CN1968957A

CN1968957A - 新的氧杂双哌啶化合物及其在治疗心律不齐中的用途

Info

Publication number: CN1968957A
Application number: CNA2005800198755A
Authority: CN
Inventors: A·布乔里; U·格兰; G·斯特兰德伦德
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-06-15
Filing date: 2005-06-13
Publication date: 2007-05-23
Also published as: CA2569308A1; UA85232C2; US20080249086A1; IL179561A0; MXPA06014693A; ZA200610297B; US20080207899A1; BRPI0512013A; US20080319198A2; US20080146812A1; US20070259864A1; US20090099162A2; UY28960A1; RU2006145203A; JP2008502677A; EP1765831A1; AR049441A1; TW200609236A; WO2005123747A1; AU2005254923B2

Abstract

本发明提供式I的化合物，其中R¹、R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G具有如说明书中给出的含义，所述化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

Description

新的氧杂双哌啶化合物及其在治疗心律不齐中的用途

技术领域

本发明涉及新的药学上有用的化合物，特别是可用于治疗心律不齐的化合物。

背景技术

心律不齐可以被定义为心脏搏动速率、规律性或起源部位的反常，或被定义为导致非正常的激活顺序的传导紊乱。临床上，通过假定起源的位置来对心律不齐进行分类(即室上心律不齐，包括房性和房室心律不齐，和室性心律不齐)和/或通过速率来对心律不齐进行分类(即，慢速性心律不齐(慢的)和快速性心律不齐(快的))。

在心律不齐的治疗中，使用传统抗心律不齐药物(其主要通过降低传导速度来发挥作用(I类抗心律不齐药物))在临床试验中的负面结果(参阅例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)报道的Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)结果)，促使开发一些选择性延迟心脏再极化并因此延迟QT间隔的化合物。III类抗心律不齐药物可被定义为延长跨膜动作电位持续期限(其可以是由向外的K⁺离子流的阻滞引起的，或者是由向内的离子电流的增加引起的)和不应性，且不影响心脏的传导的药物。

迄今为止已知的药物通过延迟再极化(III类或其它)的重要不足之一在于：它们均显示出被称为尖端扭转型室性心动过速(torsades depoindes)的促心律不齐作用(proarrhythmia)的独特形式，这有时可能是致命的。从安全性的角度出发，这种现象(在服用非心脏药物，例如吩噻嗪、三环抗忧郁药、抗组胺剂和抗生素时，也导致显示出同样的现象)的最小化是提供有效的抗心律不齐药物时所需要解决的一个关键问题。

在国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧洲专利申请306871、308 843和655 228以及US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊论文，尤其包括，J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)中已经公开了基于双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷类)的抗心律不齐药物。

在Chem.Ber.，96，2872(1963)中公开了作为新奇的化学制品的某些氧杂双哌啶(oxabispidine)化合物。在WO 01/28992中公开某些其他氧杂双哌啶化合物在治疗心律不齐中的用途。在WO 02/28863、WO02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中公开了制备这些氧杂双哌啶化合物的方法。但是在上述任何文献中并未公开或暗示下述定义的式I的氧杂双哌啶化合物。

我们惊讶地发现一组新的基于氧杂双哌啶的化合物显示出电生理学的活性，并因此被期待用于心律不齐的治疗。该新的基于氧杂双哌啶的化合物与现有技术相比具有有利的特性，例如增强的效力、增强的选择性，和/或减少的总清除率。这些有利的特性可以通过降低日常临床剂量、延长作用时间和/或改善副作用的方式而使这些化合物作为药剂的应用显得尤为突出。

发明内容

本发明提供了式I化合物，

其中

R¹表示C_1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(R^8b)R^5e、-S(O)₂R^9a、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的基团取代)或R¹表示-C(O)XR⁷，-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a；

R^5a～R^5c当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het²、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、芳基或Het³，或R^5d或R^5c分别与R^8a或R^8b一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；

R⁶表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10e；

R^10a～R^10e独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R^10a、R^10c或R^10d表示H；

R⁷在当在此使用时各自独立地表示C_1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C_1-6烷氧基、Het⁴、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)；

R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-S(O)₂R^12a、-D-C(O)R^11b、-D-C(O)OR^12b、-D-C(O)N(R^11c)R^11d或R^8a或R^8b分别与R^5d或R^5e一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；

R^11a～R^11d独立地表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R^11c和R^11d一起表示C_3-6亚烷基；

R^12a和R^12b独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；

D当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-6亚烷基；

X表示O或S；

R^9a当在此使用时各自独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)或芳基；

R^9b当在此使用时各自独立地表示H或C_1-6烷基；

R^9c和R^9d当在此使用时各自独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het⁶的取代基取代)、芳基或Het⁷或R^9c表示H；

R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)OR^3b、-C(O)R^3c、-C(O)N(R^3d)(R^3e)或-S(O)₂N(R^3f)(R^3g)；

R^3a～R^3g独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、-E-芳基、-E-Het⁸、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b和-C(O)N(R^16c)R^16d的取代基取代)、芳基或Het⁹，或R^3c和R^3d～R^3g独立地表示H；

R^16a～R^16d当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het¹⁰的取代基取代)、芳基、Het¹¹，或R^16c和R^16d一起表示任选被O原子间断的C_3-6亚烷基；

E当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-4亚烷基；

Het¹～Het¹¹独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五～十二员杂环基，该基团任选被一个或多个选自-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^17a)R^17b、-C(O)R^17c、-C(O)OR^17d、-C(O)N(R^17e)R^17f、-N(R^17g)C(O)R^17h、-S(O)₂N(R¹⁷ⁱ)R^17j和-N(R^17k)S(O)₂R^17l的取代基取代；

R^17a～R^17l独立地表示C_1-6烷基、芳基或R^17a～R^17k独立地表示H；

A表示任选被-S(O)₂N(R^18a)-或-N(R^18b)S(O)₂-间断和/或任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C_2-6亚烷基；

B表示-Z¹-{[C(O)]_aC(H)(R^19a)}_b-、-Z²-[C(O)]_cN(R^19b)-、-Z²-S(O)_n-、-Z²-N(R^18c)S(O)₂-、-Z²-S(O)₂N(R^18d)-或-Z²-O-(在这六个基团中，Z¹或Z²连接携带着R²的氮原子)；

Z¹表示直接键或C_1-4亚烷基，任选被-N(R^18e)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^18f)-间断；

Z²当在此使用时各自表示任选被-N(R^18g)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^18h)-间断的C_2-4亚烷基；

a、b和c独立地表示0或1；

n表示0、1或2；

R^18a～R^18h独立地表示H或C_1-6烷基；

R^19a表示H，或者与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19a表示任选被O、S或N(R²⁰)间断或结尾的C_2-4亚烷基；

R^19b表示H、C_1-6烷基，或者与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19b表示C_2-4亚烷基；

R²⁰表示H或C_1-6烷基；

G表示CH或N；

R⁴表示一个或多个选自-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^21a结尾)、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o、-S(O)₂R^21c、-OS(O)₂R^21d和芳基的任选取代基，且在苯基或吡啶基的基团B所连接位置的邻位上的R⁴取代基可以

(i)与R^19a一起，表示任选被O、S或N(R^20c)间断或结尾的C_2-4亚烷基，或

(ii)与R^19b一起，表示C_2-4亚烷基；

R^21a～R^21d独立地表示C_1-6烷基；

R^22a和R^22b独立地表示H、C_1-6烷基或一起表示C_3-6亚烷基，形成一个四～七员含氮环；

R^22c～R^22o独立地表示H或C_1-6烷基；

R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H或C_1-3烷基；

除非另有说明，其中每个芳基和芳氧基是任选取代的；

或其药学上可接受的衍生物；

这些化合物在下文被称为“本发明的化合物”。

为避免疑问，应当了解的是，在本说明书中，当基团通过“在上文定义的”、“上文规定的”或“如上定义”限定，所述基团包括对该基团第一次出现的最宽的定义、以及每一个和全部该基团的其它的定义。

除非另有说明，本文定义的烷基和烷氧基可以是直链，或当其有足够数目(即至少三个)的碳原子时可以为支链和/或环。另外，当具有足够数目(即至少四个)的碳原子时，该烷基和烷氧基还可以是部分环/无环的。该烷基和烷氧基还可以是饱和的，或当有足够数目(即至少两个)的碳原子时可以为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另有说明，烷基和烷氧基还可以被一个或多个卤素原子，特别是氟原子，取代。

除非另有说明，本文定义的亚烷基可以是直链，或当其有足够数目(即至少两个)的碳原子时可以为支链。该亚烷基链还可以是饱和的，或当其有足够数目(即至少两个)的碳原子时可以为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非另有说明，亚烷基还可以被一个或多个卤素原子取代。

术语“芳基”在本文中包括C_6-10芳基，例如苯基、萘基等。术语“芳氧基”在本文中包括C_6-10芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。为避免疑问，本文所指的芳氧基经由氧基的O-原子连接至分子的其余部分。除非另有说明，芳基和芳氧基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基包括-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o、-S(O)₂R^21c、和/或-OS(O)₂R^21d(其中R^21b～R^21d和R^22a～R^22o定义如上)。当被取代时优选芳基和芳氧基被1～3个取代基取代。

术语“卤素”在本文中包括氟、氯、溴和碘。

可提及的Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)基团包括含1～4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且环系上的原子总数为5～12的那些。Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)在特征上可以是完全饱和的、全芳香的、部分芳香和/或双环的。可提及的杂环基包括1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并二烷基、苯并二氧环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2，1，3-苯并二唑基、苯并嗪酮基、苯并唑烷基、苯并唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、色满基、色烯基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、1，3-二氢苯并[c]呋喃基、2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基、二烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、二唑基、1，3-嗪基(1，3-oxazinanyl)、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并吡唑基、5，6，7，8-四氢苯并[e]-嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、3，4，5，6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、硫代色满基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基等。

可提及的Het¹包括2，3-二氢苯并[b]呋喃基、呋喃基、咪唑基、异唑基、吡啶基和噻唑基。

Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)基团上的取代基，在合适时，可以位于环系的任何原子上，包括杂原子上。Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)基团的连接点可以经由环系的任何原子(在合适时)，包括杂原子，或经由作为环系一部分的任何稠合碳环上原子。Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)基团还可以是N-或S-氧化形式。

药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂合物。可提及的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物还包括在氧杂双哌啶或(当G表示N时)吡啶基氮、C_1-4烷基季铵盐和N-氧化物，前提是当N-氧化物存在时则：

(a)Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵、Het⁶、Het⁷、Het⁸、Het⁹、Het¹⁰和Het¹¹)基团均不包含未氧化的S-原子；和/或

(b)当B表示-Z²-S(O)_n-时，n不表示0。

本发明的化合物可以显示出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明范围内。

本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子，并因此可显示出旋光和/或非对映异构现象。可以通过常规技术分离非对映异构体，例如色谱法或分级结晶。可通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离不同的立体异构体。另外，所需的旋光异构体也可以通过使合适的旋光起始原料在不会引起外消旋化或差向异构的条件下反应得到，或通过衍生化得到，例如使用同手性酸衍生化，然后通过传统的方法(例如HPLC、二氧化硅色谱法)分离酯非对映体。所有的立体异构体均包括在本发明范围之内。

缩写列在说明书的最后。

每个可变的基团优选含义如下。在合适时，这些含义可与上文或下文定义的任何含义、定义、权利要求、方面或实施方式一起使用。特别是，每个均可用作对式(I)的最宽泛定义的个别限制。

每个可变基团的特殊含义如下。在合适时，这些含义可与上文或下文定义的任何含义、定义、权利要求、方面或实施方式一起使用。特别是，每个均可用作对式(I)的最宽泛定义的个别限制。

R¹表示被至少一个苯基或苯氧基取代的C_1-4烷基(两者任选被一个或多个卤素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代)。

A表示直接键或C_1-3亚烷基(例如C₂亚烷基)；

B表示直接键、C_1-3亚烷基(例如C₂亚烷基)或C_1-3烷氧基(例如C₂烷氧基，其中氧连接至任选被R⁴取代的苯基)；

R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)OR^3b、-C(O)R^3c或-C(O)N(R^3d)R^3e；

