CN1990045B - 一种新型高效烧烫伤类贴剂及其制备方法 - Google Patents
一种新型高效烧烫伤类贴剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种新型高效烧烫伤类贴剂及其制备方法，通过将亚硝酸盐制备成的氮剂贮药层(4)与酸剂和还原剂制备成的酸剂贮药层(2)作用，达到治疗烧烫伤的目的。经药理实验证实，本发明提供的基于一氧化氮的新型高效烧烫伤类贴剂可有效地治疗1、2级烧烫伤，加速皮肤的愈合。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂的技术领域，涉及一种治疗烧烫伤的药剂，特别涉及一种贴剂形态基于一氧化氮的新型高效烧烫伤类药剂及其制备方法。
背景技术
烧烫伤无论在和平时期和战争时期都是常见创伤。据医学情报统计，我国在和平时期每年因各种原因发生的烧烫伤患者约占总人口的千分之七到千分之十。随着社会的人们生活水平、物质文明的提高，摩托车的普及，一次性餐具茶具的使用，致烧烫伤更易发生。
目前市面上的烧伤类药品参差不起，且治疗时间较长，疗效较慢。外用药物治疗在烧伤治疗中占有首要突出地位，中医及中药制剂治疗烧烫伤目前在市场上应用较为广泛，但药理和药效都没有准确的定位。烧伤的西药治疗主要是使用抗生素来控制感染。其中使用最广的当属磺胺嘧啶银，它的抗菌作用对控制创面感染虽有显着效果，但对细胞的活性亦有一定的损害作用，特别是使用高浓度的磺胺嘧啶银糊剂或混悬剂，有使创面损害加深之嫌。
一氧化氮为一种双原子分子，是很多生物功能的内生生理介体。自从1987年发现哺乳动物血管内皮细胞能合成内源性一氧化氮以来，一氧化氮这个简单的双原子分子自由基便开始向世人展示其无穷的魅力，被美国《科学》(《Science》)杂志评为1992年的“明星分子”(Molecule of the Year)。一氧化氮除在心血管疾病、肿瘤的治疗等方面发挥作用外，其在烧烫伤治疗、创面的修复以及抑制瘢痕生成等多方面具有独特的功效。
一氧化氮是体内非特异性防御反应系统的组成部分。一氧化氮对细菌、真菌、寄生虫、瘤细胞有杀伤作用，对体内的肿瘤细胞有毒性作用，但在其发挥免疫作用的同时，对那些表达一氧化氮合酶的细胞自身及其附近细胞也有毒性作用。
越来越多的研究表明NO在伤口愈合中起着重要的作用。NO是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞游出活性的抑制剂，对中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的趋化性有促进作用。这有利于中性粒细胞的浸润，将坏死组织与正常组织分隔开，为创面修复创造条件。NO还可以调节血管的口径和流量，对肉芽组织中新生血管提供充足的血供，有利于新生血管的生长。其它作用可能包括：(1)NO调节炎症诱导水肿的形成，抑制细胞渗出而形成肉芽肿。(2)在伤口的愈合中起作用的不仅仅是iNOS，eNOS(内皮型NO合酶)也被证实对伤口的愈合有作用。(3)在体外的研究中发现，来源于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的纤维母细胞表达少量的cNOS刺激了细胞的高度再生功能。在创伤愈合中伤口的收缩是伤口闭合的一个关键因素，实验表明对NO合酶的抑制可延迟伤口的闭合，离体实验同时也证明了NO可以促进角化细胞的移动，对伤口的愈合有一定的促进作用。Christian等在伤口愈合的动物模型中对中性粒细胞趋化的巨噬细胞炎症蛋白(MIP-2)和单核细胞趋化的MCP21的动力学表现的研究中发现，抑制NO合酶可导致皮肤伤口的组织再生损害，其可能机制是扰乱了白细胞的浸润而参与到伤口的愈合修复。
