CN1993347A

CN1993347A - 钾通道抑制剂

Info

Publication number: CN1993347A
Application number: CNA2005800255476A
Authority: CN
Inventors: C·J·丁斯莫尔; J·M·伯格曼; D·C·贝肖尔; B·W·特罗特; K·K·南达; R·伊萨克斯; L·S·佩恩; L·A·奈尔逊; 吴志才; M·T·比洛多; P·J·曼利; A·E·巴利查
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2007-07-04
Also published as: US20080090794A1; EP1781635B1; WO2006015159A3; EP1781635A2; US7879839B2; JP4719745B2; CA2575003C; JP2008508307A; AU2005267884B2; CA2575003A1; WO2006015159A2; EP1781635A4; AU2005267884A1

Abstract

本发明涉及具有可用作治疗心律失常等等的钾通道抑制剂结构的化合物。

Description

钾通道抑制剂

发明背景

本发明广泛地涉及用作钾通道抑制剂的化合物。这种类别的化合物可以用作Kv1.5拮抗剂，用于治疗和预防心律失常等等。

心房纤颤(AF)是在临床实践中最常见的持续性心律失常，并且很可能随着人群的老龄化越来越普遍。尽管AF很少致命，但它可以削弱心脏功能并导致并发症例如形成充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纤维性颤动。

目前已经开发了适宜的抗心律失常药，用于治疗心室和前房/室上的脉律不齐。恶性的室性心律失常很快会危急生命并需要紧急护理。用于室律不齐的药物疗法包括Ia类(例如普鲁卡因胺，奎尼丁)，Ic类(例如氟卡尼，普罗帕酮)和III类(胺碘酮)药剂，其显著地引起前心律失常的危险。已经显示，这些I类和III类药物可以将AF转化为窦性节律，并预防AF的反复(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，102：2665-2670)，但引起无法接受的、潜在致命性心室前心律失常的危险，并因此可以增加致死率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol，65：20B-29B，1990；Waldo等人，Lancet，348：7-12，1996；Torp-Pedersen等人，Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000)。这些观察结果说明了清晰的未满足的医学需要，这种需要要求开发更安全且更有效的药物，用于治疗心房性心律失常。III类抗心律失常药引起APD的选择性延伸，没有心脏传导或收缩性功能的显著降低。批准用于心房纤颤的临床使用的唯一选择性III类药物是多非利特，其通过阻遏IKr来介导抗心律不齐效果，IKr是在人类的心房和心室两者中发现的IK的快速活化组分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，202：2665-2670)。由于I_Kr阻断剂可以在心房和心室两者中增加APD和耐不应性，不影响传导本身，理论上，它们显示了用于治疗心律不齐例如AF的潜在有效的药剂(Torp-Pedersen，等人，Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000)。然而，这些药剂在迟缓心跳速度方面具有增加前心律失常危险的主要倾向。

已经在人类的心房而非心室中具体观测到超快速延迟矫正K⁺电流I_Kur。人类心房中的I_Kur的分子相关物是指定为Kv1.5的钾通道。I_Kur被认为可以显著地促使人类心房中的再极化。因此，I_Kur的具体阻断剂，即阻遏Kv1.5的化合物，可以通过延缓人类心房中的再极化来延长不应性，不导致构成致心律不齐的后去极化基础的心室再极化的延迟和在用现行III类药物治疗期间观测到的长期QT综合症，从而克服其它化合物的缺点。已经描述了显现这些性能的Kv1.5阻断剂(Peukert等人，J.Med.Chem.，46：486-498，2003；Knobloch等人，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366：482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。

本发明中描述的化合物表示了Kv1.5拮抗剂的新型结构。

发明概述

本发明涉及拮抗Kv1.5钾通道的式I化合物：

本发明的化合物可有效用于治疗和预防心律失常等等。还在本发明范围内的是包含式I化合物和药学载体的药学制剂。

本公开的详细说明

本发明包括式I的化合物：

或药学可接受的盐，其中：

A选自：

1)芳基环，

2)杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，杂芳基环选自：

a)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，

b)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6元不饱和单环，和

c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；

3)C₁-C₁₀烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自R⁴的基团取代，

4)C₃-C₁₀环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自R⁴的基团取代，和

5)具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和杂环，

所述芳基、杂芳基、环烷基和饱和杂环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；

B是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，其中杂芳基环选自

所述杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；

C选自：

1)芳基环，其中任一稳定的芳基环原子独立地是未取代的或被选自R⁴的基团取代，

3)C₃-C₁₀环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自R⁴的基团取代，

4)具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和杂环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的或被选自R⁴的基团取代，

5)C₁-C₁₀烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自R⁴的基团取代，

6)C(O)R⁵，

7)C(O)OR⁵，和

8)C(O)N(R⁵)₂，其中两个R⁵基团可以连接形成环，

X选自H，OR⁵，NR⁵R⁵，F，CN，S(O)_0-2R⁵，C(O)OR⁵，和C(O)N(R⁵)₂；

Y选自

13)含氮的杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是氮原子，其中杂芳基环选自：

所述包含氮的杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；

G，它每次出现时独立地选自H₂和O；

Z选自C(R⁶)₂，NR⁵，NC(O)R⁵，NC(O)OR⁵，NC(O)N(R⁵)₂，NS(O)_1-2R⁵，S(O)_0-2，-N(R⁵)C(O)-，-C(R⁵)＝C(R⁶)-和O；

R^a，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)芳基，

5)杂环，

6)C₃-C₁₀环烷基，和

7)OR⁵，

所述烷基、芳基、杂环和环烷基是未取代的或被至少一个选自R⁶的取代基取代；

R²和R³独立地选自

1)氢，

2)(CR^a ₂)_nOR⁵

3)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

4)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

5)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

6)(CR^a ₂)_nR⁵，

7)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

8)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

9)C(O)R⁵，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)N(R⁵)₂，

12)S(O)_mR⁵，

13)S(O)_mN(R⁵)₂，

14)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

15)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

16)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，和

17)(CR^a ₂)_nN(R⁵)S(O)_mR⁵；

R⁴，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)卤素，

3)NO₂，

4)CN，

5)CR⁴＝C(R⁵)₂，

6)C≡CR⁵，

7)(CR^a ₂)_nOR⁵，

8)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

9)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

10)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

11)(CR^a ₂)_nR⁵，

12)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

13)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

14)OS(O)_mR⁵，

15)N(R⁵)C(O)R⁵，

16)N(R⁵)S(O)_mR⁵，

17)(CR^a ₂)_nN(R⁶)R⁵，

18)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

19)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

20)N(R⁵)(CR^a ₂)_nR⁵，

21)N(R⁵)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，和

22)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R⁵，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

4)未取代或取代的芳基，

5)未取代或取代的杂环，

6)CF₃，

7)未取代或取代的C₂-C₆烯基，和

8)未取代或取代的C₂-C₆炔基，

或在其中R⁵与氮原子相连接的情况下，即氮原子被R⁵二取代，每个R⁵独立地选自C₁-C₆烷基，并且氮原子与每个R⁵一起形成环；

R⁶，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)OR⁵，

5)CF₃，

6)未取代或取代的芳基，

7)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

8)未取代或取代的杂环，

9)S(O)_mN(R⁵)₂，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)R⁵，

12)CN，

13)C(O)N(R⁵)₂，

14)N(R⁵)C(O)R⁵，

15)N(R⁵)C(O)OR⁵，

16)N(R⁵)C(O)N(R⁵)₂，

17)OC(O)N(R⁵)₂，

18)S(O)_mR⁵，

19)OS(O)_mR⁵，

20)NO₂，

21)N(R⁵)₂

22)SC(O)R⁵，

23)N(R⁵)S(O)_mR⁵，

R⁷独立地选自：

1)S(O)_mN(R⁵)₂，

2)C(O)OR⁵，

3)C(O)R⁵，

4)C(O)N(R⁵)₂，和

5)S(O)_mR⁵；

m独立地是0、1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6；

u是0、1或2；和

v是0、1或2。

本发明的一个实施方案是化合物或其药学可接受的盐，其中

B是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，且其中杂芳基环选自吡啶和嘧啶，其中杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；和

X选自氢、OH、OCH₃和F。

本发明的一个优选实施方案是化合物或其药学可接受的盐，其中：

A选自：

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

其中苯基环和吡啶基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N吡啶基环原子是未取代的或被氧代取代；和

C选自：

a)具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，

b)具有1或2个N原子的6-元不饱和单环，和

c)具有1或2个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环，

其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自R⁴的基团取代；

3)环丙基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的或被选自R⁴的基团取代，

4)具有1或2个选自N和O的杂原子环原子的4-6元饱和杂环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的或被选自R⁴的基团取代，和

5)C₁-C₆烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的或被选自R⁴的基团取代。

本发明的一个更优选实施方案是化合物或其药学可接受的盐，其中：

B是吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，其中吡啶基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N原子是未取代的或被氧代取代；

X选自氢、OH、OCH₃和F；

A选自：

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

3)-C(CH₃)₃，

其中苯基环和吡啶基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N吡啶基环原子是未取代的或被氧代取代；

C选自，

Y选自

本发明的另一个实施方案包括式I的化合物：

其中：

A选自：

1)芳基环，

C选自：

6)C(O)R⁵

7)C(O)OR⁵，和

8)C(O)N(R⁵)₂，其中两个R⁵基团可以连接形成环，

Y选自

12)含氮的杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是氮原子，其中杂芳基环选自：

所述含氮的杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；

G选自H₂和O；

R^a，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)芳基，

5)杂环，

6)C₃-C₁₀环烷基，和

7)OR⁵，

R²和R³独立地选自

1)氢，

2)(CR^a ₂)_nOR⁵，

3)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

4)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

5)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

6)(CR^a ₂)_nR⁵，

7)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

8)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

9)C(O)R⁵，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)N(R⁵)₂，

12)S(O)_mR⁵，

13)S(O)_mN(R⁵)₂，

14)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，和

15)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R⁴，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)卤素，

3)NO₂，

4)CN，

5)CR⁴＝C(R⁵)₂，

6)C≡CR⁵，

7)(CR^a ₂)_nOR⁵，

8)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

9)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

10)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

11)(CR^a ₂)_nR⁵，

12)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

13)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

14)OS(O)_mR⁵，

15)N(R⁵)C(O)R⁵，

16)N(R⁵)S(O)_mR⁵，

17)(CR^a ₂)_nN(R⁶)R⁵，

18)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

19)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

20)N(R⁵)(CR^a ₂)_nR⁵，

21)N(R⁵)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，和

22)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R⁵，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

