子的单或双环基团，所述单或双环基团至少在一个环中是芳族的。其可以经由环碳原子或环氮原子连接。如果是双环，其中一个环是芳环而另外一个不是芳环，其可以在任何一个环上连接。例证性实例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基、咪唑基，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，3-苯并二氧杂环己烯基、1，4-苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环戊烯基。
杂芳基羰基表示经由羰基碳原子连接的杂芳基残基。
杂环基表示非芳族(即饱和或部分不饱和)单或双环基团，在一个实施方案中是单环基团，其通常具有4-10个或5-8个环原子和最高达3个，在另一个实施方案中是最高达2个选自氮、氧和硫、CO、SO和SO2的杂原子和/或杂基团。如果是双环，其可以是稠合或螺连接的双环。所述双环可以是经由环碳原子或环氮原子连接的。例证性实例是四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、全氢氮杂基。
杂环基羰基表示经由羰基碳原子连接的杂环基残基。
甲基磺酰基表示-S(O)2CH3残基。
卤素或卤代表示选自氟、氯、溴和碘的取代基，在另外的实施方案中是氟和氯。
(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基表示在2或3位上被具有1-3个碳的烷氧基取代的具有2-3个碳的烷氧基，例证性地是2-甲氧基乙氧基(CH3-O-CH2CH2-O-)、3-乙氧基丙氧基(CH3CH2-O-CH2CH2CH2-O-)、2-甲氧基丙氧基(CH3-O(CH3)CHCH2-O-)、2-异丙氧基乙氧基(CH3(CH3)CH-O-CH2CH2-O-)、2-甲氧基-1-甲基乙氧基(CH3OCH2(CH3)CH-O-)或3-丙氧基乙氧基(CH3CH2CH2-O-CH2CH2-O-)。
任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C6)环烷基氨基羰基表示，具有一个(独立选择的)环烷基取代基的氨基羰基(游离酰胺)，该环烷基可任选在氮原子上被(C1-C3)烷基取代，并且独立地在任何可行的碳原子上被1或2个(C1-C3)烷基取代，例证性地是N-环丙基氨基羰基、N-环丙基-N-甲基氨基羰基、N-(2-甲基环丙基)氨基羰基、N-环丁基氨基羰基、N-(2，2-二甲基)环丙基)氨基羰基、环戊基氨基羰基、N-(3-乙基环戊基)氨基羰基、N-环己基氨基羰基、N-环己基-N-乙基氨基羰基、N-(3-丙基环己基)氨基羰基和N-(4，4-二甲基环己基)氨基羰基。
紧跟在键之后的*符号表示分子中的连接点。
或者，虚线(---)是指键经由基团与分子的其余部分连接。
当诸如(C1-C4)一类的前缀用于取代基之前时，其意指各个数目的碳原子，例如在(C1-C4)的情况下是1-4个碳原子。
当一个以上的取代基选自一个组时，选择可以是彼此独立的。除非指出最大数目的取代基，取代可以发生最高达可行取代位置的最高数目，例如对于卤代，可以最高达全卤代水平。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
R1选自苯基和具有5或6个环原子的单环杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个吡咯烷基、0或1个吗啉基、或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代，
·三氟甲硫基；
R2选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
R3选自
·羧基，
·甲酰基，
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自下列的基团取代：氟、氯、羟基、(C1-C6)烷氧基和具有5或6个环原子的单环杂环，
·(C3-C6)环烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，所述(C1-C6)烷氧基羰基任选被0、1、2或3个选自氨基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个羟基或者0或1个具有5或6个环原子的单环杂环基取代，其中杂环基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素或(C1-C6)烷基取代，
·单环杂环基羰基，所述单环杂环基羰基具有5或6个环原子，任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
b)氨基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
e)单环杂环基，所述单环杂环基具有5或6个环原子，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基、甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代或者被具有5或6个环原子的单环杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基，
l)氰基，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·杂芳基，其中杂芳基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个含有5或6个环原子的单环杂环基、0或1个烷基氨基、或者0或1个羟基或甲氧基取代，
b)卤素，
e)(C1-C6)烷氧基羰基，和
f)(C3-C6)环烷基，
·单环杂芳基羰基，所述单环杂芳基羰基具有5或6个环原子，
·单环杂环基，所述单环杂环基具有5或6个环原子，其中杂环基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代；以及
R4选自氢和卤素；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
R1选自苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·环丙基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代；
R2选自氢、氟和氯；
R3选自
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自下列的基团取代：氟、氯、羟基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，
·环丙基羰基，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基，(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个羟基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基取代，其中哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素或(C1-C6)烷基取代，
·杂环基羰基，所述杂环基羰基选自哌嗪基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，所述基团任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基氨基和甲氧基的取代基取代，
e)哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，其中哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基或甲氧基取代，
f)咪唑基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代，或者被具有5或6个环原子的单环杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基，
l)氰基，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基，其中吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个烷基氨基、或者0或1个甲氧基取代，
b)卤素，和
f)(C3-C6)环烷基，
·吡唑基羰基、唑基羰基、异唑基羰基、噻唑基羰基、吡啶基羰基或嘧啶基羰基；并且
R4选自氢和氟；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
R1选自苯基和单环杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个吡咯烷基或吗啉基、或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中
(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·(C1-C3)烷硫基，和
·苯氧基，其中苯氧基可以任选被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基和卤素，
R2选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
R3选自
·羧基，
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自下列的基团取代：氟、氯、羟基、(C1-C6)烷氧基和杂环，
·(C3-C6)环烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：(C3-C6)环烷基、卤素、(C1-C6)烷基氨基、羟基和(C1-C6)烷氧基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个杂环基取代，其中杂环基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，
·杂环基羰基，所述杂环基羰基任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)羟基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
e)杂环基，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基、甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代，或者被杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·单环杂芳基，所述单环杂芳基具有5或6个环原子，其中杂芳基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个杂环基、0或1个烷基氨基、或者0或1个羟基和甲氧基取代，
h)卤素，
i)氨基，
i)烷基氨基，
k)(C1-C6)烷氧基羰基，和
l)(C3-C6)环烷基，
·单环杂芳基羰基，所述单环杂芳基羰基具有5或6个环原子，
·单环杂环基羰基，所述单环杂环基羰基具有5或6个环原子，其中杂环基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代；和
R4是氢或氟；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
R1选自苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素取代，
·(C1-C3)烷氧基，
·卤素，
·三氟甲基，和
·苯氧基，其中苯氧基可以任选被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和卤素；
R2是氢、氟、氯、甲基、乙基或甲氧基；
R3选自
·(C1-C6)烷氧基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自卤素的基团取代，和
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·哌嗪基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；并且
R4是氢；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
R1选自苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，
其中苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·甲基、乙基、丙基或丁基，其中甲基、乙基、丙基或丁基可以被0、1、2或3个氟或氯取代，
·氟或氯，
·三氟甲基，和
·苯氧基，其中苯氧基可以任选被0、1或2个独立地选自下列基团的取代基取代：甲基、乙基、丙基或丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、氟和氯；
R2是氢；
R3选自
·甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基，
·(C1-C4)烷基氨基羰基，其中(C1-C4)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个氟取代，和
·环丙基氨基羰基，所述环丙基氨基羰基任选被甲基、乙基或丙基取代，
·吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；且
R4是氢；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物，
Figure A20058002603400321
其中
R1选自芳基、苄基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以任选被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个吡咯烷基、0或1个吗啉基、或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中
(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代，其中X是CH2、O、S或NR1-1，并且其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基，
·硝基，
·氰基，
·(C1-C3)烷硫基，
·三氟甲硫基，
·(C1-C3)烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，和
·苯氧基
并且
其中苄基可以被0、1、2或3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、烷基和烷氧基；
R3选自
·羧基，
·甲酰基，
·(C1-C6)烷基羰基，其任选被1、2或3个氟取代，
·(C1-C6)烷氧基羰基，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以被0或1个羟基或者0或1个杂环基取代，
·杂环基羰基，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
b)氨基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
d)芳基氨基，其中芳基氨基可以被0、1或2个独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，
e)杂环基，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
g)吡啶基氨基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
·(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：氨基、(C1-C6)烷基氨基和杂环基，其中杂环基可以被0、1、2或3个(C1-C6)烷基取代；
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，其任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，和
·杂芳基，其中杂芳基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
m)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个杂环基、0或1个烷基氨基、或者0或1个甲氧基取代，
n)卤素，
o)氨基，和
p)烷基氨基；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物：
Figure A20058002603400341
其中
R1选自芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代
(C1-C4)烷基，
(C1-C3)烷氧基，
卤素，
三氟甲基，
三氟甲氧基，
(C3-C6)环烷基，
苯基，所述苯基任选被0，1或2个卤素取代，和
Figure A20058002603400351
其中X是CH2、O、S或NR1-1；并且其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基；
R2选自氢、卤素、烷基和烷氧基；
R3选自羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基和杂环基羰基，
其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基和甲基磺酰基，或者R3是(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、杂环基、吡啶基和吡啶基氨基，
其中(C1-C6)烷基氨基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，并且其中杂环基可以任选被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被1或2个甲氧基或吡啶基取代，
并且其中芳基氨基可以任选被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，或者
R3是(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基任选被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氨基、(C1-C6)烷基氨基和杂环基，其中杂环基可以任选被0、1、2或3个(C1-C6)烷基取代；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
其中
R1选自苯基和单或双环杂芳基，所述单或双环杂芳基含有5、6、9或10个环原子和最多至2个选自氮、氧和硫的杂原子，
其中苯基和杂芳基可以被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基、C1-C3)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C6)环烷基、任选被三氟甲基取代的苯基和
Figure A20058002603400361
其中X是CH2、O、S或NR1-1；
其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基；
R2选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基；
R3选自羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基和(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基和甲基磺酰基，或者R3是被氨基、(C1-C6)烷基氨基、吡啶基或5至6元杂环基取代的(C1-C6)烷基，所述5或6元杂环基含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中(C1-C6)烷基氨基可以任选被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基和甲基磺酰基，并且其中杂环基可以任选被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个甲氧基或吡啶基取代，或者
R3是(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基任选被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氨基、(C1-C6)烷基氨基和含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环基，其中杂环基可以任选被0、1、2或3个(C1-C6)烷基取代；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)的化合物，
其中
R1选自
·苯基，所述苯基任选被1-2个选自下列的基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、OCF3、CF3、和
Figure A20058002603400372
其中X是CH2、O、S或NR1-1，其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基，
·吡啶基，所述吡啶基任选被CF3取代，
·吡唑基，所述吡唑基任选被1-2个选自下列的基团取代：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基和苯基，其任选被CF3取代，
·异唑基，所述异唑基任选被(C1-C4)烷基取代，
·嘧啶-4-基，所述嘧啶-4-基任选被(C1-C3)烷氧基取代，
·吲唑基，所述吲唑基任选在N上被(C1-C4)烷基取代；
R2是氢；
R3选自
·CO2R3-1
·CONR3-2R3-3
·-(CH2)mNR3-4R3-5
Figure A20058002603400381
其中X是O或NH，其中X是O或NH，
和
Figure A20058002603400384
m是1、2或3；
n是1、2或3；
p是1、2或3；
q是2或3；
r是2或3；
s是1、2或3；
t是0、1或2；
u是1、2或3；
R3-1是H或(C1-C6)烷基；
R3-2和R3-3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R3-4和R3-5独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R3-6是CF3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，
其中
R3选自其中X是O或NH，
Figure A20058002603400393
其中X是O或NH，和
·氨基羰基或(C1-C6)烷基氨基羰基，所述基团如上面所述被取代；
n是1、2或3；
R5独立地选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基和吗啉代；并且
v是0、1或2；
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物
或其可药用盐。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物，其中R1表示
Figure A20058002603400401
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物，其中R3表示乙氧基羰基。
在另外的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物，其中R3是(C1-C6)烷基氨基羰基，
其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基和甲基磺酰基，并且其中芳基氨基可以任选被1或2个甲氧基或三氟甲基取代。
在另外的实施方案中，本发明提供如本申请操作实施例部分所描述的化合物。
在另外的实施方案中，本发明涉及在生理学条件下能够代谢或水解为式(I)化合物的化合物。这些化合物包括例如酯和酰胺衍生物(其可以分别水解成相应的酸、醇和胺)以及原酸酯和缩醛胺酯(其可以分别水解成相应的酸)、缩醛和半缩醛(其可以水解成相应的酮基衍生物，例如4-氧代嘧啶环部分的氧代基)。
在另外的实施方案中，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物
其中R2、R3和R4具有上面所述含义，
与式(III)异氰酸酯化合物
R1-NCO (III)
或者与式(VI)氨基甲酸酯
R1-NH-C(O)-OPh (VI)反应，
其中R1具有上面所述含义；或者使式(IV)化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上面所述含义，
与式(V)胺反应
R1-NH2 (V)，
其中R1具有上面所述含义。
可以通过下面的合成方案对本发明化合物的制备进行说明。除非另外特别定义，诸如R1至R3一类的取代基符号具有上面所述含义。
在公开的US申请10/289,010(公开号US 2003-0186982 A1)、US专利6,670,357(US申请10/036,293)以及WO 2003/042172、WO2004/009542、WO2004/009601、WO 2004/009784和WO 2004/013145中，也公开了制备吡咯并三嗪的方法，本文将所有这些方法以其整体引用作为参考。
制备本发明化合物的一般方法
本发明式(I)化合物可通过如下面反应方案中描述的简明方法，或者通过本领域技术人员众所周知的方法而由式(II)所示相应的氨基化合物适当地制得。在这些反应方案中，除非另有说明，R1-R3、R3-2、R3-3、R3-4、R4和r的含义与上文描述的相同。
反应方案1描述了通过脲形成标准方法而由式(II)所示相应的氨基化合物制备式(I)化合物的一般方法。在该反应方案中，让式(II)化合物与式(III)异氰酸酯或更优选式(VI)氨基甲酸酯反应，通常是在惰性溶剂中反应，以直接生成式(I)化合物。或者，可首先将式(II)胺用式(VII)氯甲酸酯在惰性溶剂中处理，以提供式(IV)氨基甲酸酯中间体。然后让式(IV)化合物与式(V)胺在惰性溶剂中反应，以提供式(I)化合物。
                    反应方案1
反应方案1方法的一个更具体的实例描述在下面的反应方案2中。在该反应方案中，使用式(II-1)胺[式(II)，其中R3是CO2Et]作为原料，将其与异氰酸酯(III)、氨基甲酸酯(VI)反应或者在两个步骤中依次使用式(VII)和随后式(V)化合物，以生成式(I-1)化合物[式(I)，其中R3是CO2Et]。之后式(I-1)化合物可用作原料来制备如在例如下面的反应方案3中显示的其它式(I)化合物。
                      反应方案2
反应方案3举例说明了从其中R3是CO2Et的式(I-1)化合物开始来制备其中R3是各种取代基的式(I)化合物。例如，在碱或酸水溶液中将(I-1)水解，获得了式(I-2)羧酸化合物。将该酸与式(R3-2)(R3-3)NH胺偶联，生成式(I-3)的酰胺。
将式(I-1)酯用还原剂例如DIBAL还原，获得了式(I-4)的醇。通过标准方法，例如Dess-Martin过碘烷(periodinane)将该醇氧化，生成式(I-5)的醛。通过还原胺化程序将该醛转化成式(I-6)的胺化合物。在该程序中，在乙酸存在下，将式R3-4-NH2伯胺加成到式(I-5)化合物中，中间体亚胺化合物没有分离出来，但是用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠进行选择性还原，以生成式(I-6)的胺。
                      反应方案3
Figure A20058002603400441
在下面的反应方案4中进一步构建式(I-4)的醇，并且在下面的反应方案5中进一步构建式(I-5)的醛。
在反应方案4中，通过标准方法将醇转化成同系的醛，也就是分别使用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯和碱例如吡啶或Et3N将其转化成甲苯磺酸酯和甲磺酸酯，以生成式(I-7)中间体。在极性溶剂例如DMF中将(I-7)与氰化物源例如KCN或NaCN反应，以生成式(I-8)的腈。使用DIBAL进行选择性还原，然后进行水解后处理，生成式(I-9)的醛。通过如在反应方案3中关于制备(I-6)所述的还原胺化程序来将式(I-9)醛转化成式(I-10)化合物[(I)，其中R3是(R3-4)NHCH2CH2-]。
                      反应方案4
将式(I-5)醛用作原料来制备如在下面的反应方案5中显示的另外的式(I)化合物。(I-5)与膦酸酯和强碱例如LiH的Wadsworth-Emmons型反应生成式(I-11)的不饱和酯；通过在乙酸中使用氧化铂催化剂氢化，来将该酯还原成式(I-12)的饱和化合物。将该酯还原成式(I-13)的醇，然后氧化成式(I-14)化合物，这是式(I-5)醛的2-碳同系物。如上面的反应方案3和4中所述，将(I-14)还原胺化，生成式(I-15)化合物[式(I)，其中R3是(R3-4)NHCH2H2CH2-]。
                       反应方案5
Figure A20058002603400461
制备中间体的一般方法
如上所述用作反应方案2中原料的关键中间体(II-1)的制备如下面反应方案6中所示。将式(VIII)的4-硝基肉桂酸酯与式(IX)的异氰化物试剂在强碱例如六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)存在下在非质子溶剂例如THF中反应，以生成式(X)所示取代的吡咯。将(X)在Vilsmeier条件下(例如DMF，POCl3)甲酰化，以生成式(XI)的2-甲酰基吡咯。通过以下方法将醛(XI)转化成式(XII)的腈：与羟基胺盐酸盐反应以形成肟中间体，使用试剂例如乙酸酐将该肟在原位脱水以生成式(XII)的腈。然后使用强碱例如NaH和胺化试剂例如(Ph)2P(O)-O-NH2将式(XII)的腈N-胺化，以生成式(XIII)的N-氨基腈。将(XIII)与甲酰胺[HC(O)NH2]反应，以生成式(XIV-1)的吡咯并三嗪中间体。在最后的步骤中，在THF中使用催化剂例如阮内镍将苯环上的硝基取代基选择性还原，生成中间体(II-1)。使用这些相同还原条件来把如在下面的反应方案8-11中所示制得的通式(XIV)加成化合物转化成相应的式(II)中间体。
                      反应方案6
式(VIII)的肉桂酸酯是商购获得的或者如反应方案7所示制得。在该程序中，使用试剂例如高锰酸钾将式(XV)所示取代的硝基甲苯氧化，生成式(XVI)的相应的酸；使用还原剂例如硼烷将该酸还原成式(XVII)的醇，然后使用试剂例如Dess-Martin过碘烷(periodinane)氧化成式(XVIII)的醛。使用(EtO)2P(O)CH2CO2Et和强碱例如LiH，(XVIII)的Wadsworth-Emmons型反应生成式(VIII)的肉桂酸酯。
                      反应方案7
下面的反应方案8显示了使用中间体(XIV-1)来制备式(II-2)的中间体。让式(XIV-1)化合物与过量甲基格式试剂反应，以生成式(XIX)的叔醇。使用过氧化氢和路易斯酸例如BF3，将该化合物进行氧化重排和水解，生成式(XX)的羟基化合物。将(XX)与式(XXI)所示取代的醇在Mitsunobu条件例如DEAD、TPP下反应，生成式(XIV-2)中间体。如在反应方案6中对描述的用于式(II-1)的制备的描述，在式(XIV-2)中硝基的还原生成式(II-2)中间体[式(II)，其中R3是R’R”N(CH2)rO-，且R”和R’如反应方案8中所述]。
式(II-2)化合物可用于通过反应方案1中描绘的方法制备式(I)化合物[其中R3是式R’R”N(CH2)rO-的基团，且R”和R’如反应方案8中所述]。
                      反应方案8
其中R’、R”独立地选自H和(C1-C6)烷基，或者
R’和R”可以连接在一起以形成5或6元杂环，所述杂环含有另外的N、O或S原子，并且可以任选被(C1-C6)烷基取代
如在下面反应方案9中所示，使用如在反应方案6中所示制得的式(XIV-1)化合物来制备多种式(IV-3)-(XIV-7)的其它中间体。例如，在THF中使用例如DIBAL将式(XIV-1)中的酯基团选择性还原，生成式(XIV-3)化合物。使用标准条件例如在二氯甲烷中使用Dess-Martin过碘烷(periodinane)将醇(XIV-3)氧化成式(XIV-4)的醛。还可以使用例如亚硫酰氯将式(XIV-3)化合物转化成式(XIV-5)的相应的氯化物。使用Ra-Ni将式(XIV-5)中的硝基和氯还原，获得式(II-3)中间体。将式(XIV-5)与式R3-9-OH醇和碱例如氢化钠反应，以生成式(XIV-6)的醚。
                       反应方案9
Figure A20058002603400511
如以下反应方案9中所示，式(XIV-4)化合物还可以用于通过两步骤方法制备式(XIV-7)的腈：与羟基胺盐酸盐和吡啶反应，然后使用乙酸酐将中间体肟脱水。还可以通过以下方法将式(XIV-4)醛转化成式(XIV-8)的异唑中间体：在质子溶剂例如甲醇中，在碱例如碳酸钾存在下，与甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)反应。
                    反应方案10
Figure A20058002603400521
如反应方案11所示，式(XIV-1)的中间体还可以用于制备其它酰胺和杂环化合物。在标准条件下，将(XIV-1)水解成式(XIV-9)的相应的酸，然后使用式R3-11-1-NH2的胺、BOP和碱例如TEA直接转化成式(XIV-11)的酰胺，或者先转化成式(XIV-10)的酰氯，然后将其与式R3-11-1-NH2的胺反应。还通过以下方法将式(XIV-10)的酰氯用于制备式(XIV-12)和(XIV-13)的二唑化合物：1)与肼和原甲酸三甲酯反应，以生成式(XIV-12)的二唑，2)与肼、式R3-11-2-CO2H的羧酸和脱水剂例如POCl3反应，以生成式(XIV-13)所示取代的二唑。
                      反应方案11
然后可按照需要将式(XIV-1)-(XIV-13)的中间体还原，以提供式(II)的相应的氨基化合物，之后获得式(I)化合物。
                      反应方案12
Figure A20058002603400541
其中R’、R”独立地选自H和(C1-C6)烷基，或者
R’和R”可以连接在一起以形成5或6元杂环，所述杂环含有另外的
N、O或S原子，并且可以任选被(C1-C6)烷基取代
                      反应方案13
其中R’、R”独立地选自取代的(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基
还应当理解，原料可商购获得或者通过本领域众所周知的标准方法容易地制得。这样的的方法包括但不限于本文列出的转化方法。
除非另有说明，否则反应通常在惰性有机溶剂其在反应条件下不变化中进行。这些溶剂包括醚，例如乙醚，1，4-二氧杂环己烷或四氢呋喃，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷，烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。还可以使用溶剂的混合物。
反应通常在0℃-150℃，优选0℃-70℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。反应通常在常压的空气或惰性气体(典型地氮气)下进行。
本发明的前药一般可以通过本领域众所周知的常规方法制得。例如，通过在标准条件下将化合物与酰氯或酸酐反应可将羟基转化成酯。通过在标准条件下将化合物与氯甲酸酯反应可将羟基转化成碳酸酯。
本文确定的化合物的盐可以通过分离作为盐酸盐形式的化合物来获得，通过用无水HCl在适宜的溶剂例如THF中的溶液处理游离碱而制得。通常，可以用本领域众所周知的方法，在化合物的最后分离和纯化过程中，原位制备本发明化合物的所需盐。或者，可以通过使纯化的化合物以其游离碱的形式分别与适宜的有机或无机酸反应，并分离出如此形成的盐，来制备所需要的盐。这些方法是常规的，并且对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
另外，在任何上述方法的过程中，本发明化合物上的敏感性或反应性基团可能需要被保护和脱保护。通常，可以用本领域已知的常规方法加上和除去保护基(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999)。
如果用作活性化合物，本发明化合物优选以大体上纯的形式，就是说大体上没有来自合成过程的残余物的形式分离出来。纯度可通过化学或药物学技术人员已知的方法测定(特别参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.1990，Mack Publishing Group，Enolo)。优选地，化合物具有大于99％的纯度(w/w)，如果需要的话，可采用大于95％、90％或85％的纯度。
本发明化合物表现出无法预料的和有用药理学和药物动力学活性谱，因此，可以适宜用作治疗和/或预防人和动物病症的药物。
由于其抗增生特性，本发明化合物可以单独或与其它活性组分联合用于治疗和/或预防哺乳动物高增生性病症。高增生病症介导的适应证是指其发展至少是部分经由增生的病症或状况。
本发明还涉及使用本文描述的化合物或组合物来治疗或预防哺乳动物的高增生性疾病，或者用来制备治疗或预防哺乳动物高增生性病症的药物的方法。所述方法包括向有此需要的患者(或哺乳动物)，包括人，给药有效治疗或预防病症的量的本发明化合物、其可药用盐或酯或组合物。
本发明还涉及将本发明化合物作为预防或化学预防剂，用于预防本文所述的哺乳动物高增生性病症的方法。所述方法包括向有此需要的哺乳动物，包括人，给药有效延迟或减少病症发作的量的本发明化合物或其可药用盐或酯。
高增生性病症包括但不限于实体肿瘤，例如乳房癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
本发明还涉及将本发明化合物作为预防或化学预防剂，用于预防本文所述哺乳动物高增生性病症的方法。所述方法包括向有此需要的哺乳动物，包括人，给药有效延迟或减少病症发作的量的本发明化合物或其可药用盐或酯。
乳癌的实例包括，但不限于，侵入性导管癌、侵入性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括，但不限于，小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
脑癌的实例包括，但不限于，脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括，但不限于，前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括，但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括，但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰管癌、直肠癌、小肠癌和唾腺癌。
泌尿道癌包括，但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。
眼癌包括，但不限于，眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌包括，但不限于，肝细胞癌(有或没有纤维层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆汁管癌)、和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括，但不限于，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非恶性皮肤癌。