随着人们对NO在创伤伤口愈合作用的研究，与NO相关的促进伤口愈合的治疗方法的研究也有了很大的发展。临床上对亚硝酸钠与维生素C的应用可以提高NO含量，对创伤愈合有一定的作用，但用法及用量上还比较混乱，过高的NO含量和高酸的情况下可导致进一步的损伤和溃疡的形成。
目前高浓度的精氨酸的补充治疗作为一种增加伤口内的NO合成来促进伤口愈合的方法已经在临床上开始应用。Bauer等研究在实验动物上利用敷有可产生NO的药物敷料对伤口进行治疗，可以明显促进伤口的愈合。一种与NO的释放同时应用的非甾体类药品(NSAID)在动物实验上经研究可增胶原蛋白的合成，从而促进创伤伤口的愈合，而在单独应用NSAID时胶原蛋白合成减少，伤口愈合缓慢。Hardwick等利用具有可渗透性和亲水性的聚酯共聚物膜，介于创伤伤口和可生成NO的药品之间，发现与局部用药相比可有血管扩张的作用，另外在低浓度时还可杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，在有缺血及感染的伤口中有很好的作用。
尽管目前人们对NO在创伤伤口愈合作用的研究，与NO相关的促进伤口愈合的治疗方法的研究都取得了较大进展，但在使用现有技术过程中，所用药剂在促进创伤伤口上皮细胞生成、抗菌消炎和促进皮肤的微循环，增进创伤伤口血管生成等方面效果仍不太理想。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗烧烫伤的药剂，即基于一氧化氮的新型高效烧烫伤类贴剂。使该贴剂疗效确切迅速，使用方便。与现有技术相比，能进一步促进创伤伤口上皮细胞生成、抗菌消炎和促进皮肤的微循环，增进创伤伤口血管生成等。
本发明涉及一种一氧化氮的局部释放技术。这种方法是由亚硝酸盐，一种还原试剂和一种弱酸结合而成。这种弱酸有足够的酸性来引起亚硝酸盐从一氧化氮中分离(PKa介于大约1和4之间)。这些成分结合于一种抑制扩散的介质中，这种介质能有效的控制一氧化氮扩散率并对局部使用有良好的粘性。当然抗坏血酸维生素C或者抗坏血酸盐是首选，也可使用其它的合适的还原试剂例如α-生育酚(维生素E)。在本发明中，将三种试剂分布在两种凝胶基质中，作为产生和控制一氧化氮扩散率的成分。从这方面来说，氮剂凝胶体中只包含了亚硝酸盐，而酸剂凝胶体则包含了有足够酸性的酸，用来将亚硝酸盐从一氧化氮中分离出来。
在酸剂凝胶中更适合含有一种用来帮助保持处于生物活性形态的一氧化氮的还原试剂。人们更倾向于使用的还原制剂是抗坏血酸维生素C(维他命C)。酸剂凝胶中的酸最好是一水柠檬酸，当然无机酸也可能适用，例如硼酸。凝胶化制剂包含例如：羟乙基纤维素，琼脂和硅酸等的物质。人们更倾向于使用的亚硝酸盐是亚硝酸钠，虽然其它的亚硝酸盐也可以使用。
本发明是以如下技术方案实现的：
本发明是一种基于一氧化氮的新型高效烧烫伤类贴剂，由胶带和涂布在基质上的氮剂和酸剂构成。当氮剂和酸剂相结合，便可以局部可控制的释放有效成分--一氧化氮。所说的基质为一种载体，可以采用多种材料，如透气性的聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸等。
(1)本发明的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，包括以下步骤：
a.亚硝酸盐中加入适量蒸馏水，使之充分溶解后加入凝胶化制剂，在室温下搅动，然后静置至凝胶清澈，制备成氮剂凝胶。
其中，亚硝酸盐优选亚硝酸钠；
凝胶化制剂选自：羟乙基纤维素、琼脂或硅酸等物质，最优选2-羟乙基纤维素。
b.氮剂凝胶缓缓通过涂布设备，氮剂被均匀地涂布在聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸的基质上，基质优选透气性的，分切，制备成氮剂贮药层备用。