4)未取代或取代的芳基，

5)未取代或取代的杂环，

6)CF₃，

7)未取代或取代的C₂-C₆烯基，和

8)未取代或取代的C₂-C₆炔基，

R⁶，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)OR⁵，

5)CF₃，

6)未取代或取代的芳基，

7)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

8)未取代或取代的杂环，

9)S(O)_mN(R⁵)₂，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)R⁵，

12)CN，

13)C(O)N(R⁵)₂，

14)N(R⁵)C(O)R⁵，

15)N(R⁵)C(O)OR⁵，

16)N(R⁵)C(O)N(R⁵)₂，

17)OC(O)N(R⁵)₂，

18)S(O)_mR⁵，

19)OS(O)_mR⁵，

20)NO₂，和

21)N(R⁵)₂；

R⁷独立地选自：

1)S(O)_mN(R⁵)₂，

2)C(O)OR⁵，

3)C(O)R⁵，

4)C(O)N(R⁵)₂，和

5)S(O)_mR⁵；

m独立地是0、1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6；

u是0、1或2；和

v是0、1或2。

本发明的一个实施方案是化合物，其中

B是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，其中杂芳基环选自吡啶和嘧啶，

其中杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；和

X选自氢、OH、OCH₃和F。

本发明的一个优选实施方案是一种化合物，其中

A选自：

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

C选自：

b)吡啶，和

c)具有1或2个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；

本发明的一个更优选实施方案是一种化合物，其中

X选自氢、OH、OCH₃和F；

A选自：

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

3)-C(CH₃)₃，

C选自：

Y选自

本发明化合物的例子是选自下列的化合物：

(±)-2-吗啉-4-基-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-乙醇，

(±)-3-甲基-2-吗啉-4-基-1，1-二吡啶-3-基丁-1-醇，

(±)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-2-哌啶-1-基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-l，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-l-基乙醇，

(±)-4-(2-羟基-l-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，

2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-硫吗啉-4-基乙醇，

(±)-2-(二乙基氨基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙醇，

(±)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(2R)-2-环丙基-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-[环丁基(乙基)氨基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-[乙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-吗啉-4-基-1，2-二苯基-1-吡啶-2-基-乙醇，

2-吗啉-4-基-2-苯基-1-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-2-(苯磺酰基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-1，2-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)-1-吡啶-4-基乙醇，

(±)-3-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-3-[2-羟基-1-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]-3-甲基咪唑烷-2-酮，

(±)-1-叔丁基-3-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]咪唑烷-2-酮，

(±)-3-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-2-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-2-基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(1H-吡唑-1-基)-1，1，2-三吡啶-3-基乙醇，

(±)-1，1，2-三吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇，

(±)-4-[2-羟基-2，2-二吡啶-3-基-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙基]苄腈，

(±)-3-[2-羟基-2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)(二吡啶-3-基)甲醇，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡嗪-2(1H)-酮，

(±)-2-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]哒嗪-3(2H)-酮，

(R)-1-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(S)-1-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-3-(2-羟基-2，2-二吡啶-3-基-1-吡咯烷-1-基乙基)苄腈，

(±)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

2-[(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(3-溴苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

2-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-1-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)哌啶-3-醇，

2-(4-氟苯基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(环丁基氨基)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基]乙醇，

2-(苄氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基]乙酰胺，

N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]-3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-羧酰胺，

N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]-4-苯基丁酰胺，

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]氨基甲酸苄基酯，

N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-(1H-吡咯-1-基)乙醇，

(±)-3-(2-羟基-1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3，3′-(1-氟-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙烷-1，1-二基)联吡啶，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]氮杂环丁烷-3-醇，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苯酯，

(±)-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟苯基)-1-(1-氧化吡啶-3-基)-1-吡啶-3-基乙醇，

(±)-4-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-N-[1-(4-氟苯基)-2-苯基-2-吡啶-3-基乙基]-2-甲氧基乙酰胺，

(±)-4-[1-(4-氟苯基)-2-苯基-2-吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮，

(±)-4-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基](2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-4-[1-(3，4-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吗啉，

(±)-3，3′-[2-(4-氟苯基)-2-吡咯烷-1-基乙烷-1，1-二基]联吡啶，

(±)-4-[1-(4-氟苯基)-2-吡啶-2-基-2-吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(3-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基](3，3，3-三氟丙基)胺，

(±)-[1-(3-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基](2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-[1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基](2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-[1-(3，4-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基](2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-3，3′-[2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，1-二基]联吡啶，

(±)-4-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基-2-吡啶-2-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-胺，

(±)-N-甲基-6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-胺，

(±)-甲基[6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯，

(±)-[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]{[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}胺，

(±)-甲基1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸酯，

(±)-3-{1-[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N，N-二甲基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-4-甲基哌嗪-2，3-二酮，

(±)-3-[1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-3-[1-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-(1，2，2-三吡啶-3-基乙基)氨基甲酸苄基酯，

(±)-n-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-2-苯基环丙烷羧酰胺，

(±)-3-(1-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(R)-3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(S)-3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶，

(±)-3-[2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-3-[2-(环戊基氧基)-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-1-[1-(6-氯代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮，

(±)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(R)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(S)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-2-[1-(1-(1H-吡唑-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶，

(±)-2-[2-(4-氟苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-2-[1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-1-(1，2，2-三吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-2-[2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]吡啶，

(±)-3-[2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，和

(±)-1-[1(2H)-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮。

上述列出的化合物在如下所述的一个或多个Kv 1.5的试验中是活性的。

本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物中的病症的方法，该治疗或预防是通过抑制Kv 1.5而实现或促进的，其包括给予有效抑制Kv 1.5的适量式I化合物。

优选实施方案是在哺乳动物中治疗或预防心律失常的方法，例如心房纤颤、心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速，包括给予治疗有效量的式I的化合物。

另一个优选实施方案是预防血栓栓子现象例如中风的方法。

另一个优选实施方案是预防充血性心力衰竭的方法。另一个优选实施方案是治疗或预防免疫抑制或病症的方法，包括免疫抑制例如AIDS，肿瘤，老年性痴呆，外伤(包括创伤愈合，手术和休克)长期细菌感染，某些中枢神经系统病症和症状，包括器官或组织移植的排斥，骨髓移植导致的移植物抗宿主病。在这种实施方案中，是通过给予本发明化合物与免疫抑制化合物来治疗或预防免疫抑制的方法。

另一个优选实施方案是治疗或预防神经胶质瘤的方法，神经胶质瘤包括低级和高级恶性肿瘤，优选高级恶性肿瘤。

另一个优选实施方案是在患有心房纤颤的患者中引起正常窦性节律状态的方法，其中引起的节律相当于与患者具有相似身材和年龄特征的个体可能被认为正常的节奏，该方法包括用本发明的化合物治疗患者。

另一个优选实施方案是在患者中治疗心动过速(即快速心率例如每分钟100次搏动)的方法，包括用抗心动过速装置(例如心脏除颤器或起搏器)与权利要求1的化合物组合治疗患者。

本发明还包括药学制剂，其包括药学可接受的载体和式I的化合物或其药学可接受的晶形或水合物。优选实施方案是式I化合物的药物组合物，此外包括第二种药剂。

本发明的化合物可以具有不对称中心或非对称轴，并且本发明包括全部旋光异构体和其混合物。除非另外说明，否则一种异构体的参考适用于任何可能的异构体。只要未指明异构组合物，则包括所有的可能异构体。

此外，具有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-形式，化合物的所有异构形式包括在本发明内。

简写表：

AAS 原子吸收光谱

AIDS 获得性免疫缺乏综合症

AF 心房纤颤

ACE 血管紧张肽转化酶

ACN 乙腈

APD 动作电位时间

CHO 中国仓鼠卵巢

DAST 三氟化(二乙基氨基)硫化物

DCM 二氯甲烷

dba 二亚苄基丙酮

DMA 二甲基乙酰胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

dppf 1，1’-(二苯基膦基)二茂铁

EDTA 乙二胺四乙酸

EGTA 亚乙基双(氧基亚乙基次氮基)四乙酸

ESI 电喷雾离子化

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

FAAS 火焰原子吸收光谱

FBS 胎牛血清

HBSS Hank′s平衡盐液

HEPES N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸

HPLC 高压液相色谱法

HRMS 高分辨率质谱

i-BuOH 异丁醇

i-Pr2Net N，N-二异丙基乙胺

INH 抑制作用

LDA 二异丙基胺化锂

LIHMDS 六甲基二硅胺化锂

LRMS 低分辨率质谱

LYS 溶解产物

MCPBA 间氯代过苯甲酸

MeOH 甲醇

MS 质谱

MsCl 甲磺酰氯

n-BuLi 正丁基锂

NMO N-甲基吗啉-N-氧化物

NMR 核磁共振

NSAID 非甾族类抗炎药

PBS 磷酸缓冲盐水

RT 室温

SUP 上清液

TAFI 凝血酶-活化纤维蛋白溶解抑制剂

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMSCHN₂ 三甲硅烷基重氮甲烷

TPAP 过钌酸四丙基铵盐

除其中注释的之外，本文使用的“烷基”包括具有具体数目碳原子的枝状和直链饱和脂肪烃基团，包括所有的异构体。贯穿该说明书所使用的烷基通常使用的缩写，例如甲基可以由“Me”或CH₃代表，乙基可以由“Et”或CH₂CH₃代表，丙基可以由“Pr”或CH₂CH₂CH₃代表，丁基可以由“Bu”或CH₂CH₂CH₂CH₃代表等等。例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指具有具体数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有的异构体。C_1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的、标明数目碳原子的直链或支链烷基。

术语“烯基”包括含有至少两个通过双键连接的碳原子的枝状和直链不饱和烃基团。烯烃乙烯基由例如“CH₂CH₂”或者“H₂C＝CH₂”表示。“C_2-5烯基”(或“C₂-C₅烯基”)是指例如具有从2至5个碳原子的直链或支链烯基基团，并且包括所有戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。类似的术语例如“C_2-3烯基”具有类似的含义。

术语“炔基”包括含有至少两个通过三键连接的碳原子的枝状和直链不饱和烃基团。炔烃乙炔基由例如“CHCH”或者“HC≡CH”表示。“C_2-5炔基”(或“C₂-C₅炔基”)是指例如具有从2至5个碳原子的直链或支链炔基基团，并且包括所有戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。类似的术语例如“C_2-3炔基”具有类似的含义。

除非具体指明，否则仅仅“未取代”或仅仅“取代的”烷基、烯基和炔基是未取代的或在每个碳原子上被1至3个下列取代基取代：卤素，C₁-C₂₀烷基，CF₃，NH₂，N(C₁-C₆烷基)₂，NO₂，氧代，CN，N₃，-OH，-O(C₁-C₆烷基)，C₃-C₁₀环烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-，(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)C(O)NH-，H₂N-C(NH)-，-O(C₁-C₆烷基)CF₃，(C₀-C₆烷基)C(O)-，(C₀-C₆烷基)OC(O)-，(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环烷基，卤代芳基，卤代芳烷基，卤代杂环，卤代杂环烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环和氰基-杂环烷基。

在例如“C_0-6烷基”中所使用的术语“C₀”是指直接共价键。类似地，当在基团中定义若干原子存在的整数等于零时，这指的是与其相邻的原子直接通过一根键连接。例如在结构中，其中s是等于0、1或2的整数，当s是0时，结构是

术语“C_3-8环烷基”“或“C₃-C₈环烷基”)是指具有三个至八个总碳原子的环状烷烃环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基)。术语“C_3-7环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-7环烷基”等等具有类似的含义。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。

术语“C_1-6卤代烷基”(其或者可以称为“C₁-C₆卤代烷基”或“卤代C₁-C₆烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所述C₁至C₆直链或支链烷基。术语“C_1-4卤代烷基”具有类似的含义。术语“C_1-6氟烷基”具有类似的含义，除了卤素取代基只限于氟之外。合适的氟烷基包括(CH₂)_0-4CF₃系列(即，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基等等)。