头和颈癌包括，但不限于，喉/咽下部/鼻咽/口咽癌，以及唇和口腔癌。
淋巴瘤包括，但不限于，艾滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括，但不限于，软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括，但不限于，急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。
这些病症在人类中是很典型的，并且也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，所述哺乳动物也可以通过给药本发明化合物和/或药物组合物进行治疗。
本申请中所描述的试验是这样的一种方法，通过这种方法可以测定与治疗本文中所确定的病症有关的化合物的活性。
在另外的实施方案中，本发明提供含有至少一种本发明化合物的药物。在另外的实施方案中，本发明提供含有至少一种本发明化合物和一种或多种可药用(药理学上可接的和药用安全的)赋形剂或载体物质例如羟基丙基纤维素的药物，及其作为上述目的应用。
活性组分可以全身和/或局部起作用。就这种目的来说，活性组分可以适宜的方式使用，例如口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、向颊、直肠、经皮、结膜、耳或植入物的方式使用。
对于这些使用途径来说，可以将活性化合物以适宜的使用形式给药。使用形式的概述公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thed.1990，Mack Publishing Group，Enolo。
有用的口服使用形式包括迅速释放活性组分的使用形式和/或改良的形式，例如片剂(非包衣片剂和包衣片剂，例如肠溶性包衣)、胶囊、糖衣片剂、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液、液体和气雾剂。这样的持续释放的药物组合物描述于Part 8，Chapter 91 of Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.1990，Mack Publishing Group，Enolo。
肠胃外使用可以用避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或用包括吸收(肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)方式进行。有用的肠胃外使用形式包括注射和输注溶液、悬液、乳液、冻干物和无菌粉末形式的制剂。这样的肠胃外药物组合物描述于Part 8，Chapter84 of Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.1990，MackPublishing Group，Enolo。
在一个实施方案中，本发明涉及静脉内(i.v.)使用活性化合物，例如以推注注射(即作为单一剂量，例如每个注射器)、短时间输注(例如最多一小时)或长时间输注(例如超过一小时)方式。使用也可以通过间歇给药进行。使用的量可以根据状况而变化，通常推注注射为0,5-30或1-20ml，短时间输注为25-500或50-250ml，长时间输注为50-1000或100-500ml。
使用形式必需是无菌或没有致热原。使用形式可以基于含水溶剂或含水溶剂与有机溶剂的混合物。实例是乙醇，聚乙二醇(PEG)300或400，含有环糊精或乳化剂例如卵磷脂、Pluronic F68、SolutolHS15或Cremophor的水溶液。水溶液是优选的。
对于静脉内使用来说，溶液通常是等张的和euhydric，例如pH为3-11、6-8或约7.4。
玻璃或塑料容器可以用作i.v.溶液的包装，例如橡胶密封的小瓶。它们可以含有液体体积1-1000或5-50ml。可以从小瓶直接抽取溶液以将其使用于患者。对于这种目的来说，以固体形式(例如冻干物)提供活性化合物，并在即将给药前把溶剂加到小瓶中将活性化合物溶解可能是有利的。
用于输注的溶液可以方便地包装在由玻璃或塑料制成的容器中，例如瓶子或像袋子一类的可折叠容器。它们可以含有液体体积1-1000或50-500ml。
适合于其它使用途径的形式包括例如吸入药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)，鼻滴剂/溶液，喷雾剂；向舌、舌下或向颊给药的片剂或胶囊，栓剂，耳和眼制剂，阴道胶囊，含水悬液(洗剂、摇晃混合剂)，亲脂性悬液，软膏，乳膏，乳状液，糊剂，扑粉或植入物。
可以用本身已知的方法将活性组分转变成所列举的使用形式。这使用惰性无毒可药用赋形剂进行。这些特别包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成或天然的生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素例如氧化铁)或口味和/或气味矫味剂。
对于人使用来说，在口服给药的情况下，推荐给药剂量0.001-100mg/kg或0.01-20mg/kg。在肠胃外给药例如静脉内或经由粘膜经鼻、向颊或吸入给药的情况下，推荐使用剂量0.001-0.60mg/kg，特别是0.01-30mg/kg。
尽管如此，在某些情况下有必要改变上面所述的量，即随体重、使用途径、个体对活性组分的表现、制剂的方式和使用的间隔时间而变化。例如，在某些情况下使用低于上述的最小量就足够了，而在其它情况下则需要超出所述的上限。在使用较大量的情况下，将其分成多个日单一剂量是适当的。
下面试验和实施例中的百分比，除非另外说明，是以重量计的；份数是以重量计的。对于液体/液体溶液所报道的溶剂比例、稀释比例和浓度分别以体积为基础。
A.实施例
一般制备方法
除非另有说明，术语“减压浓缩”是指在约15mm Hg使用Buchi旋转蒸发仪。
薄层色谱(TLC)是在Whatman预涂布的以玻璃为基底的硅胶60AF-254 250μm平板上进行的，通过一种或多种以下技术来进行平板的显形：(a)紫外线照射，(b)暴露于碘蒸汽，(c)把平板浸泡在10％磷钼酸在乙醇中的溶液，然后加热，和/或(d)把平板浸泡在硫酸铈溶液中，然后加热。柱色谱法(快速色谱法)是用230-400目EM Science硅胶进行的。
“摇动器滑动(shaker block)”是指以150-180的速度使用得自J-Kem Scientific的BTS3000型摇动器。
质子(1H)核磁共振(NMR)光谱是用Varian 400 Mercury Plus(400MHz)光谱仪测定的，使用Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)来作为标准。碳(13C)NMR光谱是用Varian 400 Mercury Plus(400MHz)(100MHz)光谱仪测定的，使用溶剂(CDCl3δ77.0；d3-MeOD；δ49.0；d6-DMSOδ39.5)作为标准。
用于鉴定的HPLC-电子喷雾质谱(HPLC ES-MS)是用装配有设定在254nm的可变波长检测器的Gilson HPLC系统、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)和具有电子喷雾离子化的Finnigan LCQ离子捕获质谱仪获得的。根据源中离子的数目使用可变离子时间从120到1200amu扫描光谱。洗脱剂是A：含有0.02％TFA的2％乙腈水溶液，和B：含有0.018％TFA的2％乙腈水溶液。从10％B到95％B用3.5分钟以1.0mL/分钟的流速进行梯度洗脱，其中最初保持0.5分钟，最后在95％B保持0.5分钟。总的运转时间为6.5分钟。
在需要时，制备高效液相色谱(HPLC)使用装配有Gilson 322泵和设定在254nm的Gilson UV-VIS-155检测器的Gilson 215 LiquidHandler或具有设定在220nM的Shimadzu SPD-10A检测器的Shimadzu LC-8A泵上进行，二者都装配有YMC Pac ProC18柱(150×20mm)。洗脱剂A是含有0.01％三氟乙酸的乙腈，洗脱剂B是含有0.01％三氟乙酸的水。通常，从10％A/90％B到90％A/10％B用15-25分钟运行梯度洗脱。收集需要的级分，真空除去溶剂，获得了最终的化合物，为三氟乙酸盐。
使用手性柱的HPLC可用于分离对映体。分析条件在ShimadzuHPLC上使用Chiralcel OD-H(4.6×150mm)柱。30％洗脱剂A＝己烷(0.1％Et3N)和70％洗脱剂B＝1∶1 MeOH-EtOH(0.1％Et3N)，15分钟，流速为1.0mL/分钟，通过UV在235nm检测。制备条件在Gilson215 HPLC上使用Chiralcel OD(20×150mm)柱。30％洗脱剂A＝己烷(0.1％Et3N)和70％洗脱剂B＝1∶1 MeOH-EtOH(0.1％Et3N)，15分钟，流速为1.0mL/分钟，通过UV在235nm检测，每次注射使用约75mg材料。
RPMI生长培养基得自GIBCO。
IUPAC命名是使用得自Advanced Chemistry Development(U.S.A.)的ACD/Name Version 7.0产生的。
缩写和首字母组合
1H-NMR     质子核磁共振光谱
31P-NMR    磷-31核磁共振光谱
AcOH       乙酸
(Ac)2O    乙酸酐
abs        无水
aq         含水
ap         大约
atm        大气压
br         宽
BOP        六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)
Bu         丁基
ACN        乙腈
Ac2O      乙酸酐
AcOH       乙酸
Celite   得自Celite Corp.的硅藻土商标
CD3CN     乙腈-d3
CD3OD     甲醇-d4
d          双峰
DCE        二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
dd         双双峰
DIBAL      氢化二异丁基铝
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
DMSO-d6   二甲亚砜-d6
equiv      当量(s)
ES-MS      电子喷雾质谱
Et3N      三乙胺
Et2O      乙醚
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
FBS        胎牛血清
g          克
h          小时
HPLC       高效液相色谱法
Hz         赫兹
J          NMR偶合常数
L          升
LCMS       液相色谱-质谱
LHMDS      六甲基二硅基胺基锂
M          摩尔浓度
Me         甲基
MeOH       甲醇
mg         毫克
MHz        兆赫兹
min        分钟
mL         毫升
mmol       毫摩尔
MPLC       中压液相色谱法
MS         质谱
Ms         甲磺酰基
N          当量的(标准的)
nM         纳摩尔
Pr         丙基
py-BOP     六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷
q          四重峰
Ra-Ni      阮内镍
Rf        TLC保留因子
Rochelle’s salt  酒石酸钾钠
RPMI       Roswell Park Memorial Institute
RT         保留时间
rt         室温
s          单峰
t          三重峰
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱
TosMIC     甲苯磺酰基甲基异氰化物
TPP        三苯基膦
Ts         对甲苯磺酰基
v/v        体积/体积比
v/v/v      体积/体积/体积比
μL        微升
μm        微米
制备中间体
中间体A：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
步骤1：制备4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向冷却至-77℃的1M六甲基二硅基胺基锂在THF中的溶液中(102.4mL，102.4mmol)用30分钟滴加1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲苯(20.0g，102.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。将溶液搅拌另外15分钟，然后用1小时滴加(2E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(22.66g，102.4mmol)在THF(250mL)中的溶液。将反应用17小时温热至室温。把饱和NaHCO3水溶液(200mL)加到反应混合物中，继之加入EtOAc(500mL)。把溶液移至分液漏斗，分离有机层并用H2O(100mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×150mL)反萃取。收集合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩到硅胶上，并通过柱色谱法进行纯化(100％CH2Cl2至95∶5v/v CH2Cl2-EtOAc)，获得16.65g上面的化合物，为橙/黄色固体(63.98mmol，产率62％)。
                                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.19 to 8.15(m，2H)，7.76至7.73(m，2H)，7.57至7.56(m，1H)，7.22至7.21(m，1H)，4.18至4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS RT＝2.90min；TLC Rf＝0.47(95∶5v/v CH2Cl2-EtOAc).
步骤2：制备5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向DCE(100mL)的溶液中加入在冰-盐浴中冷却的DMF(14.96mL，194.4mmol)。在缓慢加入POCl3(18.12mL，194.4mmol)时白色沉淀物形成。把溶液温热至室温同时剧烈搅拌30分钟。把浆液在冰-盐浴中再冷却。加入4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(46.00g，176.8mmol)在DCE(500mL)中的悬浮液。将反应进行1小时同时在冰-盐浴中冷却，然后用17小时温热至室温。把乙酸钠(79.75g，972.2mmol)在水(600mL)中的混合物加到反应中，并将溶液在80℃加热1小时。冷却至室温，把溶液移至分液漏斗，分离有机层，同时用CH2Cl2(2×150mL)反萃取水层。收集合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干。将粗产物在甲苯(2L)中加热至回流，并向热溶液中加入己烷(200mL)。使溶液缓慢冷却，并且在随后的2天里形成结晶。收集结晶，用Et2O(500mL)洗涤，并真空干燥，获得25.53g上面的化合物，为金黄色针状物(88.57mmol，产率50％)。
         1H-NMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.25to 8.22(m，2H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74至7.71(m，2H)，4.12至4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15至1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS RT＝2.75min；TLC Rf＝0.16(95∶5v/v CH2Cl2-EtOAc).
步骤3：制备5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向吡啶(400mL)的溶液中加入5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(24.55g，85.17mmol)，继之加入羟基胺盐酸盐(6.51g，93.7mmol)。将溶液在室温搅拌2小时，加入乙酸酐(17.68mL，187.4mmol)，并将溶液加热到80℃17小时。冷却至室温，将反应混合物在真空中部分浓缩，然后用EtOAc(300mL)和H2O(300mL)稀释。把溶液移至分液漏斗，分离有机层，同时用EtOAc(2×100mL)反萃取水层。收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干。然后将粗产物用CH2Cl2-Et2O(1∶1v/v，300mL)研制。收集固体，用Et2O(150mL)洗涤，并真空干燥，获得18.94g上面的化合物，为蓬松状白色固体(66.40mmol，产率78％)。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ13.24(br s，1H)，8.30至8.27(m，2H)，7.92(s，1H)，7.74至7.71(m，2H)，4.16至4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18至1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS RT＝2.97min；TLC Rf＝0.20(95∶5v/v CH2Cl2-EtOAc).
步骤4：制备(氨基氧基)(二苯基)氧化膦
向在冰盐浴中冷却的羟基胺盐酸盐(15.86g，228.2mmol)在H2O(35mL)中的混合物中加入7.1N NaOH(27.4mL，194.4mmol)，继之加入1，4-二烷(100mL)。把溶液剧烈搅拌15分钟，然后加入氯代二苯基氧化膦(20.00g，84.52mmol)在1，4-二烷(100mL)中的溶液。将溶液再搅拌15分钟，白色沉淀物形成并将其过滤。把固体悬浮于0.25N NaOH(250mL)同时在冰盐浴中搅拌1小时。然后收集固体，用H2O(100mL)洗涤，真空下彻底干燥，获得7.09g上面的化合物，为白色粉末(30.4mmol，产率36％)。
                                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72至7.67(m，4H)，7.50至7.40(m，6H)；31P-NMR(DMSO-d6)δ23.11(br s，1P).
步骤5：制备1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure A20058002603400671
向DMF(625mL)的溶液中加入5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(17.97g，63.00mmol)，继之加入NaH在矿物油(3.02g，75.59mmol)中的60％分散液。将溶液在室温搅拌15分钟，然后加入(氨基氧基)(二苯基)氧化膦(17.63g，75.59mmol)，并将溶液加热到80℃17小时。冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，继之加入EtOAc(400mL)。把溶液移至分液漏斗，分离有机层，同时用EtOAc(2×200mL)反萃取水层。收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干。然后将粗产物用CH2Cl2-己烷(1∶1v/v 400mL)研制。收集固体，用己烷(100mL)洗涤，真空下干燥，悬浮于EtOAc，将其加热回流15分钟，然后过滤。把滤液真空浓缩，然后在真空下干燥，获得14.15g上面的化合物，为黄色粉末(47.12mmol，产率75％)。
                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29至8.27(m，2H)，7.73(s，1H)，7.71至7.69(m，2H)，6.71(br s，2H)，4.14至4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，1.17至1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS RT＝2.91min；TLC Rf＝0.30(95∶5v/vCH2Cl2-EtOAc).
步骤6：制备本标题化合物
向甲酰胺(74.9mL，1.88mol)溶液中加入1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(14.15g，47.12mmol)。将溶液加热至195℃2小时，然后用17小时冷却至室温。收集结晶固体，用EtOAc(2×100mL)然后用H2O(100mL)洗涤。将固体真空下干燥，获得10.20g上面的化合物，为青铜色结晶固体(31.16mmol，产率66％)。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27至8.25(m，2H)，8.20(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.66至7.64(m，2H)，5.52(br s，1H)，4.10至4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，1.11至1.07(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝328；LCMS RT＝2.51min；TLC Rf＝0.20(3∶1v/v CH2Cl2-EtOAc).
中间体B：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
把阮内镍加到含有20mL无水EtOH的烧瓶中。将催化剂用无水EtOH(3×20mL)研制。把4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(4.0g，12.2mmol)在无水EtOH(600mL)/THF(200mL)中的悬浮液加到含有催化剂的烧瓶中。把烧瓶抽真空并再充以氢气(3×)，然后将反应置于氢气氛下(1atm)并在室温搅拌过夜。将反应通过Celite垫过滤，并用大量的EtOH/THF(3∶1)洗涤，获得3.60g上面的化合物，为褐色固体(产率96％)。
  1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，8.04(br s，2H)，7.88(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，2H)，5.31(br s，2H)，4.07(q，J＝7.4Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝298；LCMS RT＝1.64min；TLC Rf＝0.30(丙酮/CH2Cl2 1∶3).
中间体C：制备4-氨基-5-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
在-40℃向搅拌着的中间体B(1.0g，3.4mmol)在THF(33mL)中的溶液中加入吡啶(0.33mL，4.0mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(0.42mL，3.4mmol)。沉淀出一些固体。将混合物在室温搅拌2小时。然后再加入氯甲酸苯酯(0.02mL，0.10mmol)，并将混合物在室温再搅拌半小时。把反应过滤，用水(3×5mL)和EtOAc-己烷(9∶1v/v)(3×5mL)洗涤，获得上面的化合物，为淡黄色固体(600mg，43％)。将滤液真空浓缩，并进一步用柱色谱法进行纯化(30∶70∶1-80∶20∶1v/v/v EtOAc-己烷-NH4OH)，获得更多的本标题化合物(570mg，40％)。
                                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46至7.39(m，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29至7.21(m，3H)，5.07(br s，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝418；LCMS RT＝2.81min.
中间体D：制备4-氨基-5-(4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603400701
用4-硝基氯甲酸苯酯代替氯甲酸苯酯，将用于制备中间体C的方法用来制备本标题化合物。
                 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，2H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝463；LCMS RT＝3.29min.
中间体E：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603400702
向中间体C(210mg，0.45mmol)在THF∶DMF 4∶1(8mL)中的悬浮液中加入Et3N(0.20mL，1.4mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.18mL，1.36mmol)。将混合物在室温搅拌，直到反应完成为止，此时将反应蒸发至干，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，获得产物，为黄色固体(80mg，35％)。
                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.97(d，J＝4.0Hz，1H)，8.62(d，J＝12.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.6-7.3(m，5H)，4.10(q，J＝8.0Hz，2H)，1.11(t，J＝8.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝503；LCMS RT＝3.50min；TLC Rf＝0.40(3∶1v/v CH2Cl2-丙酮).
中间体F：制备N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
步骤1：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
向THF(8.0mL)溶液中加入中间体E(80.0mg，0.16mmol)，继之加入DIBAL(0.8mL，0.8mmol，1.0M在THF中的溶液)。将反应在室温进行搅拌，同时分三批加入DIBAL(2.4mL，2.4mmol，1.0M在THF中的溶液)直到HPLC指示反应完成为止。将反应用EtOAc稀释，并用饱和罗谢尔盐水溶液中止。用EtOAc(4×)萃取反应。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗油状物，将其通过HPLC(10-90％ACN/H2O)进行纯化，获得黄色固体(40.0mg，55％)。
           1H-NMR(CD3CN)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.42-7.32(m，4H)，4.50(s，2H)；MS[M+H]+＝461；LCMS RT＝2.87min.
步骤2：制备本标题化合物
把N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(40.0mg，0.09mmol)溶解于THF(5.0mL)中，并向其中加入Dess-Martin过碘烷试剂(44.0mg，0.10mmol)。将反应在室温进行搅拌，直到HPLC指示反应完成为止。将反应用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3/Na2S2O3 1∶1(3×)水溶液洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗油状物，将其通过HPLC(10-90％ACN/H2O)进行纯化，获得黄色固体(35.0mg，88％)。
                                                                   1H-NMR(CD3OD)δ9.76(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；MS[M+H]+＝459；LCMS RT＝2.95min.
中间体G：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
Figure A20058002603400721
向中间体E(720.0mg，1.433mmol)在5mL MeOH和3mL THF中的溶液中加入1M NaOH(3.58mL，3.58mmoL)，并将反应在60℃搅拌12小时。把反应混合物冷却，并在CHCl3和pH2硫酸盐缓冲液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得褐色固体(623mg，92％产率)。
                                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ12.17(bs，1H)，9.34(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，8.07(3，1H)，8.0(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，5.0(bs，1H)；MS[M+H]+＝475.2；LCMSRT＝2.56min，TLC Rf＝0.26(1∶1∶0.02v/v/v THF∶CH2Cl2∶MeOH).
中间体H：制备3-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]丙酸乙酯
步骤1：制备[4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲醇
Figure A20058002603400732
向THF(10mL)溶液中加入中间体A(500mg，1.53mmol)，继之加入DIBAL(3mL，3mmol，1.0M在甲苯中的溶液)。将反应在室温搅拌1小时。加入另外的DIBAL(1.5mL，1.5mmol，1.0M在甲苯中的溶液)，并在室温再搅拌1小时。用EtOAc稀释反应，并用饱和罗谢尔盐水溶液中止。用EtOAc(4×)萃取反应。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗固体(435mg，100％)，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
             1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，2H)，5.07(t，J＝5.5Hz，1H)，4.38(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝286；LCMS RT＝0.59min.
步骤2：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛
Figure A20058002603400741
向THF(80mL)溶液中加入4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲醇(435mg，1.53mmol)，继之加入Dess-Martin过碘烷试剂(4mL，1.89mmol，15％wt在CH2Cl2中的溶液)。将反应在室温进行搅拌，直到HPLC指示反应完成为止(5小时)。用EtOAc稀释反应，并用饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1∶1v/v)(3×)洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗黄色固体(433mg，100％)，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.39(s，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；MS[M+H]+＝284；LCMS RT＝2.48min.
步骤3：制备(2E)-3-[4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]丙烯酸乙酯
Figure A20058002603400751
在N2气氛下向氢化锂(68mg，4.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入膦酰基乙酸三乙酯(498mg，2.22mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，并向反应混合物中加入4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛(433mg，1.53mmol)在THF(15ml)中的浆液。将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，缓慢加入NaHCO3水溶液，继之加入EtOAc。收集有机层，用EtOAc(2×)反萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗黄色固体，将其用柱色谱法进行纯化(10∶90-90∶10v/v EtOAc-己烷)，获得本标题化合物(480mg，89％)。
                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.42(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝16Hz，1H)，6.36(d，J＝16Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝354；LCMS RT＝3.12min.
步骤4：制备本标题化合物
在N2气氛下把PtO2(16mg，0.070mmol)在乙酸(0.5ml)中的悬浮液加到(2E)-3-[4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]丙烯酸乙酯(144mg，0.408mmol)在乙酸(2ml)中的悬浮液中。将烧瓶抽真空，再充以氢气(3×)，并将反应在氢气氛下(1atm)进行1天。再加入在乙酸(0.5ml)中的PtO2(50mg，0.22mmol)，并将反应在氢气氛下再进行1天。将反应通过硅藻土垫过滤，并用MeOH洗涤。将其蒸发至干，用EtOAc稀释，并用Na2CO3水溶液洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发至干，获得上面的化合物，为黄色固体(120mg，产率90％)。
                                                       1H-NMR(CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.47(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，4.06(q，J＝7.8Hz，2H)，2.82(t，J＝7.8Hz，2H)，2.48(t，J＝7.7Hz，2H)，1.18(t，J＝7.8Hz，3H)；MS[M+H]+＝326；LCMS RT＝1.20min.
中间体I：制备N-{4-[4-氨基-6-(3-氧代丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603400761
步骤1：制备[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯
Figure A20058002603400762
于室温向2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(3.00g，16.7mmol)在THF(80mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(2.71mL，33.5mmol)，继之加入氯甲酸苯酯(3.15mL，25.1mmol)。沉淀出一些固体。将混合物在室温搅拌过夜。把水加到反应中，并将其用EtOAc萃取。将有机溶液用水(2×)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，并通过柱色谱法进行纯化(10∶90-30∶70v/v EtOAc-己烷)获得本标题化合物(3.1g，62％)。
                     1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(br s，1H)，8.15(d，J＝7.1Hz，1H)，7.59至7.47(m，2H)，7.46至7.38(m，2H)，7.30至7.20(m，3H)；TLC Rf＝0.39(9∶1v/v己烷-EtOAc).
步骤2：制备3-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)丙酸乙酯
Figure A20058002603400771
向THF(2.0mL)溶液中加入中间体H(80mg，0.25mmol)，继之加入[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(74mg，0.25mmol)和三乙胺(34μL，0.25mmol)。将反应在0℃进行搅拌，并缓慢温热至室温并保持过夜。把溶液真空浓缩至干，然后用柱色谱法进行纯化(5∶95-50∶50v/v EtOAc-己烷)，获得本标题化合物(66mg，50％)。
                                                1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.40至7.31(m，4H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝531；LCMS RT＝3.29min.
步骤3：制备N-{4-[4-氨基-6-(3-羟基丙基)吡咯并[2，1-f)[1，2，4]三嗪-5-基]苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
向THF(6mL)溶液中加入3-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)丙酸乙酯(62mg，0.12mmol)，继之加入DIBAL(0.6mL，0.6mmol，1.0M在甲苯中的溶液)。将反应在室温搅拌1小时。再加入DIBAL(1.2mL，1.2mmol，1.0M在甲苯中的溶液)，并在室温再搅拌1小时。将反应用EtOAc稀释，并用饱和罗谢尔盐水溶液中止。用EtOAc(4×)萃取反应。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发至干，获得粗黄色固体(56mg，98％)，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.38至7.31(m，4H)，3.50(t，J＝7.1Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，1.77至1.65(m，2H)；MS[M+H]+＝489；LCMSRT＝2.50min.
