CN1954814A - 一种具有协同作用治疗痛风的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有协作用的药物组合物，具体是含有有效治疗量的非布司他(Febuxostat)或其可药用盐、促尿酸排泄剂和药物上可接受的辅料或载体的药物组合物及其制备方法，以及在制备治疗痛风的药物中的运用。促尿酸排泄剂主要选自苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮。

Description

一种具有协同作用治疗痛风的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有协作用的药物组合物，具体是含有有效治疗量的非布司他、促尿酸排泄剂和药物上可接受的辅料或载体的药物组合物及其制备方法，以及在制备治疗痛风的药物中的运用。

背景技术

痛风(GOUT)是因为血尿酸增高导致组织损伤的一组异质性疾病。血尿酸增高主要是与长期嘌呤代谢障碍及(或)尿酸排泄减少有关。嘌呤是细胞核中的一种成分，只要含有细胞的食物就含有嘌呤，动物性食品和豆类食品中嘌呤含量较多。因此，痛风的发生与人们的饮食有很大关系。随着人民生活水平的提高，就业竞争压力加大，动物性食品的食用量大增，痛风发病率升高，因此，痛风也被称为富贵病，痛风也紧跟工作狂。

痛风的发病原因是嘌呤代谢紊乱导致血液中的尿酸浓度过高，形成尿酸结晶沉积在组织中。高尿酸血症是痛风的前奏。痛风发作时，拇趾、足背、足跟、踝、指、腕等小关节都有可能红肿剧痛。反复发作，关节变畸形，形成″痛风石″。在西方及日本早已成为常见病。近几年来它也成为中国(尤其是沿海开放地区)的盛行病，此病多发生在城市里，农村几乎没有；沿海城市比内陆城市发病率还要高。

痛风是40岁上以男性最常见的关节炎，发病率高、治愈难、反复发作，各种疑难并症令患者痛苦不堪，这种疾病被联合国卫生组织列为20世纪人类十大顽症之一。在美国510万人患者(1988-1994调查)。由中国国家卫生部、中国痛风联盟组织国内最新报告显示：在中国，由于气候、生活水平(提高)等问题，痛风的发病率高于世界平均水平(3-9％，全国痛风患者超过0.9亿人。

急性痛风西药治疗状况：治疗急性痛风抗炎西药有三类，首选秋水仙碱，次选非甾体类抗炎药，最后选激素。急性期过后需要控制体内血尿酸的浓度，目前，有主要有2类药物用于控制体内血尿酸水平，一是抑制尿酸合成的药物，几十年来市场上可供病人选择的产品只有别嘌呤醇一个，药物副作用较多且病人难以耐受，如别嘌呤醇过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚而肝功能损害等副作用；另一类是促尿酸排泄的药物。促进尿酸排泄类药物，最大优点是不影响嘌呤和嘧啶代谢。临床用药以苯溴马隆和丙磺舒为主。

丙磺舒：probenecid，又叫羧苯磺胺(probalan)，用于慢性痛风，对急性痛风无作用，胃肠吸收完全，其代谢物仍有排尿酸作用。故其最大治疗作用发生于服药后数日，可有胃肠反应，皮疹发热，很少有肝肾功损害及血液系统损害。

苯溴马隆(benzbronarone)：又叫痛风利仙，成分苯溴马隆，苯并呋喃衍生物，有很强的降低血尿酸作用，作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸浓度。苯溴马隆不阻挠嘌呤核苷酸代谢，适用于长期性治疗高尿酸血症及痛风病。副作用较少偶可引起重型肝炎及粒细胞减少。苯溴马隆最早由法国Labaz公司于六十年代研制成功，1971年在德国上市，此后分别在澳大利亚、比利时、法国、中国等多国上市。

磺吡酮(Sulfinpyrazone)：强力的促进尿酸排泄剂，一次服用后排尿酸作用可持续10小时，用于慢性痛风，有微弱的抗炎镇痛作用，能抑制血小板凝结。

非布司他(英文通用名为：febuxostat)是另一个接近市场的抑制尿酸合成的降血尿酸药，也是第一个非黄嘌醇类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其化学结构式如下：