除非另有陈述，本文中使用的术语“碳环”(和其变体例如“碳环的”或“碳环”)是指(i)C₃至C₈单环的饱和或不饱和环，或(ii)C₇至C₁₂双环的饱和或不饱和环系。在(ii)中的每个环既可以独立于其它环、也可以与其它环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以与任一碳原子上的分子其余部分连接，产生稳定化合物。稠合双环碳环是碳环的亚型；即术语“稠合双环碳环”泛指C₇至C₁₀双环系统，其中每个环是饱和或不饱和的，并且两个相邻碳原子被环系中的每个环共享。其中一个环是饱和的且其它环也是饱和的稠合双环碳环，其是饱和双环系统。其中一个环是苯且其它环是饱和的稠合双环碳环，其是不饱和的双环系统。其中一个环是苯且其它环是不饱和的稠合双环碳环，其是不饱和的环系。饱和碳环还称为环烷基环，例如，环丙基，环丁基等等。除非另作说明，碳环是未取代的或被C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、卤素、NH₂或OH取代。稠合双环不饱和碳环的亚型是其中一个环是苯环且其它环是饱和或不饱和环的那些双环碳环，同时通过任一产生稳定化合物的碳原子连接。这种亚型的代表性例子包括下列：

术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系中的独立碳环是稠合的或通过单键相互连接的。合适的芳基包括苯基，萘基和联苯烯基。

术语“杂环”(和其变体例如“杂环的”或“杂环基”)泛指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环系统，其中在(II)中的每个环独立于其它环或与其它环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的，单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如从1至6个杂原子，或从1至4个杂原子)和其余的碳原子(单环典型地含有至少一个碳原子，环系典型地含有至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。杂环可以在任一杂原子或碳原子处连接，条件是连接导致形成稳定结构。当杂环具有取代基时，应理解，取代基可以与环中的任一原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是得到稳定的化学结构。

除非另外指明，否则仅仅“未取代”或仅仅“取代的”环烷基、芳基和杂环基团，是未取代的或取代的。本文中使用的术语“取代的C₃-C₁₀环烷基”、“取代的芳基”和“取代的杂环”是除了与化合物其余部分的连结点之外，还包括含有从1至3个取代基的环状基团。优选，取代基选自下列基团，其包括但不局限于：卤代，C₁-C₂₀烷基，CF₃，NH₂，N(C₁-C₆烷基)₂，NO₂，氧代，CN，N₃，-OH，-O(C₁-C₆烷基)，C₃-C₁₀环烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-，芳基-S(O)_0-2-，(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)C(O)NH-，H₂N-C(NH)-，-O(C₁-C₆烷基)CF₃，(C₀-C₆烷基)C(O)-，(C₀-C₆烷基)OC(O)-，(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆烷基)-，(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环烷基，卤代芳基，卤代芳烷基，卤代杂环，卤代杂环烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环和氰基-杂环烷基。

饱和杂环形成杂环的亚集；即术语“饱和杂环”泛指如上所述的杂环，其中整个环系(无论单或多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环系统，其包括碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。代表性的例子包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。

杂芳环形成杂环的另一个亚集；即术语“杂芳环”(或者“杂芳基”)泛指如上所述的杂环，其中整个环系(无论单或多环)是芳香环系统。术语“杂芳环”指的是5-或6-元单环芳香环或7-至12-元双环，其包括碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。在含有至少一个氮原子的取代杂芳基环(例如吡啶)情况下，，这种取代可以是产生N-氧化物形式的那些。杂芳环的代表性例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或噻吩基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻唑基，异噻唑基，和噻二唑基。

双环杂环的代表性例子包括：苯并三唑基，吲哚基，异氮茚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二氧六环基(即

咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即

和苯并-1，3-二氧杂戊环基(即

在本文的某些上下文中，被认为是被与两个相邻碳原子连接的亚甲基二氧基取代的苯基。

除非明确陈述，否则“不饱和的”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和的单环C₆碳环”是指环己烯、环已二烯和苯。

除非有与此相反的明确陈述，本文包括所有的引用范围。例如，描述为含有从“1至4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。

当任一变量在描绘和描述本发明化合物的任何结构成分或任何式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是独立于其在所有其他出现时的定义的。同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。

术语“取代的”(例如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基”中)包括被指定取代基单和多取代至这种单和多重取代(包括在相同位点多重取代)化学上所允许的程度。

在具有N-氧化物部分的本发明化合物中，例如吡啶基N-氧化物部分，使用惯用表示法在结构上描述N-氧化物部分。例如吡啶基-N-氧化物部分在结构上描绘为：

其具有相等的含义。

对于含有重复术语的术语的变量定义，例如(CRⁱR^j)_r，其中r是整数2，Rⁱ是定义变量，R^j是定义变量，Rⁱ值可以在其每次出现时不同，并且R^j值可以在其每次出现时不同。例如，如果Rⁱ和R^j独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRⁱR^j)₂可以是

药学可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐两种；其列表在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17版，pg.1418(1985)中给出。本领域技术人员众所周知，可根据物理和化学稳定性，流动性，吸水性和溶解度选择适当的盐形式。本领域技术人员可以理解，药学可接受的盐包括但不局限于：无机酸盐例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，二磷酸盐，氢溴酸盐，和硝酸盐，或有机酸盐例如苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐或棕榈酸盐，水杨酸盐和硬脂酸盐。类似地，药学可接受的阳离子包括但不局限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵(特别是与仲胺的铵盐)阳离子。由于上面引用的原因，本发明的优选盐包括钾、钠、钙和铵盐。还包括在本发明范围内的是式I化合物的晶形、水合物和溶剂化物。

在下面方案中说明了制备本发明化合物的方法。其它合成方案对本领域技术人员是显而易见的。实施例说明了式I化合物的制备，并因此认为其不限制本发明在本文附加权利要求中所列出的。在下文描述的实施例包括本发明的进一步实施方案。

方案1

方案中的变量C、B和Y如“式I”中所定义。

实施例1

(±)-2-吗啉-4-基-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-乙醇

步骤A：

将α-溴苯基乙酸甲酯(3.79克，16.5毫摩尔)溶于50毫升干燥ACN中，向其中加入三乙胺(3.46毫升，24.8毫摩尔)和吗啉(1.73毫升，19.8毫摩尔)，并搅拌该混合物18小时。将混合物倾倒在水中，用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，提供吗啉-4-基(苯基)乙酸甲酯。ESI+MS：236.2[M+H]⁺。

步骤B：

将3-溴吡啶(8.37毫升，13.9毫摩尔)溶于350毫升干燥Et₂O中，并冷却至-78℃。通过加入漏斗用30分钟逐滴加入正丁基锂(35.1毫升，2.5M溶液，在己烷中，87.8毫摩尔)。搅拌15分钟之后，用30分钟逐滴加入吗啉-4-基-(苯基)乙酸甲酯(6.88克，29.3毫摩尔)的50毫升(4∶1；Et₂O/THF)溶液。将反应在-78℃搅拌1小时，并升温至0℃，搅拌30分钟。将反应用NaHCO₃(饱和水溶液)淬灭，并倾倒入NaHCO₃(饱和水溶液)中，用EtOAc提取3X，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100/0/0至92/8/0.8 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)纯化，提供标题化合物。¹H NMR(500MHZ，CDCl₃)：δ9.01(d，J＝1.9Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.02(dt，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.16-7.08(m，3H)，6.95(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，5.63(br s，1H)，4.55(s，1H)，3.59-3.51(m，4H)，2.41(br dt，J＝12.0，4.7Hz，2H)，2.18 (br dt，J＝11.7，4.8Hz，2H).

HRMS[M+H]C₂₂H₂₄N₃O₂计算值362.1863，测定值362.1851.

下列化合物是按照方案1制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。从2-吡啶基锂(由2-溴吡啶和叔丁基锂制备)与3-吗啉-4-基-3-苯基丙酸甲酯的反应中分离实施例2。实施例51是通过标准脱保护、由相应的仲醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚制备的。除非另外说明，否则列于表中的实施例2-51、58-121、4-1至4-21、123-201、202-302和5-1的化合物结构由下列结构的定义变量“”和“Y”代表：

实施例2-51

方案2

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

实施例52

(±)-2-吗啉-4-基-1，2-二苯基-1-吡啶-2-基-乙醇(非对映体A)

步骤A：

将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.66克，17.0毫摩尔)悬浮在20毫升干燥THF中，并冷却至0℃。慢慢地加入三甲基铝(8.50毫升，2.0M溶液，在甲苯中，17.0毫摩尔)，并搅拌30分钟。将吗啉-4-基-(苯基)乙酸甲酯(1.0og，4.25毫摩尔)加入到在8毫升THF溶液中的冷却混合物中。将反应升温至室温，保持18小时。将混合物倒在1N HCl(aq)中，并搅拌1小时。然后将混合物倾倒入NaHCO₃(sat)中，并用EtOAc提取3X。将合并的有机层用盐水洗涤1X，过滤并真空浓缩，提供N-甲氧基-N-甲基-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰胺。HRMS[M+H]C₁₄H₂₁N₂O₃计算值265.1547，测定值265.1553。

步骤B：

将N-甲氧基-N-甲基-2-吗啉-4-基-2-苯乙酰胺(215毫克，0.813毫摩尔)溶于10毫升干燥THF中，并冷却至-78℃。在独立的烧瓶中，将2-溴吡啶(97μl，1.0毫摩尔)溶于5毫升干燥THF中，并冷却至-78℃，向其中逐滴加入叔丁基锂(1.20毫升，1.7M溶液，在戊烷中，2.0毫摩尔)。搅拌30分钟之后，将混合物逐滴转入酰胺烧瓶中，并搅拌大约一个小时。将混合物用NaHCO₃(饱和)淬灭，升温至室温，并倾倒入水中。将水层用EtOAc提取3X，并将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(100/0/0至9/1/0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)纯化残余物，提供部分纯化的标题产物。通过反相制备HPLC进一步纯化残余物。将合适的馏份倾倒入NaHCO₃(饱和水溶液)中，并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，提供2-吗啉-4-基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙酮。

ESI+MS：283.1[M+H]⁺。

步骤C：

将2-吗啉-4-基-2-苯基-1-吡啶-2-基-乙酮(15毫克，0.053毫摩尔)溶于3毫升干燥THF中，并冷却至-78℃。逐滴加入苯基溴化镁(159μl，1.0M溶液在THF，0.159毫摩尔)，并搅拌该混合物15分钟。将反应用1毫升NaHCO₃水溶液(饱和)淬灭，升温至室温。将混合物倾倒入NaHCO₃(饱和)中，并用EtOAc提取2X。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物。将合适的馏份倾倒入NaHCO₃(sat)中，并用EtOAc提取2X。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，提供标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.19(d，J＝4.6Hz，1H)57.86(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.86(ddd，J＝6.5，4.9，1.4Hz，1H)，6.28 br s，1H)，4.62(br s，1H)，3.56-3.39(br m，4H)，2.65-2.60(br m，2H)，2.42-2.20(br m，2H).