步骤4：制备本标题化合物
向THF(5mL)的溶液中加入N-{4-[4-氨基-6-(3-羟基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(55mg，0.11mmol)，继之加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)试剂(0.29mL，0.14mmol，15％wt在CH2Cl2中)。将反应进行搅拌，直到HPLC指示反应完成为止(2小时)。将反应用EtOAc稀释，并用NaHCO3/Na2S2O31∶1水溶液(3×)洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，获得粗黄色固体(53mg，96％)，将其直接进行使用无需进一步纯化。
                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.98(s，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.62至7.28(m，6H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)；MS[M+H]+＝487；LCMS RT＝2.62min.
中间体J：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
步骤1：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
向DCE(5mL)溶液中加入中间体B(300mg，1.01mmol)，继之加入2-氯-1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(0.32mL，2.12mmol)。将反应在N2气氛下于室温搅拌1小时，然后把2N HCl水溶液(0.50mL，1.01mmol)加入反应中，继之加入DMF(5mL)。将溶液在80℃加热1小时。冷却至室温，将溶液用EtOAc稀释，移至分液漏斗，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc反萃取水层。收集合并的有机层，干燥，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(95∶5v/vCH2Cl2-MeOH)。将含有产物的所得级分浓缩并用CH2Cl2和己烷研制。将产物过滤并真空干燥，获得408mg上面的化合物，为白色固体(0.79mmol，产率78％)。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39至7.36(m，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝519；LCMS RT＝3.58min；TLCRf＝0.26(95∶5v/v CH2Cl2-MeOH).
步骤2：制备本标题化合物
向MeOH(20mL)和THF(50mL)的溶液中加入4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(381mg，0.73mmol)，继之加入1N NaOH水溶液(7.34mL，7.34mmol)。然后使反应在N2气氛下于60℃加热17小时。冷却至室温，将溶液部分旋转蒸发，然后用1N HCl(7.34mL，7.34mmol)处理。收集形成的沉淀物并用水洗涤，获得324mg上面的化合物，为白色固体(0.66mmol，产率90％)。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ12.29(br s，1H)，9.75(s，1H)，8.69(s，1H)，8.63(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，5.05(br s，1H)；MS[M+H]+＝491；LCMS RT＝3.15min；TLC Rf＜0.1(5∶4∶1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
中间体K：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
将中间体A(1.04g，3.18mmol)在EtOH(10mL)、THF(5mL)和1N NaOH(5.56mL，5.56mmol)中的悬浮液在80℃搅拌6小时。将该均匀溶液冷却至室温，并且滴加1N HCl(5.56mL)进行处理。将反应真空浓缩，并将所得固体用水研制，获得上面的化合物，为棕褐色固体。
            MS[M+H]+＝300.2；LCMS RT＝1.37min.
中间体L：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(叔丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400811
步骤1：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
向甲苯(10mL)溶液中加入2M在己烷(1.37mL，2.75mmol)中的三甲基铝，继之加入2-甲基丙-2-胺(0.14mL，1.37mmol)。将溶液在室温搅拌15分，然后加入中间体A(300mg，0.92mmol)。将溶液在110℃加热17小时。冷却至室温，缓慢加入1N HCl直到停止起泡为止。加入EtOAc，继之谨慎地加入NaHCO3水溶液。把溶液移至分液漏斗，收集有机层，并用EtOAc(3×20mL)反萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并用柱色谱法进行纯化(50∶45∶5v/v/vCH2Cl2/EtOAc/MeOH)，获得181mg上面的化合物(0.51mmol，产率56％)。
                                          1H-NMR(DMSO-d6)8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)1.25(s，9H)；MS[M+H]+＝355；LCMS RT＝2.42min.
步骤2制备本标题化合物
用4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.89(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.15(s，1H)，5.44(s， 2H)，5.04(br s，1H)，1.14(s，9H)；MS[M+H]+＝325；LCMS RT＝1.38min；TLC Rf＝0.15(95∶5v/v CH2Cl2-MeOH).
中间体M：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
步骤1：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400831
向亚硫酰氯(15mL)溶液中加入中间体K(495mg，1.73mmol)，并将其在50℃加热3小时。冷却至室温，将反应混合物浓缩至干，并用THF精细处理(Chasing)。然后将反应混合物用在THF(8mL)中的2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐(587mg，4.33mmol)和三乙胺(1.15ml，8.66mmol)稀释，并在室温搅拌过夜。将溶液旋转蒸发至干，用EtOAc(50mL)稀释，移至分液漏斗，并用水(50mL)洗涤。用EtOAc(4×20mL)反萃取水层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干。然后将其用EtOAc/MeOH研磨。收集产物，获得490mg上面的化合物，为黄色固体(产率74％)。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(t，J＝6.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97至3.91(m，2H)；MS[M+H]+＝381.1；LCMS RT＝2.33min).
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-5-(4-硝基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备标题化合物。
                                                                      1H-NMR(CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.81(s，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.03至3.85(m，2H)；MS[M+H]+＝351.2；LCMS RT＝1.14min.
中间体N：制备(5-(4-氨基苯基)-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
Figure A20058002603400841
步骤1：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-甲氧基乙胺代替2-甲基丙-2-胺，将用于制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(中间体L步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.11(t，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，3.28至3.26(m，2H)，3.21(s，3H)，3.16至3.14(m，2H)；MS[M+H]+＝357；LCMS RT＝1.83min.
步骤2：制备[6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
Figure A20058002603400851
向DMF(100mL)溶液中加入4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(4.03g，11.3mmol)，继之加入在矿物油中的60％重量NaH(1.13g，28.3mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后加入4-硝基苯基2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(3.52g，12.4mmol)。将溶液在N2气氛下搅拌2小时。把MeOH加到反应中，直到停止起泡为止，然后加入EtOAc(50mL)。把溶液移至分液漏斗，并用1N NaOH(20mL)和水(20mL)洗涤。收集有机层，干燥(Na2SO4)，并用柱色谱法进行纯化得到3.60克上面的化合物(7.15mmol，产率63％)。
    1H-NMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝8.5Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，5.87至5.86(m，1H)，4.17(t，J＝8.3Hz，2H)，3.48至3.46(m，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz 2H)，3.21(s，3H)，0.93(t，J＝8.1Hz 2H)，-0.01(s，9H)；MS[M+H]+＝501；LCMS RT＝3.17min.
步骤3：制备本标题化合物
用[6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.42(br s，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，5.36(br s，2H)，3.99(t，J＝8.3Hz，2H)，3.29至3.25(m，4H)，3.18(s，3H)，0.88至0.84，(m，2H)，-0.01(s，9H)；MS[M+H]+＝471；LCMS RT＝3.04min.
中间体O：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲腈
向吡啶(8.75mL)溶液中加入4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛(中间体H，步骤2)(500mg，1.77mmol)，继之加入羟基胺盐酸盐(135mg，1.94mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，加入乙酸酐(.366mL，3.88mmol)，并将溶液在80℃加热17小时。冷却至室温，将反应混合物部分旋转蒸发，然后用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释。把溶液移至分液漏斗，分离有机层，同时用EtOAc(2×25mL)反萃取水层。收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，获得褐色固体。证明所述固体是1∶1比率的本标题化合物和N-[6-氰基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯并[2，1-f] [1，2，4]三嗪-4-基]-乙酰胺。
     1H-MR(DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.96(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(s，1H)，8.40至8.30(m，4H)，8.05(s，1H)，7.79至7.68(m，4H)，1.74(s，3H)；MS[M+H]+＝281.2，323.0；LCMS RT＝2.48min.
中间体P：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲腈
Figure A20058002603400862
用中间体O代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)；MS[M+H]+＝251.3；LCMS RT＝0.40min.
中间体Q：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
步骤1：制备4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400872
将中间体O(80mg，0.29mmol)在硫酸(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物缓慢用饱和碳酸氢钠溶液中止，直到气体逸出停止为止。然后用EtOAc(3×5mL)和THF(3×5mL)萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，获得褐色固体。
                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)；MS[M+H]+＝299.1；LCMS RT＝1.15min.
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用于制备本标题化合物。
                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(br s，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)；MS[M+H]+＝269.3；LCMS RT＝0.19min.
中间体R：制备[4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲醇
Figure A20058002603400881
向THF(10mL)溶液中加入中间体A(500mg，1.53mmol)，继之加入DIBAL(3mL，3mmol，1.0M在甲苯中的溶液)。将反应在室温搅拌1小时。再加入DIBAL(1.5mL，1.5mmol，1.0M在甲苯中的溶液)，并在室温再搅拌1小时。将反应用EtOAc稀释，并用饱和罗谢尔盐水溶液中止。将反应用EtOAc(4×)萃取，并将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗固体(435mg，100％)，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(d，J＝9.2 Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，2H)，5.07(t，J＝5.5Hz，1H)，4.38(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+M]+＝286；LCMS RT＝0.59min.
中间体S：制备6-(氯甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
将中间体R(522mg，1.83mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的混合物在50℃搅拌1小时。将混合物浓缩至干，获得褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，J＝8.9Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，4.70(s，2H)；MS[M+H]+＝304.3；LCMS RT＝2.44min.
中间体T：制备5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
用中间体S代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS[M+H]+＝240.3；LCMS RT＝1.06min.
中间体U：制备5-(4-氨基苯基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
步骤1：制备6-(甲氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向亚硫酰氯(20mL)溶液中加入中间体R(873mg，3.06mmol)，将其在N2气氛下加热至回流2小时。冷却至室温，将反应化合物旋转蒸发至干，并用CH2Cl2精细处理。将反应混合物用MeOH(20mL)稀释，然后加入在矿物油中的60％重量的NaH(489mg，12.2mmol)。将溶液加热回流6小时。冷却至室温，将溶液旋转蒸发至干，用EtOAc(50mL)稀释，移至分液漏斗，并用水(50mL)洗涤。用EtOAc(4×20mL)反萃取水层，干燥(MgSO4)，过滤，并用柱色谱法进行纯化(95∶5v/vCH2Cl2∶MeOH)。将所得清澈级分合并，蒸发，并用CH2Cl2/乙醚研制。收集产物，获得470mg上面的化合物，为黄色固体(1.57mmol，产率51％)。
                          1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.21(s，3H)；MS[M+H]+＝300；LCMS RT＝2.07min；TLC Rf＝0.54(95∶5v/v CH2Cl2-MeOH).
步骤2：制备本标题化合物
用6-(甲氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.67(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，)，4.24(s，2H)，3.19(s，3H)；MS[M+H]+＝270；LCMS RT＝0.26min；TLC Rf＝0.30(95∶5v/v CH2Cl2-MeOH).
中间体V：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(2，3-二羟基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400911
步骤1：制备4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400912
向中间体K(550mg，1.84mmol)、3-氨基-1，2-丙二醇(251mg，2.76mmol)、三乙胺(1.0mL，7.4mmol)和DMF(20mL)的溶液中加入py-BOP(1051mg，2.02mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物首先用水然后用30％乙醇水溶液研制，获得318mg上面的化合物，为橙色/黄色固体(产率47％)
                MS[M+H]+＝373.2；LCMS RT＝1.21.
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.28(t，J＝6Hz，1H)7.02(d，J＝8Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.05(bs，1H)，4.75(bs，1H)，4.52(bs，1H)，4.38至3.43(m.1H)，3.36至3.16(m，3H)，3.03至2.85(m，1H).MS[M+H]+＝343.2；LCMS RT＝1.02min.
中间体W：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N环丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400921
步骤1：制备4-氨基-N-环丙基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603400922
用环丙胺代替2-甲基丙-2-胺，将用于制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(中间体L步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(s，1H)，2.67至2.59(m，1H)，0.62至0.54(m，2H)，0.46至0.41(m，2H)；MS[M+H]+＝339.2；LCMS RT＝1.40min.
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-N-环丙基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.07(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，6.33(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.38至2.28(m，1H)，0.34至0.24(m，2H)，0.067至-0.032(m，2H)；MS[M+H]+＝309.3；LCMS RT＝0.23min.
中间体X：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
步骤1：制备4-氨基-N-甲基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
向亚硫酰氯溶液(10mL)中加入中间体K(300mg，1.00mmol)，在50℃加热3小时。冷却至室温，将反应混合物旋转蒸发至干，并用THF精细处理。然后用2M在THF(40mL)中的甲胺稀释反应混合物，并在室温搅拌过夜。将溶液旋转蒸发至干，用EtOAc(50mL)稀释，移至分液漏斗，并用水(50mL)洗涤。用EtOAc(4×20mL)反萃取水层，干燥(Na2SO4)，过滤，并旋转蒸发至干。然后将其用EtOAc/MeOH研制。收集产物，获得240mg上面的化合物，为黄色固体(240mg，产率76％)。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.9Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，3.60至3.55(m，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)；MS[M+H]+＝313.2；LCMS RT＝0.58min).
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-N-甲基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.19至4.12(m，1H)，2.59(d，J＝4.6Hz，3H)；MS[M+H]+＝281.3；LCMS RT＝1.03min
中间体Y：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
步骤1：制备4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-吗啉-4-基-乙胺代替甲胺，将用于制备4-氨基-N-甲基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(中间体X步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
              1H-NMR(CD3OD)δ8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，3.66至3.61(m，4H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49至2.40(m，6H)；MS[M+H]+＝412.2；LCMS RT＝0.28min.
步骤2：制备本标题化合物
用4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.04(br s，2H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64至3.57(m，4H)，3.42至3.36(m，2H)，2.35至2.27(m，6H)；MS[M+H]+＝382.3；LCMS RT＝0.17min.
中间体Z：制备5-(4-氨基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
步骤1：制备6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure A20058002603400962
用2-甲氧基-乙醇代替甲醇，将用于制备6-(甲氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(中间体U步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(CD3OD)δ8.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.59至3.49(m，4H)，3.33(s，3H)；MS[M+H]+＝344.1；LCMS RT＝2.14min.
步骤2：制备本标题化合物
用6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.65(s，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.57至3.47(m，4H)，3.32(s，3H)；MS[M+H]+＝314.3；LCMSRT＝0.25min.
中间体AA：制备5-(4-氨基苯基)-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
步骤1：制备5-(4-硝基苯基)-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure A20058002603400981
用2，2，2-三氟-乙醇代替甲醇，将用于制备6-(甲氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(中间体U步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(丙酮-d6)δ8.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.04至3.94(m，2H)；MS[M+H]+＝368.3；LCMS RT＝2.68min.
步骤2：制备本标题化合物
用5-(4-硝基苯基)-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.93至3.72(m，2H)；MS[M+H]+＝338.2；LCMS RT＝1.69min.
中间体AB：制备5-(4-氨基苯基)-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
步骤1：制备5-(4-硝基苯基)-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛(中间体H，步骤2)溶液(692mg，2.44mmol)中，加入在MeOH中的甲苯磺酰基甲基异氰化物(477mg，2.44mmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)。将溶液在回流状态下搅拌过夜。将溶液干燥，并用EtOAc(50mL)和THF(50mL)稀释。把水(50mL)加到反应混合物中。把溶液移至分液漏斗，将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤。用EtOAc(2×50mL)反萃取水层。收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩到硅胶上，并用柱色谱法进行纯化(100％CH2Cl2至95∶5v/v CH2Cl2-EtOAc)，获得310mg上面的化合物，为黄色固体(产率39％)。
                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，2H)，6.75(s，1H)；MS[M+H]+＝323.2；LCMS RT＝2.57min.
步骤2：制备本标题化合物
用5-(4-硝基苯基)-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                           1H-NMR(CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(s，1H)；MS[M+H]+＝293.2；LCMS RT＝1.23min.
中间体AC：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N(1，1-二甲基-2-氧代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}}-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，将用于制备中间体F(步骤2)的方法用来制备本标题化合物。
                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，3.30(s，6H)；MS[M+H]+＝560.1；LCMS RT＝3.36min.
中间体AD：制备5-(4-氨基苯基)-6-(1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
Figure A20058002603401011
步骤1：制备5-(4-硝基苯基)-6-(1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向亚硫酰氯溶液(5mL)中加入中间体K(183mg，0.613mmol)，在50℃加热3小时。冷却至室温，将反应混合物旋转蒸发至干，并用THF精细处理。然后用吡啶(5mL)稀释反应混合物，加入肼(100mg，3.15mmol)，并在室温搅拌过夜。将溶液旋转蒸发至干，用三甲氧基-甲烷(10mL)稀释，并在回流状态下搅拌5小时。将溶液旋转蒸发至干，并用HPLC进行纯化，获得本标题化合物(27mg，14％)。
                                                             1H-NMR(CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.24(d，J＝9.1Hz，2H)，8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)；MS[M+H]+＝324.2；LCMS RT＝2.07min.
步骤2：制备本标题化合物
用5-(4-硝基苯基)-6-(1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝8.9Hz，2H)；MS[M+H]+＝294.2；LCMS RT＝0.21min.
中间体AE：制备5-(4-氨基-苯基)-6-咪唑-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
步骤1：制备6-咪唑-1-基甲基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
Figure A20058002603401022
用咪唑代替甲醇，将用于制备6-(甲氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(中间体U步骤1)的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(丙酮-d6)δ8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.82(s，1H)，6.73(s，1H)，5.14(s，2H)；MS[M+H]+＝336.0；LCMS RT＝0.25min.
步骤2：制备本标题化合物
用6-咪唑-1-基甲基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
             MS[M+H]+＝306.0；LCMS RT＝1.02min.
中间体AF：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
把实施例51的化合物(0.25g，0.515mmol)悬浮于THF(5mL)中，并用1M DIBAL在THF(2mL，2.06mmol)中的溶液处理。将所得溶液在室温搅拌3小时，并用饱和NH4Cl溶液中止。将混合物搅拌1小时。把混合物移至分液漏斗，并用EtOAc萃取粗产物。然后用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。然后将残余固体用EtOAc研制并过滤，获得0.22g产物，为棕褐色固体(0.496mmol，96％产率)。
                              1H-NMR(DMSO)δ11.66(s，1H)，9.86(s，1H)，9.73(s，1H)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，2H)，7.38-7.35(m，3H)，4.95(t，J＝5.2Hz，1H)，4.37(d，J＝5.1Hz，2H)；MS[M+H]+＝444.0；LCMS RT＝2.3min.
中间体AG：制备N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603401041
把中间体AF(1.9g，4.29mmol)悬浮于THF(20mL)中，并用Dess-Martin过碘烷(periodinane)(2.0g，4.71mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，用含有Na2S2O3的饱和NHCO3溶液中止。将混合物搅拌1小时，然后移至分液漏斗。用EtOAc萃取粗产物，并用水和饱和NaCl溶液洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后将残余固体用EtOAc研制并过滤，获得1.8g产物，为棕褐色固体(4.08mmol，95％产率)。
                                                                 1H-NMR(DMSO)δ10.05(bs，1H)，9.82(s，1H)，9.72(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝5.8Hz，1H)；MS[M+H]+＝442.0；LCMS RT＝2.81min.
中间体AH：制备4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基1吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
Figure A20058002603401042
用实施例144的化合物代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO)δ10.29(bs，1H)，8.03 to 7.96(m，3H)，7.86(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)；MS[M+H]+＝458.1；LCMS RT＝2.51min.
中间体AI：制备4-氨基-5-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
步骤1：制备3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
向CH2Cl2(1L)溶液中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(100g，540mmol)和EDCI(155.3g，810mmol)，继之加入NMM(178mL，1.62mol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(79.0g，810mmol)。将溶液在N2气氛下于室温搅拌17小时。然后用1N HCl(1L)稀释反应混合物，移至分液漏斗，并分离。用1N NaOH(2×500mL)和水(250mL)洗涤有机相。用EtOAc(2×500mL)反萃取所有水层。把有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，获得102.3g上面的化合物，为黄色固体(448mmol，产率83％)。
                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22至8.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79至7.76(d，J＝11.5Hz，1H)，7.60至7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.28(s，3H)；MS[M+H]+＝229.1；LCMS RT＝2.27min.
步骤2：制备乙基3-氟-4-硝基苯甲醛
Figure A20058002603401061
向在冰-盐/水浴中冷却的THF(800mL)溶液中加入3氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺，继之用加液漏斗用30分钟加入1M在THF中的DIBAL。将溶液在N2气氛下搅拌1小时。然后将反应混合物谨慎地用1N HCl(500mL)和EtOAc(500mL)稀释，移至分液漏斗，并分离。将有机相用1N HCl(3×250mL)、1N NaOH(2×250mL)和水(250mL)洗涤。用EtOAc(2×250mL)反萃全部含水层。把有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，获得67g上面的化合物(396mmol，产率88％)。
                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.36至8.32(t，J＝7.8Hz，1H)，8.06至8.03(d，J＝11.2Hz，1H)，7.95至7.93(d，J＝9.1Hz，1H).
步骤3：制备(2E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯
用乙基3-氟-4-硝基苯甲醛代替4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛，将用于制备中间体H步骤3的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17至8.13(t，J＝8.2Hz，1H)，8.04至8.01(d，J＝12.7Hz，1H)，7.79至7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71至7.67(d，J＝16.1Hz，1H)，6.93至6.87(d，J＝15.9Hz，1H)，4.24至4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29至1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS RT＝3.18.
步骤4：制备4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
用(2E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯代替(2E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸酯，将用于制备中间体A步骤1的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.10至8.06(t，J＝8.5Hz，1H)，7.74至7.71(d，J＝13.5Hz，1H)，7.57至7.54(m，2H)，7.31至7.30(m，1H)，4.18至4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25至1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS RT＝3.05min.
步骤5：制备4-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure A20058002603401072
用4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯代替4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，将用于制备中间体A步骤2的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，1H，9.33(s，1H)，8.17至8.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.81至7.74(m，2H)，7.52至7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，4.13至4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16至1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS RT＝2.92.
步骤6：制备5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
用4-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯代替5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸酯，将用于制备中间体A步骤3的方法用来制备本标题化合物。
            1H-NMR(DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.22至8.18(t，J＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74至7.71(d，J＝10.9Hz，1H)，7.51至7.50(d，J＝6.5Hz，1H)，4.16至4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，1.18至1.15(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤7：制备1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
用5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯代替5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，将用于制备中间体A步骤5的方法用来制备本标题化合物。
1H-MR(DMSO-d6)δ8.23 8.21(t，J＝8.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49至7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(s，2H).
步骤8：制备本标题化合物
向EtOH(75mL)溶液中加入1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.68g，5.28mmol)和乙酸甲脒(5.49g，52.8mmol)。将溶液加热到80℃17小时。冷却至室温时，将溶液用水处理，形成沉淀物，将其过滤并用另外的水洗涤。然后把固体悬浮于DCM和Et2O中。收集固体并用Et2O洗涤，获得1.22g橙黄色固体(3.52mmol，产率67％)。
                                           1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.18至8.14(t，J＝8.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.66至7.63(d，J＝12.4Hz，1H)，7.41至7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12至4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.13至1.10(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝346.2；LCMS RT＝2.77min.
中间体AJ：制备4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401091
用中间体2代替中间体A，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.04至7.01(d，J＝12.3Hz，1H)，6.88至6.85(m，2H)，6.81至6.77(m，1H)，5.36(s，2H)，4.11至4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15至1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝316.1；LCMS RT＝2.16min.
中间体AK：制备N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603401101
用实施例258的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.74(s，1H)，9.48(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15至8.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.68至7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45至7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.87至6.85(m，1H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝388.1；LCMS RT＝2.09min.
中间体AL：制备N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用实施例242的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，10.13至10.08(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.55至8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.34至8.29(t，J＝8.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48至7.45(d，J＝11.2Hz，1H)，7.39至7.38(d，J＝5.7Hz，1H)，7.29至7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；MS[M+H]+＝459.9；LCMS RT＝2.96min.
中间体AM：制备N-{4-[4-氨基-6-(4-甲酰基-1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401112
用实施例237的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.37(s，1H)，8.97(s，1H)，8.87(s，1H)，8.63至8.61(d，J＝7.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.96(s，1H)，7.60至7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53至7.48(m，1H)，7.42至7.40(m，3H)；MS[M+H]+＝526.1；LCMS RT＝2.93min.
中间体AN：制备N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401121
用实施例249的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，9.33(s，1H)，8.65至8.64(d，J＝7.1Hz，1H)，8.34至8.29(m，2H)，7.97(s，1H)，7.54至7.40(m，3H)，7.27至7.25(d，J＝9.4Hz，1H)；MS[M+H]+＝477.1；LCMS RT＝3.07min.
中间体AO：制备{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}氨基甲酸苯酯
用中间体AB代替中间体B，将用于制备中间体C的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67至7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45至7.38(m，4H)，7.28至7.23(m，3H)，6.54(s，1H)；MS[M+H]+＝413.1；LCMS RT＝2.51min.
实施例1：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
向DCE(2mL)的溶液中加入中间体B(75mg，0.25mmol)，继之加入1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(52mg，0.25mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩至干，然后用制备HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O，含有0.1％TFA)。把所得级分移至分液漏斗，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干，获得30mg上面的化合物(0.060mmol，产率24％)。
                                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63至8.61(m，1H)，8.13(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.56至7.53(m，2H)，7.51至7.48(m，1H)，7.40(br s，1H)，7.34至7.32(m，2H)，5.09(br s，1H)，4.11至4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13至1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝503；LCMS RT＝3.22min；TLC Rf＝0.15(95∶5v/v CH2Cl2-MeOH).
