CN1966072A - 一种降钙素口服肠溶组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种降钙素的口服肠溶组合物及其制备方法。本发明通过在降钙素中添加柠檬酸、水杨酸、胆酸钠等吸收促进剂，有效提高降钙素在肠道的吸收，同样剂量下，本发明的口服肠溶制剂药效高于注射剂。

Description

一种降钙素口服肠溶组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种降钙素的口服肠溶组合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一个世界性公众健康问题，骨质疏松症分为三大类：第一类为原发性骨质疏松症，此类又分为两型，即I型(绝经后骨质疏松症)和II型(老年性骨质疏松症)。这是伴随着年龄的增长或妇女绝经后发生的一种″生理性″退行性病变，是中老年人群中最为常见的疾病之一和目前防治的重点；第二类为继发性骨质疏松症，是由其它疾病或药物等因素所诱发的骨质疏松症，当诱因消除后，骨质疏松症可以明显改善；第三类为特发性骨质疏松症，常见于8-14岁的青少年或成人，这类患者多伴有家族遗传史，女性多于男性。也有人把妇女妊娠及哺乳期所发生的骨质疏松症列入特发性骨质疏松症的范围。因此在老龄化的国家I型(绝经后骨质疏松症)和II型(老年性骨质疏松症)的发病状况更为严重。

降钙素通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节降低血钙。对骨骼能抑制骨的吸收和骨自溶，使骨骼释放的钙减少，同时骨骼又不断摄取血浆中的钙，使钙下降，也可抑制骨盐的溶解与转移，抑制骨基质分解，增加尿中钙、磷排泄，使血中钙、磷降低。对肾脏，抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，增加在尿中的排泄。临床上主要用于骨质疏松、高钙血症及其危象、变形性骨炎及类风湿性关节炎、绝经后骨质疏松、神经营养不良性等症的治疗。人降钙素(Calcitonin)是由甲状腺旁细胞(C细胞)分泌的一种激素。鲑鱼降钙素(sCT)，是含32个氨基酸的多肽类，降血钙作用较人降钙素大10-40倍。

降钙素临床上主要是注射给药，患者长期用药极为不便，依从性差，长期日复一日地用药必然给病人带来不便和痛苦。近年来降钙素的喷鼻剂已经在市场上有售，处方较稳定，但是制剂对鼻粘膜有一定的刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、吸收促进剂和防腐剂的刺激，对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药，此外，药物在鼻粘膜上停留时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。

有文献报道(第二军医大学学报2001 Dec；22(12)：1171-1173)将降钙素制备成肠溶微粒，使降钙素在肠道吸收，提高吸收率，增加生物利用度。口服肠溶制剂有以下优点：首先，口服给药患者依重性高，避免了注射剂给患者造成的疼痛和喷鼻剂给药时因患者的不正确使用而导致剂量不稳定。同时，干粉状药物的稳定性往往较溶液高，有利于药物的运输和贮藏。其次，肠部给药的吸收程度较好。因为与肺部相比，小肠有较大的吸收表面积，药物在肠部的停留时间较长，更有利于药物的吸收。但这种方法需要用一种新的作者自制的二酮哌嗪化合物作为肠溶载体材料，不利的是：首先该辅料目前市场上没有销售；其次，因为是新的辅料，因此其安全性还没有被证实，而药物是直接用于人体，其安全性和有效性同样重要；再次，药物的生物利用度和有效性还有待进一步提高。

上述现有技术的给药方式和制剂往往需要复杂的工艺条件和繁多的辅料，而且其生物利用度也不太理想。

发明内容

本发明公开了一种新型降钙素口服肠溶制剂，其具有以下优点：原料易得，制备方法简单，药物生物利用度高，同样剂量下，本发明的口服肠溶制剂药效高于注射剂。

本发明通过在降钙素中加入吸收促进剂，使降钙素在肠道中吸收更好，血钙显著降低。试验发现选用柠檬酸、水杨酸、胆酸钠中的一种或几种的混合物，可以有效提高降钙素在肠道的吸收。但在胃中未见此效果，以下是在胃中和在肠中吸收的对比试验：

试验药物：普通胃溶胶囊：(降钙素∶柠檬酸＝12mg∶200mg装入普通胃溶胶囊中)

普通肠溶胶囊：(降钙素∶柠檬酸＝12mg∶200mg装入肠溶胶囊中)

将Beagle犬禁食12小时后，在清醒状态下服用本发明的降钙素胶囊剂(一次性给以上述胶囊一粒)，于不同时间取血，以甲基百里香酚兰比色法测定血浆中钙离子的浓度。结果见表1所示：

                                                   表1犬服用胃溶胶囊与服用肠溶胶囊血钙百分数(％)