R^3a～R^3b每个独立地表示氢或C_1-3烷基(例如甲基、乙基、异丙基或丙基)；

G表示碳；

R⁴¹～R⁴⁶表示氢；

R⁴表示一个或多个选自氰基和/或卤素(例如氟)的任选取代基，且R⁴取代基位于苯基上连接B基团的位置的邻位和/或对位。

本发明优选的化合物包括如下化合物，其中：

R¹表示C_1-8烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)、-C(O)R^22c和-S(O)₂R^21c的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(R^8b)R^5e、-S(O)₂R^9a、-S(O)₂N(H)R^9c和-N(H)S(O)₂R^9d的基团取代)，或R¹表示-C(O)OR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a；

R^5a～R^5e当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自氰基、硝基、任选取代的芳基和任选取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、N(R^22a)R^22b(后一基团R^22a和R^22b一起表示C_3-6亚烷基)、C_1-5烷基和C_1-5烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)取代)、Het³或R^5d与R^8a一起表示C_4-5亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断)；

R⁶表示H、C_1-6烷基、任选取代的芳基-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10e；

R^10a、R^10b和R^10e独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素和任选取代的芳基的取代基取代)或任选取代的芳基

R^10c和R^10d独立地表示H或C_1-4烷基；

R⁷表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基、C_1-4烷氧基和Het⁴的取代基取代)；

R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任选取代的芳基)、-D-(任选取代的芳氧基)、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-C(O)R^11b，或R^8a与R^5d一起表示C_4-5亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断)；

R^11a和R^11d独立地表示C_1-4烷基(任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基和任选取代的芳基的取代基取代)或任选取代的芳基；

D当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-4亚烷基；

R^9a表示C_1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)或任选取代的芳基；

R^9c和R^9d当在此使用时各自独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基和Het⁶的取代基取代)、任选取代的芳基或Het⁷，或R^9c表示H；

R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)OR^3b、-C(O)R^3c或-C(O)N(R^3d)(R^3e)；

R^3a～R^3e独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基和Het⁸的取代基取代)、任选取代的芳基或Het⁹，或R^3d表示H；

Het¹和Het³～Het⁹独立地表示包含1～4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的四～十员杂环基，该基团任选被一个或多个选自-OH、氧代、卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基、-N(H)R^17a、-C(O)R^17c、-N(H)C(O)R^17h和-N(H)S(O)₂R^17j的取代基取代；

R^17a、R^17c、R^17h和R^17j独立地表示C_1-4烷基或任选取代的芳基，或R^17a、R^17c和R^17h独立地表示H；

A表示任选被一个或多个选自-OH和氨基的取代基取代的C_2-4亚烷基；

B表示-Z¹、-Z²-N(H)-、-Z²-C(O)N(R^19b)-、-Z²-S(O)₂-、-Z²-N(H)S(O)₂-、-Z²-S(O)₂N(H)-或-Z²-O-(在后六个基团中，Z²连接携带着R²的氮原子)；

Z¹表示直接键或C_1-4亚烷基；

Z²表示C_2-4亚烷基；

R^19b表示H、C_1-4烷基，或者与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19b表示C_2-4亚烷基；

当G表示N时，G位于相对于B所连接的位置的邻位、或对位；

当G表示N时，R⁴不存在或表示单个氰基；

R⁴不存在(即表示H)或表示一个或多个选自-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)N(R^22e)R^22f和-N(R^22m)S(O)₂-C_1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上的R⁴取代基与R^19b一起表示C_2-4亚烷基；

R^21c表示C_1-4烷基；

R^22c、R^22e、R^22f和R^22m独立地表示H或C_1-4烷基；

R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H；

除非另有说明，芳基或芳氧基上的任选取代基是一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)、-N(H)S(O)₂R^21b和-S(O)₂N(H)R^22o的取代基。

本发明更优选的化合物包括如下化合物，其中：

R¹表示直链或支链或部分环/无环的C_1-6烷基，该烷基任选被氧间断和/或被(i)一个或多个卤素或OR^5b基团；和/或(ii)选自苯基(后一基团任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-3烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C_1-3烷基和-S(O)₂-C_1-4烷基的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-N(R⁶)R^5c、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(H)R^8b和-S(O)₂-C_1-4烷基的一个基团取代，或R¹表示-C(O)OR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂-C_1-5烷基；

Het¹表示包含1～3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的四～十(例如五～十)员杂环基，该基团任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R^5a、R^5b和R^5d独立地表示H、C_1-5烷基、苯基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、吡咯烷-1-基、C_1-4烷基和C_1-5烷氧基(后一基团任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代))或Het³；

R^5c表示H或C_1-5烷基(任选被苯基或苯氧基取代，后两个基团任选被1～3个选自卤素、氰基和C_1-2烷基的取代基取代)；

Het³表示包含1～2个选自氧和氮的杂原子的五～十员杂环基，该基团任选被一个或多个选自氧代、C_1-2烷基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R⁶表示H、C_1-4烷基、芳基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)、-C(O)O-C_1-5烷基、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10e；

R^10c和R^10d独立地表示H或C_1-3烷基；

R^10e表示C_1-5烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或苯基(任选被一个或多个选自卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代)；

R⁷表示任选被Het⁴取代的C_1-5烷基；

Het⁴表示包含1～2个选自氧和氮杂原子的五～十员杂环基，该基团任选被一个或多个选自C_1-2烷基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-5烷基或-D-(苯基)，后一基团的苯基部分任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代；

D表示C_1-3亚烷基(例如CH₂或C(CH₃)₂)；

R²表示-S(O)₂R^3a或-C(O)N(R^3d)R^3e；

R^3a表示C_1-4烷基(任选被苯基或一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基团任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代)或Het⁹；

Het⁹表示包含1～3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五～十员杂环基，该基团任选被1～3个选自卤素、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基取代；

R^3d和R^3e独立地表示H或C_1-3烷基(后一基团任选被苯基或一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基团任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代)；

A表示C₂n-亚烷基或C₃n-亚烷基，后一基团任选在相对于连接氧杂双哌啶N原子的2-位置被-OH取代；

B表示-Z¹-、-Z²-N(H)-、-Z²-C(O)N(R^19b)-、-Z²-S(O)₂-或-Z²-O-(在后四个基团中，Z²连接携带着R²的氮原子)；

Z¹表示C_1-4亚烷基；

Z²表示C_2-3亚烷基；

R^19b，与在苯基或吡啶基的基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，表示C_2-3亚烷基；

G表示CH；

R⁴不存在(即表示H)或表示1～2个氰基，其位于相对于基团B所连接位置的邻位和/或特别是对位，或替代性地，当B表示-Z²-C(O)N(R^19b)-时，

(i)位于苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上的R⁴取代基，与R^19b一起，可表示C_2-3亚烷基，且

(ii)R⁴可进一步表示相对于基团B连接位置的对位上的硝基。

特别的本发明的化合物包括，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，每个可变基团具有上文限定的定义或下文(a)～(d)限定的含义中的任何一个：

(a)R¹表示任选被选自苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，6-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3-吡啶、4-吡啶、2-氯-3-吡啶、6-甲氧基-3-吡啶、2，6-二氯-4-吡啶、4，5-二甲基-2-呋喃、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二甲基-4-异唑、2，4-二甲基-5-(1，3-噻唑)、(1-甲基-2-(1H-咪唑)、2，6-二甲基苯基、4-叔丁基苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基取代和/或任选被氧原子间断或结尾的C₁-C₅烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、丙基或戊基)；

(b)R⁴¹～R⁴⁶是氢；

(c)R²表示甲磺酰基、氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、苯基磺酰基、乙基磺酰基、N-甲基氨基羰基、三氟甲磺酰基、乙酰基或异丙基磺酰基；

(d)

基团表示苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。

本发明特别优选的化合物包括如下：

R¹表示直链或支链或部分环/无环的C_1-6烷基，该烷基任选被氧间断，和/或被(i)一个或多个卤素或OR^5b基团；和/或(ii)选自苯基(后一基团任选被一个或多个(例如1～3)选自卤素、氰基、C_1-4烷基(例如甲基或C₄烷基，例如叔丁基)、C_1-2烷氧基(所述C_1-4烷基和C_1-2烷氧基任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C_1-2烷基和-S(O)₂-C_1-2烷基的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-N(R⁶)R^5c、-C(O)N(H)R^8a和-S(O)₂-C_1-4烷基的一个基团取代；

Het¹表示包含1～2个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五或六员杂环基，该基团任选被一个或多个(例如1～2)选自卤素(例如氯)、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基取代；

R^5a和R^5b独立地表示任选被1～3个选自卤素、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基取代的苯基；

R^5c表示被苯基或苯氧基取代的C_1-3烷基(后两个基团任选被1～2个氰基取代)；

R⁶表示H、C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-5烷基、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10c；

R^10c和R^10d独立地表示H或C_1-2烷基(例如甲基)；

R^10e表示C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；

R^8a表示C_1-4烷基(例如叔丁基)或-D-(苯基)；

R²表示-S(O)₂R^3a或-C(O)N(R^3d)R^3e；

R^3a表示C_1-2烷基(任选被苯基或一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；

R^3d和R^3e独立地表示H或C^1-2烷基(例如甲基)；

A表示C₂或C₃n-亚烷基；

B表示-Z¹-或-Z²-O-(在后一基团中，Z²连接携带着R²的氮原子)

Z¹表示C_1-3亚烷基；

Z²表示C_2-3n-亚烷基(例如C₂n-亚烷基)；

R⁴不存在(即表示H)或表示位于基团B所连接位置的对位的氰基。

本发明尤其优选的化合物包括如下化合物，其中：

R¹表示被OR^5b、苯基(后一基团任选被1～2个选自卤素(例如氟或氯)、氰基、叔丁基、甲基、甲氧基(后两个基团任选被1～3个氟原子取代)、-C(O)CH₃和-S(O)₂CH₃的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-N(R⁶)R^5c、-N(H)C_3-4烷基或-C(O)N(H)R^8a取代的直链或支链C_1-3烷基；

Het¹表示包含1～2个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五或六员芳香杂环基，该基团任选被1～2个选自氯、甲基和甲氧基的取代基取代；

R^5a和R^5b独立地表示任选被1～2个甲基或甲氧基取代的苯基；

R^5c表示H或苯甲基；

R⁶表示-C(O)O-C_3-4烷基、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂CH₃；

R^10c和R^10d独立地表示甲基，或优选H；

R^8a表示叔丁基、CH₂-苯基或C(CH₃)₂-苯基；

R²表示-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)N(H)CH₃、-C(O)NH₂或特别是-S(O)₂CH₃；

A表示-(CH₂)₂-；

B表示-(CH₂)_1-3-(例如-CH₂-或-(CH₂)₃-)或-(CH₂)₂-O-(在后一基团中，-(CH₂)₂-部分连接携带着R²的氮原子)。

本发明优选的化合物包括下文实施例公开的化合物。在这方面，可能提及的本发明优选的化合物包括：

(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(v)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(vi)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；

(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-(叔丁基)乙酰胺；

(viii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；

(ix)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；

(x)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(xi)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(xii)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；

(xiii)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xiv)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(xv)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；

(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xix)N-(2-{7-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；

(xx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xxii)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxvii)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxxv)N-{2-[7-(2-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xli)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xlii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xliii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xlvii)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]卜N′，N′-二甲基脲；

(xlix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；

(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；

(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(liv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(lv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(lvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(lvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；

(lxx)N-(4-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxxi)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxxii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；

(lxxiii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；

(lxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；

(lxxv)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxxvi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；

(lxxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；

(lxxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；

(lxxix)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；

(lxxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺；

(lxxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；和

(lxxxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；

或其药学上可接受的衍生物。

制备

本发明还提供一种用于制备式I化合物的方法，其包括：

(a)使式II化合物

其中R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G定义如上，与式III的化合物

R¹-L¹ III

其中L¹表示离去基团，例如卤素、烷烃磺酸酯、全氟烷烃磺酸酯、芳烃磺酸酯、-OC(O)XR⁷、咪唑或R²³O-(其中R²³表示，例如C_1-10烷基或芳基，所述基团任选被一个或多个卤素或硝基取代)，且X、R¹和R⁷定义如上，例如在室温和回流温度之间，在适当的碱(例如三乙胺、碳酸钾、或碳酸氢盐如碳酸氢钠)和合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、水、低级烷基醇(例如乙醇)或其混合物)存在下发生反应；