实施例2：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401141
用1-氯-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，并通过柱色谱法(5∶4∶1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH)进行纯化，将用于制备实施例1的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.22(br s，1H)，9.02(br s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55至7.53(m，2H)，7.32至7.30(m，2H)，4.10至4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，1.12至1.09(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝519；LCMSRT＝3.06min；TLC Rf＝0.48(5∶4∶1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例3：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401142
向THF(1mL)的溶液中加入中间体C(55mg，0.13mmol)，继之加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(30μL，0.24 mmol)和三乙胺(55μL，0.40mmol)。将反应在40℃搅拌48小时。把溶液真空浓缩至干，然后用制备HPLC进行纯化(10-100％ACN/H2O，含有0.1％TFA)。把所得级分合并，真空浓缩，用EtOAc(5mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤。用EtOAc(5mL)反萃取水层。把有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，获得37mg上面的化合物(0.074mmol，产率56％)。
                                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.92(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69至7.62(m，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(t，J＝8.7Hz，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝503；LCMS RT＝3.02min.
实施例4：制备4-氨基-5-[4-({[(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用中间体D代替中间体C，用2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝547；
LCMS RT＝3.29min.
实施例5制备4-氨基-5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)；MS[M+H]+＝485；LCMS RT＝3.43min.
实施例6：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401171
用4-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60至7.55(m，4H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝485；LCMS RT＝3.47min.
实施例7：制备4-氨基-5-{4-[({[2-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用2-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.70至7.56(m，4H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝485；LCMS RT＝2.80min
实施例8：制备4-氨基-5-{4-[({[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401181
用2-(三氟甲氧基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(CD3OD)δ8.26(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40至7.28(m，4H)，7.14至7.07(m，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝501；LCMSRT＝3.07min.
实施例9：制备4-氨基-5-{4-[({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39至7.28(m，5H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.57(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝501；LCMS RT＝3.08min.
实施例10：制备4-氨基-5-{4-[({[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用4-溴-3-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60至7.54(m，3H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝563；LCMS RT＝3.19min.
实施例11：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401201
用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.57(d，J＝7.3 Hz，2H)，7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝501；LCMSRT＝3.11min.
实施例12：制备4-氨基-5-[4-({[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.93(d，J＝5.6 Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.59至7.51(m，3H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝471；
LCMS RT＝2.90min.
实施例13：制备4-氨基-5-(4-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401211
用1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                     1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.13(t，J＝1.4Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.76(d，J＝1.2Hz，2H)，5.92(s，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；
MS[M+H]+＝461；LCMS RT＝3.04min.
实施例14：制备4-氨基-5-[4-({[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401221
用2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.92(br s，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝497；LCMS RT＝3.44min.
实施例15：制备4-氨基-5-[4-({[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-氯-4-氟苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                    1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33至7.27(m，1H)，7.17(t，J＝9.2Hz，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；
MS[M+H]+＝469；LCMS RT＝3.37min.
实施例16：制备4-氨基-5-[4-({[(3-异丙基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-异丙基苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
               1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39至7.32(m，3H)，7.26至7.19(m，2H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝459；LCMS RT＝3.07min.
实施例17：制备4-氨基-5-[4-({[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用4-异丙基苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37至7.32(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝459；LCMS RT＝3.09min.
实施例18：制备4-氨基-5-[4-({[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3，4-二氯苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44至7.29(m，4H)，6.92(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝485；LCMS RT＝3.14min.
实施例19：制备4-氨基-5-[4-({[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用4-溴-2-氟苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.14(s，1H)，8.12至8.07(m，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42至7.27(m，3H)，6.92(s，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝513；LCMS RT＝3.42min.
实施例20：制备4-氨基-5-{4-[({[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401252
用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.40至7.35(m，4H)，6.83(s，1H)， 4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝515；LCMS RT＝3.11min.
实施例21：制备4-氨基-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401261
用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(d，J＝10.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝9.1Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝503；LCMS RT＝3.56min.
实施例22：制备4-氨基-5-[4-({[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                              1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(t，J＝1.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.3Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝547；LCMS RT＝3.66min.
实施例23：制备4-氨基-5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401271
用苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33至7.27(m，2H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝417；LCMS RT＝2.53min.
实施例24：制备4-氨基-5-[4-({[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401281
步骤1：制备(2-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯
于室温向搅拌着的2-异丙基苯胺(200mg，1.5mmol)在THF(9mL)中的溶液中，加入吡啶(0.24mL，3.0mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(0.28mL，2.2mmol)。沉淀出一些固体。将混合物在室温搅拌4.5小时。把水加到反应中，并将其用EtOAc萃取。用水(5mL)洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩，并从EtOAc-己烷(1∶9v/v)中结晶，获得本标题化合物(130mg，34％)。
                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，7.44至7.36(m，2H)，7.35至7.28(m，2H)，7.25至7.14(m，5H)，3.27(m，1H)，1.17(d，J＝6.9Hz，2H)；TLCRf＝0.33(9∶1v/v 己烷-EtOAc).
步骤2：制备本标题化合物
向THF(1.5mL)的溶液中加入(2-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯(43mg，0.17mmol)，继之加入中间体B(50mg，0.17mmol)和三乙胺(23μL，0.17mmol)。将反应在50℃搅拌36小时。把溶液真空浓缩至干，然后用制备HPLC进行纯化(10-100％ACN/H2O，含有0.1％TFA)。合并所得级分，并真空浓缩。加入EtOAc(5mL)，并用饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤。用EtOAc(5mL)反萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，获得19mg上面的化合物(0.042mmol，产率25％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53至7.49(m，1H)，7.38至7.32(m，3H)，7.21至7.16(m，2H)，6.92(s，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28至3.18(m，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝459；
LCMS RT＝3.31min.
实施例25：制备4-氨基-5-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.57(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝9.1Hz，2H)，6.38(s，1H)，5.05(br s，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(s，9H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝557；LCMS RT＝3.12min.
实施例26：制备4-氨基-5-{4-[({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3，5-二(三氟甲基)苯胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
              1H-NMR(CD3OD)δ8.11(s，2H)，8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝553；LCMS RT＝3.40min.
实施例27：制备4-氨基-5-{4-[({[2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
                 1H-NMR(CD3OD)δ8.50(s，1H)8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42至7.29(d，J＝8.7Hz，4H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98至3.93(m，4H)，2.98至2.89(m，4H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝570；
LCMS RT＝3.18min.
实施例28：制备4-氨基-5-[4-({[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；
MS[M+H]+＝547；LCMS RT＝3.27min.
实施例29：制备4-氨基-5-[4-({[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用6-甲氧基嘧啶-4-胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝1.1Hz，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝449；LCMS RT＝2.94min.
实施例30：制备N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
向中间体F(40.0mg，0.08mmol)在CH2Cl2(3.0mL)的溶液中加入AcOH(0.03mL，0.46mmol)和吗啉(0.01mL，0.11mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后加入三乙酸基硼氢化钠(49.0mg，0.23mmol)。将反应在室温搅拌，直到反应完成为止。将反应用CH2Cl2稀释，移至分液漏斗，并用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。用CH2Cl2(2×)反萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗油状物，将其通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，获得本标题化合物(30mg，70％)。
                                                          1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，3.65-3.62(m，4H)，3.48(s，2H)，2.40-2.36(m，4H)；MS[M+H]+＝530；LCMS RT＝2.22min；TLC Rf＝0.27(1∶3v/v丙酮∶CH2Cl2).
实施例31：制备N-(4-{4-氨基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401331
用1-甲基哌嗪代替吗啉，并用制备TLC(20∶180∶1 v/v/v MeOH-CH2Cl2-NH4OH)进行纯化，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.33(m，4H)，3.53(s，2H)，3.35(s，3H)，2.50(br s，4H)，2.32(m，4H)；MS[M+H]+＝543；LCMS RT＝2.15min；TLC Rf＝0.23(20∶180∶1 v/v/v MeOH-CH2Cl2-NH4OH).
实施例32：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401341
用2-甲氧基乙胺代替吗啉，并通过使用0-15％MeOH-CH2Cl2的MPLC(Analogix)进行纯化，，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.61至8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67至7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41至7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35至7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.48至3.46(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.91至2.89(t，J＝5.2Hz，2H)；
MS[M+H]+＝518；LCMS RT＝2.26min；TLC Rf＝0.30(15∶85v/v MeOH-CH2Cl2).
实施例33：制备N-{4-[4-氨基-6-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401351
用2-(甲硫基)乙胺代替吗啉，并通过使用0-15％MeOH-CH2Cl2的MPLC(Analogix)进行纯化，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.62至8.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65至7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42至7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35至7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.75至2.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58至2.55(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99(s，3H)；
MS[M+H]+＝534；LCMS RT＝2.36min；TLC Rf＝0.50(15∶85v/v MeOH-CH2Cl2).
实施例34：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401361
用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替吗啉，并通过使用0-15％MeOH-CH2Cl2的MPLC(Analogix)进行纯化，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ8.61至8.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66至7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40至7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35至7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.47至3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.79至2.77(t，J＝5.4Hz，2H)，2.39(s，3H)；MS[M+H]+＝532；LCMS RT＝2.69min；TLC Rf＝0.16(15∶85v/v MeOH-CH2Cl2).
实施例35：制备N-{4-[4-氨基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用吡咯烷代替吗啉，并通过使用0-15％MeOH-CH2Cl2的MPLC(Analogix)进行纯化，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.62至8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64至7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39至7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35至7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.63至2.60(m，4H)，1.82至1.78(m，4H)；MS[M+H]+＝514；LCMS RT＝2.69min；TLC Rf＝＜0.10(15∶85v/v MeOH-CH2Cl2).
实施例36：制备N-{4-[4-氨基-6-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401371
用2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐代替吗啉，并通过使用0-15％MeOH-CH2Cl2的MPLC(Analogix)进行纯化，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(CD3OD)δ8.62至8.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64至7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42至7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35至7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.22至3.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03至2.99(t，J＝6.7Hz，2H)，2.96(s，3H)；MS[M+H]+＝566；LCMS RT＝2.25min；TLC Rf＝0.21(15∶85v/vMeOH-CH2Cl2).
实施例37：制备N-{4-[4-氨基-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                               1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，2.17(s，6H)；MS[M+H]+＝531；LCMS RT＝1.96min.
实施例38：制备N-{4-[4-氨基-6-(哌啶-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用哌啶代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.36至2.27(m，4H)，1.60至1.50(m，4H)，1.40至1.35(m，2H)；MS[M+H]+＝528；LCMS RT＝2.34min.
实施例39：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(3，3，3-三氟丙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用3，3，3-三氟丙-1-胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                              1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(d，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37至2.22(m，2H)；
MS[M+H]+＝556；LCMS RT＝2.41min.
实施例40：制备N-[4-(4-氨基-6-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401401
用1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.3Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41至7.31(m，6H)，3.54(s，2H)，3.51(s，2H)，3.32至3.29(m，4H)；MS[M+H]+＝620；LCMS RT＝2.32min.
实施例41：制备N-[4-(4-氨基-6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                             1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.48(t，J＝5.3Hz，2H)，3.29(s，2H)，2.58至2.38(m，10H)；MS[M+H]+＝587；LCMS RT＝2.55min.
实施例42：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用4-甲氧基苯胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65至7.58(m，3H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，734(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.9Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.68(s，3H)；MS[M+H]+＝566；LCMS RT＝2.93min.
实施例43：制备N-(4-{4-氨基-6-[(二甲基氨基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401422
用N-甲基甲胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                             1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.18(s，6H)；MS[M+H]+＝488；LCMS RT＝2.55min.
实施例44：制备N-(4-{4-氨基-6-[(甲基氨基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401431
用甲胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，3.70(s，2H)，2.33(s，3H)；MS[M+H]+＝474；LCMS RT＝2.55min.
实施例45：制备N-{4-[4-氨基-6-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                               1H-NMR(CD3OD)δ8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.00至1.89(m，2H)；MS[M+H]+＝545；LCMS RT＝2.28min.
实施例46：制备N-{4-[4-氨基-6-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用4-(三氟甲基)苯胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                     1H-NMR(CD3OD)δ8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67至7.62(m，3H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36至7.27(m，4H)，6.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67(s，2H)；MS[M+H]+＝604；LCMS RT＝3.31min.
实施例47：制备N-(4-{4-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用吡啶-3-胺代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.72(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.64至7.59(m，3H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.94至6.88(m，1H)，4.24(s，2H)；MS[M+H]+＝537；LCMS RT＝2.08min.
实施例48：制备4-氨基-5-{4-[({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401461
步骤1：制备[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯
Figure A20058002603401462
于室温将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.617mmol)和N，N-二异丙基乙胺(159.5mg，215μL，1.234mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液用氯甲酸苯酯(106mg，85μL，0.68mmol)处理，并搅拌3小时。将溶液用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得白色固体。用10％EtOAc在己烷中研制，获得120mg(69％，0.42mmol)上面的化合物，为白色固体。
                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，8.70(s，1H)，8.22至8.16(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.45至7.40(m，2H)，7.30至7.20(m，3H)
步骤2：制备本标题化合物
将中间体B(57.9mg，0.195mmol)和三乙胺在2mL THF中的混合物加热至55℃，形成浑浊溶液。加入固体[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(50mg，0.177mmol)，并将混合物搅拌过夜。16小时后，把固体沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，获得66mg(77％，0.14mmol)上面的化合物，为黄色固体。
                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63至8.61(m，1H)，8.13(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.56至7.53(m，2H)，7.51至7.48(m，1H)，7.40(br s，1H)，7.34至7.32(m，2H)，5.09(br s，1H)，4.11至4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13至1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝486.0；LCMS RT＝3.36min；TLC Rf＝0.46(100％EtOAc).
实施例49：4-氨基-5-[4-({[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401471
用3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，并通过重结晶(EtOAc/EtOH)进行纯化，将用于制备实施例48的方法用来制备本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.56(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11-8.04(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.14-5.01(bs，1H)4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；MS [M+H]+＝477.2；
LCMS RT＝2.60min.
实施例50：制备4-氨基-5-[4-({[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用4-叔丁基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例48的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.44(s，1H)，8.19(d，J＝5.7Hz)，8.12(s，1H)，8.11-8.10(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)7.09-7.03(m，1H)，5.01-5,18(bs，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(s，9H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝474.2；LCMS RT＝2.63min；TLC Rf＝0.27(3∶7v/v THF-CH2Cl2).
实施例51：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401482
用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，并通过快速色谱法进行纯化(1∶3v/v THF-CH2Cl2)，将用于制备实施例48的方法用来制备本标题化合物。
             1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.89(s，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.12至8.10(m，2H)，7.93(s，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，2H)，7.48至7.30(m，3H)，5.15至5.10(m，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝486.1；LCMS RT＝3.33min；TLC Rf＝0.27(3∶7v/v THF-CH2Cl2).
实施例52：制备4-氨基-5-[4-({[(3-叔丁基异唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-叔丁基异唑-5-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，并通过在反应过程中洗涤形成的沉淀物来进行纯化(1∶1v/v EtOAc-己烷)，将用于制备实施例48的方法用来制备本标题化合物。
                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，9.02(s，1H)，8.13(s，1H)，8.0-8.1(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(J＝8.7Hz，2H)，6.07(s，1H)，5.2-5.0(bs，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，1.25(ms，9H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)；MS[M+H]+＝464.2；LCMS RT＝3.25min；TLCRf＝0.33(3∶7v/v THF-CH2Cl2).
实施例53：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
Figure A20058002603401501
向MeOH(1.5mL)的溶液中加入4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯、实施例2化合物(22mg，0.042mmol)、THF(3.0mL)和1N NaOH(0.42mL，0.42mmol)。将反应加热至65℃17小时。冷却至室温，反应物通过Celite/硅胶塞过滤，用85∶15v/v CH2Cl2-MeOH洗脱。把滤液真空浓缩至干，用CH2Cl2稀释，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩至干，获得3.8mg上面的化合物(0.0077mmol，产率18％)。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(br s，1H)，7.98(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(br s，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53至7.51(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34至7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.06(br s，1H)；MS[M+H]+＝491；LCMS RT＝3.18min；TLCRf＝0.20(85∶15v/v CH2Cl2-MeOH).
实施例54：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401502
向MeOH(4.0mL)的溶液中加入中间体E(30mg，0.060mmol)、THF(2.0 mL)和1N NaOH(0.24mL，0.24mmol)。将反应在室温搅拌2天。把溶液移至Biotage Samplet，并在真空箱中干燥。将产物通过快速色谱法(Biotage)进行纯化，用5∶4∶1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH洗脱。将纯净的级分合并，真空浓缩至干，获得14mg上面的化合物(0.029mmol，产率48％)。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.96(d，1H，J＝2.4Hz)，8.63至8.61(dd，7.3Hz，2.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.09(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.56至7.54(m，2H)，7.50至7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34至7.32(m，2H)，5.09(br s，1H)，3.63(s，3H)；MS[M+H]+＝489；LCMS RT＝2.85min；TLC Rf＝0.55(5∶4∶1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例55：制备4-氨基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
向中间体G(41mg，0.09mmol)在0.5mL DMF中的溶液中，加入py-BOP(32.0mg，0.13mmol)N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(13.25mg，0.13mmol)在THF、二异丙基乙胺(24.9mg，0.19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.04mmol)中的溶液。12小时后，将反应用150mLCH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩该溶液，并将残余物通过快速柱进行纯化(20％THF在CH2Cl2中)，获得25.4mg含有杂质的材料。用乙酸乙酯研制，获得10.3mg所需产物(0.018mmol，21mg)。
                                                    1H-NMR(MeOD-d4)δ8.60(d，J＝8Hz，1H)，7.97(3，1H)，7.84(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，2.23(t，J＝7Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.61(ap五重峰，J＝7Hz，2H)；MS[M+H]+＝559.3；LCMS RT＝2.63min；
TLC Rf＝0.14(1∶2v/v THF∶CH2Cl2).
实施例56：制备4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401521
用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，如实施例55中所述制备本化合物，获得23.7mg产物，为白色固体(0.044mmol，34％产率)。
                                                       1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.20(s，6H)；MS[M+H]+＝545.2；LCMS RT＝2.13min；TLC Rf＝0.31(1∶3∶9v/v/v 2MNH3在MeOH∶THF∶CH2Cl2中).
实施例57：制备N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用吗啉代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，通过与实施例55相同的方法制备本化合物，获得7.2mg产物，为白色固体(0.013mmol，16％)。
                                             1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，3.26-3.45(m，4H)，3.2-3.0(m，4H)，MS[M+H]+＝544.6；LCMSRT＝2.49min；TLC Rf＝0.34(1∶2v/v THF∶CH2Cl2).
实施例58：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N，N-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用N-甲基甲胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，通过与实施例55相同的方法制得本化合物，获得7.0mg产物，为白色固体(0.014mmol，17％)
                                                        1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.72(s，3H)，MS[M+H]+＝502.2；LCMSRT＝2.54min；TLC Rf＝0.29(1∶2v/v THF∶CH2Cl2).
实施例59：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用甲胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，通过与实施例55相同的方法制备本化合物，获得mg产物，为白色固体(mmol，产率)
                                        1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.43-7.39(m，2H)7.34(d，J＝9Hz，2H)，2.93(s，3H)；MS[M+H]+＝488.5；LCMS RT＝2.50min；TLC Rf＝0.26(1∶2v/v THF∶CH2Cl2).
实施例60：制备N-(4-{4-氨基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401551
用1-甲基哌嗪代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，通过与实施例55相同的方法制得本化合物，获得6.2mg产物，为白色固体(0.011mmol，9％产率)。
                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.62-8.59(m，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.42-7.39(m，2H)7.34(d，J＝9Hz，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.13(s，3H)；MS[M+H]+＝557.0；LCMS RT＝2.13min；TLC Rf＝0.21(1∶1v/v THF∶CH2Cl2).
实施例61：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-吡咯烷-1-基丁-1-胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，3.24(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73 to 2.63(m，4H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)，1.86 to 1.78(m，4H)，1.48 to 1.39(m，4H)；MS[M+H]+＝599；LCMS RT＝2.66min.
实施例62：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用3-吡咯烷-1-基丙-1-胺代替N，N二甲基丙烷-1，3-二胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，3.28至3.21(m，2H)，2.64至2.55(m，4H)，2.44至2.36(m，2H)，1.84至1.76(m，4H)，1.71至1.60(m，2H)；MS[M+H]+＝585；LCMS RT＝2.63min.
实施例63：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-吡咯烷-1-基乙胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，3.25至3.20(m，2H)，2.64至2.50(m，6H)，1.82至1.74(m，4H)；MS[M+H]+＝571；LCMS RT＝2.23min.
实施例64：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401581
用3-吗啉-4-基丙-1-胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，3.64(t，J＝3.6Hz，4H)，3.26(t，J＝6.1Hz，2H)，2.43至2.37(m，4H)，2.21(t，J＝7.7Hz，2H)，1.68至1.54(m，2H)；MS[M+H]+＝601；LCMS RT＝2.21min.
实施例65：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401582
用2-吗啉-4-基乙胺代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，3.60(t，J＝5.0Hz，4H)，3.39至3.33(m，2H)，2.37至2.30(m，6H)；MS[M+H]+＝587；LCMS RT＝2.21min.
实施例66：制备N-{4-[4-氨基-6-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401591
向中间体I(53mg，0.11mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中，加入AcOH(0.036mL，0.63mmol)和吗啉(0.019mL，0.22mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后加入三乙酸基硼氢化钠(66mg，0.31mmol)。将反应在室温进行搅拌直到反应完成为止。将反应用CH2Cl2稀释，移至分液漏斗，并用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。用CH2Cl2(2×)反萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，获得粗油状物，将其通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，获得本标题化合物(15mg，24％)。
                                                              1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.38 to7.31(m，4H)，3.62(t，J＝5.2Hz，4H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.38 to 2.23(m，6H)，1.74 to 1.62(m，2H)；MS[M+H]+＝558；LCMS RT＝2.18min.
实施例67：制备N-{4-[4-氨基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401601
用吡咯烷代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.39至7.31(m，4H)，2.72至2.55(m，8H)，1.86至1.70(m，6H)；MS[M+H]+＝542；LCMS RT＝2.15min.
实施例68：制备4-氨基-5-[4-({[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3，4-二甲氧基苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.34(s，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，3H)，4.15(q，j＝7，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，1.18(t，j＝7Hz，3H)；MS[M+H]+＝477.1 LCMS RT＝2.50min.
实施例69：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401612
将中间体G(50mg，0.105mmol)、环丙基胺(11μL，0.106mmol)、py-BOP(82mg，0.158mmol)和三乙胺(22μL，0.158mmol)的溶液在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物通过使用20％在CH2Cl2中的THF的硅胶色谱法进行纯化，然后将产物用30％甲醇水溶液研制，获得31.5mg上面的化合物(0.061mmol，产率71％)。
                         1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.96(s，1H)，8.64(bd，J＝6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85至7.82(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，7.53至7.50(m，2H)，7.45至7.35(m，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，5.03(bs，1H)，2.63-2.59(m 1H)，0.62至0.58(m，2H)，0.41至0.39(m，2H).MS[M+H]+＝514.2；LCMSRT＝3.11min；TLC Rf＝0.33(2∶1v/v CH2Cl2-THF).
实施例70：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2，2，2-三氟乙胺盐酸盐代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.93(s，1H)，8.64-8.58(m，1H)，8.51(t，J＝6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.51至7.46(m，1H)，7.40至7.30(m，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，5.05(bs，1H)，4.00至3.85(m，2H).MS[M+H]+＝556.2；LCMS RT＝3.32 min；TLC Rf＝0.33(2∶1v/v CH2Cl2-THF).
实施例71：制备4-氨基-N-乙基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用乙胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(CD3OD)δ8.62至8.60(m，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.42至7.41(m，1H)，7.34(d，J＝7Hz，2H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]+＝502.1；LCMS RT＝2.68min；TLC Rf＝0.44(3∶2v/v CH2Cl2-THF).
实施例72：制备N-(4-{4-氨基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401632
用1-甲基哌嗪代替吗啉，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，2.79至2.37(m，12H)，2.47(s，3H)，1.75 to 1.62(m，2H)；MS[M+H]+＝571.4；LCMS RT＝2.48.
实施例73：制备4-氨基-5-[4-({[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
向DMF(1mL)的溶液中加入中间体X(50mg，0.18mmol)，继之加入(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯(48mg，0.18mmol)和三乙胺(25μL，0.18mmol)。将反应在室温搅拌过夜，浓缩至干，并通过HPLC进行纯化，获得22mg上面的化合物(0.04mmol，产率26％)。
                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，9.48(s，1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.02(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61 to 7.54(m，3H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，2.61(d，J＝4.7Hz，3H)，1.25(s，9H)；MS[M+H]+＝459.2；LCMS RT＝2.49.
实施例74：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401651
用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.91(dd，J＝6.4，3.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68至7.62(m，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(t，J＝9.9Hz，1H)，2.76(s，3H)；MS[M+H]+＝488.3；LCMS RT＝2.31.
实施例75：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401652
用2-甲基丙-2-胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98 to 7.92(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.45 to 7.44(m，1H)，7.41 to 7.36(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，6.62(s，1H)，1.15(s，9H)；MS[M+H]+＝530.3；LCMS RT＝2.94min；TLC Rf＝0.68(3∶2v/v CH2Cl2-THF).