时间(h)	0	1	1.5	2	3	4*	5**	6**	7**	8*	10**	12*
													普通胃溶胶囊	100.0±0	98.5±7.4	97.2±7.8	91.1±6.6	94.8±6.8	91.8±7.6	97.9±12.4	97.9±8.9	96.7±7.6	100.5±3.1	97.0±7.9	103.7±3.9
普通肠溶胶囊	100.0±0	98.0±3.4	90.7±8.9	83.7±3.8	88.5±10.5	80.5±6.4	75.7±4.6	74.2±4.5	64.6±0.9	72.1±4.1	77.6±11.4	86.5±4.3

^*：0.05＜p＜0.1有差异  ^**：p＜0.05有显著性差异

由表1数据可见：

1.与胃部给药相比，降钙素在肠部的吸收程度好得多。

2.降钙素普通肠溶胶囊的降钙效果好、药效维持时间长。

发明人致力于找到效果较好的吸收促进剂以更好地发挥降钙素的疗效，曾尝试过几十种物质作为吸收促进剂，在几十种物质中发现：柠檬酸、TWEEN-80、牛磺酸、水杨酸、胆酸钠等几种物质表现出一定的促吸收功能，在对其进一步的研究中发现，柠檬酸、水杨酸、胆酸钠这三种物质的促吸收作用尤其好，表2是部分药理学试验及结果：

大鼠麻醉，固定于鼠板上，沿腹白线打开腹腔，暴露胃肠，从幽门下15cm处结扎，在结扎处下游用注射器直接给药，并于给药处下游结扎，以防药液漏出。给药后将大鼠腹腔缝合，分别于给药后不同时间点眼底静脉丛取血，以甲基百里香酚兰比色法测定血浆中钙离子的浓度，以皮下注射作对照。主药与吸收促进剂的给药重量比为1∶10。(主药剂量0.1mg/只)，用含sCT的磷酸二氢钠溶液溶解完全后(若有沉淀，则离心取上清液)给药。

                                                         表2不同的吸收促进剂对血钙的影响

组别时间(h)	0	0.25	0.5	1	1.5	2	3	4	6
										皮下注射TWEEN-80柠檬酸柠檬酸+TWEEN-80柠檬酸+牛磺酸牛磺酸水杨酸胆酸钠(调pH＝4)柠檬酸+胆酸钠	100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0100.0±0.0	88.7±8.684.0±5.384.3±12.0102.2±3.181.0±19.6112.1±46.395.4±5.6114.4±22.576.5±1.0	89.7±13.373.8±10.188.0±6.995.8±5.975.4±16.487.0±13.884.3±1.8104.2±18.772.9±23.0	80.6±18.883.5±10.086.6±4.795.7±0.183.1±21.282.8±11.082.2±2.095.5±15.068.5±13.5	76.1±7.585.5±5.875.5±9.395.8±5.977.7±20.284.3±6.973.9±0.578.4±3.768.3±8.6	73.0±10.682.6±9.274.8±2.195.7±0.173.1±16.486.8±7.675.2±9.179.5±2.170.9±9.1	64.0±11.783.8±14.379.8±12.0102.2±3.179.4±11.097.1±21.884.5±0.771.2±0.063.3±12.5	83.9±35.885.3±10.077.0±17.483.2±11.583.9±11.4114.2±39.788.2±19.463.3±1.664.8±14.6	108.9±41.8100.0±0.0100.0±0.087.6±23.781.7±3.799.2±30.7100.0±0.072.3±12.363.5±8.9

由表2可见，当吸收促进剂为柠檬酸、水杨酸或胆酸钠时，降血钙作用优于其它的吸收促进剂，试验还发现：柠檬酸作为吸收促进剂药效起效快优于其它的吸收促进剂，因此本发明优选的吸收促进剂是柠檬酸。另外，柠檬酸、水杨酸、胆酸钠可以单独作为吸收促进剂使用，也可以两者结合使用，比如柠檬酸和胆酸钠共同作为吸收促进剂，降血钙作用不仅快而且药效持久。

如前所述，降钙素在肠道吸收比较好，本发明中通过添加吸收促进剂使降钙素在肠道中吸收更佳。

本发明分别针对普通肠溶和结肠定位给药进行了研究，试验及结果如下：

试验药物：降钙素注射剂(规格：50×10³IU·L^-1，剂量0.5ml/只，含降钙素0.1mg)

普通肠溶胶囊(降钙素∶柠檬酸＝0.1mg∶35mg，剂量1粒/只)

结肠定位胶囊(降钙素∶柠檬酸＝0.1mg∶35mg，剂量1粒/只)

将SD大鼠禁食12小时后，背位固定于鼠手术台上，每组40只，雌雄各半。在清醒状态下给药，于不同时间取血，以甲基百里香酚兰比色法测定血浆中钙离子的浓度。

                                                          表3大鼠皮下注射与服用肠溶胶囊血钙百分数(％)