(b)对于式I化合物，其中R¹表示-C(O)XR⁷或-C(O)N(R^8a)R^5d，使式IV的化合物

其中R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B、G和L¹定义如上，与式V的化合物

R²⁴-H V

其中R²⁴表示-XR⁷或-N(R^8a)R^5d，且R^5d、R⁷、R^8a和X定义如上，例如在上文描述(工艺步骤(a))的相似条件下反应；

(c)对于化合物，其中R¹表示-C(O)N(H)R^8a，使如上定义的式II化合物与式VI的化合物

R^8a-N＝C＝O VI

其中R^8a定义如上，例如在0℃与回流温度之间，在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，或在本领域技术人员已知的条件下经由固相合成，发生反应；

(d)使式VII化合物

其中R¹和R⁴¹～R⁴⁶定义如上，与式VIII的化合物

其中L²表示离去基团，例如卤素、烷烃磺酸酯(例如甲磺酸盐)、全氟烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯(例如苯磺酸酯、2-或4-硝基苯磺酸酯或，特别是甲苯磺酸酯)，且R²、R⁴、A、B和G定义如上，例如在高温下(例如35℃和回流温度之间)，在适当的碱(例如三乙胺或碳酸钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷基醇(例如乙醇)、醋酸异丙酯或其混合物)的存在下发生反应；

(e)对于式I化合物，其中A表示在2-位置(相对于氧杂双哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C_3-6亚烷基，使如上定义的式VII的化合物，与式IX的化合物或其被保护的衍生物

其中Y表示O或NH，且R²、R⁴、B和G定义如上，例如在高温下(例如60℃至回流温度)，在适当的溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈、或低级烷基醇与水的混合物)存在下发生反应；

(f)对于式I化合物，其中B表示-Z²-O-，使式X的化合物

其中R¹、R²、R⁴¹～R⁴⁶、A和Z²定义如上，与式XI的化合物

其中R⁴和G定义如上，例如在Mitsunobu型条件下，例如在环境温度(例如25℃)和回流温度之间，在三级膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)以及适当的溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)的存在下发生反应；

(g)对于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z²-O-，使如上定义的式X的化合物与式XII的化合物

其中R⁴和L²定义如上，例如在10℃和回流温度之间，在适当的碱(例如氢化钠)和适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下发生反应；

(h)对于式I的化合物，其中B定义如上(除了不表示直接键外)，使式XIII的化合物

其中R¹、R²、R⁴¹～R⁴⁶和A定义如上，与式XIV的化合物

其中B^a表示如上定义的B(除了不表示直接键外)，且R⁴、G和L²定义如上，例如在高温(例如35℃和回流温度之间)，在适当的碱(例如三乙胺或碳酸钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷基醇(例如乙醇)、醋酸异丙酯或其混合物)的存在下发生反应；

(i)使式XV化合物

其中R¹、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G定义如上，与式XVI的化合物

R²-L³ XVI

其中L³表示适当的离去基团(例如卤素、-OS(O)₂R^3a、-OC(O)OR^3b、-OC(O)R^3c或-NH₂)，且R²定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如(1)当R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)N(R^3d)(R^3c)或S(O)₂N(R^3f)(R^3g)，且L³表示卤素或-OS(O)₂R^3a时，在亚环境温度(例如0～10℃)和环境温度(例如20～30℃)之间，在适当的碱(例如三乙胺)和适当的溶剂(例如DCM)的存在下进行反应；(2)当R²表示-C(O)N(R^3d)(R^3e)且L³表示-N(R^3d)(R^3e)时，在高温(例如110～150℃，例如130℃)下反应)发生反应；

(j)对于式I的化合物，其中R²表示-C(O)N(H)R^3d，使如上定义的式XV的化合物，与式XVII的化合物

O＝C＝N-R XVII

其中R表示单价金属阳离子(例如碱金属阳离子，例如钾离子)，或R表示如上定义的R^3d(除了它不表示H外)，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如当R表示钾离子时，在环境温度(例如15～30℃)，在适当的酸(例如乙酸)和适当的溶剂(例如1，4-二氧六环、水或其混合物)的存在下)发生反应；

(k)对于式I的化合物，其中R¹表示被一个或多个上述有关R¹定义的取代基取代的C_1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R^9b)S(O)₂R^9d，使式XVIII的化合物

其中R^1a表示C_1-12亚烷基，其任选被一个或多个上述有关R¹定义的取代基取代，且R²、R⁴、R^9b、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G定义如上，与式XIX的化合物

L²-S(O)₂R^9d XIX

其中R^9d和L²定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如环境温度(例如15～30℃)下，在适当的碱(例如三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠)和适当的溶剂(例如DCM、CHCl₃、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下发生反应；

(l)对于式I的化合物，其中R¹表示被一个或多个上述有关R¹定义的取代基取代的C_1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)₂N(R^9b)R^9c或-N(R^9b)S(O)₂R^9d，使如上定义的式II的化合物与式XIXA或式XIXB的化合物

L¹-R^1a-SO₂-N(R^9b)R^9c XIXA

L¹-R^1a-N(R^9b)-SO₂-R^9d XIXB

其中L¹、R^1a、R^9b、R^9c和R^9d定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在环境温度至回流温度，在适当的碱(例如三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠)和适当的溶剂(例如DCM、CHCl₃、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下发生反应；

(m)对于式I的化合物，其中R¹表示-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a，使式XX的化合物

其中R^1a表示-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a，且R^5d、R⁷、R^8a、R^9a、R⁴¹～R⁴⁶和L²定义如上，与式XXI的化合物

其中R²、R⁴、A、B和G定义如上，例如在室温和回流温度之间，在适当的碱(例如碳酸氢钠或碳酸钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈)的存在下发生反应；

(n)对于作为氧杂双哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在适当的氧化剂(例如mCPBA)存在下，在例如0℃，在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，氧化相应的式I化合物的相应的氧杂双哌啶氮；

(o)对于作为C_1-4烷基季铵盐衍生物的式I化合物，其中所述烷基连接氧杂双哌啶氮，在该氧杂双哌啶氮上，使相应的式I化合物与式XXII的化合物

R²⁵-L⁴ XXII

其中R²⁵表示C_1-4烷基，且L⁴为离去基团，例如卤素、烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯，例如在室温下，在适当的有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应，随后在适当的抗衡离子提供者(例如NH₄OAc)的存在下纯化(使用例如HPLC)；

(o)使用本领域技术人员熟知的技术将一个R⁴取代基转化为其他；

(p)使用本领域技术人员熟知的技术(例如氯化)将一个或多个(另外的)R⁴取代基引入芳环；

(q)对于式I的化合物，其中R¹表示任选被一个或多个上述有关R¹定义的取代基取代的C_1-12亚烷基，使式II的化合物

其中R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G定义如上，与适当的醛，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如室温，例如15～30℃)，在还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或类似化合物)和适当的溶剂(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下发生反应；

(r)使式VII的化合物

其中R¹和R⁴¹～R⁴⁶定义如上，与式XXIII的化合物

其中R²、R⁴、B和G定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如室温，例如15～30℃)，在还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或类似氢负离子供体化合物(hybride donating compound))和适当的溶剂(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下发生反应；

(s)使如上定义的式I化合物的被保护的衍生物脱保护。

式II、IV、VII、VIII、IX、X、XIII、XV、XVIII、XX和XXI的化合物可以按照WO 01/28992、WO 02/28863、WO 02/28864、WO02/83690和WO 02/83691中描述或引述的方法或与之类似的方法来制备，这些文献所公开的内容通过引用的方式合并在本申请中。

式III、V、VI、XI、XII、XIV、XVI、XVII、XIX、XIXA、XIXB、XXII的化合物及其衍生物要么可以购买，在文献中已知，要么可以通过本文描述的方法或与之类似的方法，或根据标准技术通过常规的合成方法，从易得的起始原料，使用适当的试剂和反应条件合成得到。

本文定义的在芳基(例如苯基)和(如果合适)杂环基上的取代基，可使用本领域技术人员熟知的技术转化成其他被要求权利的取代基。例如，羟基可以变成烷氧基、苯基可以卤化得到卤代苯基、硝基可以还原为氨基、卤素可以被氰基置换，等等。

本领域技术人员还知道，在某些式I化合物内，不同的标准取代基或官能团互变和转换将得到其他的式I化合物。例如羰基可还原成羟基或亚烷基，羟基可以转化成卤素。

本发明的化合物可以通过传统的技术从其反应混合物中进行分离。

本领域技术人员应该了解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可通过保护基进行保护或可能需要通过保护基进行保护。

希望保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。合适的氨基保护基包括苯甲基、磺酰胺基(例如苯磺酰胺基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧羰基或苯甲氧基羰基。合适的脒基和胍基保护基包括苯甲氧基羰基。合适的羧酸保护基包括C_1-6烷基酯或苯甲酯。

对官能团的保护和脱保护可以发生在上述任何反应步骤的之前或之后。根据本领域技术人员熟知的技术和如下文的描述除去保护基。

保护基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3^rd版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中进行了充分的描述。

本领域技术人员可理解，为了以替代性的和(有时)更方便的方式得到本发明的化合物，本文提及的各个工艺步骤可以按不同的顺序进行，和/或各个反应可以在总路线的不同阶段进行(即，可将取代基引入与上述和特定反应关联的那些所不同的中间体，和/或在这样的中间体上进行化学转换)。这将特别取决于一些因素，例如存在于特定底物中的其他官能团的性质、关键中间体的可用性以及要采取的保护基对策(如果有的话)。很明显，涉及的化学类型将影响所述合成步骤中使用的试剂的选择、被采用的保护基的需求性和类型、以及完成合成的顺序)。

本领域技术人员还可理解，尽管式I化合物的某些被保护的衍生物(可能在最后的脱保护阶段之前制得)可能本身不具有药理活性，但它们可以进行非肠道或口服给药，然后在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。这种衍生物也因此称为“前药”。此外，某些式I的化合物可以充当其他式I化合物的前药。

式I化合物的所有前药均包括在本发明的范围之内。

上文引用的一些中间体是新的。因此本发明的另一方面提供：(a)如上定义的式II化合物或其被保护的衍生物；(b)式IV的化合物或其被保护的衍生物；(c)式VIII的化合物或其被保护的衍生物；(d)式IX的化合物或其被保护的衍生物；(e)式X的化合物或其被保护的衍生物；(f)式XIII的化合物或其被保护的衍生物；(g)式XV的化合物或其被保护的衍生物，前提是A被-S(O)₂N(R^18a)-或-N(R^18b)S(O)₂-间断，和/或B表示-Z¹-[C(O)]_aC(H)(R^19a)-、-Z²-[C(O)]_cN(R^19b)-、-Z²-N(R^18c)S(O)₂-或-Z²-S(O)₂N(R^18d)-，其中R^19a不为H，且R^19b不为H或C_1-6烷基；(h)式XVIII的化合物或其被保护的衍生物；和(i)式XXI的化合物或其被保护的衍生物。

医学和药学用途

由于本发明的化合物具有药理活性，因此它们是有用的。因此其可被指示作为药物。

因此，本发明的另一方面提供本发明的化合物，其用作药物。

特别是本发明的化合物显示心肌电生理学的活性，例如如在下面的试验中所证明。

因此，本发明的化合物预计可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。

因此，本发明的化合物被指示用于治疗或预防其中心律不齐被认为起了重要作用的心脏疾病或与心脏疾病有关的征兆，包括缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞性事件。

在治疗心律不齐中，已经发现本发明的化合物选择性延迟心脏再极化并提高不应性。

本发明的另一方面提供一种治疗心律不齐的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物对患或易患该病症的人给药。

药物制剂

本发明的化合物通常可以口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、通过吸入或通过任何其他肠胃外的路径，以包含作为游离碱或无毒有机或无机酸加成盐的活性成分的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型给药。根据治疗的病症和患者以及给药途径，可以不同的剂量将该组合物给药。