实施例76：制备4-氨基-5-[4-({[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-环丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401661
用中间体W代替中间体X，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝6.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.10(dd，J＝5.6，1.7Hz，1H)，2.72 to2.59(m，1H)，1.31(s，9H)，0.72至0.62(m，2H)，0.42至0.33(m，2H)；MS[M+H]+＝485.3；LCMS RT＝2.70.
实施例77：制备4-氨基-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401662
用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J＝11.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，3.11至3.08(m，1H)，2.62(d，J＝3.4Hz，3H)；MS[M+H]+＝488.2；LCMS RT＝3.05.
实施例78：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401671
用中间体W代替中间体X，并且用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(CD3OD)δ7.62(s，1H)，7.55(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.34至7.27(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(t，J＝9.8Hz，1H)，2.36至2.24(m，1H)，0.39至0.28(m，2H)，0.058至-0.027(m，2H)；MS[M+H]+＝514.2；LCMS RT＝3.11.
实施例79：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体W代替中间体X，并且用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(丙酮-d6)δ7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，2.74至2.69(m，1H)，2.29至2.21(m，1H)，0.24至0.15(m，2H)，0.045至-0.021(m，2H)；MS[M+H]+＝514.3；LCMS RT＝3.19.
实施例80：制备4-氨基-N-环丙基-5-[4-({[(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体W代替中间体X，并且用(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                             1H-NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，2.72至2.63(m，1H)，0.73至0.65(m，2H)，0.42至0.35(m，2H)；MS[M+H]+＝558.2；LCMS RT＝3.29.
实施例81：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401691
用中间体W代替中间体X，并且用[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(丙酮-d6)δ7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89至6.83(m，4H)，3.22至3.09(m，2H)，2.74至2.68(m，1H)，2.30至2.20(m，1H)，0.25至0.17(m 2H)，0.040至-0.027(m，2H)；MS[M+H]+＝510.2；LCMS RT＝3.01.
实施例82：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401701
用中间体W代替中间体X，并且用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，3.12至3.09(m，1H)，2.68至2.60(m，1H)，0.62至0.55(m2H)，0.44至0.36(m，2H)；MS[M+H]+＝497.2；LCMS RT＝2.94.
实施例83：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-环丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401702
用中间体W代替中间体X，并且用[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66至7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，3.13至3.09(m，1H)，2.69至2.60(m，1H)，0.64至0.56(m 2H)，0.43至0.37(m，2H)；MS[M+H]+＝530.2；LCMS RT＝3.25.
实施例84：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.98至8.91(m，1H)，8.01至7.97(m，1H)，7.90(s，1H)，7.87至7.81(m，1H)，7.68至7.60(m，1H)，7.59至7.50(m，2H)，7.48至7.40(m，1H)，7.17至7.10(m，1H)，3.44至3.40(m，2H)，3.25至3.10(m，5H)，2.83(s，3H-旋转异构体A)，2.65(s，3H-旋转异构体b)；MS[M+H]+＝546.2；LCMS RT＝3.04min；TLC Rf＝0.47(55∶40∶5v/v CH2Cl2-THF-EtOH).
实施例85：制备N-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401721
用中间体T代替中间体X，并且用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.37至7.31(m，4H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]+＝445.1；LCMS RT＝2.80.
实施例86：制备N-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体T代替中间体X，并且用[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67至7.58(m，3H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，2.18(s，3H)；MS[M+H]+＝461.1；LCMS RT＝2.89.
实施例87：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401731
用中间体M代替中间体X，并且用[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝572.1；LCMS RT＝3.07.
实施例88：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体M代替中间体X，并且用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.90(dd，J＝6.3，2.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.68至7.63(m，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(t，J＝9.8Hz，1H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝556.1；LCMS RT＝2.94.
实施例89：制备4-氨基-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体M代替中间体X，并且用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                         1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66至7.53(m，4H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝556.1；LCMS RT＝3.02.
实施例90：制备4-氨基-5-[4-({[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401751
用中间体M代替中间体X，并且用(3，4-二氯苯基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
             1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43至7.37(m，3H)，7.31(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝538.1；LCMS RT＝2.97.
实施例91：制备4-氨基-5-[4-({[(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体M代替中间体X，并且用(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯-6-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                          1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，8.01(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.66(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝9.3Hz，1H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝600.0；LCMS RT＝3.11.
实施例92：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401761
用中间体M代替中间体X，并且用[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)，3.42(q，J＝10.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝552.1；LCMS RT＝2.84.
实施例93：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401771
用中间体M代替中间体X，并且用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.06(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝5.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝539.0；LCMS RT＝2.77.
实施例94：制备4-氨基-5-[4-({[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401772
用中间体M代替中间体X，并且用(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，6.13(s，1H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.28(s，9H)；MS[M+H]+＝530.1；LCMS RT＝2.45.
实施例95：制备4-氨基-5-(4-{[({3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.91(d，J＝1.1Hz，2H)，4.20至4.10(m，4H)，3.81(s，3H)，3.18至2.99(m，2H)，2.86至2.74(m，4H)，1.18至1.10(m，9H)；MS[M+H]+＝562.4；LCMS RT＝2.57.
实施例96：制备4-氨基-5-{4-[({[4-甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401791
用4-甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36至7.32(m，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝9.6，1H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.59至3.53(m，4H)，3.28(s，3H)，2.39至2.33(m，4H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝546.2；LCMS RT＝2.47.
实施例97：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401792
用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(t，J＝8.9Hz，4H)，4.13(q，J＝7.3Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.79至2.70(m，4H)，1.91至1.84(m，4H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝500.2；LCMS RT＝2.46.
实施例98：制备4-氨基-5-(4-{[({3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，并通过HPLC进行纯化(10-90％ACN/H2O)，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35至7.30(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，4.17至4.03(m，4H)，3.29至3.25(m，2H)，3.10to 2.97(m，4H)，1.28至1.19(m，9H)；MS[M+H]+＝532.4；LCMS RT＝2.57.
实施例99：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体P代替中间体X，并且用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；MS[M+H]+＝456.1；LCMS RT＝3.10.
实施例100：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401812
用中间体U代替中间体X，并且用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.30(s，3H)；MS[M+H]+＝475.2；LCMS RT＝2.81.
实施例101：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用中间体U代替中间体X，并且用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71至7.67(m，3H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝5.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.29(s，3H)；MS[M+H]+＝458.1；LCMS RT＝2.66.
实施例102：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401822
用中间体U代替中间体X，并且用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例76的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.66至7.60(m，4H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.20(s，3H)；MS[M+H]+＝475.2；LCMS RT＝2.88.
实施例103：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603401831
用中间体P代替中间体X，并且用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70至7.62(m，3H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，1H)；MS[M+H]+＝456.4；LCMS RT＝3.26.
实施例104：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401841
用中间体Q代替中间体X，并且用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)；MS[M+H]+＝474.3；LCMS RT＝2.89.
实施例105：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603401842
向DCE(5mL)的溶液中加入中间体B(300mg，1.01mmol)，继之加入2-氯-1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(0.32mL，2.12mmol)。将反应在室温N2气氛下搅拌1小时，然后把2N HCl水溶液(0.50mL，1.01mmol)加到反应中，继之加入DMF(5mL)。将溶液加热另外1小时。冷却至室温后，将溶液用EtOAc稀释，转移至分液漏斗，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc反萃取水层。收集合并的有机层，干燥，浓缩，并通过柱色谱法进行纯化(95∶5 v/vCH2Cl2-MeOH)。将含有产物的所得级分浓缩，并用CH2Cl2和己烷研制。将产物过滤并真空干燥，获得408mg上面的化合物，为白色固体(0.79mmol，产率78％)。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39至7.36(m，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝519；LCMS RT＝3.58min；TLC Rf＝0.26(95∶5 v/vCH2Cl2-MeOH).
实施例106：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体L代替中间体B，将用于制备实施例105的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(s，1H)，1.19(s，9H)；MS[M+H]+＝546；LCMS RT＝3.09min；TLC Rf＝0.47(9∶1 v/v CH2Cl2-MeOH).
实施例107：制备4-氨基-5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401861
向装载有中间体N(50mg，0.11mmol)的EPA管形瓶中加入CH2Cl2(2mL)。加入1-氟-2-异氰酸根合苯(15mg，0.11mmol)，在室温搅拌20分钟。然后将反应加热至42℃，并在该温度摇晃过夜。使用3∶7 v/v EtOAc-己烷运行TLC，结果表明反应已经消耗了几乎所有SM。向管形瓶中加入TFA(100μL)。将其在室温搅拌过夜。LCMS显示形成了所需产物。通过GeneVac将样本浓缩并加入DMSO(2mL)。将样本通过制备LCMS进行纯化，获得27.3mg上面的化合物(0.059mmol，产率58％)。
                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)7.0(m，1H)7.2(t，J＝7.3Hz，1H)7.2(s，1H)7.3(d，J＝7.3Hz，2H)7.6(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，2H)7.9(s，1H)8.2(m，3H)8.6(s，1H)9.2(s，1H).MS[M+H]+＝464；LCMS RT＝2.86min.
实施例108：制备4-氨基-5-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401871
用1-氟-3-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
              1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(d，J＝11.2Hz，2H)3.3(d，J＝11.7Hz，2H)3.3(s，1H)6.8(m，1H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.3(d，J＝8.8Hz，1H)7.5(m，4H)7.6(s，2H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)9.0(d，J＝19.6Hz，3H)；MS[M+H]+＝464；LCMS RT＝2.90min.
实施例109：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-({[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401872
用1-异氰酸根合-3-甲氧基苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，5H)6.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.0(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(m，3H)7.3(d，J＝7.8Hz，2H)7.6(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.8(s，1H)8.9(s，1H)；MS[M+H]+＝476；LCMS RT＝2.84min.
实施例110：制备4-氨基-5-[4-({[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1，2-二氯-4-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.3(d，J＝11.7Hz，2H)3.3(s，1H)7.3(m，4H)7.5(t，J＝8.3Hz，4H)7.6(s，2H)7.9(d，J＝13.7Hz，1H)8.1(s，2H)9.0(s，1H)9.1(s，1H)；MS[M+H]+＝514；LCMS RT＝3.17min.
实施例111：制备4-氨基-5-[4-({[(3-氯苯基)氨基1羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401891
用1-氯-3-异氰酸根合苯代替1-氟-2异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.3(d，J＝11.2Hz，3H)3.3(s，2H)7.0(d，J＝6.4Hz，1H)7.3(m，2H)7.6(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，2H)7.7(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)9.0(d，J＝4.9Hz，3H)；MS[M+H]+＝480；LCMS RT＝3.02min.
实施例112：制备4-氨基-5-[4-({[(2，3-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1，2-二氯-3-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，1H)3.3(d，J＝5.9Hz，2H)7.3(s，2H)7.3(d，J＝7.8Hz，4H)7.6(d，J＝8.3Hz，3H)7.6(s，2H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.5(s，1H)9.7(s，1H)；MS[M+H]+＝514；LCMS RT＝3.12min.
实施例113：制备4-氨基-5-[4-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-溴-3-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，2H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.3(t，J＝7.8Hz，2H)7.3(d，J＝7.3Hz，4H)7.6(d，J＝8.3Hz，3H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)9.0(s，3H)；MS[M+H]+＝524；LCMS RT＝3.04min.
实施例114：制备4-氨基-5-[4-({[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401911
用1-氟-4-异氰酸根合-2-硝基苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，2H)7.3(d，J＝8.3Hz，3H)7.5(m，4H)7.7(s，1H)7.7(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)9.1(s，1H)9.3(s，1H)；MS[M+H]+＝509；LCMS RT＝2.93min.
实施例115：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-({[(3-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-异氰酸根合-3-硝基苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，1H)3.3(d，J＝4.4Hz，1H)3.3(s，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(d，J＝7.3Hz，5H)7.7(s，2H)7.7(d，J＝7.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.3Hz，2H)8.0(s，1H)8.1(s，1H)8.6(m，1H)9.1(s，1H)9.3(s，1H)；MS[M+H]+＝491；LCMS RT＝2.92min.
实施例116：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401921
用1-氯-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.3(d，J＝11.7Hz，2H)3.3(s，1H)7.4(dd，J＝16.9，8.6Hz，3H)7.6(d，J＝7.8Hz，3H)7.7(s，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)8.0(s，1H)8.1(s，2H)8.7(d，J＝12.2Hz，3H)9.7(s，1H)；MS[M+H]+＝548；LCMS RT＝3.24min.
实施例117：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-氯-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，1H)3.3(m，2H)7.3(d，J＝7.3Hz，3H)7.6(d，J＝7.3Hz，3H)7.6(m，4H)7.9(s，1H)8.1(s，3H)9.1(s，1H)9.3(s，2H)；MS[M+H]+＝548；LCMS RT＝3.26min.
实施例118：制备4-氨基-5-[4-({[(2，5-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2，4-二氟-1-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                     1H-NMR(DMSO-d6)δH)6.8(s，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(d，J＝7.8Hz，2H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.8(s，1H)9.3(s，1H)；MS[M+H]+＝482；LCMS RT＝2.97min.
实施例119：制备4-氨基-5-[4-({[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1，3-二氯-5-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(d，J＝17.1Hz，3H)7.2(s，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，6H)7.6(s，2H)8.1(s，2H)9.1(s，1H)9.1(s，1H)；MS[M+H]+＝514；LCMS RT＝3.23min.
实施例120：制备5-[4-({[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-(3-异氰酸根合苯基)乙酮代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，1H)3.3(s，1H)3.3(s，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.5(t，J＝7.6Hz，2H)7.6(m，7H)7.7(d，J＝7.3Hz，2H)8.0(s，1H)8.1(d，J＝15.7Hz，3H)8.9(s，2H)9.0(s，1H)；MS[M+H]+＝488；LCMS RT＝2.78min.
实施例121：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401952
用2-氟-1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(d，J＝16.6Hz，3H)7.4(m，5H)7.4(s，2H)7.6(d，J＝7.3Hz，4H)7.6(s，2H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.5(s，2H)8.9(s，1H)9.3(s，2H)；MS[M+H]+＝532；LCMS RT＝3.14min.
实施例122：制备4-氨基-5-{4-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401961
用1-氟-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(DMSO-d6)δ2.5(m，5H)3.4(s，2H)7.3(d，J＝7.8Hz，2H)7.5(t，J＝9.5Hz，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，2H)7.6(d，J＝4.9Hz，3H)7.9(s，1H)8.0(d，J＝4.9Hz，1H)8.1(s，1H)9.0(s，1H)9.1(s，1H)；MS[M+H]+＝532；LCMS RT＝3.16min.
实施例123：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-{[(2-萘基氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-异氰酸根合萘代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.3(d，J＝14.7Hz，2H)7.4(m，4H)7.5(t，J＝7.3Hz，2H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(d，J＝8.3Hz，5H)7.8(m，4H)8.1(s，3H)9.0(s，3H)；MS[M+H]+＝496；LCMS RT＝3.07mim.
实施例124：制备4-氨基-5-[4-({[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401972
用1-异氰酸根合-3，5-二甲氧基苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0(s，1H)3.2(s，3H)3.3(m，3H)3.7(s，4H)6.7(s，3H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.5(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，2H)8.1(s，2H)8.7(s，2H)8.8(s，1H)；MS[M+H]+＝506；LCMS RT＝2.88min.
实施例125：制备4-氨基-5-[4-({[(3-氯-2-甲苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-氯-3-异氰酸根合-2-甲苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                         1H-NMR(DMSO-d6)δ2.3(s，3H)2.5(d，J＝16.6Hz，9H)3.5(s，1H)5.2(s，1H)7.2(m，2H)7.3(d，J＝7.3Hz，2H)7.6(d，J＝7.8Hz，2H)7.6(s，1H)7.8(d，J＝6.4Hz，1H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)8.2(s，1H)9.2(s，1H)；MS[M+H]+＝494；LCMS RT＝3.00min.
实施例126：制备4-氨基-5-[4-({[(2-氟-5-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603401991
用1-氟-2-异氰酸根合-4-硝基苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                    1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.3(d，J＝5.4Hz，1H)3.3(s，1H)7.4(d，J＝8.3Hz，3H)7.6(t，J＝9.0Hz，5H)7.7(s，2H)7.9(d，J＝11.2Hz，2H)8.1(s，2H)9.1(s，1H)9.2(s，1H)9.4(s，1H)；MS[M+H]+＝509；LCMS RT＝2.95min.
实施例127：制备4-氨基-5-[4-({[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1，2-二氟-4-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，3H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.3(m，4H)7.6(d，J＝8.3Hz，3H)7.6(s，3H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)9.0(d，J＝11.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝482；LCMS RT＝2.95min.
实施例128：制备4-氨基-5-[4-({[(3-碘苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402001
用1-碘-3-异氰酸根合苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，4H)3.3(m，1H)7.1(t，J＝7.6Hz，1H)7.3(m，5H)7.5(m，3H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)8.0(s，1H)8.1(s，2H)8.9(d，J＝18.6Hz，3H)；MS[M+H]+＝572；LCMS RT＝3.09min.
实施例129：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-{4-[({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-异氰酸根合-3-(甲硫基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，3H)6.9(d，J＝7.3Hz，1H)7.2(m，3H)7.3(d，J＝7.3Hz，3H)7.5(s，2H)7.6(d，J＝7.8Hz，3H)7.6(s，2H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.8(s，1H)8.9(s，2H)；MS[M+H]+＝492；LCMS RT＝2.97min.
实施例130：制备3-[({[4-(4-氨基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
用3-异氰酸根合苯甲酸甲酯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，3H)3.3(m，2H)3.9(s，2H)7.3(d，J＝7.8Hz，3H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，4H)7.6(m，3H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.2(s，1H)8.9(s，1H)9.0(s，1H)；MS[M+H]+＝504；LCMS RT＝2.87min.
实施例131：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-{[({3-[(三氟甲基)硫代]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402021
用1-异氰酸根合-3-[(三氟甲基)硫代]苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ2.5(d，J＝16.1Hz，9H)5.2(s，1H)7.3(d，J＝7.3Hz，3H)7.5(t，J＝7.6Hz，1H)7.6(d，J＝6.4Hz，3H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)8.0(s，1H)8.1(s，1H)9.0(s，1H)9.1(s，1H)；MS[M+H]+＝546；LCMS RT＝3.26min.
实施例132：制备4-氨基-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402022
用1-氟-3-异氰酸根合-5-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ3.5(s，3H)7.2(s，2H)7.3(d，J＝8.3Hz，4H)7.6(s，2H)7.6(s，4H)7.7(s，2H)8.1(s，2H)9.1(s，2H)9.3(s，2H)；MS[M+H]+＝532；LCMS RT＝3.22min.
实施例133：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-({[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-异氰酸根合-3-苯氧基苯用1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)3.5(s 2H)6.6(s，1H)7.0(d，J＝7.8Hz，2H)7.2(s，3H)7.3(s，2H)7.3(d，J＝7.8Hz，5H)7.4(s，3H)7.5(s，1H)7.6(s，1H)7.9(s，1H)8.1(s，1H)8.8(d，J＝15.7Hz，3H)；MS[M+H]+＝538；LCMS RT＝3.22min.
实施例134：制备4-氨基-5-(4-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]氨基}苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402041
用5-异氰酸根合-1，3-苯并间二氧杂环戊烯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
          1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2(s，2H)6.0(s，5H)6.8(s，2H)7.2(s，2H)7.3(d，J＝7.3Hz，5H)7.5(s，2H)8.1(s，2H)8.6(s，2H)8.8(s，2H)；MS[M+H]+＝490；LCMS RT＝2.78min.
实施例135：制备4-氨基-5-[4-({[(3-氟苄基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-氟-3-(异氰酸根合甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，3H)6.8(s，2H)7.1(s，1H)7.1(s，4H)7.3(s，4H)7.4(s，1H)7.5(s，4H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.8(s，2H)；MS[M+H]+＝478；LCMS RT＝2.82min.
实施例136：制备4-氨基-5-(4-{[(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基氨基)羰基]氨基}苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用6-异氰酸根合-2，3-二氢-1，4-苯并二烯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                         1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0(s，3H)3.2(s，2H)3.5(s，2H)6.8(s，2H)7.1(s，1H)73(d，J＝7.3Hz，4H)7.5(s，4H)7.9(s，1H)8.1(s，2H)8.5(s，2H)8.8(s，2H)；MS[M+H]+＝504；LCMS RT＝2.78min.
实施例137：制备4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-{[(3-噻吩基氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402052
用3-异氰酸根合噻吩代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
          1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0(s，4H)7.3(s，5H)7.6(s，3H)7.9(s，2H)8.1(s，3H)8.8(s，2H)9.0(s，2H)；MS[M+H]+＝452；LCMS RT＝2.77min.
实施例138：制备4-氨基-5-[4-({[(2-氟苄基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402061
用1-氟-2-(异氰酸根合甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合苯，将用于制备实施例107的方法用来制备本标题化合物。
                  1H-NMR(DMSO-d6)δ3.5(s，4H)4.4(s，3H)7.3(d，J＝7.8Hz，9H)7.4(s，2H)7.5(s，H)8.1(s，1H)8.8(s，2H)；MS[M+H]+＝478；LCMS RT＝2.82min.
实施例139：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402071
用中间体M代替中间体X，并且用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46 to 7.41(m，3H)，3.94(q，J＝8.9Hz，2H)；MS[M+H]+＝539.0；LCMS RT＝2.71.
实施例140：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体M代替中间体X，并且用[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.47(d，J＝5.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.03(d，J＝2.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.66(dd，J＝5.4，1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝539.0；LCMS RT＝2.56.
实施例141：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体L代替中间体B，并且用1-氟-3-异氰酸根合-5-(三氟甲基)苯代替1-氯-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，将用于制备实施例105的方法用来制备本标题化合物。
                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72至7.70(m，1H)，7.65至7.62(m，1H)，7.61至7.57(m，2H)，7.35至7.34(m，2H)，7.24至7.22(m，1H)，6.61(m，1H)，1.18(s，9H)；MS[M+H]+＝530；LCMS RT＝3.09min；TLC Rf＝0.54(5∶4∶1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例142：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402091
用中间体L代替中间体X，并用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.76(s，1H)，8.54to 8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64至7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37至7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67(s，1H)，1.19(s，9H)；MS[M+H]+＝513；LCMS RT＝2.84min；TLC Rf＝0.37(5∶4∶1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例143：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
向DMF(2mL)的溶液中加入中间体J(50mg，0.10mmol)，继之加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)(45mg，0.10mmol)、4-甲基吗啉(0.01mL，0.10mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.01mL，0.10mmol)。将溶液在N2气氛下于室温搅拌17小时。将反应混合物旋转蒸发，然后通过柱色谱法进行纯化(5∶4∶1 v/v/vCH2Cl2-EtOAc-MeOH)，获得38mg上面的化合物(0.068mmol，产率67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39至7.38(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，6.52(s，1H)，4.77(t，J＝5.8Hz，1H)，3.29(d，J＝5.9Hz，2H)，1.12(s，6H)；MS[M+H]+＝562；LCMS RT＝3.16min；TLC Rf＝0.32(5∶4∶1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例144：制备4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603402101
用中间体B代替中间体X，并用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.74(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02至7.97(m，2H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.53至7.50(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，5.12(bs，1H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]+＝486.0；LCMS RT＝2.92min；TLC Rf＝0.38(3∶1 v/v CH2Cl2-THF).
实施例145：制备4-氨基-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402111
用1-氟-2-甲基丙-2-胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                     1H-NMR(DMSO-d6)σ9.20(bs，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.45至7.41(m，1H)，7.40至7.30(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，6.86(s，1H)，5.02(bs，1H)4.39(d，J＝24Hz，2H)，1.15(s，9H)；MS[M+H]+＝548.4；LCMS RT＝3.35min；TLC Rf＝0.58(3∶2 v/vCH2Cl2-THF).
实施例146：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-(四氢呋喃-2-基)甲胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.94(d，J＝3Hz，1H)，8.63to 8.59(m.1H)，8.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60至7.55(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，7.50至7.45(m，1H)，7.41至7.34(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，5.01(bs，1H)，3.80至3.72(m，1H)3.76至3.60(m，1H)，3.58至3.50(m，1H)，3.20至3.12(m，1H)，1.80至1.69(m，1H)；MS[M+H]+＝558.3；LCMS RT＝3.13min；TLC Rf＝0.29(3∶2 v/v CH2Cl2-THF).
实施例147：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2，2，2-三氟乙胺代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.52(t，J＝6.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39至7.36(m，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，3.98至3.91(m，2H)；MS[M+H]+＝573；LCMS RT＝3.11min；TLC Rf＝0.43(5∶4∶1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
实施例148：4-氨基-N-(2，2-二甲基丙基)-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
2，2-二甲基丙-1-胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.94(d，J＝3Hz，1H)，8.61(dd，J＝7,2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.50至7.45(m，1H)，7.41至7.36(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)7.26(t，J＝6Hz，1H)，5.00(bs，1H)，2.91(d，J＝6Hz，1H)，0.72(s，9H)；MS[M+H]+＝544.5；LCMS RT＝3.13min；TLC Rf＝0.51(3∶2 v/v CH2Cl2-THF).
实施例149：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402132
用中间体AC代替中间体I，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(CD3OD)δ8.66(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.62至3.53(m，4H)，2.44(s，2H)，2.42至2.34(m，4H)，1.18(s，6H)；MS[M+H]+＝631.2；LCMS RT＝2.84.