化学名为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。

美国专利US5614520公开了非布司他及其制备的方法，以及用于治疗因血尿酸升高所致的痛风的用途。非布司他是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止或降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的作用，体外对比试验和临床试验显示，降血尿酸(SUA)作用比别嘌醇强，耐受性好，能有效控制血尿酸水平，从而达到治疗痛风的目的。非布司他由日本帝人药物公司开发，正在美国FDA注册上市。

苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮三者主要通过促尿酸排泄来控件制血尿酸水平达到治疗痛风的目的，非布司他则是通过抑制尿酸的生成来控制血尿酸水平达到治疗痛风的作用，虽然它们单独能都能降低血尿酸水平，但其力度不够，无法达到令人满意的程度，且给药量大，引起许多副作用，病人耐受性差。因此，临床需要疗效更好、副作用更少，耐受性更好，适合病人长期服用的药品。非布司他与促尿酸排泄药物组合得到的药物组合物使两类不同作用机制药物协同作用，可提高作用强度和效力，同时可减少活性药物的剂量，减少药物副作用。经动物试验证明，含有非布司他与促尿酸排泄药物的复方制剂的降低血中尿酸水平的作用和药效明显强于其单剂药物的作用，为此完成了本发明。

发明内容

本发明提供了一种具有协同作用的治疗痛风的药物组合物，包含有效治疗量的非布司他或其药用盐或其溶剂化物、促尿酸排泄剂和药物上可接受的辅料或载体。

本发明的促尿酸排泄剂选自下述化合物中的至少一种：苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮。优选的促尿酸排泄剂为苯溴马隆、丙磺舒。更优选的促尿酸排泄剂为苯溴马隆，具体是指含有非布司他和苯溴马隆的复方制剂。

非布司他的药用盐可为碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐等，及氨盐、有机铵盐。

本发明的药物组合物，其非布司他与促尿酸排泄剂的重量比为1∶50-10∶1，优选的非布司他与促尿酸排泄剂的重量比优选为1∶25-3∶1，更优选的非布司他与促尿酸排泄剂的重量比更优选为1∶7-2∶1。

本发明的药物组合物，其中非布司他与苯溴马隆的重量比1∶2.5-4.8∶1

本发明的药物组合物，非布司他与苯溴马隆的重量比1∶2.5-2.4∶1，优选为1∶1-2∶1

依据上述的重量比，每1剂药物组合物中，活性成分非布司他的含量可为20mg、40mg、80mg、120mg，苯溴马隆的含量可为25mg、40mg、50mg、80mg、100mg，这两种活性成分的用量可任意组合。优选非布司他为80mg或120mg，对应的苯溴马隆为50mg。

依据上述的重量比，每1剂药物组合物中，活性成分非布司他的含量可为20mg、40mg、80mg、120mg，丙磺舒的含量可为250mg、500mg，这两种活性成分的可选择的用量可任意组合。优选非布司他为80mg或120mg，对应的丙磺舒为250mg。

依据上述的重量比，每1剂药物组合物中，活性成分非布司他的含量可为20mg、40mg、80mg、120mg，磺吡酮的含量可为100mg、200mg，这两种活性成分的可选择的用量可任意组合。

上述所说的1剂是根据不同的剂型可理解为1片、1粒胶囊、1袋、注射可为1支等等。本发明的药物组合物，其制剂形式可为片剂或胶囊、口含片、口腔崩解片、口腔速溶片、分散片、咀嚼剂、颗粒剂、干混悬剂、注射剂、溶液剂等，也可为缓释剂、控释剂、速释缓释制剂，如缓释片、胶囊等。优选的剂型为片剂或胶囊。

本发明的药物组合物，所说的辅料或载体选自：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂或它们的组合。其它辅料还可包含矫味剂，其它表面活性剂以及可用于注射的辅料或载体。根掘药物组合物的不同的剂型可选择相应的辅料，根据制剂制备的现有常规技术就能完成相应的剂型制剂的制备，必要时还可进行包衣。