本发明的化合物可以与任何其他可用于治疗心律不齐和/或其他心血管病症的药物组合。特别是本发明的化合物可以与抗凝血剂组合。

本文使用的术语“抗凝血剂”包括选自下列组的一种物质：阿司匹林、华法林、依诺肝素、肝素、低分子量肝素、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替罗非班、阿昔单抗、双嘧达莫、血浆蛋白质级分、人白蛋白、低分子量右旋糖酐、羟乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、链激酶、尿激酶、达肝素(dalteparin)、非尔司亭(filgrastin)、immunoglogulin、银杏内酯(ginkolide)B、水蛭素、福罗帕泛、罗塞帕泛、比伐卢定、硫酸皮肤素mediolanum、eptilibatide、替罗非班、血栓调节素(thrombomodulin)、abcxmab、低分子量硫酸皮肤素-opocrin、依他凝血素(eptacog)α、阿加曲班、fondaparinux钠、替法可近(tifacogin)、来匹卢定、地西卢定、OP2000、罗昔非班(roxifiban)、帕肝素钠、人血红蛋白(Hemosol)、牛血红蛋白(Biopure)、人血红蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR13、肝素-口服(Emisphere)转基因抗凝血酶III、H37695、依诺肝素钠、mesoglycan、CTC111、比伐卢定、和它们的任何衍生物和/或组合。

可以提及的特别抗凝血剂包括阿斯匹林和华法林。

术语“抗凝血剂”还包括凝血酶抑制剂。可提及的凝血酶抑制剂包括低分子量的凝血酶抑制剂。本领域技术人员可理解术语“低分子量的凝血酶抑制剂”，并包括任何抑制凝血酶至实验可测定程度(通过体内和/或体外试验确定)且其分子量小于约2000、优选小于约1000的物质组合物(例如化合物)。

优选的低分子量的凝血酶抑制剂包括基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽类似物的凝血酶抑制剂及其衍生物。

本领域技术人员很理解术语“基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽类似物的凝血酶抑制剂”包括带1～4个肽键的低分子量凝血酶抑制剂，和包括Claesson，Blood Coagul.Fibrin.5，411(1994)综述文章中描述的那些，以及US专利4,346,078，国际专利申请WO93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO00/01704和WO 00/08014；和欧洲专利申请648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459和623596所公开的那些，所有这些文件中公开的内容通过引用的方式合并在本申请中。

本申请中，凝血酶抑制剂的衍生物包括任一所述凝血酶抑制剂的化学改性物，例如活性或者惰性酯、前药和代谢物，和药学上可接受的盐和溶剂合物例如水合物，和任何所述这些盐的溶剂合物。

优选的基于低分子量肽的凝血酶抑制剂包括总称为“加群(gatrans)”的凝血酶抑制剂。可以提及的特别加群包括HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H(称为伊诺加群)和HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(称为美拉加群)(分别参考国际专利申请WO 93/11152和WO 94/29336，及其中的缩写列表)。

国际专利申请WO 97/23499公开了很多已发现可用作凝血酶抑制剂前药的化合物。所述的前药具有通式

R_aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R_b

其中R_a表示H、苯甲基或C1-10烷基，R_b(其替换Pab-H的脒基单元中的一个氢原子)表示OH、OC(O)R_c或C(O)OR_d、R_c表示C_1-17烷基、苯基或2-萘基，且R_d表示C_1-12烷基、苯基、C_1-3烷基苯基或2-萘基。优选的化合物包括R_aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R_a表示苯甲基或C_1-10烷基，例如乙基或异丙基，特别是EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。在WO 94/29336中公开了活性凝血酶抑制剂自身。

本发明的另一方面提供一种药物制剂，包括与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物。

本发明的化合物用于治疗性地治疗人类的合适日剂量，口服时约0.005～50.0mg/kg体重，肠胃外给药时约0.005～15.0mg/kg体重。本发明的化合物用于治疗性地治疗人类的优选日剂量范围，口服时约0.005～20.0mg/kg体重，肠胃外给药约0.005～5.0mg/kg体重。

本发明的化合物具有有效抗心律不齐的优点。

本发明的化合物还可具有以下优点，与先有技术已知的化合物相比，它们可能是更加有效、更低毒性、更宽活性范围(包括显示I级、II级、III级和/或IV级活性的任何组合(尤其是，除III级活性以外，还显示I级和/或IV级活性))、更强效、更持久作用、产生更少副作用(包括促心律不齐作用的更低发生率，例如尖端扭转型室性心动过速)、更容易吸收的，或者它们可能具有其他有用的药理特性。

生物试验

试验A

在麻醉豚鼠中的主要电生理学效果

使用重量为500～1000g的豚鼠。试验前至少圈养动物一周，在该期间内自由摄取食物和饮用水。

通过腹膜内注射戊巴比妥(50～60mg/kg)进行麻醉，并将导管导入一个颈动脉(用于记录血压并采血)和一个颈静脉(用于输注药物)。针电极置于肢上用于记录ECGs(lead II)。热敏电阻位于直肠，动物置于加热垫上，加热垫设置为使得直肠温度为37.5～38.5℃。

进行气管切开手术，并使用小动物呼吸器用室内空气进行人工换气，呼吸器设置成用以保持血液气体在人类的正常范围内。为减少自主神经的影响，切除颈部两条迷走神经，并在试验开始前15分钟静脉注入0.5mg/kg心得安。

通过左侧开胸术暴露出左室心外膜，将专门设计的记录单相动作电位(MAP)的吸力电极施加于左室游离壁上。只要可以记录到可接受的信号就保持该电极位置不动，否则电极转移到新的位置。用于起搏(pacing)的双极电极夹在左心房上。使用定制的恒定电流刺激器进行起搏(持续1ms，舒张阈的两倍)。整个研究中，每个第5分钟在30s内使心脏以恰高于自发窦速率的频率起搏。

在每个30s起搏序列的最后10s期间和在窦性节律的后一分钟的最后10s期间，在个人电脑上收集MAP信号、血压信号和lead IIECG(采样频率为1000Hz，每个采样期为10s)。使用专门设计的计算机程序(PharmLab v 4.0)处理所述信号。

该试验步骤，在起搏和窦性节律期间，由两个基础对照记录组成，相隔3分钟。第二对照记录后，第一剂量的试验物质以0.2mL/kg体积输注入颈静脉导管，持续30秒。3分钟后开始起搏并进行新的记录。使用先前剂量5分钟后，将下一剂量的试验物质给药。每次试验期间给予6～10个连续剂量。

数据分析

此分析中测量的各种变量中，有三个被选出是最重要的，用于对比和选择活性化合物。选择的三个变量是起搏期间在75％再极化的MAP持续时间、起搏期间房-室(AV)传导时间(定义为房起步脉冲与室MAP开始之间的间隔)、和心率(定义为窦性节律期间的RR间隔)。测量收缩血压和舒张血压，以判断麻醉动物的血液动力学状态。另外，检查ECG，针对心律不齐和/或形态学改变。

两个对照记录的平均值设为0，施用连续剂量的试验物质后记录的效果以自该值的百分比改变表示。通过将这些百分比值对每次记录前累积给药剂量作图，可构建剂量反应曲线。以此方式，每一试验产生三条剂量反应曲线，一条针对MAP持续时间、一条针对AV-传导时间、一条针对窦频率(RR间隔)。计算出使用试验物质的全部试验的平均曲线，由平均曲线得到效力值。通过线性连接所得到的数据点，构建该试验中的全部的剂量反应曲线。自基线延长MAP持续时间10％的累积剂量被用作评价所研究药剂的III级电生理学效力的指标(D₁₀)。

试验B

用于检测HERG通道阻滞剂的Rb⁺-外向通量试验

人类ether-a-go-go相关基因(HERG)编码的电压门控K⁺通道，强调出心脏快速校正电流I_Kr。使用基于来自稳定表达HERG通道的中国仓鼠卵巢细胞的由去极化诱导的Rb⁺-外向通量的高通量功能试验，测定阻断HERG通道的IC50值。

细胞在补充10％FBS和0.6mg/mL潮霉素B的Ham F12(LifeTechnologies 31765-027)中生长，并每半周常规性传代。对于实验研究，将细胞以15,000细胞/孔的密度种植在Falcon，384-孔组织培养物处理的黑壁、透明底的板中，然后在细胞培养温育器中在37℃下温育一整夜。

在温育一整夜后，洗涤细胞板，并加入Rb⁺-负荷缓冲液(一种含Rb⁺的生理缓冲剂)。然后温育细胞板3小时，然后洗涤。洗涤后加入试验化合物。然后再温育细胞板10分钟，在此培育期后，增加外部K⁺浓度以便使细胞去极化并激活HERG通道。暴露于提高的K⁺浓度下10分钟的期间之后，将上清液转入新的微量板，用于后续Rb⁺含量测定，使用原子吸收光谱法分析进行。

基础的Rb⁺外向通量(只接收洗涤缓冲剂的孔的上清液中Rb⁺含量(mg/L))定义为100％抑制，受激的Rb⁺外向通量(仅暴露于提高的外部钾浓度下的孔的上清液中Rb⁺含量(mg/L))定义为0％抑制。

以如下公式表示出化合物活性：

100 \times [1 - \frac{A - B}{C - B}]

A：接收试验化合物+提高的外部K⁺的孔中Rb⁺含量

B：基础的Rb⁺外向通量

C：受激的Rb⁺外向通量

本发明通过下列实施例详细说明。

实施例

一般试验程序

在下列一种仪器上记录质谱：MUX(8)-LCT，ZQ Masspectrometer和Quattro micro，全部购自Waters Micromass。

LC-MS：

使用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在ACT(Advanced Chromatography Technologies)ACE C8 3×50mm 3μm上梯度洗脱以进行分离。

使用Waters 2700 Sample Manager注入样品。

移动相：

使用的通用梯度为5％～95％乙腈。

使用含10mM乙酸铵或5mM甲酸铵/5mM甲酸的缓冲剂。

使用装备有电喷射接口的Waters ZQ2000或Waters ZMD，切换正负电离模式记录质谱。通过Agilent 1100 PDA或Waters 2996 DAD收集UV谱，并通过Sedere Sedex 55或75收集蒸发的光散射(ELS)信号。

使用MassLynx软件进行数据收集和评估。

使用BRUKER ACP 300和Varian 300、400、500和600Mercury，Unity plus和Inova分光计上进行¹H NMR和¹³C NMR测量，¹H操作频率为300、400、500和600MHz，¹³C的操作频率为75.4、100.6、125.7和150.9MHz。

旋转异构体可能或可能不表示于光谱中，取决于是否容易进行光谱解释。除非另有说明，溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。中间体合成

下列中间体不能从市场购得，并因此是根据下述的方法制备的。

制备A

甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基-氨基}乙酯

(i)3-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯

在氩气氛中，向4-溴苄腈(50g，0.275mol)和丙烯酸乙酯(35.4g，0.412mol)的干燥DMF(250mL)溶液中加入乙酸钯(0.61g，0.0027mol)、三-邻甲苯基膦(3.34g，0.011mol)和三乙胺(57.3mL，0.412mol)，并在95～100℃下回流2小时。加入水(250mL)淬灭反应并用乙醚萃取(3次各250mL)。用1.5N HCl(250mL)、水和盐水洗涤该合并的萃取物，并在硫酸钠(无水)上干燥。在减压下蒸发溶剂，使用柱色谱法，在中性氧化铝上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液进行纯化，得到55g(90％)灰白色固体的副标题化合物。

(ii)3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯

在氮气氛中，向3-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯(50g，0.25mol；参考上述步骤(i))的干燥乙酸乙酯(500mL)溶液中加入Pd/C(5g，10％)，随后加入三乙胺(50.3g，0.5mol)和甲酸(57.2g，1.24mol)。混合物在氮气氛中回流一整夜。反应完成后(通过TLC监视)，过滤混合物，用水、5％NaHCO₃溶液和盐水洗涤滤液，在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到50g(99％)浅黄色油的副标题化合物。

(iii)4-(3-羟基丙基)苄腈

向LiBH₄(14g，0.65mol)的干燥乙醚(400mL)溶液中加入3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(50g，0.249mol；参考上述步骤(ii))，随后逐滴加入甲醇(27mL)。反应混合物回流3小时。反应完成后(通过TLC监视)，加入冷的饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，随后加入水(300mL)。分离各层。用乙醚萃取水层(2次各100mL)并用盐水洗涤合并的有机层。置于无水硫酸钠上干燥后，浓缩有机层得到粗制品。该粗制品使用柱色谱法在硅胶上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液进行纯化。得到16.5g(42％)浅黄液体的副标题化合物。

(iv)4-(3-溴丙基)苄腈

在0～5℃下，向4-(3-羟基丙基)苄腈(13g，0.081mol；参考上述步骤(iii))和三苯基膦(42.3g，0.16mol)的DCM(150mL)溶液中逐滴加入CBr₄(53.5g，0.16mol)的DCM(100mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌一整夜。浓缩反应化合物，并使用柱色谱法在硅胶上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液进行纯化，得到12.5g(69％)黄色液体的副标题化合物。