实施例150：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402141
用中间体AC代替中间体I，并用N-甲基甲胺代替吗啉，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，2.27(s，2H)，2.04(s，6H)，1.13(s，6H)；MS[M+H]+＝456.1；MS[M+H]+＝589.4；LCMS RT＝2.50.
实施例151：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体P代替中间体X，并用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.94至7.89(m，2H)，7.69至7.64(m，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(t，J＝9.9Hz，1H)；MS[M+H]+＝456.1；LCMS RT＝3.09.
实施例152：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲
用中间体P代替中间体X，并用[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68至7.61(m，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40至7.29(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)；MS[M+H]+＝454.1；LCMS RT＝3.11.
实施例153：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]脲
Figure A20058002603402161
用中间体P代替中间体X，并用[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.71至7.64(m，3H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)；MS[M+H]+＝439.0；LCMS RT＝2.72.
实施例154：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
用中间体P代替中间体X，并用(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(m 1H)，7.11(m，1H)，6.13(s，1H)，3.71(s，3H)，1.28(s，9H)；MS[M+H]+＝430.1；LCMS RT＝2.56.
实施例155：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体AB代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                           1H-NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.49(s，1H)；MS[M+H]+＝498.1；LCMS RT＝2.82.
实施例156：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用中间体AB代替中间体X，并用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(CD3OD)δ8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，6.51(s，1H)；MS[M+H]+＝481.0；LCMS RT＝2.70.
实施例157：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402181
用中间体Z代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.1，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.59至3.48(m，4H)，3.33(s，3H)；MS[M+H]+＝519.2；LCMSRT＝3.13.
实施例158：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402191
用中间体AA代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.53(d，J＝6.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.00(q，J＝7.9Hz，2H)；MS[M+H]+＝543.3；LCMS RT＝3.10.
实施例159：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402192
用中间体AB代替中间体X，并用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71至7.60(m，4H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(s，1H)；MS[M+H]+＝498.2；LCMS RT＝2.90.
实施例160：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402201
用中间体AA代替中间体X，并用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.75(s，1H)，8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39至7.32(m，J＝8.0Hz，3H)，4.49(s，2H)，3.97(q，J＝9.1Hz，2H)；MS[M+H]+＝526.0；LCMS RT＝2.90.
实施例161：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
用中间体P代替中间体X，并用(3-叔丁基异唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，6.13(s，1H)，1.31(s，9H)；MS[M+H]+＝417.1；LCMS RT＝2.87.
实施例162：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402212
用中间体AB代替中间体X，并用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(dd，J＝2.7，6.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.70至7.62(m，3H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(t，J＝9.5Hz，1H)，6.49(s，1H)；MS[M+H]+＝498.2；LCMS RT＝3.14.
实施例163：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体AD代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.62(d，J＝6.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)；MS[M+H]+＝499.2；LCMS RT＝2.82.
实施例164：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402222
用中间体L代替中间体X，并用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.73(s，1H)，8.05至7.99(m，1H)，8.04(d，J＝8Hz，h H)，7.88(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.50至7.46(m，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.00(bs，1H)，1.16(s，9H)；MS[M+H]+＝513.1；LCMS RT＝2.84min；TLC Rf＝0.64(3∶2 v/v CH2Cl2-THF).
实施例165：制备4-氨基-N-(2，2-二甲基丙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体AE代替中间体X，并用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.77(s，1H)，8.07(s，1H)，8.06至7.81(m，3H)，7.89(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，7.55至7.50(m，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.28至7.20(m，1H)，4.95(bs，1H)，2.91(d，J＝6Hz，2H)，0.72(s，9H)；MS[M+H]+＝527.1；LCMS RT＝2.89min；TLC Rf＝0.64(3∶2v/v CH2Cl2-THF).
实施例166：制备1-[4-(4-氨基-6-咪唑-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
用中间体AE代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
            1H-NMR(CD3OD)δ8.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝5.1Hz，2H)，5.17(s，2H)；MS[M+H]+＝511.3；LCMS RT＝2.63min.
实施例167：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402242
用2-甲氧基乙胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                                                                       1H-NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝9.0，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，3.39至3.34(m，4H)，3.24(s，3H)；MS[M+H]+＝532.1；LCMS RT＝3.05min.
实施例168：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用中间体P代替中间体X，并用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                      1H-NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.75(s，1H)，8.51(s，1H)，8.03至7.99(m，3H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，7.51至7.44(m，3H)；MS[M+H]+＝439；LCMS RT＝2.62min.
实施例169：制备3-(4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)丙酸乙酯
用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于制备中间体I的方法用来制备本标题化合物。
                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.88(s1H)，9.73(s，1H)，8.05至7.98(m，3H)，7.79(s，1H)，7.61至7.57(m，3H)，7.51至7.49(m，1H)，7.33(d，J＝8.7，2H)，4.03至3.97(m，2H)，2.74至2.70(m，2H)，2.55至2.51(m，2H)，1.15至1.11(m，3H)；MS[M+H]+＝514；LCMS RT＝2.65min.
实施例170：制备N-{4-[4-氨基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402262
用[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例166的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(CD3OD)δ8.55至8.58(m，1H)，7.98(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65至7.80(m，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.41至7.43(m，1H)，7.2至7.4(m，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.00tp 7.1(m，1H)，5.46(s，2H)，4.89(bs，4H)；MS[M+H]+＝511.0；LCMS RT＝2.29min.
实施例171：制备4-氨基-5-[4-({[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用异氰酸3-苯氧基苯酯代替1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，将用于制备实施例1的方法用来制备本标题化合物。
                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50至7.48(m，2H)，7.41至7.37(m，2H)，7.29至7.25(m，4H)，7.15至7.11(m，2H)，7.04至7.01(m，2H)，4.10至4.04(m，2H)，1.12至1.08(m，3H)；MS[M+H]+＝509.1；LCMS RT＝3.48min.
实施例172：制备(3-{[(4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058002603402281
用(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯代替N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，并用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例55的方法用来制备本标题化合物。
                                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.72(s，1H)，8.06至7.97(m，3H)，7.89(s，1H)，7.78至7.75(m，1H)，7.53至7.48(m，3H)，7.33至7.31(m，2H)，6.75至6.72(m，1H)，3.11至3.06(m，2H)，2.91至2.86(m，2H)，1.52至1.48(m，2H)，1.35(s，9H)；MS[M+H]+＝614.2；LCMS RT＝2.55min.
实施例173：制备4-氨基-N-(3-氨基丙基)-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402282
向DMF(5mL)的溶液中加入中间体G(100mg，0.21mmol)和BOP(93mg，0.21mmol)，继之加入NMM(23μL，0.21mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.21mmol)。将反应在N2气氛下于室温搅拌2小时。然后将溶液用EtOAc(20mL)和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，转移到分液漏斗，并分离。用EtOAc(2×20mL)反萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将粗产物用快速色谱法进行纯化(9∶1 v/v CH2Cl2/MeOH)。将分离的产物，(3-{[(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯，用CH2Cl2(5mL)和TFA(5mL)处理，并在N2气氛下于室温搅拌17小时。然后将反应混合物真空浓缩，并用制备HPLC进行纯化(10-90％ ACN/H2O，含有0.1％TFA)。将所得纯化的级分用EtOAc(20mL)和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离。将有机层用H2O洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干，获得29mg上面的化合物，为白色固体(0.055mmol，产率26％)。
                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59至9.55(br s，1H)，8.58至8.56(d，J＝9.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76至7.74(m，1H)，7.57至7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50至7.45(m，1H)，7.39至7.35(m，1H)，7.32至7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，3.19至3.14(m，2H)，2.57至2.54(m，2H)，1.57至1.50(m，2H)；MS[M+H]+＝531.3；LCMS RT＝2.52min.
实施例174：制备4-氨基-N-(3-氨基丙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用实施例250的化合物代替中间体G，将用于制备实施例173的方法用来制备本标题化合物。
                                                            1H-NMR(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.98至7.94(m，1H)，7.84(s，1H)，7.68至7.65(m，2H)，7.52(d，J＝8.5，1H)，7.47至7.43(m，3H)，3.35(m，2H)，2.83至2.80(m，2H)，1.82至1.75(m，2H)；MS[M+H]+＝514.1；LCMS RT＝1.85min.
实施例175：制备4-氨基-N-甲基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
将中间体AH(40mg，1eq)和HATU(50mg，1.5eq)在1ml无水DMF中的溶液在室温搅拌0.5小时。然后把上述混合物加到0.2ml胺(1.5eq)的无水DMF溶液中。把三乙胺(26.5mg，3eq)加到反应中，并将反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物不用后处理而在Prep LC-MS上纯化，使用含有0.1％ TFA作为调节剂的水和乙腈进行梯度洗脱。
                MS[M+H]+＝471.14；LCMS RT＝2.97min.
实施例176：制备4-氨基-N-乙基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用乙胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝485.16；LCMS RT＝2.91min.
实施例177：制备4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402312
用环丙基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝497.16；LCMS RT＝2.94min.
实施例178：制备4-氨基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用N-(2-氨基乙基)-吡咯烷代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝554.22；LCMS RT＝2.6min.
实施例179：制备4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402322
用N，N-二甲基乙二胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝528.2；LCMS RT＝2.6min.
实施例180：制备4-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402331
用3-甲氧基丙基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝528.18；LCMS RT＝2.9min.
实施例181：制备4-氨基-N-(2-乙氧基乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-乙氧基乙胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝529.18；LCMS RT＝2.96min.
实施例182：制备N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402341
用吗啉代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝527.17；LCMS RT＝2.84min.
实施例183：制备4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-(2-氨基乙基)吗啉代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝570.21；LCMS RT＝2.58min.
实施例184：制备N-(4-{4-氨基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用1-甲基哌嗪代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝540.2；LCMS RT＝2.55min.
实施例185：制备4-氨基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝597.26；LCMS RT＝2.5min.
实施例186：制备4-氨基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝582.21；LCMS RT＝2.81min.
实施例187：制备4-氨基-N-[4-(二甲基氨基)-3，3-二甲基丁基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2，2，N*1*，N*l*-四甲基-丁烷-1，4-二胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝570.25；LCMS RT＝2.65min.
实施例188：制备4-氨基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用N，N，N′-三甲基-1，3-丙烷二胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝556.23；LCMS RT＝2.57min.
实施例189：制备4-氨基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-(3-氨基丙基)吗啉代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝584.23；LCMS RT＝2.6min.
实施例190：制备4-氨基-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402391
用4-(1-吡咯烷)丁基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝582.25；LCMS RT＝2.6min.
实施例191：制备4-氨基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝568.23；LCMS RT＝2.6min.
实施例192：制备4-氨基-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402401
用4-二甲基氨基丁基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝556.23；LCMS RT＝2.6min.
实施例193：制备N-{4-[4-氨基-6-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402402
用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝611.27；LCMS RT＝2.45min.
实施例194：制备N-{4-[4-氨基-6-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用1-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝597.26；LCMS RT＝2.52min.
实施例195：制备4-氨基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用3-(二甲基氨基)丙基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝542.22；LCMS RT＝2.6min.
实施例196：制备4-氨基-N-[4-(二乙基氨基)丁基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-二乙基氨基丁基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝598.28；LCMS RT＝2.67min.
实施例197：制备4-氨基-N，N-二(2-甲氧基乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402431
用二(2-甲氧基乙基)胺代替甲胺将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝573.21；LCMS RT＝2.93min.
实施例198：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N’-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝583.2；LCMS RT＝2.93min.
实施例199：制备4-氨基-N-(环己基甲基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402441
用环己烷甲胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝553.22；LCMS RT＝3.31min.
实施例200：制备4-氨基-N-环戊基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用环戊基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝525.19；LCMS RT＝3.1min.
实施例201：制备4-氨基-N-(2-异丙氧基乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-氨基乙基异丙基醚代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝543.2；LCMS RT＝3.05min.
实施例202：制备4-氨基-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402452
用N，N-二乙基-1，3-丙烷二胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝570.25；LCMS RT＝2.62min.
实施例203：制备4-氨基-N-(环丙基甲基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402461
用环丙烷甲胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝511.17；LCMS RT＝3.04min.
实施例204：制备4-氨基-N-[3-(甲硫基)丙基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402462
用3-(甲硫基)丙胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝545.16；LCMS RT＝3.06min.
实施例205：制备4-氨基-N-(3-异丙氧基丙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402471
用3-异丙氧基丙基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
MS[M+H]+＝557.22；LCMS RT＝3.05min.
实施例206：制备N-(4-{4-氨基-6-[(4-环己基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402481
用1-环己基哌嗪代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝608.26；LCMS RT＝2.63min.
实施例207：制备4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝568.23；LCMS RT＝2.64min.
实施例208：制备N-[4-(4-氨基-6-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用3-(二甲基氨基)吡咯烷代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝554.22；LCMS RT＝2.54min.
实施例209：制备N-(4-{4-氨基-6-[(4-乙基哌啶-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用4-乙基哌啶代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝553.22；LCMS RT＝3.25min.
实施例210：制备4-氨基-N-异丁基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402501
用异丁基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
MS[M+H]+＝513.19；LCMS RT＝3.11min.
实施例211：制备4-氨基-N-丁基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用N-丁基胺代替甲胺，将用于制备实施例175的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝513.19；LCMS RT＝3.14min.
实施例212：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603402511
用4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
             1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，9.15(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57至7.55(m，2H)，7.35至3.33(m，2H)，1.12至1.09(m，3H)；MS[M+H]+＝492；LCMS RT＝2.73min.
实施例213：制备乙基4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
用[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯代替[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于步骤2的制备中间体J的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3至12.2(br s，1H)，11.2至11.1(br s，1H)，9.41至9.18(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.29至8.1(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65至7.58(m，2H)，7.55至7.30(m，2H)，5.27至4.71(br s，1H)；MS[M+H]+＝464；LCMS RT＝2.28min.
实施例214：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用实施例213的化合物代替中间体G，并用2，2，2-三氟乙胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。
                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，9.13(s，1H)，8.55至8.52(m，1H)，8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55至7.52(m，2H)，7.32至7.30(m，2H)，3.97至3.93(m，2H)；MS[M+H]+＝544.9；LCMS RT＝2.52min.
实施例215：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603402531
用2-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.92(s，1H)，8.52至8.45(m，1H)，8.16(s，1H)，8.10(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40至7.34(m，4H)，5.14(bs，1H)，4.10(q，J＝8.0Hz，2H)，1.12(q，J＝7.8Hz，3H)；MS[M+H]+＝503.2；LCMS RT＝3.14min.
实施例216：制备乙基N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20058002603402532
用3-甲氧基苯胺代替2-异丙基苯胺，并用中间体U代替中间体B，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65至7.71(m，2H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.40((d，J＝9Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.33至7.36(m，2H)，6.90至6.95(m，1H)，4.36(s，2H)，3.30(s，3H)；MS[M+H]+＝473.1；LCMS RT＝2.69min.
实施例217：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
Figure A20058002603402541
用3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺代替2-异丙基苯胺，将用于制备实施例24的方法用来制备本标题化合物。
             1H-NMR(CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52至7.58(m，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.28至7.31(m，2H)，6.44(s，1H)，4.34(s，2H)，3.30(s，3H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]+＝529.2；LCMS RT＝3.04min.
实施例218：制备N-{4-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402542
用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，将用于制备实施例246的方法用来制备本标题化合物。
              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.82(s，1H)，8.56(d，J＝5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.62至7.65(m，1H)，7.30至7.42(m，4H)，4.32(s，2H)，3.40(q，J＝7Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]+＝472.1；LCMS RT＝2.73min.
实施例219：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402551
用实施例144的化合物代替中间体E，将在制备中间体F的步骤1中使用的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.71(s，1H)，8.03至7.99(m，3H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57至7.55(m，3H)，7.50至7.47(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97至4.94(m，1H)，4.36(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝444.0；LCMS RT＝2.24min.
实施例220：制备N-[(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯
Figure A20058002603402561
用丝氨酸甲酯盐酸盐代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用中间体G代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62至8.60(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78至7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55至7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50至7.47(m，1H)，7.40至7.37(m，1H)，7.34至7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.98至4.95(t，J＝5.9Hz，1H)，4.38至4.34(m，1H)，4.08至4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70至3.61(m，2H)，1.18至1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝590.0；LCMS RT＝2.69min.
 实施例221：制备N-[(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯
Figure A20058002603402562
用丝氨酸甲酯盐酸盐代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用实施例250的化合物代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79至7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37至7.33(m，3H)，4.98至4.95(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39至4.34(m，1H)，4.08至4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72至3.61(m，2H)，1.18 to 1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝573.0；LCMS RT＝2.55min.
实施例222：制备N-[4-(4-氨基-6-乙烯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402571
把叔丁醇钾(0.51g，4.53mmol)悬浮于1，4-二烷(40mL)中，并用溴化甲基(三苯基)(1.6g，4.53mmol)处理。将所得黄色悬浮液在室温搅拌30分钟。然后将混合物用中间体AG(1.0g，2.27mmol)处理。然后将混合物在室温搅拌3小时。然后把混合物倒入水中并搅拌1小时。然后将混合物过滤，并用水和甲醇洗涤。把残余固体减压干燥，获得0.62g产物，为浅褐色固体(1.41mmol，62％产率)。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ10.0(bs，1H)，9.86(bs，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.04(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝5.2Hz，H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(q，J＝11.0Hz，1H)，5.63(dd，J＝1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.6Hz，1H)；MS[M+H]+＝440.0；LCMS RT＝2.89min.
实施例223：制备N-[4-(6-乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用实施例XXX代替实施例269，将用于制备实施例233的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.61(dd，J＝2,5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.05(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.46至7.52(m，1H)，7.36 to7.40(m，1H)，7.31，d，J＝9Hz，2H)，5.02(bs，1H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝473.3；LCMS RT＝2.95min.
实施例224：制备4-氨基-5-{4-[({[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体M代替中间体X，并用(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                         1H-NMRO(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58至8.48(m，2H)，8.23(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41至7.33(m，4H)，5.11(bs，1H)，4.10(m，2H)；MS[M+H]+＝556.1；LCMSRT＝3.00min.
实施例225：制备N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用中间体AG代替中间体F，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64至7.41(m，2H)，7.39至7.38(m，2H)，3.57至3.50(m，2H)，3.42至3.41(m，2H)，2.67至2.66(m，2H)，2.47至2.32(m，4H)；MS[M+H]+＝513.0；LCMS RT＝1.92min.
实施例226：制备N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
步骤1：制备[4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙腈
Figure A20058002603402602
用DMF代替甲醇，并用氰化钠代替氢化钠，将用于制备中间体U步骤1的方法用来制备本标题化合物。
               MS[M+H]+＝295.4；LCMS RT＝2.11min.
步骤2：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙腈
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙腈(250mg，0.85mmol)和氯化锡(II)(1.61g，8.5mmol)在75mL EtOH中的溶液在80℃加热1小时。然后将反应用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。15分钟后，将剧烈搅拌着的混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤。然后将有机层分离，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。用Et2O研制，获得210mg本标题化合物(93％产率)。
               MS[M+H]+＝265；LCMS RT＝2.63min.
步骤3：制备N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402611
用4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-6-基]乙腈代替中间体U，将用于制备实施例101的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.34至7.36(m，1H)，3.81(s，2H)；MS[M+H]+＝453.1；LCMS RT＝2.67min.
实施例227：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402612
用2，2，2-三氟乙胺代替吗啉，并用N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体F，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.75(s，1H)，8.02至7.99(m，2H)，7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57至7.48(m，4H)，7.38至3.36(m，2H)，3.67至3.66(s，2H)，3.28至3.14(m，2H)，2.66至2.56(m，2H)；MS[M+H]+＝525.0；LCMS RT＝2.10min.
实施例228：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402621
用2，2，2-三氟乙胺代替吗啉，并用中间体AG代替中间体F，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(CD3OD)δ8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.70至7.68(m，3H)，7.44至7.42(m，2H)，7.29至7.27(m，2H)，3.81(s，2H)，3.18至3.11(m，2H)；MS[M+H]+＝525.1；LCMS RT＝2.19min.
实施例229：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用2-甲氧基乙胺代替吗啉，并用中间体AG代替中间体F，将用于制备实施例30的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(CD3OD)δ8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75至7.72(m，3H)，7.43至7.41(m，2H)，7.28(d，J＝5.6Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.48至3.45(m，2H)，2.89至2.86(m，2H)；MS[M+H]+＝501.0；LCMS RT＝1.99min.
实施例230：制备2-(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-甲酸乙酯
向THF(2mL)的溶液中加入冷却至-78℃的N-[(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯(实施例221)(50mg，0.09mmol)。在N2气氛下搅拌的同时加入DAST(13μL，0.10mmol)，并将反应进行1小时。然后加入无水K2CO3，用30分钟将溶液温热至室温。把反应混合物移至分液漏斗，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物通过制备HPLC进行纯化(10-90％ ACN/H2O，含有0.1％ TFA)。把级分放置过夜，部分形成新产物。将两种产物用柱色谱法分离(5∶4∶1v/v/v DCM/EtOAc/MeOH)，得到分离的9mg本标题化合物(0.016mmol，18％)。
                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.78(s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58至7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37至7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34至7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75 to 4.71(m，1H)，4.38至4.29(m，2H)，4.13至4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，1.21 to 1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]+＝555.1；LCMS RT＝2.84min.
实施例231：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基酯
Figure A20058002603402641
向THF(2mL)的溶液中加入冷却至-78℃的N-[(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯(实施例221)(50mg，0.09mmol)。在N2气氛下搅拌的同时加入DAST(13μL，0.10mmol)，并将反应进行1小时。然后加入无水K2CO3，用30分钟将溶液温热至室温。把反应混合物移至分液漏斗，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物通过制备HPLC进行纯化(10-90％ ACN/H2O，含有0.1％ TFA)。把级分放置过夜，部分形成新产物。将两种产物用柱色谱法分离(5∶4∶1v/v/v DCM/EtOAc/MeOH)，获得分离的4mg本标题化合物(0.0075mmol，9％)。
                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.78(s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60至7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37至7.35(d，J＝6.4Hz，1H)，7.33至7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，4.25至4.21(m，1H)，4.12至4.08(m，1H)，4.07至4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.55至3.52(t，J＝4.9Hz，1H)，1.15至1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝573.1；LCMS RT＝2.38min.
实施例232：制备2-(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-1，3-唑-4-甲酸乙酯
Figure A20058002603402651
向THF(16mL)的溶液中加入冷却至-78℃的N-[(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯(实施例221)(437mg，0.76mmol)。在N2气氛下搅拌的同时加入DAST(0.14mL，1.07mmol)，并将反应进行1小时。再加入DAST(0.14mL，1.07mmol)，并将溶液搅拌30分钟。将丙酮/干冰冷却浴用冰/水浴替换，加入DBU(0.41mL，2.75mmol)和BrCCl3(0.27mL，2.75mmol)，并将溶液用17小时温热至室温。再加入DBU(0.41mL，2.75mmol)和BrCCl3(0.27mL，2.75mmol)，并将溶液搅拌6小时。把反应混合物移至分液漏斗，用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)和H2O(50mL)洗涤。用DCM(3×30mL)反萃取水级分。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空蒸发并通过快速色谱纯化(5∶4∶1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOH)，获得分离的33mg本标题化合物(0.060mmol，产率8％)。
                                                           1H-NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.55至8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64至7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42至7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38至7.36(d，J＝6.2Hz，1H)，4.28至4.23(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28至1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝553.1；LCMS RT＝3.04min.
实施例233：制备N-[4-(6-乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402661
用实施例269的化合物代替N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，将用于制备中间体F步骤2的方法用来制备本标题化合物。
                          1H-NMR(CD3OD)δ8.51(d，J＝5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝5Hz，1H)，2.29(s，3H)；MS[M+H]+＝456.0；LCMS RT＝2.71min.
 实施例234：制备N-(4-{4-氨基-6-[4-(羟基甲基)-1，3-唑-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用实施例232的化合物代替实施例237的化合物，将用于制备实施例241的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.76(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40至7.36(m，3H)，5.14至5.11(m，1H)，4.31(d，J＝5.7Hz，2H)；MS[M+H]+＝511.0；LCMSRT＝2.33min.
实施例235：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
步骤1：制备5-(4-硝基-苯基)-6-唑-2-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
Figure A20058002603402681
用2，2-二甲氧基-乙胺代替2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐，将用于制备中间体M的第一步骤的方法用来制备4-氨基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺。向甲磺酸溶液(1.5ml)中加入P2O5(225.0mg，1.58mmol)，继之加入4-氨基-5-(4-硝基-苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺(150mg，0.388mmol)。将黑褐色混合物加热至100℃，并搅拌18小时。然后把混合物倒在冰(15g)上，搅拌15分钟，并加入足够的饱和碳酸钠溶液以中和反应。将白色沉淀物过滤并收集(35mg，27％)。
                 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.31(m，2H)，8.03(d，J＝10Hz，2H)，7.73(d，J＝10Hz，2H)，7.28(s，1H).MS[M+H]+＝323.2；LCMSRT＝2.51min.
步骤2：制备5-(4-氨基-苯基)-6-唑-2-基-吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-4-基胺
用5-(4-硝基-苯基)-6-唑-2-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸酯，将用于制备中间体B的方法用来制备本标题化合物。
           MS[M+H]+＝293.3；LCMS RT＝0.38min.
步骤3：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402691
用5-(4-氨基-苯基)-6-唑-2-基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替中间体X，并用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.79(s，1H)，8.55(d，J＝6.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.18(s，1H)；MS[M+H]+481.1；LCMS RT＝3.11min.