HRMS[M+H]C₂₃H₂₅N₂O₂计算值361.1911，测定值361.1914。

下列化合物是按照方案2制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。

实施例53-55

方案3

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

下列化合物是按照方案3制备的。

方案4

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

实施例57

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮

步骤A

在-78℃，将正丁基锂(42毫升，1.6M，67毫摩尔)加入到3-溴吡啶(5.9毫升，9.74克，62毫摩尔)的醚(200毫升)溶液中。将得到的黄色悬浮液搅拌1小时。然后加入烟碱醛(5.3毫升，6克，56毫摩尔)的醚(25毫升)溶液。搅拌0.5小时之后，将反应混合物逐渐地温热至0℃然后通过加入半饱和的盐水(100毫升)猝灭反应混合物。将得到的混合物用乙酸乙酯提取一次和用氯仿提取一次。干燥(1∶1 Na₂SO₄/K₂CO₃)并浓缩，得到二吡啶-3-基甲醇非常粘稠的橙色油，其不用进一步纯化就可以使用。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.58(d，2H，J＝1.74Hz)；8.42(dd，2H，J＝1.28，4.85Hz)；7.82(m，2H)；7.39(m，2H)；5.93(s，1H)。

步骤B：

向二吡啶-3-基甲醇(9克，48毫摩尔)的9∶1二氯甲烷/乙腈(100毫升)溶液中加入粉末4A分子筛(24克)和NMO(8.5g，72毫摩尔)。将得到的混合物在冰浴中冷却，并分3部分、以5分钟间隔小心地加入TPAP(0.85克，2.4毫摩尔)。搅拌15分钟之后，除去冰浴，并在RT下继续搅拌。搅拌3天之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用二氯甲烷而后氯仿充分地洗涤滤饼。将滤液浓缩至大约1/3原始体积，然后加入硅胶。除去剩余溶剂，吸附到硅胶上的粗品为黛绿粉末。将这种粉末在布氏漏斗中、在等体积的硅胶上铺层，并用醚冲洗。除去这些洗液。然后首先用二氯甲烷重复冲洗硅胶垫，然后用氯仿冲洗，直至没有进一步洗脱出产物。浓缩暗红色滤液，得到棕红色固体。用醚研磨，得到二吡啶-3-基甲酮白色粉末。将母液汽提并色谱分离(用24∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)残余物。将富集在产物中馏份合并，汽提，并用醚研磨残余物，得到第二批纯品酮。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.92(m，2H)；8.79(m，2H)；8.22(m，2H)；7.61(m，2H)。

步骤C：

在0℃，将NaH(0.61克，25毫摩尔)加入到2-羟基吡啶(2克，21毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中。搅拌15分钟之后，加入对-氟苄基溴化物(4.4克，2.9毫摩尔，23毫摩尔)，并使反应混合物逐渐地温热至RT。将反应混合物通过加入冰猝灭，然后倾倒在醚中，并用冰水提取若干次。然后用Na₂SO₄干燥有机相，浓缩，并将得到的黄色油通过正相Gilson色谱纯化，用10％DCM、70％己烷、20％EtOAc洗脱。分离1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮白色固体。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.67(m，1H)；7.50(m，1H)；7.34(m，2H)；7.05(m，2H)；6.54(m，1H)；6.37(m，1H)；5.15(s，2H)。

步骤D：

将二吡啶-3-基甲酮(1克，5.9毫摩尔)和1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(1克，4.9毫摩尔)的THF(50毫升)溶液冷却至-78℃。向得到的白色悬浮液中以逐滴的方式加入LiHMDS(1M，在THF中，6毫升)。将得到的膏状物悬浮液搅拌30分钟，然后用1小时逐渐地温热至-30℃。将反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭，而后用醚提取一次和用乙酸乙酯提取一次。将合并的提取物用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将得到的黄色油通过正相Gilson色谱纯化，用98％DCM、2％甲醇洗脱。将白色固体产物分离。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.63(s，1H)；8.49(br s，1H)；8.36(m，3H)；7.93(m，1H)；7.75(br s，1H)；7.54(br s，2H)；7.34(m，3H)；7.15(br s，1H)；6.96(m，2H)；6.29(m，2H)。

下列化合物是按照方案4制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。实施例58-64是使用Kessar(Chem Rev.1997，97，721)的方法、由1-苄基吡咯烷和必要的酮制备的。通过相应的1-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基衍生物的三氟乙酸脱保护来制备实施例120。实施例121是通过相应的吡啶酮环二苄醚的氢化制备的。

实施例58-121和4-1至4-21

方案5

方案中的变量C、B和Y如“式I”中所定义。

实施例122

(±)-3-(2-羟基-2.2-二吡啶-3-基-1-吡咯烷-1-基乙基)苄腈

步骤A：

向乙醛酸一水合物(1.54克)、吡咯烷(1.19克)和220毫升乙腈的混合物中加入3-溴苯基硼酸(3.35克)。将反应在80℃加热93小时。冷却至室温之后，真空除去挥发物，并将残余物溶于75毫升的苯和38毫升甲醇。通过注射管加入三甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷，16.7毫升)，并在室温下搅拌反应2.5小时。真空除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法纯化，提供1.53克的(3-溴苯基)(吡咯烷-1-基)乙酸甲酯。MS 298，300(Br)。

步骤B：

将3-溴吡啶(1.62克)的40毫升乙醚溶液冷却至-78℃。通过注射管加入正丁基锂(2.87M，在己烷中，3.6毫升)，并将得到的混合物搅拌15分钟。通过小管加入(3-溴苯基)-(吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(1.53克)的10毫升THF溶液。将反应在-78℃搅拌5分钟，然后在0℃搅拌2.5小时。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭之后，将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水溶液一次，并将合并的有机溶液干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。利用快速色谱法，提供固体，将其用乙醚研磨，得到893毫克2-(3-溴苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇。HRMSC₂₂H₂₃BrN₃O(M+H)⁺的计算值：424.1019；测定值：424.1025.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ9.11(d，J＝2.4Hz，1H)；8.51-8.48(m，2H)；8.14-8.11(m，2H)；7.60(ddd，J＝1.6，2.3，8.2Hz，1H)；7.46(t，J＝3.5Hz，1H)；7.29(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)；7.20(t，J＝8.7Hz，2H)；6.97-6.92(m，2H)；5.94(s，1H)；4.44(s，1H)；2.26(m，4H)；1.63(m，4H)。

步骤C：

将2-(3-溴苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇(40毫克，0.094毫摩尔)、Pd2(dba)₃(3毫克，0.003毫摩尔)、dppf(4毫克，0.008毫摩尔)、Zn(CN)₂(22毫克，0.189毫摩尔)和锌粉(1毫克，0.011毫摩尔)在烧瓶中混合，用氩气吹扫，而后加入1.5毫升DMA。将该混合物在120℃加热3.5小时，然后冷却至室温。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用2N NH₄OH水溶液洗涤(1x)。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过反相HPLC纯化得到的粘性液体。将纯品馏份合并，并用CH₂Cl₂从饱和NaHCO₃水溶液中提取(3x)。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机提取物，并浓缩，得到标题化合物白色固体(22毫克，63％)。HRMS C₂₃H₂₂N₄O(M+H)⁺的计算值：371.1853；测定值：371.1867.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ9.11(d，J＝2.2Hz，1H)；8.51(dd，J＝1.2，4.6Hz，1H)；8.47(d，J＝1.9Hz，1H)；8.13(m，2H)；7.64(s，1H)；7.59(m，1H)；7.53(br d，J＝6.6Hz，1H)；7.37(d，J＝7.8Hz，1H)；7.31(dd，J＝4.6，7.8Hz，1H)；7.21(t，J＝7.8Hz，1H)；6.94(dd，J＝4.6，8.1Hz，1H)；5.71(br，1H)；5.30(s，1H)；2.25(br d，J＝26.9Hz，4H)；1.65(s，4H)。

下列化合物是按照方案5制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。实施例181是通过相应的氨基甲酸叔丁基酯衍生物的酸脱保护制备的。实施例182-189是通过相应的伯或仲叔丁基二甲基甲硅烷基醚的氟化物介导的脱保护来制备的。实施例192是通过实施例191的三氟乙酸脱保护制备的，实施例193-201是以同样方式、由相应的4-甲氧苯甲基胺制备的。

实施例123-201

下列化合物是使用本领域技术人员已知的方法、由实施例1-201中的化合物制备的。实施例202、203、281和284分别是通过实施例48、49、142和17的酸脱保护来制备的。实施例217是通过相应的氨基甲酸叔丁基酯的酸脱保护制备的。实施例204-280、282和285是由实施例202、203、217或284、通过酰化或还原胺化或两者联用来制备的。实施例283是通过实施例1的O-烷基化制备的。实施例286是通过实施例77的三氟乙酸处理制备的，实施例287是由实施例286制备的。实施例288是通过实施例33的MnO₂氧化来制备的。实施例289和290分别是通过实施例82和104的还原制备的。酸291是通过钯介导的羰基化、由溴化物165制备的，并通过标准酰胺偶合转变为酰胺292和293。酰胺295和296是以同样方式、由衍生自溴化物167的羰基化的羧酸制备的，酯294是使用三甲硅烷基重氮甲烷、由相同酸制备的。实施例297是通过实施例103的水解制备的。实施例298是通过溴化物38的钯介导的氰化作用制备的。实施例299是通过烯烃二羟基化、由实施例166制备的，实施例300是通过NaIO₄氧化裂解而后硼氢化钠还原、由实施例299制备的。实施例301是通过实施例51的氧化制备的，使用过量甲基格氏试剂，301转变为302。

实施例202-302和5-1

下列氟化物是按照文献方法、通过用DAST处理实施例1-201化合物来制备的。化合物303-319的结构通过定义下列结构的变量“”和“Y”表示：

实施例303-319

下列化合物是由2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇制备的，其是按照方案5、使用本领域技术人员已知的方法制备的。除非另外说明，化合物320-334和335-342的结构通过定义下列结构的变量“”和“Y”表示：

实施例320-334

下列化合物是使用本领域技术人员已知的氧化方法、由实施例1201中的化合物制备的。MCPBA氧化用来将实施例24转化为335、实施例316转化为336和337、实施例1转化为338、实施例16转化为339。甲基三氧代铼用来将实施例1转化为340和341、实施例170转化为342。

实施例335-342

方案6

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

实施例343

(±)-4-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉

步骤A

将二吡啶-3-基甲酮(1-1，2.630克，14.28毫摩尔)悬浮在乙二醇(28毫升)中。加入KOH(1.682克，29.98毫摩尔)，并在RT搅拌反应1小时，直至大部分固体溶解。加入肼一水合物(1.596毫升，32.84毫摩尔)，并将混合物加热至185℃。1小时45分钟之后，将反应冷却至RT，用H₂O(150毫升)稀释，并用CH₂Cl₂(4×100毫升)提取。用水洗涤、用盐水(2x)洗涤合并的有机物，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(吡啶-3-基甲基)吡啶浅黄色固体。¹HNMR(CDCl₃)δ8.52-8.49(m，4H)，7.47-7.45(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，3.99(s，2H).[M+H]⁺＝171.2。