(v)4-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]苄腈

向4-(3-溴丙基)苄腈(8g，0.0357mol；参考上述步骤(iv))的干燥乙腈(150mL)溶液中加入无水K₂CO₃(7.4g，0.0535mol)和乙醇胺(10.9g，0.179mol)。所得反应混合物在室温下搅拌一整夜，然后过滤并浓缩。所得的粗制品使用柱色谱法在硅胶上，使用甲醇溶于氯仿作为洗脱液进行纯化，得到4.2g(57.5％)浅黄固体的副标题化合物。

(vi)甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基-氨基}乙酯

在0～5℃下，向4-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]苄腈(4g，0.0196mol；参考上述步骤(v))的干燥DCM(80mL)溶液中加入三乙胺(5.9g，0.0588mol)和甲磺酰氯(5.6g，0.049mol)。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水(50mL)淬灭反应。用DCM萃取所得水层(2次各50mL)并用盐水洗涤合并的有机层。在减压下除去溶剂，粗制品在甲醇中重结晶得到4.2g(62％)白色固体的标题化合物。

制备B

N-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺，盐酸盐

(i)7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

在55～60℃下，9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.35g，0.01mol；参考WO 01/28992)、甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙酯(3.7g，0.01mol；参考上述制备A)和无水K₂CO₃(2.1g，0.015mol)的干燥乙腈(70mL)混合物在氮气氛下搅拌3天。然后过滤并浓缩，粗制品使用柱色谱法(硅胶：60-120目，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯50∶50)进行纯化，产量3.25g(66％)。

(ii)N-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基l甲磺酰胺，盐酸盐

将7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(3.8g，0.0095mol；参考上述步骤(i))加入HCl_(g)乙酸乙酯(50mL)的饱和溶液中，所得混合物搅拌一整夜。反应完成后(通过TLC确定)，将乙酸乙酯滗去，产物在高真空中干燥得到标题混合物。产量1.5g(54％)。

制备C

N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺

(i)4-(2-溴乙氧基)苄腈

向4-羟基苄腈(100g，0.84mol)的DMF(700mL)溶液中加入无水碳酸钾(233g，1.68mol)，所得混合物在N₂气氛中搅拌1小时。向反应混合物缓慢加入1，2-二溴-乙烷(362mL，4.2mol)，然后在55～60℃下搅拌一整夜。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(3次各750mL)。用水洗涤合并的有机层并浓缩。粗制品使用柱色谱法(硅胶：60-120目，洗脱液∶石油醚-乙酸乙酯90∶10)进行纯化，产量60g(32％)。

(ii)4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]苄腈

在氮气氛中，4-(2-溴乙氧基)苄腈(30g，0.133mol；参考上述步骤(i))和乙醇胺(48mL，0.78mol)混合并在约120℃下回流3小时。向混合物中加入氢氧化钠溶液淬灭反应。使用DCM萃取(2次各250mL)副标题化合物，并置于无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。产量13.1g(48％)。

(iii)甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基-氨基}乙酯

在0～5℃下，向4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]苄腈(14g，0.068mol；参考上述步骤(ii))的干燥DCM(200mL)溶液中加入三乙胺(28.4mL，0.2mol)，然后加入甲磺酰氯(13mL，0.17mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后(通过TLC确定)，加入水(250mL)，分离有机层。用DCM萃取水层(2次各100mL)并用水洗涤合并的有机层。浓缩后，粗制品使用柱色谱法(硅胶：60-120目，洗脱液∶氯仿-甲醇98.5∶1.5)进行纯化，产量18.2g(74％)。

(iv)N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基l甲磺酰胺

向甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-甲磺酰基氨基}乙酯(10g，0.028mol；参考上述步骤(iii))的干燥丙酮(100mL)溶液中加入溴化锂(4.8g，0.055mol)。反应混合物在氮气氛中回流一整夜，过滤、浓缩得到标题混合物。产量10g(97％)。

制备D：

甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙酯

(i)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-羟基乙基)脲

室温下，向4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]苄腈(5g，0.0242mol参考上述制备C(ii))的二氧六环(65mL)水和(65mL)溶液中加入氰酸钾(4.92g，0.0606mol)，然后加入乙酸(4.36g，0.0726mol)。在室温下搅拌反应混合物一整夜，在减压下浓缩。所得残留物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，置于硫酸钠上干燥，然后浓缩。该粗制品使用柱色谱法进一步纯化。产量3.5g。

(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基乙基]脲基}乙酯

在-78℃下，向中间体1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羟基-乙基)脲(4.7g，0.0188mol；参考上述步骤(i))的干燥THF(150mL)溶液中加入正丁基锂(18.89mL，1.1M)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入新结晶的对甲苯磺酰氯(4.3g，0.023mol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下再搅拌反应混合物30分钟，然后升温至-30℃，并再搅拌2小时。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥、浓缩，残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到灰白色固体的标题化合物。产量3.5g。

制备E

N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲

(i)7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

在N₂中，甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(15g，0.0372mol，1.0eq.；参考上述制备D)，9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(8.525g，0.0372mol，1.0eq.；参考WO 01/28992)，经熔融的K₂CO₃(7.7g，0.0558mol，1.5eq.)和溴化锂(9.6g，0.1116mol，3.0eq.)的干燥乙腈(350mL)混合物加热至40℃，4天。反应混合物冷却至室温，过滤，在减压下浓缩滤液。所得残留物使用柱色谱法在硅胶上，使用3％甲醇和DCM作为洗脱液进行纯化，得到白色固体的副标题化合物。产量：7g，40.9％。

(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲

0℃下，向HCl饱和的干燥二氧六环(300mL)溶液中加入7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.44g；参考上述步骤(i))。在室温下搅拌1小时。所得沉淀在N₂中过滤，用干燥乙醚洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物。产量：6g。

制备F

甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯

(i)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羟基乙基)脲

4-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]苄腈(6.7g，0.0328mol；参考上述制备A(v))和脲(2g，0.0328mol)混合，并在130℃加热2小时。反应混合物冷却至室温并加入水。过滤所得固体、干燥得到5.9g(72％)白色固体的副标题化合物。

(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯

1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羟基乙基)脲(5.9g，0.0238mol；参考上述步骤(i))放入干燥吡啶(20mL)。然后在0℃下，逐份加入新制备的对甲苯磺酰氯(4.9g，0.02627mol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后加入乙酸乙酯(从产物中除去吡啶)，过滤所得固体。产物使用柱色谱法使用甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液进行纯化，然后在异丙醇中结晶。得到2.7g(62％)无色晶体的标题化合物。

¹H NMR(300MHz；CD₃OD)δ7.76-7.70(m，4H)，7.45(d，2H)，7.27(d，2H)，4.75(t，2H)，3.95(t，2H)，3.52(t，2H)，2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，2.0(m，2H)；

¹³C NMR(75.5MHz，CD₃OD)δ163.46、148.78、144.13、142.18、133.91、131.06、130.34、127.41、120.34、111.47、70.52、48.65、46.13、34.05、29.20、21.81。

制备G

1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲

(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基脲

4-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苄腈(5g，0.0242mol；参考上述制备C步骤(ii))加入干燥的二氯甲烷(50mL)并冷却至0℃。加入三乙胺(4mL，0.03mol)，然后加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.03mol)，在室温下搅拌反应混合物一整夜。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂。使用柱色谱法使用二氯甲烷溶于甲醇进行纯化，得到6g浅黄液体的副标题化合物。

(ii)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲

在-78℃下，向搅拌的DMSO(7.6g，0.094mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(6.3g，0.0497mol)。在相同温度下搅拌15分钟后，加入1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基脲(6g，0.0325mol；参考上述步骤(i))溶于二氯甲烷，并在氮气氛中连续搅拌3小时。逐滴加入三乙胺(16.4mL，0.1625mol)，并将反应混合物缓慢升温至-30℃。使用柠檬酸的水溶液淬灭反应，所得混合物用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到4.5g标题混合物的粗制品，其无需纯化即可用于下一步。

制备H

1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲

7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.5g；参考下面的实施例5)加入HCl的二氧六环(50mL)溶液中，并搅拌30分钟。滗析反应混合物，固体放入二氯甲烷和NaHCO₃水溶液双相混合物中。分离有机层，用水洗涤，置于硫酸钠上干燥并浓缩。使用柱色谱法纯化，得到1.3g浅黄固体的标题化合物。

制备I

甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}-乙酯

(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-甲基脲

4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]苄腈(1g，0.009mol；参考上述制备C，步骤(ii))和N，N’-二甲基脲(0.43g，0.0049mol)在130℃下加热并搅拌4小时。该反应直接用柱色谱法纯化，得到0.7g灰白色固体的副标题化合物。

(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-脲基}乙酯

在-78℃下，在氮气氛中，向良好搅拌的1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羟基-乙基)-3-甲基脲(6.6g，0.0257mol；参考上述步骤(i))的干燥THF(70mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.85N，1.766g，0.0276mol)。然后在相同温度下搅拌45分钟，(一滴一滴)加入溶于干燥THF的对甲苯磺酰氯(5.25g，0.0276mol)，然后在-40℃下搅拌反应混合物2小时。用50mL水淬灭反应并升温至室温。用乙酸乙酯萃取产物，用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后在硅胶上使用柱色谱法(使用15-25％甲醇溶于氯仿)，得到1.36g棕色胶粘液体的标题化合物。

制备J

1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-1-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]-壬-3-基)乙基]脲，盐酸盐

7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(920mg；参考下面的实施例6)溶于10mL干燥的二氧六环，向其中加入10mL用HCl饱和的二氧六环。在室温下搅拌反应混合物1小时。过滤形成的固体，用干燥的乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到400mg黄色固体的标题化合物。

制备K

1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲

(i)4-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]苄腈

4-(3-溴丙基)苄腈(20g，0.089mol)溶于乙腈，加入用力搅拌的乙醇胺(27.2g，0.447mol)和碳酸钾(18.5g，0.133mol)的300mL干燥乙腈的混合物中。在氮气氛中，在室温下继续搅拌一整夜。反应混合物过滤并在减压下浓缩。所得的粗制品使用柱色谱法(使用甲醇溶于氯仿)纯化得到15g副标题化合物。

(ii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基脲

在0℃下，向4-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]苄腈(5g，0.025mol；参考上述步骤(i))和三乙胺(3.7g，0.368mol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.0368mol)。在室温下继续搅拌一整夜。该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用柱色谱法(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)纯化，得到7g浅黄胶粘液体的副标题化合物。

(iii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲

在-78℃下，向搅拌的DMSO(5.9g，0.0763mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(4.84g，0.038mol)。在相同温度下15分钟后，加入1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基脲(7g，0.0254mol)二氯甲烷溶液，并在氮气氛中连续搅拌3小时。逐滴加入三乙胺(12.8g，0.127mol)，并将反应混合物缓慢升温至-30℃。使用10％的柠檬酸的水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥、浓缩，得到6.5g标题化合物的粗制品，其无需纯化即可用于下一步。

制备L

1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲，盐酸盐

7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(7.5g；参考下面的实施例7)溶于二氧六环(20mL，用HCl气体饱和)，并搅拌2小时。滗析有机层，用干燥的乙醚洗涤残留物，并在真空中干燥，得到3g浅黄固体的标题化合物。

制备M

N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-甲磺酰胺

(i)7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

4-氰苄基溴(2g，0.01mol)、9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.33g，0.01mol；参考WO 01/28992)、碳酸钾(3.52g，0.026mol)加入干燥的乙腈(25mL)中，并在氮气氛中，在60℃下搅拌一整夜。冷却反应混合物至室温，过滤，滤液在减压下浓缩。所得残留物使用柱色谱法(使用5％乙酸乙酯溶于石油醚)纯化，得到2.6g白色固体的副标题化合物。

(ii)4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈，盐酸盐

7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.2g)溶于二氧六环(25mL，用HCl气体饱和)，反应混合物在室温下搅拌3小时。滗析二氧六环，用二乙醚洗涤固体产物，在真空中干燥，得到1.82g白色固体的副标题化合物。