本发明的药物组合物在制备治疗通风的药物中的应用。可用于治疗因血中尿酸浓度升高、以及其它原因引起的痛风症。

本发明的药用组合物，所述的填充剂可为淀粉、变性淀粉、甘露醇、山梨醇、木质纤维素、微晶纤维素、乳糖和碳酸钙，它们可以单独使用也可以混合使用，其用量约为药物组合物总重量的10％-95.4％，优选为20％-94.2％，更优选为40％-92.4％。

所述的粘合剂可为羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，它们可以单独使用也可以混合使用，其用量约为药物组合物总重量的0-20％，优选为0％-15％，更优选为0％-10％。

所述的崩解剂可为低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙，淀粉、变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，它们可以单独使用也可以混合使用，优选低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，其用量约为药物组合物总重量的0％-40％，优选为1％-30％，更优选为3％-20％。

所述的润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙和滑石粉，它们可以单独使用也可以混合使用，其用量约为药物组合物总重量的0.01％-10％，更优选为0.1％-3％。

所述的润湿剂可为水或乙醇；矫味剂如阿司巴甜或糖精及其钠盐等。

动物试验证明：非布司他与促尿酸排泄药物(苯溴马隆、丙磺舒或磺吡酮)组成的复方制剂降低血中尿酸水平的作用比它们任一单剂药物更强，更快，其中非布司他按美国专利US5614520公开的方法制得，苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮从市场上购得。所得复方制剂每日给药1次，每次1片。

实施例

以下实施例用以详细阐明和理解本发明，但不限于实施例范围。

实施例1

非布司他                     80g

苯溴马隆                     50g

乳糖                         80g

微晶纤维素                   30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液       适量

羧甲基淀粉钠                 10g

硬脂酸镁                     2.5g

                             制成1000片

工艺：将处方量的非布司他、苯溴马隆、乳糖和微晶纤维素混合、加入适量10％聚乙烯吡咯烷酮溶液羧搅拌均匀，过筛后，烘干，加入甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。

实施例2

非布司他                     120g

苯溴马隆                     50g

乳糖                         80g

微晶纤维素                   30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液       适量

羧甲基淀粉钠                 10g

硬脂酸镁                     2.9g

                             制成1000片

工艺：按实施例1的工艺制备成1000片。

实施例3

非布司他                   80g

磺吡酮                     100g

乳糖                       80g

微晶纤维素                 30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液     适量

羧甲基淀粉钠               10g

硬脂酸镁                   3g

                           制成1000片

工艺：按实施例1的工艺制备。

实施例4

非布司他                   120g

磺吡酮                     100g

乳糖                       80g

微晶纤维素                 30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液     适量

羧甲基淀粉钠               10g

硬脂酸镁                   3g

                           制成1000片

工艺：按实施例1的工艺制备。

实施例5

非布司他                   80g

丙磺舒                     250g

乳糖                       80g

微晶纤维素                 60g

 10％聚乙烯吡咯烷酮溶液    适量

羧甲基淀粉钠               20g

硬脂酸镁                   5g

                           制成1000片

工艺：按实施例1的工艺制备。

Claims (11)

1、一种具有协同作用的药物组合物，包含有效治疗量的非布司他或其药用盐或其溶剂化物、促尿酸排泄剂和药物上可接受的辅料或载体。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，所说的促尿酸排泄剂选自：苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮。

3、根据权利要求2所述的药物组合物，所说的促尿酸排泄剂优选为苯溴马隆、丙磺舒。

4、根据权利要求3所述的药物组合物，所说的促尿酸排泄剂为苯溴马隆。

5、根据权利要求1所述的药物组合物，其非布司他与促尿酸排泄剂的重量比为1∶50-10∶1。

6、根据权利要求5所述的药物组合物，其非布司他与促尿酸排泄剂的重量比优选为1∶25-3∶1。

7、根据权利要求6所述的药物组合物，其非布司他与促尿酸排泄剂的重量比更优选为1∶7-2∶1。

8、根据权利要求4所述的药物组合物，非布司他与苯溴马隆的重量比1∶2.5-4.8∶1

9、根据权利要求9所述的药物组合物，非布司他与苯溴马隆的重量比1∶2.5-2.4∶1

10、根据权利要求1所述的药物组合物，所说的辅料或载体选自：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂或它们的组合。

11、根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗通风的药物中的应用。