步骤B

将LiHMDS(2.45毫升，1.2M，在THF中，2.94毫摩尔)加入到热干燥的圆底烧瓶中。将混合物冷却至0℃，然后加入6-甲氧基吡啶-2-甲醛(Comins，Daniel L.；Killpack，Michael O.J.Org.Chem.1990，55，69-73，161毫克，1.18毫摩尔)。30分钟之后，加入二-3-吡啶基甲烷(200毫克，1.18毫摩尔)的干燥THF(2.0毫升)溶液。2小时后，将混合物升温至RT，用饱和NH₄Cl淬灭，用CH₂Cl₂(3x)和iBuOH(2x)提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，并浓缩。将残余物接纳在MeOH(5毫升)中，并加入H₂NOH(0.4毫升，50％，在H₂O中)。18小时后，将混合物浓缩。利用快速柱(梯度，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙胺浅黄色油(168毫克，47％)：1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.64(d，J＝1.95Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.46 and 3.17Hz，1H)，8.36(d，J＝1.95Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.46 and 3.18Hz，1H)，7.76(d，J＝7.82Hz，1H)，7.49(d，J＝8.06Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.09(m，1H)，6.56(d，J＝7.08Hz，1H)，6.52(d，J＝7.81Hz，1H)，4.59(d，J＝9.28Hz，1H)，4.42(d，J＝9.28Hz，1H)，3.91(s，3H)。

步骤C

向1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙胺(75毫克，0.25毫摩尔)的CH₃CN(1毫升)溶液中加入2，2’-氧基二乙醛的水(1.47毫升，0.5M，0.73毫摩尔)溶液。10分钟之后，加入NaBH₃CN(92毫克，1.47毫摩尔)。2小时之后，加入1N HCl(2毫升)。1小时后，将pH值调节至8，用CH₂Cl₂(3x)和iBuOH(1x)提取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，并浓缩。利用快速柱(梯度，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到混合馏份。将含有产物的馏份集中，并浓缩。通过反相HPLC(5-100％CH₃CN/H₂O+0.1％TFA)将混合物纯化。将含有产物的馏份集中，用饱和NaHCO₃使其呈碱性，并用CH₂Cl₂(3x)提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(15毫克，16％)白色固体：1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.70(bs，1H)，8.48(bs，1H)，8.39(bs，1H)，8.26(bd，J＝3.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.82Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.03(m，1H)，6.52(m，2H)，5.01(d，J＝11.72Hz，1H)，4.27(d，J＝11.72Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.49(m，2H)，3.35(m，2H)，2.63(m，2H)，2.42(m，2H)；HRMS，C₂₂H₂₅N₄O₂(M+1)计算值，377.1972；测定值377.1944。

下列化合物是按照方案6制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。实施例347是通过相应的(1-芳基-2，2-二吡啶-3-基乙基)胺与4-氯丁酰氯反应、而后在碱性条件下闭环来制备的。实施例368是通过胺与3-氯丙磺酰氯反应、而后在碱性条件下闭环来制备的。实施例372、375-378是通过371与相应的氨基甲酸酯、酰胺、氨磺酰或脲的钯催化胺化来制备的。实施例373是通过372的脱保护制备的。实施例379是通过372的甲基化作用和脱保护来制备的。实施例380和381是使用Tschaen等人(J.Org.Chem.1995，60，4324)的方法、由相应的(1-芳基-2，2-二吡啶-3-基乙基)胺制备的。实施例394是通过在还原胺化条件下、用甲基-4-溴-2-氧代戊酸酯处理相应的伯胺来制备的。实施例394中的化合物的酯还原，提供实施例395。实施例394中的化合物的酯水解，提供相应的羧酸，将其进行标准肽偶合条件，提供实施例396、397和398中的酰胺。实施例401是按照公开方法(Tetrahedron Lett.2000，41，8735)、通过[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]胺与[甲基(2-氧代乙基)氨基](氧代)乙酸甲酯的还原胺化来制备的。实施例405和406是通过相应的(1-芳基-2，2-二吡啶-3-基乙基)胺与2-氯乙基氯甲酸酯反应、而后在碱性条件下闭环来制备的。除非另外说明，化合物344-420和6-1至6-87的结构通过定义下列结构的变量“”和“ Y”表示：

实施例344-420和6-1至6-87

方案7

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

实施例421

3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈(对映体B)

步骤A

在N₂氛围下，在热干燥的烧瓶中，将3-氰基苯甲醛(7.050克，53.76毫摩尔)溶于无水二烷(100毫升)中。加入乙醇Ti(IV)(28.183毫升，134.40毫摩尔)，而后加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(7.167克，59.14毫摩尔)。将混合物加热至110℃。2.5小时之后，将反应冷却至RT，并加入盐水(150毫升)。形成沉淀，并将反应快速搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤饼用盐水和乙酸乙酯洗涤。分离滤液层。将水层用乙酸乙酯(1x)提取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-N-[(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺淡橙色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.61(s，1H)38.26(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.72(t，1H，J＝7.81Hz)，1.28(s，9H)。

步骤B

在N₂氛围下，将二异丙胺(1.647毫升，11.75毫摩尔)溶于无水THF(5毫升)中，并将溶液冷却至0℃。加入nBuLi(2.5 M溶液，在己烷中，4.406毫升，11.02毫摩尔)，并将反应在0℃搅拌15分钟。慢慢地加入3-(吡啶-3-基甲基)吡啶(1.250克，7.34毫摩尔)的无水THF(15毫升)溶液，反应变成暗红色。15分钟之后，加入(S)-N-[(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.893克，8.08毫摩尔)的无水THF(10毫升)溶液。将反应在0℃搅拌2.5小时，并用饱和NH₄CI水溶液(150毫升)淬灭。将产物用乙酸乙酯(4×100毫升)提取。用Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤，真空浓缩，通过反相HPLC(DeltaPak C₁₈，47毫米×300毫米，15D，0％CH₃OH/100％H₂O至100％CH₃OH/0％H₂O)纯化。将含有各个非对映体的馏份分别合并，真空浓缩，得到N-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺两个非对映体；非对映体A是泡沫状的白色固体，非对映体B是白色固体。

非对映体A：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.64Hz)，8.37(d，1H，J＝4.64Hz)，8.17(d，1H，J＝1.95Hz)，7.94-7.93(m，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝4.88Hz)，7.39-7.37(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7.57Hz)，7.13(dd，1H，J＝4.64Hz)，5.15(d，1H，J＝10.75Hz)，4.22(d，1H，J＝10.98Hz)，1.06(s，9H).[M+H]⁺＝405.1。

非对映体B：¹H NMR(CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.54(d，1H，J＝3.91Hz)，8.37(s，2H)，7.73-7.71(m，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.47-7.45(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.57Hz)，7.43(dd，1H，J＝4.88Hz)，7.14(dd，1H，J＝4.88Hz)，5.16(dd，1H，J＝7.57Hz)，4.44(d，1H，J＝10.74Hz)，3.52(d，1H，J＝7.81Hz)，0.96(s，9H).[M+H]⁺＝404.9。

步骤C

将N-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映体B，1.567克，3.87毫摩尔)溶于CH₃OH(15毫升)中，并将该溶液冷却至0℃。滴加入HCl(4M溶液，在二烷中，2.905毫升，11.62毫摩尔)。将反应升温至室温，并搅拌7小时。用水稀释反应，使用饱和NaHCO₃水溶液调节pH值＝7。将产物用乙酸乙酯(3×75毫升)而后异丁醇(6×50毫升)提取。用Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩，得到3-(1-氨基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈泡沫状的浅黄色固体。对映体B：¹H NMR(CD₃OD)δ8.78(d，1H，J＝1.53Hz)，8.51(d，1H，J＝3.66Hz)，8.35(d，1H，J＝1.53Hz)，8.25-8.24(m，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.60-7.43(m，3H)，7.26(dd，1H，J＝4.88Hz)，5.13(d，1H，J＝10.99Hz)，4.53(d，1H，J＝11.29Hz).[M+H]⁺＝301.1。

步骤D

按照实施例343的步骤C的方法，将3-(1-氨基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈(对映体B，0.503克，1.68毫摩尔)转变为标题化合物。将产物通过反相HPLC(5-95％CH₃CN/H₂O+0.05％NH₄OH)而后快速柱色谱(0-9％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化。合并馏份，真空浓缩，得到标题化合物泡沫状的白色固体。对映体B：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(d，1H，J＝1.95Hz)，8.51(dd，1H，J＝1.22Hz)，8.37(d，1H，J＝2.20Hz)，8.30(dd，1H，J＝1.22Hz)，7.69-7.67(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.29(dd，1H，J＝4.88Hz)，7.07(dd，1H，J＝4.88Hz)，4.62(d，1H，J＝11.96Hz)，4.37(d，1H，J＝12.21Hz)，3.53-3.50(m，2H)，3.49-3.37(m，2H)，2.50-2.47(m，2H)，2.29-2.26(m，2H).(M+H]+＝371.1870。

下列化合物是按照方案7制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。使用文献方法、使用叔丁基磺酰亚胺(sulfonimine)而非叔丁基亚磺酰亚胺(sulfinimine)来合成实施例7-3和7-4。

实施例422-423和7-1至7-4

方案8

方案中的变量C、B、A和R⁵如“式I”中所定义。

实施例424

(±)-3-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶

步骤A

在-78℃，向3-(吡啶-3-基甲基)吡啶(0.195克，1.15毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入LDA(0.7毫升，1.8M)，并搅拌1小时。加入4-氟苯甲醛(0.171克，1.37毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，而后在-45℃下搅拌0.5小时。将反应用冰淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到固体。用CH₂Cl₂研磨固体，得到1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙醇。

1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.60(d，1H，J＝1.7)，8.45(d，1H，J＝1.9)，8.38(dd，1H，J＝4.7，1.2)，8.27(dd，1H，J＝4.6，1.2)，7.91(d，1H，J＝7.8)，7.76(d，1H，J＝8.0)，7.34-7.29(m，3H)，7.19(dd，1H，J-7.8，4.9)，7.02(t，2H，J＝8.8)，5.68(d，1H，J＝4.9)，5.45(dd，1H，J＝8.5，4.8)，4.34(d，1H，J＝8.8).LRMS m/z(M+H)计算值：295.3，测定值：295.1。

步骤B

在0℃，向1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙醇(0.2克，0.68毫摩尔)的THF(4毫升)溶液中加入i-Pr₂NEt(0.4毫升，2.3毫摩尔)而后加入甲磺酰氯(0.1毫升，1.3毫摩尔)。将反应混合物搅拌10小时。用饱和NaHCO₃稀释，用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基甲磺酸酯。

LRMS m/z(M+H)计算值：373.4，测定值：373.0。

步骤C

将1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基甲磺酸酯(0.1克，0.27毫摩尔)和i-Pr₂NEt(0.1毫升)的混合物在CF₃CH₂OH(1毫升)中回流加热10小时。用Na₂CO₃水溶液(2M)稀释，用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(5-100％CH₃CN/H₂O+0.1％TFA)纯化残余物，得到(±)-3-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]吡啶的三氟乙酸盐。1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ11.38(宽峰，2H)，8.68(d，2H，J＝32.7)，8.55(d，2H，J＝14.9)，8.0(d，1H，J＝8.0)，7.75(d，1H，J＝8.0)，7.58-7.60(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.99-7.02(t，2H，J＝8.3)，5.16(d，1H，J＝7.3)，4.40(d，1H，J＝7.3)，3.63-3.76(m，2H).