(iii)N-(2-溴乙基)甲磺酰胺

2-溴乙基胺氢溴酸盐(15g，0.0724mol)悬浮于二氯甲烷(220mL)的悬浮液，用三乙胺(18.31g，0.181mol)处理30分钟。在0℃下，向所得混合物中逐滴加入甲磺酰氯(9.11g，0.0796mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用水淬灭。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用2％乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液)纯化，得到4.5g浅黄油的副标题化合物。

(iv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺

4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈，盐酸盐(1g，3.1mmol；参考上述步骤(ii))，N-(2-溴乙基)甲烷-磺酰胺(0.75g，3.72mmol；参考上述步骤(iii))和碳酸钾(1.07g，7.75mmol)加入干燥的乙腈(20mL)，并在氮气氛中，在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，所得的残留物在水和二氯甲烷之间分配。用水和然后盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，随后在真空中干燥残留物得到0.9g棕色固体的标题化合物。

制备N

N-苯甲基-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺盐酸盐

(i)N-苯甲基乙醇胺

溴化苄(15g，0.0872mol)和乙醇胺(26.5g，0.436mol)的混合物在120℃下搅拌3小时。用盐水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物使用硅胶柱色谱(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到液体的N-苯甲基乙醇胺(12g)。

(ii)甲磺酸2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙酯

在0℃下，甲磺酰氯(18.9g，0.1655mol)逐滴加入N-苯甲基乙醇胺(10g，0.0662mol，上述步骤(i)中)和三乙胺(27.6ml，0.1987mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室温下，在氮气氛中搅拌反应混合物3小时，并在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到固体的副标题化合物(12g)。

(iii)7-[2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

在N₂中，在60℃下，甲磺酸2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙酯(4g，0.0130mol；上述步骤(ii))、9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3g，0.013mol；参考WO 01/28992))、干燥K₂CO₃(3.6g，0.026mol)和溴化锂(2.2g，0.026mol)悬浮于干燥乙腈(50ml)的悬浮液搅拌一整夜。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。残留物使用硅胶柱色谱(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到固体的副标题化合物(5g)。

(iv)N-苯甲基-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺盐酸盐

7-[2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(5g，0.011mol，上述步骤(iii)中)加入20mL二氧六环(HCl气体饱和)，并在室温下搅拌30分钟。过滤沉淀固体，用干燥乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到灰白色固体的标题化合物(3g)。

制备O

甲磺酸2-(甲磺酰基-苯乙基-氨基)-乙酯

(i)2-苯乙基氨基-乙醇

乙醇胺(10g，0.162mol)和1-苯乙基溴(5g，0.027mol)的混合物在120℃下搅拌3小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥、浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于二氯甲烷)纯化，得到所需的固体产物(2.5g)。

(ii)甲磺酸2-(甲磺酰基-苯乙基-氨基)-乙酯

在0℃下，甲磺酰氯(4.3g，0.037mol)逐滴加入良好搅拌的2-苯乙基氨基-乙醇(2.5g，0.015mol，上述步骤(i))和三乙胺(4.6g，0.045mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥、浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到固体化合物(3g)。

制备P

甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯

(i)(2-溴-乙氧基)-苯：

在氮气氛中，在60℃下，苯酚(5g，0.053mol)、1，2-二溴乙烷(60g，0.319mol)和K₂CO₃(22g，0.16mol)悬浮于干燥的乙腈(100ml)搅拌一整夜。过滤反应混合物并在减压下蒸发溶剂。残留物使用硅胶柱色谱(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液)纯化，得到固体的副标题化合物(10g)。

(ii)2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇

乙醇胺(18.2g，0.298mol)和(2-溴乙氧基)-苯(10g，0.0497mol，上述步骤(i))的混合物在120℃下搅拌3小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥、浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)纯化，得到固体的副标题化合物(3.8g)。

(iii)甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯

在0℃下，甲磺酰氯(5.5g，0.058mol)逐滴加入良好搅拌的2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇(3.5g，0.0193mol，上述步骤(ii))和三乙胺(5.85g，0.058mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥、浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(使用2％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到黄色固体的标题化合物(4g)。

制备Q

三氟-甲磺酸2-(苯甲基-三氟甲磺酰基-氨基)-乙酯

(i)：在氮气氛中，在0℃下，三氟甲磺酸酐(11.18g，6.5ml，39mmol)溶于90ml DCM，逐滴加入良好搅拌的N-苯甲基乙醇胺(2g，13.2mmol)和二异丙基乙基胺(5.1g，6.9ml，39.7mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中，并在室温下搅拌1小时。反应化合物并用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂得到500mg油的标题化合物。

制备R

甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯

(i)1-苯甲基-1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-脲

N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和N，N’-二甲基脲的混合物在130℃下搅拌一整夜。反应混合物冷却至室温，粗制品使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到3.5g液体的副标题化合物。

(ii)甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯

在氮气氛中在-78℃下，n-BuLi(2.8N，1.01g，0.0157mol)加入到1-苯甲基-1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-脲(3g，0.0143mol，上述(i))的30ml干燥THF溶液中，并在相同温度下，搅拌30分钟。在-78℃下，在氮气氛中逐滴加入溶有对甲苯磺酰氯(3g，0.0157mol)的20mL干燥THF。反应用甲醇淬灭，并在减压下蒸发溶剂。粗制品使用硅胶柱色谱(使用12％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到2.5g固体的标题化合物。

制备S

乙磺酸2-(苯甲基-乙磺酰基-氨基)-乙酯

在0℃下，乙磺酰氯(2.1g，16.6mmol)逐滴加入到良好搅拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，6.6mmol)和三乙胺(2.8ml，19mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取化合物，用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用2％甲醇溶于氯仿)纯化，得到液体的标题化合物(0.8g)。

实施例

实施例1

N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲

3-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(0.18g，0.82mmol；参考WO 01/28992)和甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(0.50g，1.24mmol；参考上述制备D)在干燥的乙腈(15mL)中混合并在60℃下搅拌一整夜。加入DCM(10mL)和0.5g PS-NCO(聚合物承载的异氰酸酯)。搅拌混合物2小时，然后过滤、蒸发。粗制品放在SCX-II(阳离子交换者)柱塞上，其柱塞用DCM∶MeOH(NH₃饱和的)，80∶20洗脱。产物另外在Horizon制备柱(40g，A：DCM(1％MeOH)，B：DCM/MeOH(NH₃饱和的)，80∶20.梯度0-30％B，总计1080mL)上纯化。另外，产物通过制备HPLC纯化，最后用DCM/Na₂CO₃水溶液萃取，得到193mg(51.9％)标题化合物。

¹³C NMR(100.6MHz，CDCl₃)δ162.2、161.5、136.2、134.3、129.9、128.6、127.7、119.3、115.3、104.4、68.6、67.9、64.2、61.4、57.3、56.1、49.2、48.7

实施例2

N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺，酒石酸盐

甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基-氨基}乙酯(0.60g，1.65mmol；参考上述制备C(iii))和3-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(0.36g，1.65mmol；参考WO 01/28992)在乙腈(12mL)中混合。所得溶液被分成3等份，并放入微波容器。向每个容器加入K₂CO₃(0.11g，0.46mmol)，且反应在160℃的微波反应器进行10分钟。过滤反应混合物，然后放在5g SCX柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗涤，直到所有的(相对)非极性材料已经洗脱。产物用DCM∶MeOH(NH₃饱和)80∶20洗脱。通过¹H NMR显示分析剩余的氧杂双哌啶原材料，产品溶于DCM(30mL)，并加入300mg聚合物承载的异氰酸酯。搅拌混合物一整夜。过滤、蒸发得到450mg纯的游离碱产物。然后将产物溶于乙醇，向其中加入1当量(148.6mg)的酒石酸。蒸发所得混合物并溶于水。冻干一整夜得到623mg(59％)无色粉末的标题化合物。

¹³C NMR(游离碱，100.6MHz，CDCl₃)δ161.7、137.7、134.3、129.3、128.5、127.3、119.2、115.3、104.8、68.6、67.6、63.8、59.0、56.6、56.4、47.0、44.9、39.3

实施例3

N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺

(i)7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

向N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲烷-磺酰胺(6g，0.019mol；参考上述制备C)和无水碳酸钾(3.6g，0.026mol)悬浮于干燥的乙腈(100mL)的悬浮液中加入9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.35g，0.019mol；参考WO 01/28992)，所得混合物在50～55℃下搅拌一整夜。反应完成后(通过TLC测定)，过滤混合物并浓缩。粗制品使用柱色谱法(硅胶：60-120目，洗脱液∶氯仿-甲醇99∶1)进一步进行纯化。产量4.2g(46％)。

(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺

向HCl_(g)的饱和二氧六环(100mL)溶液中加入7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3.5g，0.0070mol；参考上述步骤(i))，之后搅拌1小时。反应完成后(通过TLC测定)，滗析二氧六环，产物(半固体)溶于甲醇(25mL)。浓缩甲醇后，加入干燥的乙醚(50mL)并再次浓缩溶剂。重复两次，最后产物在真空中干燥。产量：3.0g(99％)。

(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺

N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(0.079g，0.2mmol；参考上述步骤(ii))和1-溴甲基-4-氟苯(0.040g，0.21mmol)和K₂CO₃(0.041g，0.3mmol)在微波容器中混合，然后在160℃下在微波反应器中加热15分钟。过滤混合物并置于SCX-II柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗涤，之后产物用DCM∶MeOH(NH₃饱和)80∶20洗脱。产物在9gHorizon制备柱色谱法(A：DCM(1％MeOH)，B：DCM/MeOH(NH₃饱和的)，80∶20。梯度0-25％B，270mL(9mL各份))，得到63mg(62.7％)标题化合物。

¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)δ160.5、159.1、158.6、131.8、130.9、128.1、128.0、116.6、112.8、112.7、112.6、102.3、65.9、65.0、60.3、56.3、54.0、53.7、44.4、42.6、36.6

实施例4

N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺

N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(79mg，0.2mmol；参考上述实施例3(ii))和吡啶-3-甲醛(36mg，0.34mmol)溶于DCM(4mL)，并振荡1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)，混合物振荡一整夜。反应用1M K₂CO₃(2mL)淬灭，然后分离各相。用DCM洗涤水层(3次各3mL)，合并有机层并蒸发。残留物用二氧化硅上的色谱法纯化，得到66mg(68％)的标题化合物。

¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)δ161.7、150.6、148.7、136.7、134.4、133.4、123.5、119.2、115.35、104.8、68.5、67.6、60.9、58.8、58.5、56.9、56.6、56.3、47.1、45.4、39.1

实施例5

7-(2-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(4.5g；参考上述制备G)加入二氯甲烷(100mL)。加入9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.9g，0.013mol；参考WO 01/28992)，然后加入冰醋酸(1.47g，0.0245mol)并搅拌1小时。在0℃下，加入NaBH₃CN(1.54g，0.024mol)，并在室温下继续搅拌一整夜。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，随后使用柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.5g)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7.59(d，2H)，6.95(d，2H)，4.14-4.08(m，4H)，3.82-3.77(m，2H)，3.58-3.49(3H，m)，3.30-3.27(m，4H)，2.92-2.80(m，7H)，2.6-2.3(m，4H)，1.45(s，9H)

实施例6

7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙酯(1.35g，3.233mmol；参考上述制备I)、9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g，6.466mmol；参考WO 01/28992)和碳酸钾(1.34g，9.7mmol)在干燥乙腈(15mL)中混合，并在45℃下搅拌24小时。用20mL水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用2～2.5％甲醇溶于二氯甲烷)纯化，并通过制备HPLC另外纯化，得到920mg白色固体的标题化合物。

MS：474(M⁺+H)：计算值C₂₄H₃₅N₅O₅(M⁺+H)474。

实施例7

7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(6.5g；参考上述制备K)加入到二氯甲烷(100mL)，向其中加入9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.36g，0.019mol；参考WO 01/28992)，随后加入冰醋酸(2.14g，0.0357mol)。在0℃下加入NaBH₃CN(2.24g，0.0357mol)后搅拌反应混合物1小时。在室温下继续搅拌一整夜。反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用2％甲醇溶于二氯甲烷)纯化，得到7.5g黄色胶粘的液体的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)；δ7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，4.09-3.9(m，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.23-3.1(m，6H)，2.88-2.78(m，4H)，2.75(s，6H)，2.63(t，2H)，2.52(t，2H)，2.3-2.1(m，2H)，1.83(t，2H)，1.44S，9H)