实施例236：制备2-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-甲酸乙酯
Figure A20058002603402701
用N-[(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)羰基]丝氨酸乙酯(实施例220)代替2-(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-甲酸乙酯(实施例221)，将用于制备实施例230的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.96至8.95(d，J＝2.9Hz，1H)，8.63至8.61(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.54至7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50至7.48(d，J＝10.9Hz，1H)，7.41至7.38(m，1H)，7.33至7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，4.76至4.71(m，1H)，4.38至4.29(m，2H)，4.13至4.08(q，J＝6.5Hz，2H)，1.21至1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]+＝572.2；LCMS RT＝2.94min.
实施例237：制备2-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-1，3-唑-4-甲酸乙酯
Figure A20058002603402702
向在冰/水浴中冷却的THF(2mL)和DCM(2mL)的溶液中加入2-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-甲酸乙酯(实施例236)，继之加入DBU(24μL，0.16mmol)和BrCCl3(16μL，0.16mmol)。将溶液在N2气氛下搅拌1小时，然后把溶液温热至室温，同时搅拌17小时。将反应混合物真空蒸发，然后用快速色谱法进行纯化(50∶45∶5 v/v/vDCM/EtOAc/MeOH)，获得分离的16mg本标题化合物，为白色固体(0.028mmol，产率65％)。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.96(d，J＝2.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.62至8.60(d，J＝9.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58至7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52至7.47(m，1H)，7.40至7.37(m，3H)，4.27至4.23(q，J＝6.3Hz，2H)，1.28至1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝570.1；LCMS RT＝3.16min.
实施例238：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇代替甲醇，并用得自中间体F(步骤1)的产物代替实施例262，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58至8.57(m，1H)，8.05至7.93(m，2H)，1.68至7.64(m，2H)，7.51至7.46(m，1H)，7.38至7.36(m，2H)，4.46(s，2H)，4.02至4.00(m，1H)，3.27至3.09(m，4H)，2.66(s，3H)，1.62至1.55(m，2H)，1.25至1.15(m，2H)；MS[M+H]+＝572.1；LCMS RT＝2.06min.
实施例239：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
用实施例25代替中间体E，将用于制备中间体F步骤1的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.42(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48至7.58(m，5H)，7.28至7.48(m，5H)，6.36(s，1H)，4.94(t，J＝5Hz，1H)，4.34(d，J＝5Hz，2H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]+＝515.2；LCMS RT＝2.48min.
实施例240；制备N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402731
用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例226的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，9.01(d，J＝3Hz，1H)，8.62(d，J＝3，8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.47至7.54(m，1H)，7.38至7.42(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，5.35(dd，J＝2，6Hz)，3.82(s，2H)；MS[M+H]+＝470.1；LCMS RT＝2.80min.
实施例241：制备N-(4-{4-氨基-6-[4-(羟基甲基)-1，3-唑-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402732
用2-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-1，3-唑-4-甲酸乙酯(实施例232)代替中间体E，将用于制备中间体F步骤1的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.97至8.96(d，J＝3.4Hz，1H)，8.63至8.61(d，J＝7.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58至7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53至7.48(m，1H)，7.41至7.36(m，3H)，5.16至5.13(t，J＝5.6Hz，1H)，4.32至4.31(d，J＝5.5Hz，2H)；MS[M+H]+＝528.1；LCMS RT＝2.68min.
实施例242：制备4-氨基-5-{3-氟-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603402741
用中间体AJ代替中间体X，并用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，10.11至10.04(br s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28至8.23(t，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.39至7.33(m，2H)，7.18至7.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.12至4.06(q，J＝8.3Hz，2H)，1.14至1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝504.1；LCMS RT＝3.12min.
实施例243：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用4-氨基-5-{3-氟-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(实施例242)代替中间体E，将用于制备中间体F步骤1的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，10.07至10.02(br s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.29至8.24(t，J＝8.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38至7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21至7.19(d，J＝9.7Hz，1H)，5.02至5.00(t，J＝5.1Hz，1H)，4.39 to 4.37(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+H]+＝462.0；LCMS RT＝2.44min.
实施例244：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用中间体P代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.78(s，1H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝5Hz，1H)；MS[M+H]+＝439.1；LCMS RT＝3.01min.
实施例245：制备4-氨基-5-{4-[({[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯
Figure A20058002603402761
用4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯代替代替中间体B，将用于制备实施例25的方法用来制备本标题化合物。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.25至7.60(m，8H)，6.36(s，1H)，7.32至7.40(m，4H)，7.17至7.25(m，1H)，7.14(bs，1H)，6.34(s，1H)，3.61(s，1H)；MS[M+Na]+＝565.2；LCMS RT＝3.13min.
实施例246：制备N-{4-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
步骤1：制备6-(乙氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
用乙醇代替甲醇，将用于制备中间体U的方法用来制备本标题化合物。
MS[M+H]+＝284.1；LCMS RT＝0.35min.
步骤2：制备N-{4-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402773
用6-(乙氧基甲基)-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体B，将用于制备实施例1的方法用来制备本标题化合物。
                                                    1H-NMR(DCM-d2)δ12.19(s，1H)，8.51(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.74(s，1H)，7.4-7.3(bs，1H)，7.29-7.14(m，5H)，6.8(s，1H)，4.34(s，2H)，3.40(q，J＝7.0Hz，2H)，0.80(m，3H)；MS[M+H]+＝489.2；LCMS RT＝3.92min.
实施例247；制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(实施例243)代替N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲(实施例262)，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，10.09至10.04(br s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30至8.26(t，J＝8.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39至7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35至7.32(d，J＝12.0Hz，1H)，7.21至7.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.22(s，3H)；MS[M+H]+＝476.1；LCMS RT＝2.77min.
实施例248：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基)-N′-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
用中间体Z代替中间体X，并用(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-)-氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.38(d，J＝9.4Hz 2H)，7.31(d，J＝9.4Hz，2H)，6.37(s，1H)，4.30(s，2H)，3.46-3.43(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.20(s，3H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]+＝573.1；LCMS RT＝2.71min.
实施例249：制备4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
用中间体AJ代替中间体X，并用[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
               1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，9.28(s，1H)，8.65至8.63(m，1H)，8.27至8.22(m，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，4.11至4.06(m，2H)，1.14至1.10(m，3H)；MS[M+H]+＝521.3；LCMS RT＝2.98min.
实施例250：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
Figure A20058002603402801
用实施例51的化合物代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，9.87(s，1H)，9.75(s，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，2H)，8.07至8.06(m，3H)，7.86(s，1H)，7.58至7.56(m，2H)，7.36至7.33(m，3H)；MS[M+H]+＝458.0；LCMS RT＝2.28min.
实施例251：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用实施例249的化合物代替实施例51，将用于制备中间体AF的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，9.40(s，1H)，9.26至8.63(m，1H)，8.28至8.24(m，1H)，7.83(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53至7.48(m，1H)，7.41至7.33(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01 to 4.98(m，1H)，4.37(d，J＝5.0Hz，2H)；MS[M+H]+＝479.1；LCMSRT＝2.49min.
实施例252；制备4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
用实施例249的化合物代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，9.43(s，1H)，9.27(s，1H)，8.65至8.63(m，1H)，8.25至8.20(m，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)；MS[M+H]+＝433.1；LCMS RT＝2.58min.
实施例253：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯代替[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例104的方法用来制备本标题化合物。
                                                            1H-NMR(CD3OD)δ8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝5Hz，1H)；MS[M+H]+＝457.0；LCMS RT＝2.36min.
实施例254：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402831
用实施例251的化合物代替实施例262的化合物，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
                                               1H-NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31至8.27(m，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35至7.23(m，4H)，4.37(s，2H)，3.33(s，3H)；MS[M+H]+＝493.1；LCMS RT＝2.84min.
实施例255：制备N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][I，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402832
用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(实施例243)代替N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲(实施例262)，并用氰化钠代替MeOH，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
      1H-NMR(丙酮-d6)δ10.99(s，1H)，9.39(s，1H)，8.59至8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51至8.47(t，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82至7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.38至7.35(m，2H)，7.30至7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，2H)；MS[M+H]+＝471.0；LCMS RT＝2.75min.
实施例256：制备N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体AN代替中间体H，将用于制备中间体O的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(CD3OD)δ8.66至8.64(m，1H)，8.41至8.37(m，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.40至7.31(m，4H)；MS[M+H]+＝474.1；LCMS RT＝2.92min.
实施例257：制备N-(4-{4-氨基-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-唑-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603402842
用中间体AM代替中间体I，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(CD3OD)δ8.62至8.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61至7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42至7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35至7.33(m，2H)，3.69至3.66(t，J＝4.7Hz，4H)，3.46(s，2H)，2.53至2.50(t，J＝4.6Hz，4H)；MS[M+H]+＝597.1；LCMS RT＝2.44min.
实施例258：制备4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure A20058002603402851
用中间体B代替中间体X，并用(4-甲基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                            1H-NMR(DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.45(s，1H)，8.15至8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62至7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34至7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.87至6.86(d，J＝5.3Hz，1H)，4.11至4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)1.13至1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝432.1；LCMS RT＝2.30min.
实施例259：制备N-{4-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
用6-(乙氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体B，并用2-氟-1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，将用于制备实施例1的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSOD6)δ9.28(s，1H)，8.89(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.32(m，4H)，4.28(s，2H)，3.37(q，J＝5.2Hz，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]+＝489.1；LCMS RT＝2.87.
实施例260：制备4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(实施例258)代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                      1H-NMR(DMSO-d6)δ12.28(s，1H)10.82(s，1H)，9.46(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60至7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34至7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.86至6.85(d，J＝5.9Hz，1H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝404.2；LCMS RT＝0.38min.
实施例261：制备4-氨基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用1-氨基丙-2-醇代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用实施例250代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                           1H-NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37至7.31(m，4H)，4.65至4.62(t，J＝5.8Hz，1H)，3.85至3.79(m，1H)，3.23至3.16(m，2H)，1.01 to 1.00(d，J＝6.7Hz，3H)；MS[M+H]+＝515.0；LCMS RT＝2.41min.
实施例262：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N’-(4-甲基吡啶2-基)脲
Figure A20058002603402881
用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(实施例258)代替中间体E，将用于制备中间体F步骤1的方法用来制备本标题化合物。
                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.45(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(s；1H)，7.65(s，1H)，7.64至7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37至7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.86至6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，4.97至4.95(t，J＝5.3Hz，1H)，4.38至4.37(d，J＝5.4Hz，2H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝390.0；LCMS RT＝1.51min.
实施例263：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用3-甲氧基丙-1-醇代替甲醇，并用实施例251的化合物代替实施例262的化合物，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
                        1H-NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝6.9Hz，1H)，8.31至8.26(m，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，1H)，7.37至7.33(m，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.54至3.52(m，2H)，3.33(s，3H)；MS[M+H]+＝537.1；LCMS RT＝2.82min.
实施例264：制备4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用2，2，2-三氟乙胺代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(实施例260)代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.44(s，1H)，8.52至8.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31至7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.86至6.85(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97至3.93(m，2H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝485.1；LCMS RT＝2.06min.
实施例265：制备4-氨基-N-甲基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402901
用甲胺代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(实施例260)代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.45(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82至7.80(m，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31至7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.86至6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，2.64至2.63(d，J＝4.7Hz，3H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝417.0；LCMS RT＝1.54min.
实施例266：制备4-氨基-N-乙基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用乙胺代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(实施例260)代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.45(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76至7.73(t，J＝5.9Hz，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32至7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.86至6.85(d，J＝6.9Hz，1H)，3.16至3.09(m，2H)，2.30(s，3H)1.03至1.00(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]+＝431.1；LCMS RT＝1.80min.
实施例267：制备4-氨基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603402911
用2-氨基丙-1-醇代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(实施例260)代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.45(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，7.61至7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33至7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30至7.28(m，2H)，6.87至6.85(d，J＝5.8Hz，1H)，4.65至4.62(t，J＝5.7Hz，1H)，3.84至3.78(m，1H).3.22至3.16(m，2H)，2.30(s，3H)，1.01至0.99(d，J＝6.7Hz，3H))；MS[M+H]+＝461.1；LCMS RT＝1.62min.
实施例268：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
将实施例51(78mg，0.155mmol)在5mL THF中的溶液用甲基溴化镁(0.78mL，2.3mmol，3N在Et2O中)处理，并在60℃加热4小时。用MeOH中止反应，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干。将所得残余物用Et2O研制，获得64mg本标题产物(87％产率)。
                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.79(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.30至7.35(m，1H)，7.11(bs，2H)，4.91(s，1H)，1.24(s，6H)；MS[M+H]+＝472.1；LCMS RT＝2.48min.
实施例269：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
步骤1：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
用实施例51的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                               1H-NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.78(s，1H)，9.75(s，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝5Hz，1H)，5.33至5.37(m，1H)；MS[M+H]+＝422.0；LCMS RT＝2.77min.
步骤2：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
将4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(60mg，0.136mmol)在5mL THF中的溶液通过用2分钟滴加甲基溴化镁(0.68mL，2.1mmol，3M在Et2O中)来处理。使反应进行搅拌15分钟，然后用MeOH中止，用EtOAc稀释，并用NH4Cl水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物用Et2O研制，获得50.1mg本标题化合物(82％产率)。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.82(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，4.96(d，J＝5Hz，1H)，4.63(dq，J＝5，6Hz，1H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)；MS[M+H]+＝458.0；LCMSRT＝2.41min.
实施例270：N-[4-(4-氨基-6-丙酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402941
用实施例274的化合物代替实施例269的化合物，将用于制备实施例233的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.85(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00至8.10(bs，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.30至7.39(m，3H)，2.71(d，J＝7Hz，2H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+Na]+＝492.0；LCMS RT＝2.87min.
实施例271：制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603402942
向DCM溶液(5mL)中加入N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲(实施例262)(40mg，0.10mmol)，继之加入2M在DCM中的亚硫酰氯(0.51mL，1.03mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后真空蒸发。把THF(5mL)和MeOH(5mL)加到粗反应中，继之加入三乙胺(43μL，0.31mmol)。将溶液加热到50℃3天，然后真空蒸发，并用MPLC(Isco)0-5％MeOH/DCM进行纯化。合并所得纯化的级分，并蒸发，获得25mg本标题化合物(0.061mmol，产率60％)。
                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.46(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝6.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65至7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36至7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.87至6.86(d，J＝5.0Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.20(s，3H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝404.0；LCMSRT＝1.99min.
实施例272：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603402951
用2-甲氧基乙醇代替MeOH，将用于制备实施例271的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.46(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65至7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38至7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.87至6.85(d，J＝5.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.49至3.46(m，2H)，3.43至3.40(m，2H)，3.22(s，2H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝448.0；LCMS RT＝2.00min.
实施例273：制备4-氨基-N-环丙基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用环丙胺代替2-氨基-2-甲基丙-1-醇，并用4-氨基-5-[4-({[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(实施例260)代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.45(s，1H)，8.15至8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83至7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59至7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31至7.29(m，3H)，6.86至6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，2.68至2.63(m，1H)，2.30(s，3H).0.63至0.58(m，2H)，0.44至0.40(m，2H)；MS[M+H]+＝465.1；LCMS RT＝1.86min.
实施例274：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402971
用乙基溴化镁代替甲基溴化镁，将用于制备实施例269的方法用来制备本标题化合物。
            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.77(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.04(s，1H)，.1至8.2(bs，1H)，8.05至8.10(m，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.32 to 7.40(m，1H)；MS[M+H]+＝472.0；LCMS RT＝2.59min.
实施例275：制备N-(4-{4-氨基-6-[环丙基(羟基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603402972
用环丙基溴化镁代替甲基溴化镁，将用于制备实施例269的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.83(s，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)，7.40至46(m，3H)，5.00(d，J＝5Hz，1H)，4.00-4.02(m，1H)，0.25至0.48(m，3H)，0.00至0.08(m，2H)；MS[M+H]+＝484.0；LCMS RT＝2.60min.
实施例276：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
向在冰/水浴中冷却的THF(10mL)和MeOH(10mL)的溶液中加入0.5M在MeOH中的甲醇钠(0.96mL，0.48mmol)，继之加入TosMIC(93mg，0.48mmol)。将溶液搅拌5分钟，然后加入中间体AL(73mg，0.16mmol)。把溶液加热到60℃17小时。把反应混合物冷却，并移至分液漏斗，用EtOAc(20mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤。用EtOAc(2×20mL)反萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，并用快速色谱法5∶4∶1v/v/vDCM/EtOAc/MeOH进行纯化，合并所得纯化的级分并蒸发，获得26mg本标题化合物，为白色固体(0.052mmol，产率33％)。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，10.16至10.12(br s，1H)，8.55至8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.35至8.31(t，J＝8.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39至7.36(m，2H)，7.23至7.21(d，J＝10.4Hz，1H)，6.63(s，1H)；MS[M+H]+＝499.0；LCMS RT＝2.85min.
实施例277：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603402991
用中间体AK代替中间体5，将用于制备实施例276的方法用来制备本标题化合物。
                                                           1H-NMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15至8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.69至7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38至7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.87至6.86(d，J＝5.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝427.1；LCMS RT＝2.09min.
实施例278：制备N-{4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
用实施例275的化合物代替实施例269的化合物，将用于制备实施例233的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00至8.05(bs，1H)，7.57(d，J＝9Hx，2H)，7.30至7.40(m，3H)，2.40(m，1H)，0.76至0.9(m，4H)；MS[M+H]+＝482.0；LCMS RT＝2.96min.
实施例279：制备4-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
步骤1：制备4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
用实施例51的化合物代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.28(bs，1H)，9.87(s，1H)9.75(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.34至7.37(m，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)；MS[M+H]+＝458.1；LCMS RT＝2.53min.
步骤2：制备4-氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                       1H-NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.77(s，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，4H)，6.53(s，1H)，4.75(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(d，J＝5.9Hz，2H)，1.09(s，6H)；MS[M+H]+＝529.0；LCMS RT＝2.59min.
实施例280：制备N-{4-[4-氨基-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
将实施例279(25mg，0.047mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液用亚硫酰氯(0.95mmol，11.2mg)处理，并搅拌15分钟。把反应用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。将残余物用Et2O/己烷研制，获得19.4mg上面的化合物，为黄色固体(产率81％)。
                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.96(s，1H)，8.91(s，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，4H)，7.35(d，J＝5.3Hz，1H)，5.67(bs，1H)，4.54(s，2H)，1.47(s，6H)；MS[M+H]+＝511.0；LCMS RT＝2.44min.
实施例281：制备N-{4-[4-氨基-6-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403022
用4-氨基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(实施例261)代替2-(4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-4，5-二氢-1，3-唑-4-甲酸乙酯(实施例221)，将用于制备实施例230的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.77(s，1H)，8.54至8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58至7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37至7.36(m，1H)，7.35至7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，4.28至4.24(t，J＝8.6Hz，2H)，4.15至4.06(m，1H)，3.71至3.67(t，J＝7.9Hz，2H，1.13至1.11(d，J＝6.6Hz，3H)；MS[M+H]+＝497.0；LCMS RT＝2.43min.
实施例282：制备N-[4-(4-氨基-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
用中间体AK代替中间体I，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                        1H-NMR(CD3OD)δ8.15至8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74至7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42至7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.90至6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.49至3.46(t，J＝5.1Hz，2H)，2.95至2.92(t，J＝5.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.93(s，3H)；MS[M+H]+＝446.9；LCMS RT＝1.25min.
实施例283：制备N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603403041
用中间体AK代替中间体I，将用于制备实施例66的方法用来制备本标题化合物。
                                                                  1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90至10.87(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.14至8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.64(s，1H)，7.64至7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40至7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.87至6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，3.55至3.50(m，4H)，3.34至3.33(br s，2H)，2.32至2.28(m，4H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]+＝459.0；LCMS RT＝1.16min.
实施例284：制备N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
用实施例52的化合物代替中间体E，将用于制备中间体F的方法用来制备本标题化合物。
                                                                     1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.94(t，J＝5Hz，1H)，4.35(d，J＝5Hz，2H)，1.24(s，9H)；MS[M+H]+＝422.1；LCMS RT＝2.26min.
实施例285：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403051
用实施例52的化合物代替实施例51的化合物，将用于制备实施例269的方法用来制备本标题化合物。
                                                             1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.07(s，1H)，8.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.30至7.40(m，2H)，6.05(s，1H)，4.95(m，1)，4.60至4.64(m，1H)，1.36(m，2H)，1.23(s，9H)；MS[M+H]+＝436.1；LCMS RT＝2.41min.
实施例286：制备N-(4-{4-氨基-6-[环丙基(羟基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403052
用实施例52的化合物代替实施例51的化合物，并用环丙基溴化镁代替甲基溴化镁，将用于制备实施例269的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.07(s，1H)，8.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.30至7.40(m，2H)，6.05(s，1H)4.98(d，J＝5Hz，1H)，3.97至4.01(m，1H)，1.28(s，9H)，0.25至0.48(m，3H)，0.00 to 0.08(m，2H)；MS[M+H]+＝434.1；LCMSRT＝2.63min.
实施例287：制备N-[4-(6-乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403061
用实施例285的化合物代替实施例269的化合物，将用于制备实施例233的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.98(s，1H)，8.37(s，1H)，(8.01(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，6.05(s，1H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]+＝434.1；LCMS RT＝2.63min.
实施例288：制备N-{4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
用实施例286的化合物代替实施例269的化合物，将用于制备实施例233的方法用来制备本标题化合物。
                                                                      1H-NMR(DMSO-d6)δδ10.15(s，1H)，8.98(s，1H)，8.37(s，1H)，(8.01(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，6.05(s，1H)；MS[M+H]+＝460.1；LCMS RT＝2.81min.
实施例289：制备4-氨基-5-[4-({[(3-叔丁基异唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸
Figure A20058002603403072
用实施例52的化合物代替中间体E，将用于制备中间体G的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.04(s，1H)，8.07(s，1H)，7.19(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.73(s，1H)，1.24(s，9H)；MS[M+H]+＝436.1；LCMS RT＝2.43min.
实施例290：制备N-{4-[4-氨基-6-(异丙氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用异丙醇代替乙醇，将用于制备实施例246的方法用来制备本标题化合物。
                                                                1H-NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.48(d，J＝6.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.04(s，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.55(m，1H)，1.04(d，J＝6.2Hz，6H)；MS[M+H]+＝503.1；LCMS RT＝3.70min.
实施例291：制备4-氨基-5-[4-({[(3-叔丁基异唑-5-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403082
用实施例289代替中间体J，将用于制备实施例143的方法用来制备本标题化合物。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.00(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，4H)，6.51(s，1H)，6.06(s，1H)，5.74(s，1H)，4.75(t，J＝3.8Hz，1H)，3.27(bs，2)1.24(s，9H)，1.09(s，6H)；MS[M+H]+＝507.1；LCMSRT＝2.46min.
实施例292：制备N-{4-[4-氨基-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403091
用实施例291代替实施例279，将用于制备实施例280的方法用来制备本标题化合物。
                                                                   1H-NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.43(s，1H)，8.61(s，1H)，8.41(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(s，1H)，5.41(bs，1H)，4.45(s，2H)，1.41(s，6H)，1.24(s，9H)；MS[M+H]+＝489.1；LCMS RT＝2.36min.
实施例293：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲
Figure A20058002603403101
用中间体AB代替中间体X，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                                                    1H-NMR(DMSO-d6)δ10.96至10.93(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20至8.18(d，J＝6.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70至7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.38至7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08至7.06(d，J＝5.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，1.28(s，9H)；MS[M+H]+＝469.1；LCMS RT＝2.44min.
实施例294：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲
用中间体AB代替中间体X，并用[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                            1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58至7.54(m，4H)，7.39至7.31(m，4H)，6.53(s，1H)，6.36(s，1H)，1.28(s，9H)；MS[M+H]+＝552.1；LCMSRT＝2.88min.
实施例295：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
用中间体AB代替中间体X，并用(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.54(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62至7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35至7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.05(s，1H)，3.61(s，3H)，1.22(s，9H)；MS[M+H]+＝472.2；LCMS RT＝2.43min.
实施例296：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403121
用中间体AB代替中间体X，并用(3-叔丁基异唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.07(s，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62至7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38至7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.07(s，1H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]+＝459.1；LCMS RT＝2.65min.
实施例297：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20058002603403122
用中间体AB代替中间体X，并用[3-(三氟甲氧基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62至7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42至7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36至7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32至7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96至6.93(d，J＝10.6，1H)，6.55(s，1H)；MS[M+H]+＝496.1；LCMSRT＝2.89min.
实施例298：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体AB代替中间体X，并用[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                             1H-NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.08(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64至7.61(m，4H)，7.37至7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.55(s，1H)；MS[M+H]+＝514.1；LCMS RT＝3.02min.
实施例299：制备N-{4-[4-氨基-6-(2-噻吩基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异唑-5-基)脲
Figure A20058002603403141
用2-噻吩基溴化镁代替甲基溴化镁，将用于制备实施例287的方法用来制备本标题化合物。
                               1H-NMR(DMSO-d6)8.26(s，1H)，7.98(dd，J＝1，4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.75(dd，J＝1，3Hz)，7.53(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝6Hz，2H)，7.19(dd，J＝3，4Hz，1H)，6.05(s，1H)1.25(s，9H)；MS[M+H]+＝502.1；LCMS RT＝2.98min.
实施例300：制备N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用实施例1的化合物代替实施例51的化合物，将用于制备实施例269的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，9.01(d，J＝3Hz，1H)，8.62(d，J＝3，8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.47至7.54(m，1H)，7.38 to 7.42(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)；MS[M+H]+＝475.1；LCMS RT＝2.59min.