氮剂凝胶也可缓缓通过设备，装填于密封袋或小塑料胶管中备用。
c.在酸剂和还原剂中加入蒸馏水，使之充分溶解后加入凝胶化制剂，在室温下搅动，然后静置至凝胶清澈，制备成酸剂凝胶；
其中，酸剂为一水柠檬酸或硼酸，更优选一水柠檬酸；
还原剂为抗坏血酸维生素C或者α-生育酚维生素E，更优选抗坏血酸维生素C；凝胶化制剂选自：羟乙基纤维、琼脂或硅酸等物质，最优选2-羟乙基纤维素；亚硝酸盐、酸剂与还原剂三者用量摩尔比为1∶1∶1。
d.酸剂凝胶缓缓通过涂布设备，酸剂被均匀地涂布在聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸的基质上，基质优选透气性的，分切，制备成酸剂贮药层备用。
以上步骤中，氮剂凝胶和酸剂凝胶的制备过程不分先后。
(2)贴剂制作工艺和用法用量
三种贴剂类型分别采用不同的制作工艺和使用方法：
I型：
制作工艺：整个贴剂呈“T″字形，分为两部分，A和B。其中A部分底部为胶带层，可以采用PVP胶带、弹力布、氧化锌胶布或者PU胶带。在胶带层中央为酸剂贮药层，是将配置好的酸剂凝胶涂布在基质上，基质可以采用多种材料，如透气性的聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸等。覆盖层是两条以不干胶布为材料制成的，它们向外的一端与胶带层的裸露部分粘贴，向内的一端可以覆盖住酸剂贮药层。B部分是氮剂贮药层和上下两层覆盖层。氮剂贮药层是将配置好的氮剂凝胶涂布在同样的基质上。
用法用量：清洁创面，将贴剂的防粘胶纸撕下，氮剂贮药层对折并覆盖在酸剂贮药层上，将氮剂贮药层贴于创面，松紧适当即可。
II型
制作工艺：II型包括贴剂A和附件B。其中A部分为长方形，底部为胶带层，可以采用PVP胶带、弹力布、氧化锌胶布或者PU胶带。在胶带层中央为酸剂贮药层，是将配置好的酸剂凝胶涂布在基质上，基质可以采用多种材料，如透气性的聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸等。覆盖层是两条以不干胶布为材料制成，它们向外的一端与胶带层的裸露部分粘贴，向内的一端可以覆盖住酸剂贮药层。附件B为小正方形密封袋，可采用常规的密封袋，内置配置好的氮剂凝胶。
用法用量：清洁创面，从防贴胶纸上揭下贴剂，打开小密封袋，将其内的凝胶均匀地涂布在酸剂贮药层后，让药物层贴于创面，松紧适当即可。
III型
制作工艺：类似于II型，包括贴剂A和附件B。其中贴剂A的制备工艺同II型一致；附件B为小塑料胶管，内含配置好的氮剂凝胶，并用盖子旋紧。
用法用量：清洁创面，从防贴胶纸上揭下贴剂，打开小塑料胶管，将其内的凝胶均匀地涂布在酸剂贮药层后，让药物层贴于创面，松紧适当即可。
(3)使用注意事项：
在使用该类型贴剂时，将酸剂凝胶和氮剂凝胶接触，并尽量保证酸剂凝胶近外界，氮剂凝胶近皮肤。这是因为：
a.酸剂凝胶和氮剂凝胶接触后便可在局部释放一氧化氮，避免细菌感染，达到消炎、提高皮肤局部免疫力，促进伤口愈合和皮肤再生的功能。
b.由于酸剂凝胶近外界，酸剂凝胶具有还原能力，降低了新产生的一氧化氮被氧化的可能性。
(4)贮藏：密闭，置阴凉干燥处保存。
与现有的烧烫伤类产品、创可贴类产品相比，本发明具有以下的独特功效：
1.一氧化氮分子同时具备杀菌、消炎、提高肌体免疫力、促进伤口愈合和皮肤再生多种功效。
2.使用酸剂凝胶和氮剂凝胶相接触局部产生一氧化氮，将一氧化氮首次用于烧烫伤的治疗上。该方法克服了已有的烧烫伤类产品治疗时间较长，疗效较慢的缺点，迅速释放的一氧化氮能够及时缓解症状，且不存在副作用。
3.由于酸剂凝胶近外界，氮剂凝胶近皮肤，有效的解决了生成的一氧化氮被氧化的可能性。