实施例8

N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺

NaH(60％于油中，0.039g，1.64mmol)悬浮于干燥的DMF(10mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬-3-基]乙基}甲磺酰胺(0.3g，0.82mmol；参考上述制备M)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下加入溴化苄(0.155g，0.9mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。该反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤然后置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物随后使用硅胶柱色谱(使用5％甲醇溶于氯仿作为洗脱液)纯化，得到160mg浅黄固体的标题化合物。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ143.76、136.07、132.059、129.30、128.74、128.14、128.04、118.83、110.74、68.17、62.60、57.70、56.24、55.94、53.32、51.38、43.89、39.18。

实施例9

N-(2-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)-丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-(2-苯氧基-乙基)-甲磺酰胺

(i)在氮气氛中，在60℃下搅拌4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-丙氧基]-苄腈(1.5g，5.5mmol，参考WO 01/28992)、甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯(1.51g，4.5mmol，参考上述制备P)和干燥的K₂CO₃(1.69g，12.3mmol)悬浮于干燥乙腈(100ml)的悬浮液一整夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩溶剂。残留物使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到液体的标题化合物(1.4g)。

¹H NMR(400MHz，CD₃Cl₃)δ7.57(2H，d)，7.30(2H，d)，7.03-6.89(5H，m)，4.22-4.12(8H，m)，4.03-4.00(3H，bt)，3.79-3.71(4H，m)，3.37(2H，m)，3.12(2H，m)，3.00(3H，s)2.85(2H，m)，2.83-2.76(2H，m)，2.50(2H，bs)

实施例10

N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺

(i)苯磺酸2-(苯磺酰基-苯甲基-氨基)-乙酯

在0℃下，苯磺酰基氯化物(2.2ml，0.0175mol)逐滴加入到良好搅拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，0.7mmol)和三乙胺(2.4ml，0.0175mol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取化合物，用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂得到0.6g所需的固体产物。其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺

在氮气氛中，在60℃下，搅拌苯磺酸2-(苯磺酰基-苯甲基-氨基)-乙酯(0.33g，1.04mmol，来自上述步骤(i))、4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈，盐酸盐(0.5g，1.16mmol，来自上述制备M(ii))和碳酸钾(0.64g，4.64mmol)悬浮于干燥乙腈(10ml)的悬浮液一整夜。过滤反应混合物，并在减压下蒸发滤液。残留物使用硅胶柱色谱(使用10％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到80mg液体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67-7.63(1H，m)，7.58-7.50(6H，m)，7.30-7.27(5H，m)，4.45(2H，s)，3.85(2H，bt)，3.72-3.64(2H，bm)，3.37(2H，m)，3.0-2.89(4H，bm)，2.75-2.16(6H，bm)

实施例11

N-{2-[7-(2-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺

向N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-N-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺(0.079g，0.20mmol)、2-溴-甲基-苄腈(0.041g，0.21mmol)和无水碳酸钾(0.042g，0.30mmol)中加入干燥乙腈(4mL)。混合物通过微波照射进行加热(15分钟160℃)然后过滤。滤液装入阳离子交换柱(SCX-2，Isolute^TM，2g)。用二氯甲烷、乙腈和二氯甲烷/甲醇80∶20洗涤该柱，然后用20％甲醇(氨饱和)于二氯甲烷中洗脱该粗制品。滤液在真空中浓缩，粗制品使用硅胶柱色谱(使用甲醇(氨饱和)于二氯甲烷中作为洗脱液)纯化，得到57mg(55.9％)标题化合物。

¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)δ159.06、139.57、131.78、130.64、130.24、127.71、125.27、116.56、115.58、112.75、110.56、102.33、65.84、64.92、58.67、55.85、53.80、53.58、44.66、43.17、36.36

实施例12

N-(4-氰基-苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺

氢化钠(0.013g，60％悬浮于矿物油，经戊烷洗涤)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺(0.109g，0.30mmol)。搅拌混合物2小时，同时使温度升温至室温。在0℃下，加入4-溴乙基-苄腈(0.065g，0.33mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后向其中加入水(5mL)。用二氯甲烷萃取水层(3次各5mL)，合并的有机层置于硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。粗制品使用硅胶柱色谱(使用甲醇(氨饱和)于二氯甲烷中作为洗脱液)纯化，得到79mg(54.9％)标题化合物。

¹³C NMR(125.7MHz，CDCl₃)δ143.69、142.72、132.69、132.46、129.68、128.63、119.13、118.74、112.01、111.11、68.40、63.27、57.99、56.38、51.57、44.95、39.06

实施例13

N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲

(i)1-苯甲基-1-(2-羟基-乙基)-3，3-二甲基-脲

在氮气氛中，在0℃下，N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.55g，0.0238mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和三乙胺(3g，0.0298mol)溶于25ml DCM(干燥)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。该反应用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用3.5％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到4g液体的副标题化合物。

(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲

在-78℃下，草酰氯(1.14g，9mmol)加入到DMSO(1.05g，13.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)的溶液中，并搅拌30分钟。 1-苯甲基-1-(2- 羟基-乙基)-3，3-二甲基-脲(1.05g，13.5mmol；来自上述步骤(i))溶于干燥的二氯甲烷(10ml)。在相同温度下逐滴加入(1g，4.5mmol)，并在相同温度下连续搅拌3小时。在-78℃下，加入三乙胺(1.8ml，12.9mmol)，并将反应混合物升温至-30℃。反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10ml)淬灭，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到0.79g液体的粗制醛。

在0℃下，以上产物(0.75g，3.4mmol)加入到DCM(25ml)、4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈(960mg，3.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物一整夜，用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，然后用硅胶柱色谱(6.5％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到0.5g所需产物。另外通过制备HPLC纯化产物得到0.3g灰白色固体的标题化合物。

API-MS：(M+1)＝448

实施例14

N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺

(i)N-苯甲基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺

在氮气氛中，在0℃下，乙酰氯(0.858g，10.8mmol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(1.5g，9.9mmol)和三乙胺(1.5g，14.9mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中，并在室温下搅拌一整夜。该反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。用水、10％NaHCO₃水溶液、盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用5％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到0.68g油的所需产物。

(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺

在-78℃下，草酰氯(0.57g，4.5mmol)加入到DMSO(0.63ml，9mmol)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液中，并搅拌15分钟。N-苯甲基-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺(0.58g，3mmol；来自上述步骤(i))溶于干燥二氯甲烷(5ml)，在相同温度下逐滴加入，并在相同温度下连续搅拌3小时。在-78℃下，加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，并将反应混合物升温至-30℃。反应混合物用10％柠檬酸水溶液(10ml)淬灭，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到0.51g粗制醛。在0℃下，以上产物(0.51g，2.6mmol)加入到DCM(10ml)、4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈，盐酸盐(0.57g，2.6mmol；来自上述步骤M(ii))和分子筛(500mg)，并在室温下搅拌1小时。在氮气氛中，在0℃下，加入NaBH₃CN(0.24g，3.9mmol)并连续搅拌一整夜。该反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(2次)(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到430mg所需产物。产物(430mg)再次使用制备HPLC纯化(使用1％乙酸溶于乙腈作为洗脱液)。然后在减压下蒸发乙腈，残留物在10％NaHCO₃和DCM之间分配。用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。减压下蒸发溶剂得到(150mg)液体的标题化合物。

API-MS：(M+1)＝419

实施例15

N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺

(i)苯甲基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

在氮气氛中，在0℃下，(Boc)₂O(7.9g，0.036mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(5g，0.033mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中，并在室温下搅拌一整夜。该反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，然后置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液)纯化，得到油的副标题化合物(3.2g)。

(ii)苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下，干燥的DMSO(1.8g，0.0237mol)加入到草酰氯(1.5g，0.01185mol)的干燥二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌10分钟。在相同温度下逐滴加入苯甲基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，0.0079mol；来自上述(i))于15ml DCM的溶液并在相同温度下连续搅拌3小时。加入三乙胺(5.5ml)，将反应混合物升温至-30℃，并用10％柠檬酸水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取化合物，用水和盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，得到(2.5g)液体所需的醛。该产物(2.5g，10mmol)加入到4-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)苄腈，盐酸盐(1.98g，8mmol，来自上述M(i))和MgSO₄(2g)的干燥二氯甲烷(10ml)的混合物中，并在氮气氛中搅拌4小时。加入甲醇(10ml)，然后加入NaBH₃CN(0.76g，12mmol)，并搅拌反应混合物一整夜。该反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，然后置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶柱色谱(使用3％甲醇溶于氯仿作为洗脱液)纯化，得到灰白色固体的所需产物(1.1g)。

(iii)4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基甲基]-苄腈

HCl气体饱和的二氧六环(10ml)加入到苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.65g，来自上述步骤(ii))5mL的二氧六环溶液中，并在氮气氛中，在室温下搅拌1小时。用干燥的二乙醚稀释反应混合物，并滗析溶剂。用干燥二乙醚洗涤固体沉淀(4次)并在真空中干燥，得到粉末的副标题化合物的HCl盐(0.5g)。

(iv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺

4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基甲基]-苄腈(0.5g，1.33mmol，来自上述步骤(iii))加入到30ml的DCM/10％NaHCO₃水溶液(1∶1)，并搅拌15分钟。加入异丙烷磺酰氯(0.28g，1.99mmol)，并在室温下连续搅拌1.5小时。分离有机层，用盐水洗涤，并置于硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，随后使用硅胶(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作为洗脱液)纯化，得到(280mg)所需的白色固体产物。产物进一步使用制备HPLC纯化(使用1％TFA溶于乙腈作为洗脱液)。然后在减压下蒸发，残留物在饱和NaHCO₃和DCM之间分配。用盐水洗涤有机层，并置于硫酸钠上干燥。减压下蒸发溶剂得到(140mg)灰白色固体的标题化合物。

API-MS：(M+1)＝483

实施例16

下列化合物可以从适当的中间体(例如上文所描述的那些)，根据本文描述的方法或与之类似的方法来制备：

(v)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-]-N-(叔丁基)乙酰胺；

(vi)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；

(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；

(viii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(ix)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(x)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；

(xi)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

(xii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；

(xiii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；

(xiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xvii)N-(2-{7-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；

(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(xix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；

(xx)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxiv)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-甲磺酰胺；

(xxxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(xli)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；

(xlii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；

(xliii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；

(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；

(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(xlvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(xlviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(xlix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；

(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；

(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(liv)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lviii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；

(lx)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；

(lxi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxiii)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；

(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，％二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；

(lxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；

(lxvii)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；

(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；

(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；

(lxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxii)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(lxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；

(lxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；和

(lxxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；

或其药学上可接受的衍生物。

实施例17

上述实施例的标题化合物在上述试验A中被发现D₁₀值超过5.5。

实施例18

上述实施例的标题化合物在上述试验B中被测试并发现pIC₅₀值大于4.5。实际上，实施例2、3和9(xlvi)的化合物被发现pIC₅₀值分别为5.55、5.8和5.38.

