CN1932513B - 带有多个截面的接收器板 - Google Patents

Abstract

带有多个截面的接收器板，多容器组件包括过滤器板和接收器板。每个板都包括多个容器，当过滤器板以与接收器板的套入关系放置的时候，每个过滤器板容器都具有相应的接收器板容器，过滤器板容器延伸到相应的接收器板容器内。为了当接收器板和过滤器板为套入关系的时候，使在过滤器板容器的外部壁和相应的接收器板容器的内部壁之间的间隙增加，接收器板容器具有不一致的截面。所增加的间隙尺寸减小了芯吸和交叉污染。这样，就提供了在上部区域内截面最大而在下部区域内截面最小的多截面容器，区域之间逐渐转变。本发明的多容器组件也改善了以适当的套入关系对过滤器板和接收器板进行定位的重复性，并且提供了在处理、混合和摇动操作期间的稳定性。

Description

带有多个截面的接收器板

背景技术

药物的生物利用率受到很多因素的影响，这些因素包括药物经过衬在肠内的细胞被吸收到血流内的能力。许多可选择的不同的体外检验可以用于预测药物的胃肠吸收特性，这些体外检验包括渗透性检验和使用用脂质填充的膜以模拟多种细胞类型包括肠上皮细胞的脂质双分子层的已知为PAMPA(平行人造膜渗透性检验)的方法。这些非基于细胞的渗透性检验是易于实现自动化的、相对快速的(4-24小时)、廉价的并且简单明了的。它们越来越多地用于确定具有潜力的药物化合物的被动的跨细胞的渗透性特性。大多数药物通过被动扩散经过肠上皮细胞进入血流。因此，通过公布出来的方法，对经过亲脂性屏障的被动运输进行测量的渗透性检验与人体药物吸收值关联在一起。

在药物发现过程中，预测口服药物的被动吸收的检验的重要性日益增加。就判定分子是否为具有开发潜力的先导候选物而言，分子经由口服被吸收的能力是最重要的方面中的一个。基于细胞的检验，如那些使用Caco-2细胞的检验，通常用作药物吸收的模型；然而，这项技术是劳动密集的，并且在药物发现过程中，通常处在后期。通过提供迅速的、低廉的并且易于实现自动化的方法，用于测量化合物的被动渗透性，由Kansy和Faller描述的检验解决了这些问题。渗透性和PAMPA检验使用人造膜，以作为细胞膜的被动运输特性的模型。其它研究人员提出了基于Kansy的方法的变体，在一些情况下，改善了与特别的靶点(例如血脑屏障)或特别的分子类别的相关联性。通常，原始的检验保持相同。

用于进行渗透性检验的设备包括包含一个或多个容器(well)的过滤器板和成形为以套入关系接收过滤器板的接收器板，一个或多个容器带有固定到每个容器的底部的膜屏障。试剂和缓冲剂以特定的体积比值通过过滤器容器和接收器容器放置，从而可以对准确的药物运输数据进行分析。合乎人们意愿的是，使带有膜的过滤器板容器插入到接收器板容器内，从而使在接收器板容器内的介质等于或接近等于在过滤器容器内的介质的水平。这形成了流体静力学平衡并且使得压力差值最小，压力差值可能引起不受控制的或强制的经过膜的扩散。然而，在实验期间，包括在培育、摇动和混合期间，最小程度地，膜必须与在接收器板内的液体保持接触。以这种方式，对细胞培养检验(例如Caco-2)和非基于细胞的筛选检验(例如PAMPA)进行了描述。这些设备也用于非基于细胞的应用，与Caco检验比较，这些非基于细胞的应用具有较高的处理量，并且需要较大的膜面积，以有助于实现这件事情。

通过在带有UV或可见光读取器的运输组件内直接读取，分析被进行。因此，合乎人们意愿的是，使接收器板允许UV和可见光传播。方案也可能需要摇动或其它搅动介质的装置及在室温进行长期培育。对设备的处理可以手动地进行或用自动化的板处理器进行。在后者的情况下，设备必需与主要应用于板的外部壁的尺寸、形状和轮廓的ANSI/SBS Microplate Standards(在这里通过参考合并)相容。通过使在容器中心之间的距离和阵列相对于板的外侧的位置标准化，这些标准也限制了容器阵列。

