CN1962647A - 吡嗪酰胺类药物中间体2－氰基吡嗪的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡嗪酰胺类药物中间体2－氰基吡嗪的生产工艺。它是以N，N－二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2－溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2－氰基吡嗪，2－溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2－溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2－溴吡嗪的0.5～2摩尔当量。本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：1)反应条件安全温和，产率高；2)反应流程短；3)使用廉价的、无毒的碱金属亚铁氰化物作氰化试剂；4)投料和后处理都非常简单，污染小，易于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺。
背景技术
2-氰基吡嗪生产治疗结核病药物吡嗪酰胺的重要原料。因此如何高效地合成2-氰基吡嗪受到人们的巨大关注。2-氰基吡嗪的合成已有一些文献报道，比如文献《精细化工》报道了特殊催化剂催化2-甲基吡嗪氨氧化制2-氰基吡嗪的研究。文献Applied Catalsis，1986，20：219-222报道先将乙二胺与丙二醇在催化剂作用下环合脱水脱氢为2-甲基吡嗪，再高温高压催化氨氧化为2一氰基吡嗪。文献CN1398855报道了通过采用以2-甲基吡嗪、氨和氧为原料，在反应温度为300～500℃，以表压计反应压力为-0.05～0.05MPa条件下，原料通过以钒、铬催化体系以及非强制性添加磷及选自碱金属或碱土金属组成的流化床催化剂床层的技术方案用于2-氰基吡嗪的工业生产中。文献CN1408711报道了一种2-甲基吡嗪合成2-氰基吡嗪使用的催化剂，该催化剂采用偏钒酸氨、五氧化二钒，钼酸铵、磷酸经浸渍制备体系的负载型催化剂。文献CN1429820报道了一种氨氧化法制备2-氰基吡嗪的方法及专用催化剂，它是以钒、钛为主催化剂，磷、铁、镍、钴、铋、锰、铬、钼、铜、锌、锡、硼、钾、锂、镁等为助催化剂的多组分催化剂。上述这些合成工艺催化剂制备复杂，反应流程周期时间长，条件苛刻，或有不少实验过程涉及高温高压条件、低产率、后处理复杂等种种问题。因而，在温和的条件下，高效的解决2-氰基吡嗪的合成工艺是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺。
它是以N，N-二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2-溴吡嗪的0.5～2摩尔当量，反应式为：
所述的催化剂钯配合物为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮酸)钯；碱金属亚铁氰化物是亚铁氰化钠或亚铁氰化钾；碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。反应时间优选为1～5小时。反应温度优选为100～140℃。2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例优选为1∶0.15～0.25；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～4％摩尔当量；碱金属碳酸盐的用量优选为2-溴吡嗪的1～2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件安全温和，产率高；
2)反应流程短；
3)使用廉价的、无毒的碱金属亚铁氰化物作氰化试剂；
4)投料和后处理都非常简单，污染小，易于实现工业化大生产。
具体实施方式
2-氰基吡嗪的分子式为：
吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺的具体反应步骤如下：
以N，N-二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到高产率、高纯度的2-氰基吡嗪。其中2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2-溴吡嗪的0.5～2摩尔当量。推荐反应时间为1～5小时；推荐反应温度为100～140℃； 推荐2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；推荐催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；推荐碱金属碳酸盐的用量为2-溴吡嗪的1～2摩尔当量。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在1000毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升N，N-二甲基乙酰胺溶剂，48克(300毫摩尔)2-溴吡嗪，25克(60毫摩尔，0.2当量)三水合亚铁氰化钾，680毫克(3毫摩尔，0.3mol％)醋酸钯催化剂，35克碳酸钠(330毫摩尔，1.1当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应2小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，沸点：84-87℃(18-20mmHg)，产率88％，纯度98％(GC)。
实施例2
在1000毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升N，N-二甲基乙酰胺溶剂，48克(300毫摩尔)2-溴吡嗪，28克(66毫摩尔，0.22当量)三水合亚铁氰化钾，340毫克(15毫摩尔，5mol％)醋酸钯催化剂，31.8克碳酸钠(300毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在100℃搅拌反应13小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率90％，纯度99％。
实施例3
在1000毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升N，N-二甲基乙酰胺溶剂，48克(300毫摩尔)2-溴吡嗪，20克(45毫摩尔，0.15当量)三水合亚铁氰化钠，1.5毫摩尔(0.5mol％)双(二亚苄基丙酮酸)钯催化剂，31.8克碳酸钠(300毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应4小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率80％，纯度99％。
实施例4
在1000毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升N，N-二甲基乙酰胺溶剂，48克(300毫摩尔)2-溴吡嗪，28克(66毫摩尔，0.25当量)三水合亚铁氰化钾，0.3毫摩尔(0.1mol％)双(二亚苄基丙酮酸)钯催化剂，66克碳酸钾(600毫摩尔，2.0当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应6小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率86％，纯度97％。
实施例5
在1000毫升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升N，N-二甲基乙酰胺溶剂，48克(300毫摩尔)2-溴吡嗪，44克(90毫摩尔，0.3当量)三水合亚铁氰化钠，270毫克(1.2毫摩尔，0.4mol％)醋酸钯催化剂，33克碳酸钾(300毫摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在150℃搅拌反应3小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率90％，纯度99％。
Claims (5)
1.一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于它是以N，N-二甲基乙酰胺为反应溶剂，以钯配合物为催化剂，以碱金属碳酸盐作碱，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物在氮气保护下在100～150℃反应1～6小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.3；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～5％摩尔当量；碱金属碳酸盐用量为2-溴吡嗪的0.5～2摩尔当量，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于所述的催化剂钯配合物为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮酸)钯；碱金属亚铁氰化物是亚铁氰化钠或亚铁氰化钾；碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于所述的反应时间为1～5小时。
4.根据权利要求1所述的一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于所述的反应温度为100～140℃。
5.根据权利要求1所述的一种吡嗪酰胺类药物中间体2-氰基吡嗪的生产工艺，其特征在于所述的的2-溴吡嗪和碱金属亚铁氰化物的摩尔当量比例为1∶0.15～0.25；催化剂钯配合物的用量为2-溴吡嗪的0.1～4％摩尔当量；碱金属碳酸盐的用量为2-溴吡嗪的1～2摩尔当量。
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