4.将创可贴与治疗烧烫伤药剂相结合。创可贴型具有一定屏障功能，减少因创面裸露引发的并发症，减少创面疼痛，同时可为创面提供一个湿润的环境，加速上皮再生。其最大的优势在于易于更换，吸水性强，可防止创面积液感染，可减少供皮区疼痛，促进表皮化，无感染，无明显瘢痕形成。
经药理实验证实，基于一氧化氮的新型高效烧烫伤类贴剂原料可有效地治疗1、2级烧烫伤，加速皮肤的愈合。
1.抗菌消炎：表1是分别使用现有技术和本发明的发炎细胞(占伤口面积百分比)与时间的关系的对比，表明使用本发明的凝胶贴剂的显著抗菌消炎作用：
表1
2.加速伤口愈合：表2是分别使用现有技术和本发明的上皮细胞生长(占伤口尺寸的百分比)与时间的关系的对比，表明使用本发明的凝胶贴剂能更加显著缩短伤口愈合的时间。
表2
3.皮肤的微循环：表3是分别使用现有技术和本发明的血管生成(占伤口总面积的百分比)与时间的关系的对比，表明使用本发明的凝胶贴剂显著使血管生成增加。
表3
注：上表中现有技术酸剂均为马来酸，本发明酸剂均采用一水柠檬酸。
附图说明
图1：本发明实施例1的立体图。
具体实施方式
以下结合说明书附图对本发明做进一步的描述，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，当不能以此限定本发明的范围。即大凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应仍属本发明专利涵盖的范围内。
实施例1
称取亚硝酸钠0.1克，加入50毫升蒸馏水，使之充分溶解后加入2-羟乙基纤维素750,0000.16克，在室温的环境中不停的搅动6小时，然后静置24小时直至凝胶清澈，制备成氮剂凝胶。氮剂凝胶缓缓通过涂布设备，每2毫升氮剂被均匀地涂布在基质上，基质采用透气性的聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸等。分切，制备成氮剂贮药层备用。
称取一水柠檬酸0.31克，L(+)-抗坏血酸0.26克，加入50毫升蒸馏水，使之充分溶解后加入2-羟乙基纤维素750,000 0.16克，在室温的环境中不停的搅动3小时，然后静置24小时直至凝胶清澈，制备成酸剂凝胶。酸剂凝胶缓缓通过涂布设备，每2毫升酸剂被均匀地涂布在基质上，基质可以采用多种材料，如透气性的聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸等。分切，制备成酸剂贮药层备用。
成品如图1所示，整个贴剂呈“T″字形，分为两部分，A和B。其中A部分底部为胶带层(1)，可以采用PVP胶带、弹力布、氧化锌胶布或者PU胶带。在胶带层(1)中央为酸剂贮药层(2)。覆盖层(3)是两条以不干胶布为材料制成的，它们向外的一端与胶带层(1)的裸露部分粘贴，向内的一端可以覆盖住酸剂贮药层(2)。B部分是氮剂贮药层(4)和上下两层覆盖层(3)和(5)。
用法用量：清洁创面，将贴剂的防粘胶纸撕下，氮剂贮药层对折并覆盖在酸剂贮药层上，将氮剂贮药层贴于创面，松紧适当即可。
实施例2
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，氮剂凝胶缓缓通过设备，每2毫升氮剂被分装置于2厘米×2厘米的密封袋中，可采用常规的密封袋，作为附件B。
成品包括贴剂(A)和附件(B)。其中A部分与实施例1的A部分相同，为长方形，底部为胶带层(1)，可以采用PVP胶带、弹力布、氧化锌胶布或者PU胶带。在胶带层(1)中央为酸剂贮药层(2)，覆盖层(3)是两条以不干胶布为材料制成，它们向外的一端与胶带层(1)的裸露部分粘贴，向内的一端可以覆盖住酸剂贮药层(2)。