实施例301：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，2-二羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403151
把甲磺酰胺(65mg，0.683mmol)溶解于叔丁醇∶水(5mL)的1∶1溶液中，并用AD-mixβ(1.0g)处理。然后将混合物用实施例222(0.3g，0.683mmol)处理，并将反应在室温搅拌过夜。完成后，将溶液用固体亚硫酸钠(1.5g)处理，并搅拌1小时。然后把反应移至分液漏斗，并用EtOAc萃取粗产物。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层。然后将溶液用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。所分离的本标题化合物不需要纯化，为0.3g棕褐色固体(0.634mmol，93％产率)。
        1H-NMR(DMSO-d6)δ9.88(bs，1H)，9.76(bs，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.35(m，3H)，5.03(d，J＝4.6Hz，2H)，4.65(t，J＝5.8Hz，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.45-3.38(m，2H)；MS[M+H]+＝474.0；LCMS RT＝2.13min.
实施例302：制备4-氨基-N，N-二甲基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403161
用中间体AH代替中间体G，并用二甲胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.68(s，1H)，8.05 to 7.96(m，2H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57 to 7.52(m，2H)，7.49(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.32 to 7.27(m，2H)，2.81(s，3H)，2.64(s，3H)；MS[M+H]+＝485.0；LCMS RT＝2.43min.
实施例303：制备4-氨基-N-乙基-N-甲基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403162
用中间体AH代替中间体G，并用N-乙基-N-甲胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                                                1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.68(s，1H)，8.05至7.96(m，2H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.56至7.46(m，3H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，3.31和3.06(非对映四重峰，2H)，2.79和2.58(非对映单峰，3H)，0.93和0.81(非对映三重峰，3H)；MS[M+H]+＝499.1；LCMS RT＝2.55min.
实施例304：制备4-氨基-N，N-二乙基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403171
用中间体AH代替中间体G，并用二乙胺代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                       1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.67(s，1H)，8.05至7.96(m，2H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55至7.46(m，3H)，7.33至7.28(m，2H)，3.32和3.02(非对映四重峰，2H)，0.94和0.82(非对映三重峰，3H)；MS[M+H]+＝513.1；LCMS RT＝2.64min.
实施例305：制备N-{4-[4-氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403181
用中间体AH代替中间体G，并用吡咯烷代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                       1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.67(s，1H)，8.04至7.98(m，2H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56至7.46(m，3H)，7.34至7.29(m，2H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，1.77 to 1.60(m，4H)；MS[M+H]+＝511.1；LCMS RT＝2.53min.
实施例306：制备N-{4-[4-氨基-6-(哌啶-1-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403182
用中间体AH代替中间体G，并用哌啶代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                       1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.68(s，1H)，8.04至7.98(m，2H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58至7.47(m，3H)，7.33至7.28(m，2H)，3.43(br s，2H)，3.04(br s，2H)，1.43至1.31(m，4H)，0.98(br s，2H)；MS[M+H]+＝525.1；LCMS RT＝2.73min.
实施例307：制备N-(4-{4-氨基-6-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403191
用中间体AH代替中间体G，并用哌啶代替环丙胺，将用于制备实施例69的方法用来制备本标题化合物。将反应搅拌16小时，并用HPLC进行纯化(20-85％乙腈水溶液)。
                       1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.68(s，1H)，8.05至7.97(m，2H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58至7.47(m，3H)，7.33至7.27(m，2H)，2.69 to 2.60(m，1H)，2.50(br s，2H)，1.50至1.31(m，4H)，0.99至0.90(m，5H)；MS[M+H]+＝539.1；LCMS RT＝2.81min.
实施例308：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
用中间体AL代替中间体7，将用于制备实施例276的方法用来制备本标题化合物。
                                                          1H-NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.32(s，1H)，8.65至8.64(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35至8.30(t，J＝8.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53至7.48(m，1H)，7.42至7.39(m，1H)，7.37至7.34(d，J＝12.0Hz，1H)，7.21至7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)；MS[M+H]+＝516.1；LCMS RT＝3.01min.
实施例309：制备4-氨基-N-环丙基-5-[4-({[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
用中间体W代替中间体X，并用(3-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                                 1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.75(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.88(d，J＝4.3Hz，1H)，7.54至7.48(m，2H)，7.31至7.23(m，2H)，7.21至7.12(m，2H)，6.96至6.90(m，1H)，6.55(ddd，J＝8.1，2.7，0.7Hz，1H)，4.66(br s，1H)，3.73(8，3H)，2.70至2.62(m，1H)，0.64至0.58(m，2H)，0.44至0.38(m，2H)；MS[M+H]+＝458.1；LCMS RT＝2.38min.
实施例310：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403211
用中间体AO代替中间体C，并用3-(三氟甲基)苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                              1H-NMR(DMSO-d6)δ9.23至9.16(br s，2H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63至7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34至7.28(m，4H)，7.01至6.99(d，J＝7.1Hz，1H)，6.55(s，1H)；MS[M+H]+＝480.0；LCMS RT＝2.84min.
实施例311：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲
Figure A20058002603403221
用中间体AO代替中间体C，并用3-氯苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                       1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68至7.66(m，3H)，7.51至7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，7.34至7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30至7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(s，1H)；MS[M+H]+＝446.1；LCMS RT＝2.72min.
实施例312：制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-氯苯基)脲
用中间体AO代替中间体C，并用4-氯苯胺代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，将用于制备实施例3的方法用来制备本标题化合物。
                                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61至7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50至7.48(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35至7.32(m，4H)，6.55(s，1H)；MS[M+H]+＝446.1；LCMS RT＝2.65min.
实施例313：制备4-氨基-5-[4-({[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403231
用中间体M代替中间体X，并用(3-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯，将用于制备实施例73的方法用来制备本标题化合物。
                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.52至7.47(m，2H)，7.30至7.23(m，2H)，7.21至7.12(m，2H)，6.96至6.90(m1H)，6.54(ddd，J＝8.2，2.6，0.8Hz，1H)，5.08(br s，1H)，4.02至3.90(m，2H)，3.73(s，3H)；MS[M+H]+＝500.2；LCMS RT＝2.61min.
可以按照上面所概述的合成方法，来合成下面的实施例：
4-氨基-5-[4-({[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403241
4-氨基-N-环丙基-5-[4-({[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403242
4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403261
4-氨基-5-(4-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]氨基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403262
4-氨基-5-(4-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]氨基}苯基)-N-环丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403263
4-氨基-5-[4-({[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403271
4-氨基-N-环丙基-5-[4-({[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403272
4-氨基-5-{4-[({[3-(3-乙基苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403281
4-氨基-5-{4-[({[3-(2-氯苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-{[({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-(2-甲基苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[3-(3-甲氧基苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403293
4-氨基-N-(叔丁基)-5-[4-({[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403301
4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403311
4-氨基-5-{3-氟-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403312
4-氨基-5-{2-甲基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403313
4-氨基-5-{3-甲氧基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403321
4-氨基-N-环丙基-5-{2-氟-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403322
4-氨基-N-环丙基-5-{3-乙基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-5-{3-(三氟甲氧基)-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
Figure A20058002603403332
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{3-氟-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{2-甲基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{3-甲氧基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[3-(2-甲基苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[3-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[3-(3-甲氧基苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403361
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403362
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403363
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
N-[4-(6-乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
N-[4-(4-氨基-6-乙醇酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403381
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噻唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
Figure A20058002603403383
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噻唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(吗啉-4-基乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403392
N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(1，2，4-二唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403401
N-{4-[4-氨基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403402
N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403403
N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(5-甲基异唑-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure A20058002603403412
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
4-氨基-5-{4-[({[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺
N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]脲
N-{4-[4-氨基-6-(1，3-唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]脲
B.评估生理活性
本发明化合物的体外作用可在下列试验中证实：HUVEC中生长因子刺激的p-ERK试验
将指数生长的人内皮HUVEC细胞(人脐静脉内皮细胞，cat#CC-2517，Cambrex，Walkersville，MD)以25000个细胞/孔在具有生长因子(cat#CC-3202，Cambrex)的EBM-2MV培养基中接种在96孔平板中，并且于37℃在5％CO2中生长。接种16小时后，把细胞交换到不含血清的培养基(含有0.1％BSA(牛血清白蛋白)的RPMI 1640)中，加入不同浓度的化合物，培养2小时后，将细胞用50ng/ml VEGF(血管内皮生长因子，Protein Sciences，Meriden，CT)或bFGF(碱性成纤维细胞生长因子cat#PHG0026，Biosource International，Camarillo，CA)刺激10分钟。试验其余部分按照制造商对于ERK1/2Bioplex试验(cat#171-304004，Bio-Rad，Hercules，CA)的说明书来进行。通过抽吸取出培养基后，将细胞用100μl细胞洗涤缓冲液A快速洗涤以停止处理反应。然后立即向放置在冰上的96孔平板的每个孔中加入80微升细胞溶解缓冲液。通过用多通道吸移管上下吸移5次来将各孔中的细胞溶解。然后在微量滴定板摇动器上以300rpm于4℃使平板摇动20分钟。通过以4500g于4℃离心15分钟来将细胞碎片粒化，并收集上清液。将45微升上清液用等体积的Bio-Plex磷蛋白试验缓冲液B稀释。将偶联和颜料包被的珠子加到96孔滤板中，加入制备的溶胞产物。将珠子和溶胞产物混合物在室温培养15-18小时。在接下来的一天，将平板真空过滤，然后洗涤3次。向每个孔中加入25微升检测抗体溶液，然后将平板在室温培养30分钟。然后将平板真空过滤，如上所述进行洗涤。向每个孔中加入50微升链霉抗生物素蛋白-PE溶液，将平板在室温培养10分钟，之后真空过滤，并且如上所述进行洗涤。向每个孔中加入125微升重悬浮缓冲液，在Luminex 100装置(Bio-Rad)上获得数据。在HUVEC试验中，在VEGF刺激的Phospho-ERK中，实施例1、8、9、12、23、27、30、32、49、59和70的化合物于100nM表现出大于50％的抑制。在HUVEC试验中，在VEGF刺激的Phospho-ERK中，实施例11、22、24、26、29、37、39、41、47、66、75、85、93、99、100、131、143、146和168的化合物表现出大于50％(于1μM)但是小于50％(于100nM)的抑制。在HUVEC试验中，在VEGF刺激的Phospho-ERK中，实施例14、18、62、96、98、104和140的化合物表现出大于50％(于10μM)但是小于50％(于100nM和1μM)的抑制。
HUVEC的BRDU生长因子的刺激的增生
将指数生长的人脐静脉内皮细胞(HUVEC；Cat#CC-2519A，Cambrex，Walkersville，MD)在含有RPMI-1640(Cat#11875-093，Gibco，Carlsbad，CA)、0.5％炭提纯的血清(Cat#SH30068.03，HyClone，Logan，Utah)和1％N-2补充剂(Cat#17502-048，Gibco，Carlsbad，CA)的试验培养基中以2000个细胞/孔接种到Collagen IV-包被的96孔平板(Cat#35-4429，Becton Dickinson，Bedford，MA)中。将平板于37℃在5％CO2中培养4小时后，将细胞用不同浓度的化合物(在最终DMSO浓度＝0.1％的试验培养基中稀释)处理，然后立即用80ng/ml血管内皮生长因子(VEGF，Cat#100-20，PeproTech，Rocky Hill，NJ)或1.5ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF，Catt#100-18B，PeproTech，RockyHill，NJ)刺激。将处理的细胞于37℃在5％CO2中培养3天。使用Amersham Cell Proliferation Bio Track ELISA系统(Cat#RPN250，Amersham，Piscataway，NJ)，通过掺入到新合成的DNA内的溴脱氧尿苷(BrdU)来测定DNA合成。将稀释的BrdU溶液(20μl BrdU贮备液，在试验缓冲液中稀释1∶20倍)加到各个孔中，并且于37℃在5％CO2中培养6小时。取出培养基，根据Amersham试验试剂盒的说明书将细胞在室温固定30分钟。除去固定剂之后，加入阻断缓冲液(由Amersham试剂盒供给；200μl/孔)，将平板在4℃贮藏过夜。吸移出阻断缓冲液，加入过氧化物酶标记的抗-BrdU抗体(由Amersham试剂盒供给；100μl/孔)，在室温培养3小时。将平板用洗涤缓冲液洗涤3次(由Amersham试剂盒供给；300μl/孔/洗涤)。洗涤之后，立即将100μlTMB-底物加到各个孔中，在室温进一步培养30分钟。通过加入25μl1M H2SO4来中止反应。立即使用SpectraMAX 250光谱仪平板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)将平板在450nm读取。所用的软件是SoftMAX pro v.2.4.1。
在VEGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例70、101、218和226的化合物表现出小于10nM的IC50。在VEGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例103、151、155、157、159、162、223、233、234、239和243的化合物表现出大于10nM但是小于100nM的IC50。在VEGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例30、99、102、152、240和247的化合物表现出大于100nM但是小于500nM的IC50。在VEGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例100和163的化合物表现出大于500nM但是小于2μM的IC50。
在FGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例70、99、101、103、151和223的化合物表现出小于100nM的IC50。在FGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例30、102、152、155、157、159、162、218、226、233、234、239、243和247的化合物表现出大于100nM但是小于500nM的IC50。在FGFR刺激的HUVEC增生试验中，实施例240化合物表现出大于500nM但是小于1μM的IC50。
肿瘤细胞增生
将人肿瘤细胞(例如HCT116或MDA-MB-231细胞)以3.0×103个细胞/孔接种到Costar 96-孔平板中，并且在150μl含有10％胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah)的RPMI完全培养基(Invitrogen Corporation，Grand Island，NY)中在具有5％CO2的恒温箱中于37℃生长16小时。向每个孔中加入含有40μM-18nM浓度化合物和0.4％DMSO的50μl另外的生长培养基。让细胞在5％CO2下于37℃生长72小时。向每个孔中加入20μl Alamar Blue(Trek Diagnostic Systems，Inc.，Cleveland，Ohio)试剂，并且在37℃培养3小时。将平板在SpectraMaxGemini(Molecular Devices，CA)中以544nm激发波长和590nm发射波长读取。通过log药物浓度对抑制百分比的线性回归分析来确定IC50值。
在HCT116增生试验中，实施例25、70、93、155、235和237的化合物表现出小于500nM的IC50。在HCT116增生试验中，实施例59、69、71、76、156、159、161、162、223、239、241、256和257的化合物表现出大于500nM但是小于1.5μM的IC50。在HCT116增生试验中，实施例30、73、74、82、99、100、102、149、157、163、217、225、226、232、233、234、240、242、243、247、248、254和255的化合物表现出大于1.5μM但是小于5μM的IC50。在HCT116增生试验中，实施例84、94、103、153和218的化合物表现出大于5μM但是小于10μM的IC50。
在MDA-MB-231增生试验中，实施例25、70、71、155和156的化合物表现出小于500nM的IC50。在MDA-MB-231增生试验中，实施例59、82、93、99、149、159、217、223、235、239、248、251、255、256和257的化合物表现出大于500nM但是小于1.5μM的IC50。在MDA-MB-231增生试验中，实施例69、73、74、76、94、100、157、161、162、163、225、226、232、233、234、237、240、241、242、243、247和254的化合物表现出大于1.5μM但是小于5μM的IC50。在MDA-MB-231增生试验中，实施例102、103、153和218的化合物表现出大于5μM但是小于10μM的IC50。
p-组蛋白3
对化合物抑制结肠癌(HCT116)中组蛋白3磷酸化进行试验。简言之，将20，000个细胞/孔在RPMI+10％FBS中接种到96-孔黑壁的聚-d-赖氨酸平板内，在5％CO2下于37℃培养过夜。在接下来的一天，将细胞用化合物于37℃处理24小时。在化合物处理后，将平板以1000rpm离心2分钟，用100μl冷的无菌TBS洗涤2次。然后将细胞用冷的3.7％甲醛在TBS中的溶液固定(4℃1小时)，然后用0.1％Triton-X-100在TBS中的混合物透化处理(室温30分钟)。然后将平板用0.25％BSA-TBS洗涤，并且用BSA溶液于室温和摇动下阻断1小时。除去上清液，用以1∶250在0.25％BSA-TBS中稀释的第一抗体(抗-磷酸-组蛋白3，丝氨酸10，细胞标记)替换，并且在4℃培养过夜。将平板洗涤，并且用以1∶10000在0.25％BSA-TBS中稀释的第二抗体(抗-兔子Eu-标记的)处理(室温1小时)。将抗体溶液从每个孔中除去，并且洗涤8次。将洗涤缓冲液用50μl预温热的增强溶液替换，并且在轨道式(orbital)摇动器上混合10分钟。使用Victor V FluorescenceDetector测定荧光。数据以抑制百分比表示：％抑制＝100-((使用抑制剂的信号-背景)/(不使用抑制剂的信号-背景))×100。在p-组蛋白3试验中，实施例88、92、139、164、165、171、176和177的化合物表现出小于500nM的IC50。在p-组蛋白3试验中，实施例7、13、59、167和204的化合物表现出大于500nM但是小于1μM的IC50。
本发明化合物的体内作用可以在肿瘤异种移植实验，例如Wilhelm，S.等人.Cancer Res.2004，64，7099-09描述的实验中证实。
C.关于药物组合物的操作实施例
可如下所述将本发明化合物转化成药物组合物：
片剂：
组成：
100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重212mg，直径8mm，弯曲半径12mm。
制备：
将活性组分、乳糖和淀粉的混合物使用5％PVP在水中的溶液(m/m)制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机(片剂格式，见上文)将该混合物模制。施加的模制压力通常为15kN。
口服给药用悬浮液：
组成：
1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(黄原胶，得自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
通过10ml口服悬浮液提供100mg单一剂量的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，将活性组分加到悬浮液中。在搅拌下加入水。继续搅拌约6小时直至Rhodigel的膨胀完全。
静脉内给药用溶液1：
组成：
100-200mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g水，任选含有最高达15％Cremophor EL，和任选最高达15％乙醇，和任选最高达2当量的可药用酸例如柠檬酸或盐酸。
制备；
在搅拌下将实施例1的化合物和聚乙二醇400溶解在水中。把该溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并且在无菌条件下填充到热灭菌的输液瓶中。将该输液瓶用橡胶封条密封。
静脉内给药用溶液2：
组成：
100-200mg实施例1的化合物，盐水溶液，任选含有最高达15％重量的Cremophor EL，和任选最高达15％重量的乙醇，和任选最高达2当量可药用酸例如柠檬酸或盐酸。
制备：
在搅拌下将实施例1的化合物溶解在盐水中。任选加入CremophorEL、乙醇或酸。把该溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并且在无菌条件下填充到热灭菌的输液瓶中。将该输液瓶用橡胶封条密封。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本文给出的本发明实质或范围的情况下，可以对本发明进行改变和变型。

Claims (13)

1.式(I)化合物
Figure A2005800260340002C1
其中
R1选自芳基、苄基、和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个杂环基、或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中
(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代，·
Figure A2005800260340002C2
其中X是CH2、O、S或NR1-1，并且其中R1-1是氢或(C1-C6)烷基，
·硝基，
·氰基，
·(C1-C3)烷硫基，
·三氟甲硫基，
·(C1-C3)烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，和
·苯氧基，其中苯氧基可以任选被0、1或2个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和卤素的取代基取代，
并且
其中苄基可以被0、1、2或3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的基团取代；
R2选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
R3选自
·羧基，
·甲酰基，
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自氟，氯，羟基，(C1-C6)烷氧基和杂环的基团取代，
·(C3-C6)环烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，所述(C1-C6)烷氧基羰基任选被0、1、2或3个选自氨基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个杂环基取代，其中杂环基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，
·杂环基羰基，所述杂环基羰基任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中，(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
b)氨基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
d)芳基氨基，其中芳基氨基可以被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，
e)杂环基，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基、甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
g)吡啶基氨基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代或被杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基
l)氰基，
·(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：氨基、(C1-C6)烷基氨基和杂环基，其中杂环基可以被0、1、2或3个(C1-C6)烷基取代，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·杂芳基，其中杂芳基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
q)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素，0或1个杂环基，0或1个烷基氨基，或0或1个羟基或甲氧基，
r)卤素，
s)氨基，
t)烷基氨基，
u)(C1-C6)烷氧基羰基，和
v)(C3-C6)环烷基，
·杂芳基羰基，所述杂芳基羰基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和卤素的基团取代，
·杂环基，其中杂环基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代；并且
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基和具有5或6个环原子的单环杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个吡咯烷基、0或1个吗啉基、或者0或1个(C1-C3)烷氧基取代，其中
(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·(C3-C6)环烷基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代，
·三氟甲硫基；
R2选自氢、卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；
R3选自
·羧基，
·甲酰基，
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自下列的基团取代：氟、氯、羟基、(C1-C6)烷氧基和具有5或6个环原子的单环杂环，
·(C3-C6)环烷基羰基，
·(C1-C6)烷氧基羰基，所述(C1-C6)烷氧基羰基任选被0、1、2或3个选自氨基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个羟基或者0或1个具有5或6个环原子的单环杂环基取代，其中杂环基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素或(C1-C6)烷基取代，
·单环杂环基羰基，所述单环杂环基羰基具有5或6个环原子，任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
b)氨基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氨基、烷基氨基、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基，
e)单环杂环基，所述单环杂环基具有5或6个环原子，其中杂环基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基、甲氧基或吡啶基取代，
f)咪唑基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代或者被具有5或6个环原子的单环杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基，
l)氰基，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·杂芳基，其中杂芳基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个具有5或6个环原子的单环杂环基、0或1个烷基氨基、或者0或1个羟基或甲氧基取代，
b)卤素，
e)(C1-C6)烷氧基羰基，和
f)(C3-C6)环烷基，
·单环杂芳基羰基，所述单环杂芳基羰基具有5或6个环原子，
·单环杂环基，所述单环杂环基具有5或6个环原子，其中杂环基可以被0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基羰基的基团取代；并且
R4选自氢和卤素；
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基可以任选被0、1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代
·(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以被0、1、2或3个卤素取代，
·(C1-C3)烷氧基，其中(C1-C3)烷氧基可以任选被(C1-C3)烷基氨基取代，
·卤素，
·三氟甲基，
·三氟甲氧基，
·环丙基，
·苯基，所述苯基任选被1或2个卤素取代；
R2选自氢、氟和氯；
R3选自
·(C1-C6)烷基羰基，所述(C1-C6)烷基羰基任选被0、1、2或3个选自下列的基团取代：氟、氯、羟基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，
·环丙基羰基，
·氨基羰基，
·(C1-C6)烷基氨基羰基，其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：(C3-C6)环烷基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、羟基，(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个羟基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基取代，其中哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，并且其中(C1-C6)烷基氨基羰基可以任选被0或1个苯基取代，其中苯基可以任选被0或1个卤素或(C1-C6)烷基取代，
·杂环基羰基，所述杂环基羰基选自哌嗪基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，所述基团任选被0或1个氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以任选被0或1个氨基或(C1-C6)烷基氨基取代，
·(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代
a)羟基，
c)(C1-C6)烷基氨基，其中(C1-C6)烷基氨基可以被0、1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基氨基和甲氧基的取代基取代，
e)哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，其中哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基可以被0、1或2个(C1-C6)烷基取代，其中(C1-C6)烷基可以被0、1或2个羟基或甲氧基取代，
f)咪唑基，
h)(C1-C3)烷氧基，所述(C1-C3)烷氧基任选被最高达全氟代水平的氟取代，或者被具有5或6个环原子的单环杂环取代，其中杂环可以任选被0或1个(C1-C6)烷基取代，
i)(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基，和
j)(C1-C6)烷氧基羰基，
k)(C3-C6)环烷基，
l)氰基，
·(C3-C6)环烷基氨基羰基，所述(C3-C6)环烷基氨基羰基任选被(C1-C3)烷基取代，
·氰基，
·吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基，其中吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基可以被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被0、1、2或3个卤素、0或1个烷基氨基、或者0或1个甲氧基取代，
b)卤素，和
f)(C3-C6)环烷基，
·吡唑基羰基、唑基羰基、异唑基羰基、噻唑基羰基、吡啶基羰基或嘧啶基羰基；并且
R4选自氢和氟；
或其可药用盐。
4.权利要求1的化合物的制备方法，其中
使式(II)化合物
Figure A2005800260340010C1
其中R2、R3和R4具有权利要求1中所述含义，
与式(III)异氰酸酯化合物反应，
R1-NCO(III)
或者与式(VI)氨基甲酸酯反应，
R1-NH-C(O)-OPh(VI)
其中R1具有权利要求1中所述含义；或者
使(IV)化合物
Figure A2005800260340010C2
其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所述含义，
与式(V)胺反应，
R1-NH2(V)
其中R1具有权利要求1中所述含义。
5.用于治疗或与预防病症的权利要求1的化合物。
6.包含权利要求1的化合物的药物组合物。
7.与至少一种可药用载体或赋形剂结合的权利要求6的药物组合物。
8.制备权利要求7的药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种权利要求1的化合物与至少一种可药用载体或赋形剂结合，把该结合物混合并使该结合物成为适宜的给药形式。
9.权利要求1的化合物用于制备治疗增生性病症的药物组合物的应用。
10.用于治疗或预防增生性病症的权利要求6或7的药物组合物。
11.在哺乳动物中治疗病症或疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物。
12.权利要求11的方法，其中病症或疾病是癌症。
13.权利要求11的方法，其中所述治疗有效量的式(I)化合物对血管发生显示出效果。
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