时间(h)	0	0.25	0.5	0.75	1	1.5	2	2.5	3	4	6
												皮下注射0.1mg	100.0±0	93.8±9.8	80.6±7.9	82.8±5.5	75.7±9.6	74.7±9.6	74.0±14.1	72.7±13.5	68.2±9.8	70.0±12.9	55.6±4.7
普通肠溶胶囊0.1mg	100.0±0	86.3±6.6	74.6±9.3	74.6±12.2	62.3±11.8	62.6±4.5	56.0±4.2	59.4±8.3	67.2±11.8	73.3±10.6	84.2±9.3
												结肠定位胶囊0.1mg	100.0±0	96.9±13.1	90.2±12.2	86.1±10.5	91.1±14.7	84.3±11.4	71.9±9.1	70.9±9.2	73.2±2.6	58.5±8.7	71.9±8.2

由表3可见：结肠定位胶囊与普通肠溶胶囊的最大作用效果相近，但是普通肠溶胶囊达到最大作用效果较结肠定位胶囊晚近2小时。提示两种胶囊均可以用于临床用药，分别针对不同类型疾病。

本发明所述的降钙素优选鲑鱼降钙素。

降钙素和本发明所述的吸收促进剂的重量比优选：1∶1～100。

进一步优选的比例是：1∶10～20。

本发明中可以直接将降钙素和吸收促进剂灌装入空的肠溶胶囊中，也可以添加药学上常用的辅料，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。还可以按药学上常用的方法通过添加肠溶材料后制粒压片或制粒后灌装入普通胶囊中，或制备成肠溶微丸。还可以将降钙素和吸收促进剂混合后添加药学常用的辅料制成片剂后包肠溶薄膜衣。这些都是药学上常用的方法。

具体实施方式

                                实施例1

取鲑鱼降钙素10mg，柠檬酸细粉200mg，将降钙素与柠檬酸混合均匀，灌装入2号普通肠溶空心胶囊(广东省潮州市药用胶囊厂生产)中即得。

                                实施例2

取柠檬酸200mg和淀粉细粉20mg过80目筛，混合均匀，加17％淀粉浆制成软材，过20目筛制粒，于70℃干燥，将鲑鱼降钙素5mg与颗粒混合，填入2号普通肠溶空心胶囊。

                                实施例3

取10ml灭菌蒸馏水搅拌下加柠檬酸800mg，加1M稀盐酸调pH至4.4，加入鲑鱼降钙素48mg，溶解后，冷冻干燥，条件为：温度-40℃，预冻时间为24小时，真空度为0.1kPa。然后置气流粉碎机中粉碎至粒径1-5μm，灌装于2号普通肠溶空心胶囊。

                                实施例4

取鲑鱼降钙素20mg，另称取柠檬酸水杨酸混合物(重量比7∶1)细粉200mg，将两者混合均匀，灌装入2号普通肠溶空心胶囊中即得。

                                实施例5

取柠檬酸和胆酸钠混合物(重量比7∶1)(200mg)和淀粉细粉(20mg)过80目筛，混合均匀，加17％淀粉浆制成软材，过20目筛制粒，于70℃干燥，将药物(40mg)与颗粒混合，填入2号结肠溶肠溶空心胶囊。

                                实施例6

取10ml灭菌蒸馏水搅拌下加胆酸钠800mg，加1M稀盐酸调pH至4.4，加入鲑鱼降钙素50mg，溶解后，冷冻干燥，条件为：温度-40℃，预冻时间为24小时，真空度为0.1kPa。然后置气流粉碎机中粉碎至粒径1-5μm，灌装于2号结肠溶肠溶空心胶囊。

Claims (10)

1、一种降钙素口服肠溶组合物，其特征是：含降钙素和吸收促进剂，所述吸收促进剂选自柠檬酸、水杨酸、胆酸钠中的一种或几种。

2、权利要求1的组合物，其中降钙素和吸收促进剂的重量比为1∶1～100。

3、权利要求2的组合物，其中降钙素和吸收促进剂的重量比为1∶10～20。

4、权利要求1的组合物，其中降钙素是鲑鱼降钙素。

5、权利要求1的组合物，其中所述的肠溶是普通肠溶或结肠定位。

6、权利要求1的组合物，其中吸收促进剂是柠檬酸。

7、权利要求1的组合物，还含有药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自肠溶材料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

8、权利要求1的组合物，其中肠溶组合物的剂型是肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸。

9、权利要求1的组合物的制备方法，包括：将降钙素和吸收促进剂灌装入肠溶胶囊壳中制成，如果需要添加药学上可接受的辅料，则一并灌装在肠溶胶囊中。

10、权利要求1的组合物的制备方法，包括：将降钙素和吸收促进剂添加肠溶辅料混合后按一般的肠溶制剂的制备方法制备成肠溶片、肠溶胶囊或肠溶微丸。