缩写

Ac＝乙酰基

API＝大气压电离(关于MS)

aq.＝含水的

br＝宽(关于NMR)

Bt＝苯并三唑

t-BuOH＝叔丁醇

CI＝化学电离(关于MS)

mCPBA＝间-氯过苯甲酸

d＝双峰(关于NMR)

DBU＝二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM＝二氯甲烷

dd＝双二重峰(关于NMR)

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺

Et＝乙基

EtOAc＝乙酸乙酯

eq.＝当量

ES＝电喷雾(关于MS)

FAB＝快原子轰击(关于MS)

FBS＝胎牛血清

h＝小时

HCl＝盐酸

HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HPLC＝高效液相色谱法

IMS＝工业用甲醇变性酒精

IPA＝异丙醇(丙-2-醇)

m＝多重峰(关于NMR)

Me＝甲基

MeCN＝乙腈

MeOH＝甲醇

min.＝分钟

m.p.＝熔点

MS＝质谱

NADPH＝还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

OAc＝乙酸酯

Pd/C＝碳载钯

q＝四重峰(关于NMR)

rt＝室温

s＝单峰(关于NMR)

t＝三重峰(关于NMR)

TEA＝三乙胺

THF＝四氢呋喃

tlc＝薄层色谱法

前缀n-、s-、i-、t-和tert-为其常见意义：正、仲、异和叔。

Claims

1.式I的化合物，

其中

R^5a～R^5e当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het²、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、芳基或Het³，或R^5d或R^5e分别与R^8a或R^8b一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；

R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-S(O)₂N(R^9b)R^9c和-N(R^9b)S(O)₂R^9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-S(O)₂R^12a、-D-C(O)R^11b、-D-C(O)OR^12b、-D-C(O)N(R^11c)R^11d，或R^8a或R^8b分别与R^5d或R^5e一起可表示C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基取代)；

D当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-6亚烷基；

X表示O或S；

R^9b当在此使用时各自独立地表示H或C_1-6烷基；

R^9c和R^9d当在此使用时各自独立地表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het⁶的取代基取代)、芳基或Het⁷，或R^9c表示H；

E当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-4亚烷基；

Z¹表示直接键或C_1-4亚烷基，其任选被-N(R^18e)S(O)₂-或-S(O)₂N(R^18f)-间断；

a、b和c独立地表示0或1；

n表示0、1或2；

R^18a～R^18h独立地表示H或C_1-6烷基；

R^19a表示H，或者，与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19a表示任选被O、S或N(R²⁰)间断或结尾的C_2-4亚烷基；

R²⁰表示H或C_1-6烷基；

G表示CH或N；

(i)与R^19a一起表示任选被O、S或N(R^20c)间断或结尾的C_2-4亚烷基，或

(ii)与R^19b一起表示C_2-4亚烷基；

R^21a～R^21d独立地表示C_1-6烷基；

R^22c～R^22o独立地表示H或C_1-6烷基；

R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H或C_1-3烷基；

除非另有说明，其中每个芳基和芳氧基是任选取代的；

或其药学上可接受的衍生物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中芳基和芳氧基的任选取代基是一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o、-S(O)₂R^21c、和-OS(O)₂R^21d(其中R^21b～R^21d和R^22a～R^22o如权利要求1的定义)的取代基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹表示C_1-8烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)、-C(O)R^22c和-S(O)₂R^21c的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)N(R^8a)R^5d、-OC(O)N(R^8b)R^5e、-S(O)₂R^9a、-S(O)₂N(H)R^9c和-N(H)S(O)₂R^9d的基团取代)，或R¹表示-C(O)OR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a。

4.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^5a～R^5e当在此使用时各自独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自氰基、硝基、任选取代的芳基和任选取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、N(R^22a)R^22b(在后一基团中R^22a和R^22b一起表示C_3-6亚烷基)、C_1-5烷基和C_1-5烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)取代)、Het³或R^5d与R^8a一起表示C_4-5亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断)。

5.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R⁶表示H、C_1-6烷基、任选取代的芳基-C(O)R^10a、-C(O)OR^10b、-C(O)N(R^10c)R^10d或-S(O)₂R^10e。

6.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^10a、R^10b和R^10e独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素和任选取代的芳基的取代基取代)或任选取代的芳基。

7.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^10c和R^10d独立地表示H或C_1-4烷基。

8.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R⁷表示C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基、C_1-4烷氧基和Het⁴的取代基取代)。

9.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^8a和R^8b独立地表示H、C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任选取代的芳基)、-D-(任选取代的芳氧基)、-D-Het⁵、-D-N(H)C(O)R^11a、-D-C(O)R^11b，或R^8a与R^5d一起表示C_4-5亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断)。

10.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^11a和R^11d独立地表示C_1-4烷基(任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基和任选取代的芳基的取代基取代)或任选取代的芳基。

11.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中D当在此使用时各自独立地表示直接键或C_1-4亚烷基。

12.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^9a表示C_1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)或任选取代的芳基。

13.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^9c和R^9d当在此使用时各自独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基和Het⁶的取代基取代)、任选取代的芳基或Het⁷，或R^9c表示H。

14.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R²表示-S(O)₂R^3a、-C(O)OR^3b、-C(O)R^3c或-C(O)N(R^3d)(R^3e)。

15.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^3a～R^3e独立地表示C_1-5烷基(任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基和Het⁸的取代基取代)、任选取代的芳基或Het⁹，或R^3d表示H。

16.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中Het¹和Het³～Het⁹独立地表示包含1～4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的四～十员杂环基，该基团任选被一个或多个选自-OH、氧代、卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基、-N(H)R^17a、-C(O)R^17c、-N(H)C(O)R^17h和-N(H)S(O)₂R^17j的取代基取代。

17.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^17a、R^17c、R^17h和R^17j独立地表示C_1-4烷基或任选取代的芳基，或R^17a、R^17c和R^17h独立地表示H。

18.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中A表示任选被一个或多个选自-OH和氨基的取代基取代的C_2-4亚烷基。

19.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中B表示-Z¹-、-Z²-N(H)-、-Z²-C(O)N(R^19b)-、-Z²-S(O)₂-、-Z²-N(H)S(O)₂-、-Z²-S(O)₂N(H)-或-Z²-O-(在后六个基团中，Z²连接携带着R²的氮原子)。

20.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中Z¹表示直接键或C_1-4亚烷基。

21.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中Z²表示C_2-4亚烷基。

22.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R^19b表示H、C_1-4烷基，或者，与在苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上单个R⁴取代基一起，R^19b表示C_2-4亚烷基。

23.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中当G表示N时，G位于相对于B所连接的位置的邻位、或对位。

24.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中当G表示N时，R⁴不存在或表示单个氰基。

25.根据权利要求1～23任一项所述的化合物，其中R⁴不存在或表示一个或多个选自-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)N(R^22e)R^22f和-N(R^22m)S(O)₂-C_1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相对于基团B所连接位置的邻位上的R⁴取代基与R^19b一起表示C_2-4亚烷基。

26.根据权利要求1～23和25任一项所述的化合物，其中R^21c表示C_1-4烷基，R^22c、R^22e、R^22f和R^22m独立地表示H或C_1-4烷基。

27.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中R⁴¹～R⁴⁶独立地表示H。

28.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中芳基和芳氧基上的任选取代基是一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基(后两个基团任选被一个或多个卤素原子取代)、-N(H)S(O)₂R^21b和-S(O)₂N(H)R^22o的取代基，除非另有说明。

29.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中，除非另有说明，烷基和烷氧基可以是：

(i)直链或支链或环或部分环/无环的；

(ii)饱和或不饱和的；

(iii)被一个或多个氧原子间断；和/或

(iv)被一个或多个氟或氯原子取代。

30.如权利要求1所述的化合物，其为：

(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；

(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；

(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；或

或其药学上可接受的衍生物。

31.如权利要求30所述的化合物，其为N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺或其药学上可接受的衍生物。

32.包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如权利要求1～31任一项定义的化合物的药物制剂。

33.包含如权利要求1～31任一项定义的化合物的用于预防或治疗心律不齐的药物制剂。

34.如权利要求1～31任一项定义的化合物，其用作药物。

35.如权利要求1～31任一项定义的化合物，其用于预防或治疗心律不齐。

36.如权利要求1～31任一项定义的化合物作为活性成分生产用于预防或治疗心律不齐的药物的用途。

37.如权利要求36所述的用途，其中心律不齐为房性或室性心律不齐。

38.预防或治疗心律不齐的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1～31任一定义的化合物对患有或易患该病症的人给药。

39.如权利要求1～31任一项定义的化合物，其与用作治疗心律不齐或心血管病症的药物的任何其他药物组合。

40.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，包括：

(a)使式II化合物

其中R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G如权利要求1的定义，与式III的化合物反应

R¹-L¹ III

其中L¹表示离去基团，和X，R¹和R⁷如权利要求1的定义；

其中R²、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G如权利要求1的定义，L¹定义如上，与式V的化合物反应

R²⁴-H V

其中R²⁴表示-XR⁷或-N(R^8a)R^5d，且R^5d、R⁷、R^8a和X如权利要求1的定义；

(c)对于化合物，其中R¹表示-C(O)N(H)R^8a，使如上定义的式II化合物与式VI的化合物反应

R^8a-N＝C＝O VI

其中R^8a如权利要求1的定义；

(d)使式VII化合物

其中R¹和R⁴¹～R⁴⁶如权利要求1的定义，与式VIII的化合物反应

其中L²表示离去基团，且R²、R⁴、A、B和G如权利要求1的定义；

(e)对于式I化合物，其中A表示在2-位置(相对于氧杂双哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C_3-6亚烷基，使如上定义的式VII的化合物，与式IX的化合物或其被保护的衍生物反应

其中Y表示O或NH，且R²、R⁴、B和G如权利要求1的定义；

(f)对于式I化合物，其中B表示-Z²-O-，使式X的化合物

其中R¹、R²、R⁴¹～R⁴⁶、A和Z²如权利要求1的定义，与式XI的化合物反应

其中R⁴和G如权利要求1的定义；

(g)对于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z²-O-，使如上定义的式X的化合物与式XII的化合物反应

R⁴如权利要求1的定义，L²定义如上；

(h)对于式I的化合物，其中B如权利要求1的定义，除了不表示直接键外，使式XIII的化合物

其中R¹、R²、R⁴¹～R⁴⁶和A如权利要求1的定义，与式XIV的化合物反应

其中B^a表示如权利要求1的定义的B，除了不表示直接键外，且R⁴和G如权利要求1的定义，L²定义如上；

(i)使式XV化合物

其中R¹、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G如权利要求1的定义，与式XVI的化合物反应

R²-L³ XVI

其中L³表示适当的离去基团，且R²如权利要求1的定义；

(j)对于式I的化合物，其中R²表示-C(O)N(H)R^3d，使如上定义的式XV的化合物，与式XVII的化合物反应

O＝C＝N-R XVII

其中R表示单价金属阳离子，或R表示如权利要求1的定义的R^3d，除了不表示H外；

(k)对于式I的化合物，其中R¹表示被一个或多个如权利要求1有关R¹定义的取代基取代的C_1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R^9b)S(O)₂R^9d，使式XVIII的化合物

其中R^1a表示C_1-12亚烷基，其任选被一个或多个如权利要求1有关R¹的定义的取代基取代，且R²、R⁴、R^9b、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G如权利要求1的定义，与式XIX的化合物反应

L²-S(O)₂R^9d XIX

其中R^9d如权利要求1的定义，L²定义如上；

(l)对于式I的化合物，其中R¹表示被一个或多个如权利要求1有关R¹定义的取代基取代的C_1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)₂N(R^9b)R^9c或-N(R^9b)S(O)₂R^9d，使如上定义的式II的化合物与式XIXA或式XIXB的化合物反应

L¹-R^1a-SO₂-N(R^9b)R^9c XIXA

L¹-R^1a-N(R^9b)-SO₂-R^9d XIXB

其中L¹和R^1a定义如上，R^9b、R^9c和R^9d如权利要求1的定义；

其中R^1a表示-C(O)XR⁷、-C(O)N(R^8a)R^5d或-S(O)₂R^9a，且R^5d、R⁷、R^8a、R^9a、R⁴¹～R⁴⁶如权利要求1的定义，L²定义如上，与式XXI的化合物反应

其中R²、R⁴、A、B和G如权利要求1的定义；

(n)对于作为氧杂双哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在氧化剂存在下，氧化相应的式I化合物的相应的氧杂双哌啶氮；

(o)对于作为C_1-4烷基季铵盐衍生物的式I化合物，其中所述烷基连接氧杂双哌啶氮，使相应的式I化合物在氧杂双哌啶氮上与式XXII的化合物反应

R²⁵-L⁴ XXII

其中R²⁵表示C_1-4烷基，且L⁴为离去基团；

(o)将一个R⁴取代基转化为其他；

(p)将一个或多个(另外的)R⁴取代基引入芳环；

(r)使式VII的化合物

其中R¹和R⁴¹～R⁴⁶定义如上，与式XXIII的化合物

其中R²、R⁴、B和G定义如上，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如室温，例如15～30℃)，在还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或类似氢负离子供体化合物)和适当的溶剂(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下发生反应；

(s)使如权利要求1的定义的式I化合物的被保护的衍生物脱保护。

41.如权利要求40所定义的式II的化合物，或其被保护的衍生物。

42.如权利要求40所定义的式IV的化合物，或其被保护的衍生物。

43.如权利要求40所定义的式X的化合物，或其被保护的衍生物。

44.如权利要求40所定义的式XIII的化合物，或其被保护的衍生物。

45.如权利要求40所定义的式XVIII的化合物，或其被保护的衍生物。