(LRMS m/z(M+H)计算值：377.3，测定值：377.2。

下列化合物是按照方案8制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。

实施例425-427和8-1至8-2

方案9

方案中的变量C、B、A和Y如“式I”中所定义。

实施例428

(±)-1-[1-(6-氯代吡啶-2-基)-2.2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮

步骤A

向2-氯-6-氯甲基吡啶(1.62克，10毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入2-羟基吡啶(0.95克，10毫摩尔)和Cs₂CO₃(6.52克，20毫摩尔)。搅拌混合物过夜，然后用水稀释并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到固体。将固体通过硅胶色谱(2-4％MeOH，在CH₂Cl₂中)纯化，得到1-[(6-氯代吡啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮。1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.62(t，1H5 J＝7.8)，7.51(dd，1H，J＝6.8，2.0)，7.31-7.37(m，2H)，7.25(d，1H，J＝8.3)，6.59(d，1H，J＝9.2)，6.21(td，1H，J＝6.6，1.3)，5.19(s，2H).LRMS m/z(M+H)计算值：221.7，测定值：221.0。

步骤B

在-78℃，向1-[(6-氯代吡啶-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(0.3克，1.36毫摩尔)的THF(6毫升)溶液中加入LDA(0.83毫升，1.8M)，并在-78℃搅拌1小时。加入3-[氯(吡啶-3-基)甲基]吡啶(0.278克，1.36毫摩尔)的THF(3毫升)溶液，并将混合物升温至0℃，在0℃搅拌1小时。将反应用水淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥、过滤和浓缩。将残余物通过硅胶色谱(3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(±)-1-[1-(6-氯代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮。1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.58(d，1H，J＝2.2)，8.53(d，1H，J＝2.0)，8.42(dd，1H，J＝4.6，1.2)，8.35(dd，1H，J＝4.6，1.2)，7.92(d，1H，J＝6.6)，7.84(d，1H，J＝8.0)，7.64(d，1H，J＝8.0)，7.48(t，1H，J＝7.7)，7.25-7.09(m，6H)，6.41(d，1H，J＝9.0)，6.09(t，1H，J＝6.7)，5.30(d，1H，J＝12.2).LRMS m/z(M+H)计算值：389.8，测定值：389.0。

下列化合物是按照方案9制备的，其中方案中的中间体是按照文献方法修饰的。除非另外说明，化合物429-437、9-1至9-5和444-446的结构通过定义下列结构中的变量“”和“Y”表示：

实施例429-437和9-1至9-5

下列化合物是使用本领域技术人员已知的方法、由实施例428制备的。

实施例444-446

方案10

方案中的变量A、B、C和R⁵如“式I”中所定义。

实施例447

(±)-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)2.2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2-胺

步骤A

在-78℃，向二-3-吡啶基甲烷(250毫克，1.47毫摩尔)的干燥THF(5毫升)溶液中慢慢地加入LDA(2.1毫升，3.16毫摩尔)。30分钟之后，慢慢地加入2-溴吡啶-6-羧酸甲酯(349毫克，1.62毫摩尔)的干燥THF(3毫升)溶液。30分钟之后，除去冷却浴，将混合物升温至RT。4小时之后，将混合物用饱和NH₄Cl稀释，并用EtOAc(3x)提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。利用快速柱(100％EtOAc)，得到1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙酮黄色油。1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δS.66(m，2H)，8.53(m，2H)，8.06(dd，J＝0.98和6.35Hz，1H)，7.80(m，4H)，7.28(m，2H)，6.79(s，1H)。

步骤B

向1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙酮(154毫克，0.44毫摩尔)的干燥1，4-二烷(2毫升)溶液中加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(75毫克，0.52毫摩尔)、TEA(0.079毫升，0.57毫摩尔)，和Ti(OEt)₄(0.18毫升，0.87毫摩尔)。将混合物加热至回流。2小时之后，将混合物冷却至RT，用盐水稀释，通过硅藻土垫过滤。将垫用EtOAc洗涤。分离滤液层，并用EtOAc(3x)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至褐色泡沫体，其不用纯化就可以在下一步中使用。

步骤C

在室温，向粗品亚胺(134毫克，0.3毫摩尔)的HOAc(3毫升)溶液中加入锌粉(198毫克，3.02毫摩尔)。16小时之后，用硅藻土衬垫过滤混合物，并浓缩。将残余物接纳在1M NaOH中，并用CH₂Cl₂(3x)提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。利用快速柱(梯度，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到2-溴-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶黄色固体。1H-NMR(500MHz3CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.49(d，J＝4.89Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27(d，J＝4.88Hz，1H)，7.75(d，J＝7.57Hz，1H)，7.43(d，J＝7.57Hz，1H)，7.37(t，J＝7.32Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.04(dd，J＝4.89和2.93Hz，1H)，6.88(d，J＝7.33Hz，1H)，4.88(d，J＝11.71Hz，1H)，4.53(d，J＝11.48Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.88(m，2H)，2.70(m，1H)，2.0(m，2H)。

步骤D

将2-溴-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶(73毫克，0.16毫摩尔)、氨基甲酸叔丁基酯(23毫克，0.2毫摩尔)、Cs₂CO₃(75毫克，0.23毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(3毫克，0.003毫摩尔)和xantphos(6毫克，0.01毫摩尔)在干燥1，4-二烷(1.5毫升)中混合。将混合物脱气(3x pump/N₂，然后加热到100℃。5小时之后，将混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤，浓缩。在室温，将残余物吸收在1毫升CH₂Cl₂中，向其中加入1毫升TFA。90分钟之后，浓缩混合物。将残余物接纳在饱和NaHCO₃中，并用CH₂Cl₂(3x)提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，并浓缩。利用快速柱(梯度，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到标题化合物黄色泡沫体。1H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.68(d，J＝2.20Hz，1H)，8.47(d，J＝4.15Hz，1H)，8.37(d，J＝2.19Hz5 1H)，8.25(d，J＝3.90Hz，1H)，7.74(d，J＝8.06Hz，1H)，7.41(d，J＝7.81Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.02(m 1H)，6.27(m，2H)，4.85(d，J＝11.47Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.35(d，J＝11.72Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.86(m，2H)，2.67(m，1H)，2.0(m，2H)；MS(M+H)⁺382.0。

使用如下所述的方法，评价本发明的代表性化合物，并发现其在Kv1.5试验中显现活性，由此说明并确定本发明化合物作为Kv1.5抑制剂和抗心律失常药的应用性。这种类型的化合物可以显现正向速度-依赖性，更大程度地阻遏外向K⁺电流，或在更快速度的去极化或心跳速度方面择优选择。这种化合物可以在如下所述的电生理学研究中进行鉴定。例如，在以1Hz和3Hz的频率递送一系列去极化期间，如果在10秒系列期间，在3Hz所观测到的阻遏量大于在1Hz所观测到的阻遏量，阻遏是“速度-依赖性”的。Kv1.5阻断剂还可以显示使用-依赖性，在此期间，外向K⁺电流的阻遏随着使用而提高，或在心脏细胞的反复去极化期间。在脉冲系列或序列或以给定速度或频率去极化的过程中，随着各个连续去极化，更大程度地出现阻遏的使用依赖性。例如，在以1Hz频率进行的10个系列去极化期间，如果对于系列的10^th脉冲的阻遏量大于系列的1^st脉冲的阻遏量，阻遏是“使用-依赖性”的。Kv1.5阻断剂可以显现使用-依赖性和速度-依赖性两者。

还可以使用各种物种的心脏肌细胞或其它组织，通过天然I_Kur的电生理学研究来鉴定Kv1.5阻断剂，各种物种包括但不限于人类，大鼠，小鼠，狗，猴子，白鼬，兔，豚鼠或山羊。在天然组织中，Kv1.5可以以与其它Kv家族成员的同型齐聚物的形式存在、或以异型齐聚物的形式存在，或可以在与β-亚单元的复合物中存在。本发明的化合物可以阻遏Kv1.5同型或异型齐聚物或在与β-亚单元的复合物中的Kv1.5。

Kv1.5试验

高流通量Kv1.5平面膜片钳试验是系统的初级筛选。它确定具体影响Kv1.5钾通道的药剂效能的活性并提供功能性测定。Kiss等人(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)：127-135，2003)和Schroeder等人(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了这种仪器对于Kv1.5以及其它电压门控离子通道的用途。

由人类心脏克隆的、稳定表达人类Kv1.5钾通道α亚单元的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，在补充有10％FBS、100U/毫升青霉素、100μg/毫升链霉素、1000μg/毫升G-418硫酸盐的Ham′s F12介质中生长至90-100％融合。通过用Versene处理来再次培养细胞，然后悬浮在磷酸缓冲盐水(PBS)中并离心。将细胞颗粒再悬浮在PBS中，并将得到的悬浮液放入IonWorks^TM HT仪器的细胞储存器中。

用含有下列(mM)的胞内溶液进行电生理学记录： K-葡糖酸盐100，KCl40，MgCl₂3.2，EGTA3，N-2-羟基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，调节pH值至7.3。将两性霉素(Sigma)制备为30毫克/毫升的储备溶液，并在内部缓冲溶液中稀释至0.1毫克/毫升的最终使用浓度。外部溶液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)，并且含有(mM)：CaCl₂ 0.90，KCl 2.67，K3PO₄ 1.47，MgCl₂ 0.50，NaCl 138，Na3PO₄8.10，具有7.4的pH值。将所有化合物在DMSO中制备为10mM储备溶液。在实验期间，将化合物稀释到外部缓冲液中，然后从药物平皿转移到Patchplate中(最终DMSO浓度＜0.66％体积)。

在室温下记录Kv1.5离子电流。膜电流增强(RMS～10pA)并在10kHz处取样。在试验脉冲以前，通过在所有的实验中运用160ms极度极化(10mV)预脉冲200ms进行泄漏扣除，以测定漏泄电导。膜片钳刺激方案如下：

1.将膜片平皿的孔中装入3.5μL外部缓冲液。

2.通过运用跨越各个孔的10mV、160ms位差来确定平面微量吸液管孔阻抗(Rp)(孔试验)。

3.将细胞吸取到膜片平皿中，并用1-2μm孔在各个膜片平皿孔的底部形成高电阻密封。进行密封试验扫描，以确定多少个膜片平皿孔具有已经形成密封的细胞。

4.为了获得至细胞的电通道，将含有两性霉素的胞内溶液在膜片平皿的底部循环4分钟。

5.将加入化合物前的试验脉冲施用于膜片平皿上的各个孔。方案：将细胞在拥有-80mV电位的膜处进行15秒电压定位。而后运用5Hz刺激系列(27×150ms去极化至+40mV)。膜电位逐步达到引起外向(阳性)离子电流的+40mV。

6.将化合物加入到膜片平皿的各个孔中。将化合物培养5分钟。

7.运用加入化合物后的试验脉冲方案。方案：将细胞在拥有-80mV电位的膜处进行15秒电压定位。而后运用5Hz刺激系列(27×150ms去极化至+40mV)。

脱线进行数据分析。在给药前和给药后之间进行成对比较，来确定各个化合物的抑制效果。在27^th去极化至+40mV(在5Hz系列中)期间的峰值控制电流的％抑制，绘制其随拮抗剂浓度而变的图。通过Hill方程式与浓度响应数据的拟合来确定所要求的抑制50％(IC₅₀)电流的药物浓度：％控制＝100X(1+([药物]/IC₅₀)^p)^-1

对于每种细胞，获得四个运算标准：

1)密封阻抗

2)基线量度(在第一次去极化至+40mV以前，在-70mV处从5至45ms的平均电流)