用法用量：清洁创面，从防贴胶纸上揭下贴剂，打开小密封袋，将其内的凝胶均匀地涂布在酸剂贮药层后，让药物层贴于创面，松紧适当即可。
实施例3
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，氮剂凝胶缓缓通过设备，每2毫升氮剂被分装置于3毫升的小塑料胶管中，并用盖子旋紧，作为附件B。
成品与实施例2相同。
用法用量：清洁创面，从防贴胶纸上揭下贴剂，打开小塑料胶管，将其内的凝胶均匀地涂布在酸剂贮药层后，让药物层贴于创面，松紧适当即可。
实施例4
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，酸剂一水柠檬酸0.31克改为硼酸0.091g，其它条件不变。
实施例5
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，还原剂抗坏血酸维生素C改为等摩尔量的α-生育酚(维生素E)，其它条件不变。
实施例6
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，凝胶化制剂2-羟乙基纤维素750,000改为琼脂，其它条件不变。
实施例7
用与实施例1相同的方法制备新型高效烧烫伤类贴剂，但在制备过程中，凝胶化制剂2-羟乙基纤维素750,000改为硅酸，其它条件不变。
Claims (8)
1.一种新型高效烧烫伤类贴剂，包括氮剂凝胶和酸剂凝胶，氮剂凝胶中包含亚硝酸盐，酸剂凝胶中包含酸剂和一种还原剂，其特征在于：酸剂凝胶和氮剂凝胶分别涂布于不同基质上，酸剂凝胶中的酸剂为一水柠檬酸或硼酸；所述还原剂为抗坏血酸或者α-生育酚。
2.如权利要求1所述的新型高效烧烫伤类贴剂，其中，亚硝酸盐为亚硝酸钠。
3.如权利要求1所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，包括以下步骤：
a.亚硝酸盐中加入蒸馏水，使之充分溶解后加入凝胶化制剂，制备成氮剂凝胶；
其中，凝胶化制剂选自：羟乙基纤维素、琼脂或硅酸；
b.氮剂凝胶通过涂布设备，氮剂被均匀地涂布在聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料纱布或者胶纸的基质上，分切，制备成氮剂贮药层；
c.在酸剂和还原剂中加入蒸馏水，使之充分溶解后加入凝胶化制剂，制备成酸剂凝胶；
其中，酸剂为一水柠檬或硼酸；
还原剂为抗坏血酸或者α-生育酚；
凝胶化制剂选自：羟乙基纤维素、琼脂或硅酸；
亚硝酸盐、酸剂与还原剂三者用量摩尔比为1∶1∶1；
d.酸剂凝胶通过涂布设备，酸剂被均匀地涂布在聚酯类高分子材料、聚烯烃类高分子材料、纱布或者胶纸的基质上，分切，制备成酸剂贮药层。
4.如权利要求3所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，其中，步骤a中亚硝酸盐为亚硝酸钠。
5.如权利要求3所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，其中，步骤a、c中凝胶化制剂为2-羟乙基纤维素。
6.如权利要求3所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，其中，步骤c酸剂为一水柠檬酸。
7.如权利要求3所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，其中，步骤c还原剂为抗坏血酸。
8.如权利要求3所述的新型高效烧烫伤类贴剂的制备方法，其中，步骤b、d的基质为透气性的。
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