3)电流增高量度(在1^st去极化至+40mV期间的给予化合物前平均电流振幅，减去在27^th去极化至+40mV期间的给予化合物前平均电流振幅)

4)峰值电流(在27^th去极化至+40mV期间、在5Hz系列期间的最大电流振幅)。

在加入痕量化合物前和后两者期间，获得所有的标准。如果存在下列情况，从进一步的分析中除去细胞：

1)密封阻抗＜50MΩ

2)在给予化合物前期间，基线量度＞±100pA

3)电流增高量度＞-0.2nA

4)预读数峰值量度＜400pA。

在如上所述的高流通量Kv1.5平面膜片钳试验中，上述列出的化合物以33μM或更小的浓度提供了≥20％抑制。

原子吸收光谱方案：

通过使用火焰原子吸收光谱(FAAS)测定Rb⁺流出量，这种试验鉴定了具体阻遏人类Kv1.5 K⁺通道的药剂，其中人类Kv1.5 K⁺通道是在CHO细胞中异源表达的。运用测定离子通道活性的FAAS，是从Terstappen等人anal.Biochem.，272：149-155，1999修改得来的。

表达人类Kv1.5的CHO细胞按如上所述进行培养，然后用胰蛋白酶-EDTA采集，并用介质洗涤。

1.在96-孔细胞培养平皿(试验平皿)中每孔播种40,000个细胞，并使细胞在37℃生长48小时。

2.在37℃，在5％CO₂氛围下，除去介质，加入200μl Rb加载缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，保持3小时。

3.用200μl Hank′s平衡盐液(HBSS)洗涤细胞5次，而后加入100μl含有试验化合物或0.5％DMSO的HBSS。

4.10分钟之后，加入含有140mM KCl的100μl HEPES-缓冲盐水，并将平皿在RT在温和摇动下培养5分钟。

5.而后很快将150μl上清液转入新鲜96孔平皿中，并吸出剩余上清液。

6.将120μl细胞溶解缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)加入到试验平皿中，并摇动10分钟，而后进行分析。

7.使用ICR-8000自动化AAS仪器(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，测定上清液(SUP)和溶解产物(LYS)样品中的Rb含量。

％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是在试验化合物存在下的％FLUX，B是在10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲铵氯化物存在下的％FLUX，C是在0.25％DMSO存在下的％FLUX。

在如上所述的AAS试验中，上述列出的化合物以25μM或更小的浓度提供了≥25％的抑制。

按照本发明，通过可以实现活性组分化合物与温血动物身体内的作用位点接触的任一方法，可以给予本发明的化合物，用于治疗或预防痛苦、疾病和病症。例如，可以口服、局部给药，包括透皮、眼睛、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和肠胃外给药。本文中使用的术语“肠胃外的”是指给药模式，其包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内注射液或输液、胸骨内和腹膜内给药。

可以通过与作为独立治疗剂的药物的结合、或与治疗剂的组合中有效使用的任何常规方法给予化合物。它们可以单独给予，但通常与药学载体一起给予，药学载体是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择的。

对本公开来说，温血动物是具有稳态机制的动物界的成员，并且包括哺乳动物和鸟。

给药剂量取决于接受者的年龄、健康和重量、疾病的程度、并行治疗的型式(如果有的话)、治疗频率和所需要效果的性质。通常，活性组分化合物的每日剂量是每天从约1-500毫克。通常，在一或多种用药中，每天从10至100毫克可以有效获得所需要的效果。这些剂量是有效用于治疗和预防如上所述痛苦、疾病和病症的数量，例如心律失常例如心房纤颤，心房扑动，房性心律失常和室上性心动过速，血栓栓子现象例如中风和充血性心力衰竭和免疫抑制。

活性组分可以以固体剂型口服给药，例如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和粉末，或以液体剂型，例如酏剂、糖浆剂、乳状液、分散体和悬浮液。还可以胃肠外给予活性组分，以无菌的液体剂型，例如分散体、悬浮液或溶液。还可以用来给予活性组分的其它剂型，如用于局部给药的油膏、膏状物、滴剂、透皮膜片或粉末，用于眼睛给药的眼用溶液或悬浮液形式，即滴眼剂，用于吸入或鼻内给药的气溶胶喷射或粉末组合物，或用于直肠或阴道给药的膏状物、油膏、喷雾剂或栓剂。

胶囊含有活性组分和粉末载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊两者可以以持续释放产物的形式制备，以在几小时期间内提供连续释放的药物。压制片可以包有糖衣或涂布膜，以屏蔽任何令人不快的味觉，并使片剂免于周围环境的影响，或肠溶包衣，用于在胃肠道中选择性分解。

用于口服的液体剂型可以含有着色和调味剂，以增加患者接受性。

通常，水、合适的油、生理盐水、葡萄糖(葡糖)水溶液和相关糖液和二醇例如丙二醇或聚乙烯二醇是用于肠胃外溶液的合适的载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性组分的水溶性盐类、合适的稳定剂，如果需要的话，含有缓冲物质。防氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，可以单独或组合使用，是合适的稳定剂。还使用的是柠檬酸和其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。

合适的药学载体描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，其是本领域的标准参考文献。

对于吸入给予，本发明的化合物可以方便地以从加压包装或喷雾器中喷出的气溶胶喷雾剂的形式递送。化合物还可以以粉末形式递送，粉末可以配制，并且可以借助于喷射粉末吸入装置来吸入粉末组合物。吸入剂的优选递送系统是计量的剂量吸入(MDI)气溶胶，其可以在合适的发射剂例如氟烃或烃中配制为式I化合物的悬浮液或溶液。

对于眼睛给予，可以在合适的眼用赋形剂中将眼用制剂配制为式I化合物的合适重量百分数的溶液或悬浮液，这样化合物就可以与眼睛表面保持接触足够的时间，使化合物渗入眼睛的角膜和内部区域。

用于给予本发明化合物的有效药学剂量形式包括但不局限于：硬的和软的胶囊，片剂，肠胃外注射剂和口服悬浮液。

可通过装填标准两段硬胶囊制备大量的单元胶囊，其中每个胶囊加入100毫克活性组分的粉末，150毫克乳糖，50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。

在可消化的油比如豆油、棉子油或橄榄油中制备活性组分混合物，通过正排量泵注射到凝胶中，形成含有100毫克活性组分的软胶囊。将胶囊洗涤和干燥。

可通过常规方法制备大量片，以使剂量单元含有100毫克活性组分，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以应用合适的包衣，以提高适口性或延迟吸收性。

适合于通过注射给予的肠胃外组合物，是通过将1.5％重量活性组分在10％体积丙二醇中搅拌来制备的。将溶液用注射用水调至一定体积并消毒。

制备用于口服的水悬浮液，以使每个5毫升含有100毫克细碎的活性组分，100毫克羧甲基纤维素钠盐，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨糖醇溶液，U.S.P.和0.025毫升香草醛。

当分步或与其它治疗剂结合给予本发明的化合物时，通常可以使用相同剂型。当以物理组合的形式给予药物时，应该根据组合药物的相容性选择剂型和给药途径。因此应当理解术语共同给药包括伴随或顺序给予两个药剂，或者是两个活性组分的固定剂量组合形式。

本发明的化合物可以以单一活性组分的形式给予，或与第二种活性组分组合给予，第二种活性组分包括具有Kv1.5阻遏活性的其它抗心律失常药，例如奎尼丁，普罗帕酮，氨巴利特(ambasilide)，乙胺碘呋酮，氟卡胺，甲磺胺心定，溴苄胺(Bretylium)，多非利特(Dofetilide)，阿莫兰特(almokalant)，苄普地尔，氯非铵(Clofilium)，具有Kv1.5阻遏活性的其它化合物例如克霉唑，酮康唑，丁哌卡因，红霉素，维拉帕米，硝苯地平，扎达维林(zatebradine)，bisindolylmaleimide，或其它心血管药剂例如但不局限于至，ACE抑制剂例如苯那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，莫昔普利(Moexipril)，培哚普利，喹那普利，雷米普利，和群多普利，血管紧张素II拮抗剂例如坎地沙坦，依普沙坦，伊贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦(Ohnesartan)，替米沙坦，和丙戊沙坦，强心苷例如地高辛，L型钙通道阻断剂，T型钙通道阻断剂，选择性的和非选择性的β阻断剂，免疫抑制化合物，内皮素拮抗剂，凝血抑制剂，阿斯匹林，非选择性的除阿司匹林外的NSAIDs例如萘普生，华法林，因子Xa抑制剂，低分子量肝素，未分级的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂例如替罗非班，5HT受体拮抗剂，整联蛋白受体拮抗剂，血栓素受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。本发明的化合物还可以以单一活性组分或与起搏器或心脏除颤器装置组合的形式给予。

Claims

1.式I的化合物或其药学可接受的盐，具有式I：

或药学可接受的盐，其中：A选自

1)芳基环，

C选自：

6)C(O)R⁵，

7)C(O)OR⁵，和

8)C(O)N(R⁵)₂，其中两个R⁵基团可以连接形成环，

Y选自

13)包含氮的杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是氮原子，其中杂芳基环选自：

G，它每次出现时独立地选自H₂和O；

R^a，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)芳基，

5)杂环，

6)C₃-C₁₀环烷基，和

7)OR⁵，

R²和R³独立地选自

1)氢，

2)(CR^a ₂)_nOR⁵，

3)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

4)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

5)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

6)(CR^a ₂)_nR⁵，

7)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

8)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

9)C(O)R⁵，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)N(R⁵)₂，

12)S(O)_mR⁵，

13)S(O)_mN(R⁵)₂，

14)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR_a ²)_nC(O)N(R⁵)₂，

15)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

16)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，和

17)(CR^a ₂)_nN(R⁵)S(O)_mR⁵；

R⁴，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)卤素，

3)NO₂，

4)CN，

5)CR⁴＝C(R⁵)₂，

6)C≡CR⁵，

7)(CR^a ₂)_nOR⁵，

8)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，

9)(CR^a ₂)_nC(O)R⁵，

10)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

11)(CR^a ₂)_nR⁵，

12)(CR^a ₂)_nS(O)_mR⁵，

13)(CR^a ₂)_nS(O)_mN(R⁵)₂，

14)OS(O)_mR⁵，

15)N(R⁵)C(O)R⁵，

16)N(R⁵)S(O)_mR⁵，

17)(CR^a ₂)_nN(R⁶)R⁵，

18)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂，

19)(CR^a ₂)_nN(R⁵)(CR^a ₂)_nC(O)OR⁵，

20)N(R⁵)(CR^a ₂)_nR⁵，

21)N(R⁵)(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂，和

22)(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R⁵，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

4)未取代或取代的芳基，

5)未取代或取代的杂环，

6)CF₃，

7)未取代或取代的C₂-C₆烯基，和

8)未取代或取代的C₂-C₆炔基，

R⁶，在它每次出现时，独立地选自

1)氢，

2)未取代或取代的C₁-C₆烷基，

3)卤素，

4)OR⁵，

5)CF₃，

6)未取代或取代的芳基，

7)未取代或取代的C₃-C₁₀环烷基，

8)未取代或取代的杂环，

9)S(O)_mN(R⁵)₂，

10)C(O)OR⁵，

11)C(O)R⁵，

12)CN，

13)C(O)N(R⁵)₂，

14)N(R⁵)C(O)R⁵，

15)N(R⁵)C(O)OR⁵，

16)N(R⁵)C(O)N(R⁵)₂，

17)OC(O)N(R⁵)₂，

18)S(O)_mR⁵，

19)OS(O)_mR⁵，

20)NO₂，

21)N(R⁵)₂；

22)SC(O)R⁵，

23)N(R⁵)S(O)_mR⁵，

R⁷独立地选自：

1)S(O)_mN(R⁵)₂，

2)C(O)OR⁵，

3)C(O)R⁵，

4)C(O)N(R⁵)₂，和

5)S(O)_mR⁵；

m独立地是0、1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6；

u是0、1或2；和

v是0、1或2。

2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中：

B是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，其中杂芳基环选自吡啶和嘧啶，其中杂芳基环是未取代的、被R⁴单取代的、被独立选自R⁴的基团二取代的、被独立选自R⁴的基团三取代的、或被独立选自R⁴的基团四取代的，并且其中N杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；和

X选自氢、OH、OCH₃和F。

3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中A选自

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

C选自：

b)具有1或2个N原子的6-元不饱和单环，和

4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中

X选自氢、OH、OCH₃和F；

A选自：

1)苯基环，

2)吡啶基环，其中与吡啶基环的连结点是碳原子，和

3)-C(CH₃)₃，

C选自：

Y选自：

5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，选自

(±)-2-吗啉-4-基-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-乙醇，

(±)-3-甲基-2-吗啉-4-基-1，1-二吡啶-3-基丁-1-醇，

(±)-2-苯基-2-哌啶-1-基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-4-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，

(+)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-硫吗啉-4-基乙醇，

(±)-2-(二乙基氨基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(2R)-2-环丙基-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-[环丁基(乙基)氨基]-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-吗啉-4-基-1，2-二苯基-1-吡啶-2-基-乙醇，

2-吗啉-4-基-2-苯基-1-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-2-(苯磺酰基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-1，2-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)-1-吡啶-4-基乙醇，

(±)-3-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-2-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-2-基-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-(1H-吡唑-1-基)-1，1，2-三吡啶-3-基乙醇，

(±)-1，1，2-三吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇，

(±)-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)(二吡啶-3-基)甲醇，

(R)-1-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(S)-1-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-3-(2-羟基-2，2-二吡啶-3-基-1-吡咯烷-1-基乙基)苄腈，

(±)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-(3-溴苯基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1，1-二吡啶-3-基-2-吡咯烷-1-基乙醇，

(±)-1-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)哌啶-3-醇，

(±)-2-(环丁基氨基)-2-(4-氟苯基)-1，1-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-2-苯基-1，1-二吡啶-3-基-2-(1H-吡咯-1-基)乙醇，

(±)-3-(2-羟基-1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3，3′-(1-氟-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙烷-1，1-二基)联吡啶，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2，2-二吡啶-3-基乙基]氮杂环丁烷-3-基苯基氨基甲酸酯，

(±)-4-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-N-[1-(4-氟苯基)-2-苯基-2-吡啶-3-基乙基]-2-甲氧基乙酰胺，

(±)-4-[1-(4-氟苯基)-2-苯基-2-吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮，

(+)-4-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(3，4-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吗啉，

(±)-4-[1-(4-氟苯基)-2-吡啶-2-基-2-吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(3-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基-2-吡啶-2-基乙基]吗啉，

(±)-4-[1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉，

(±)-6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-胺，

(±)-N-甲基-6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-胺，

(±)-[6-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-3-{1-[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-(1，2，2-三吡啶-3-基乙基)氨基甲酸苄基酯，

(R)-3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(S)-3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-[2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-3-[2-(环戊基氧基)-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(R)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(S)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-2-[1-(1H-吡唑-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-2-[2-(4-氟苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)-2-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-2-[1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶-3-基乙基]吡啶，

(±)-1-(1，2，2-三吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-2-[2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]吡啶，

(±)-3-[2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-1-[1(2H)-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2(1H)-酮，

(±)-1-苯基-1，2-二吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇，

(±)-1-苯基-1-吡啶-2-基-2-吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇，

(±)-4-[2-羟基-2，2-二吡啶-3-基-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-1-(2-羟基-2-苯基-2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-1-(2-羟基-2-苯基-1，2-二吡啶-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮，

(±)-1-(2-羟基-2-苯基-2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙基)吡嗪-2(1H)-酮，

(±)-2-(6-溴代吡啶-3-基)-1，1-二吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇，

(±)-3-[1-羟基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-3-(2-羟基-1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮，

(±)-3-[2-(6-溴代吡啶-3-基)-1-羟基-1-吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-3-[1-羟基-1，2-二吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-3-[1-羟基-2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-3-(2-羟基-1-苯基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮，

(±)-3-[1-羟基-2-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基)-2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基乙基]苄腈，

(S)-{1-[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}硫代乙酸酯，

(±)-3-[1-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-3-[1-(2-氧代吗啉-4-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-3-[1-(2-羟基吗啉-4-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N，N-双(1-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰}吡咯烷-2-基)脯氨酰胺，

(±)-3-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-2-{[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，

(±)-3-[1-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-N-2-{[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]氨基}乙基)甲磺酰胺，

(±)-3-(1-吗啉-4-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)酚，

(±)-3-[1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮，

(±)-N-(2-{[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]氨基}乙基)-n’-苯基脲，

(±)-N-(叔丁基)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-哌啶基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-环己基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-苯基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(6-溴代吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-1-[1-(6-氨基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-甲基甲磺酰胺，

(±)-3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基苯基氨基甲酸酯，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-甲基脯氨酰胺，

(±)-N-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰胺，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-甲基环丙烷磺酰胺，

(±)-3-[1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-3-[1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-1-(1-吡啶-2-基-2，2-二吡啶-3-基乙基)脯氨酸甲酯，

(±)-N-丁基-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-异丁基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-环丁基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-环戊基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-吡啶-2-基脯氨酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脯氨酰胺，

(±)-N-(5-氯代吡啶-2-基)-1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰胺，

(±)-4-[1-(3-溴苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吗啉-2-酮，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-环丙基甲磺酰胺，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-乙基甲磺酰胺，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-乙基环丙烷磺酰胺，

(±)-N-{1-[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]哌啶-4-基}-N-甲基乙磺酰胺，

(±)-1-[1-(3-氰基苯基)-2-吡嗪-2-基-2-吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-2-{1-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑，

(±)-1-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酸甲酯，

(±)-3-{1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-N-(叔丁基)-1-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]脯氨酰胺

(±)-2-{1-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑，

(±)-3-{[1-(3-氰基苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，

(±)-{1-[2-(6-氨基吡啶-2-基)-1，2-二吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-基}甲醇，

(±)-3-(1-{[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-(1-{[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-{2，2-二吡啶-3-基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}苄腈，

(±)-3-(1-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苄基]氨基}-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-{2，2-二吡啶-3-基-1-[(喹啉-3-基甲基)氨基]乙基}苄腈，

(±)-3-(1-{[4-(甲硫基)苄基]氨基}-2，2-二吡啶-3-基乙基)苄腈，

(±)-3-{1-[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-{1-[(4-丙氧基苄基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-{1-[(联苯-4-基甲基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-{1-[(1-苯并噻吩-2-基甲基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-(2，2-二吡啶-3-基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)苄腈，

(±)-3-{1-[(4-氰苄基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-{1-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-6-{1-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}吡啶-2-胺，

(±)-2-甲氧基-6-{1-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}吡啶，

(±)-3-{2-(4-氟苯基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-1-吡啶-3-基乙基}吡啶，

(±)-3-{1-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2-吡嗪-2-基-2-吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-3-[1-(3-羟基哌啶-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-4-[2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-1-吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-4-{2，2-二吡啶-3-基-1-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苄腈，

(±)-4-{1-[(2-氟乙基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-4-{1-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}苄腈，

(±)-N-{1-[4-(甲硫基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-6-{2，2-二吡啶-3-基-1-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}吡啶-2-胺，

(±)-N-{1-[2-(甲硫基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-N-{1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-N-{1-[3-(甲硫基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-N-{1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-1-(2，3′-联吡啶-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙胺，

(±)-1-(2，3’-联吡啶-3-基)-2，2-二吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙胺，

(±)-3-[1-(4-氟苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-3-[1-(4-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]-1，3-唑烷-2-酮，

(±)-1-(4-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基氨基甲酸苄基酯

(±)-4-[1-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]苄腈，

(±)-1-(4-氯苯基)-2，2-二吡啶-3-基乙基氨基甲酸新戊基酯，

(±)-N-{1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2，2-二吡啶-3-基乙基}-n-(2，2，2-三氟乙基)胺，

(±)-4-{2-(2-氟吡啶-3-基)-2-吡啶-3-基-1-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-2-胺，

(±)-6-{2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}吡啶-2-胺，

(±)-1-(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)-2，2-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-1-{2-[甲基(吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-基}-2，2-二吡啶-3-基乙醇，

(±)-3，3′，3″-[2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1，1，2-三基]三吡啶，

(±)-3-[2-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]苄腈，

(±)-2-[2，2-二吡啶-3-基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙基]吡啶，

(±)-4-{2-(4-氯苯基)-1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-吡啶-3-基乙基}吗啉，

(±)-4-[2-(4-氯苯基)-1-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基]嘧啶-2-胺，和

(±)-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二吡啶-3-基乙基]吡啶-2-胺。

6.治疗哺乳动物的病症的方法，该治疗是通过抑制Kv1.5而实现或促进的，其包括给予有效抑制Kv1.5数量的权利要求1的化合物。

7.权利要求6的方法，其中病症是心律失常。

8.权利要求7的方法，其中所述心律失常是心房纤颤。

9.权利要求7的方法，其中心律失常选自心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速。

10.预防哺乳动物的病症的方法，该预防是通过抑制Kv1.5而实现或促进的，其包括给予有效抑制Kv1.5数量的权利要求1的化合物。

11.权利要求10的方法，其中病症是心律失常。

12.权利要求11的方法，其中心律失常是心房纤颤。

13.权利要求11的方法，其中心律失常选自心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速。

14.权利要求10的方法，其中病症是血栓栓子现象。

15.权利要求14的方法，其中血栓栓子现象是中风。

16.权利要求10的方法，其中病症是充血性心力衰竭

17.一种药学制剂，包括药学可接受的载体和权利要求1的化合物或其药学可接受的晶形或水合物。

18.一种药物组合物，通过将权利要求1的化合物和药学可接受的载体混合来制备。

19.一种治疗心律失常的方法，包括给予权利要求1的化合物与一类选自下列的化合物：具有Kv1.5阻断活性的抗心律失常药，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，强心苷，L型钙通道阻断剂，T型钙通道阻断剂，选择性的和非选择性的β阻断剂，内皮素拮抗剂，凝血抑制剂，阿斯匹林，非选择性的NSAIDs，华法林，Xa因子抑制剂，低分子量肝素，未分级肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，5HT受体拮抗剂，整联蛋白受体拮抗剂，血栓素受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。

20.在患有心房纤颤的患者中引起正常窦性节律状态的方法，包括用权利要求1的化合物治疗患者。

21.治疗患者心动过速的方法，包括用抗心动过速装置与权利要求1的化合物组合治疗患者。