在非基于细胞的PAMPA类型检验中所使用的传统的接收器板包括不透明的接受器板和透明的聚苯乙烯接收器板。然而，在这些设备内，毛细芯吸、交叉污染、体积控制、蒸发作用、自动化相容性和液体收回是成问题的。交叉污染的主要原因是，当两个板套在一起的时候，尤其是在设备的培育和摇动期间，液体在位于每个过滤器容器和接收器容器之间的小间隙内进行芯吸。在传统的设备内，每个接收器板容器都具有圆形的截面，这样就与共中心地套入的过滤器板的相应的容器形成了一致的毛细间隙，这使得芯吸和交叉污染可能发生。就这些传统的设备而言，截面从容器的顶部到底部也是一致的，这增加了在位于膜之下的容器的下部区段内的体积。也就这些传统的设备而言，在容器的上部区段内的一致的毛细间隙可能只容纳了最小体积的介质，因此，当设备组装的时候，液体从容器移动出来的机会是较大的，这导致了交叉污染。在传统的设备内，没有任何特征有助于将过滤器板与接收器板自动化地组装和拆卸。在传统的设备内，过滤器板套入在接收器板内，从而使间隙存在于两者之间，这样就形成了开放到空气的使介质从接收器容器蒸发出来的路径。

因此，应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板减小或消除毛细芯吸和交叉污染。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板易于容纳可见光读取器。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板使在接收器板内的介质体积要求最小化。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板可以处理较宽范围的接收器体积，从而当设备组装的时候，使膜保持液体接触，并且使介质不会从容器移动出来。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板具有有助于将过滤器板自动化地组装和拆卸的特征部。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板进行套入，从而在进行实验期间，在使每个过滤器容器都以最小的变化在每个接收器容器内处在中心。

还应该合乎人们意愿的是，所提供的接收器板在非湿润的培育期间，使介质从容器蒸发出来的作用最小化。

发明内容

现有技术所面临的问题已经通过本发明克服，本发明提供了包括过滤器板和接收器板的多容器组件。每个板都包括多个容器，当过滤器板以与接收器板的套入关系放置的时候，每个过滤器板容器都具有相应的接收器板容器，每个过滤器板容器以套入关系延伸到相应的接收器板容器内。接收器板容器沿着容器的高度具有不一致的截面。当接收器板和过滤器板为套入关系的时候，选择接收器板容器的上部部分的截面以增加在过滤器板容器的外部壁和相应的接收器板容器的内部壁之间的间隙。这种截面形成了不一致的间隙，从而使所增加的间隙尺寸减小芯吸和交叉污染，及增加围绕过滤器容器的体积，以容纳较大的介质体积变体。与上部部分比较，接收器板容器的下部部分具有减小了的截面，这样就沿着容器高度形成了不一致的截面。这个体积减小了的下部区段使实验所需要的介质减少。在优选实施例中，接收器板容器的截面从正方形的截面转变成圆形的截面。优选地，每个接收器板容器的容纳过滤器板容器的部分的截面是正方形的或大致上是正方形的，并且恰好在当过滤器板与接收器板为套入关系的时候在过滤器板容器上的膜应该定位的地方之下，转变成圆形的或其它几何形状的截面。在组装设备期间，正方形的截面也为逃逸的空气提供了较大的路径。给定圆形的过滤器容器以及ANSI/SBS对容器间隔的限制的局限，正方形的截面就使在邻近的容器之间的可使用空间最大化。这样，就提供了在上部区域内截面最大而在下部区域内截面最小的多截面容器，区域之间逐渐转变。

本发明的多容器组件也改善了以适当的套入关系定位过滤器板和接收器板的重复性，从而使过滤器容器不会与接收器容器偏心。本发明也提供了通过导入特征部改善自动化的组装和拆卸的装置。另外，通过在过滤器板和接收器板之间提供平坦的面与面接触，减少了介质从接收器容器蒸发。

附图说明

图1是显示了套入在接收器板内的传统的过滤器板的容器的截面顶视图；

图2是显示了套入在接收器板内的传统的过滤器板的容器的截面侧视图；

图3是根据本发明显示了与接收器板为套入关系的过滤器板的部分的截面侧视图；

图4是根据本发明显示了与接收器板为套入关系的过滤器板的部分的透视图；

图5是根据本发明的接收器板的透视图；

图6是根据本发明显示了过滤器板支撑肋和定位肋的与接收器板为套入关系的过滤器板的部分的透视图；和

图7是根据本发明的套入在接收器板内的过滤器板的部分的透视图且显示了定位肋。

具体实施方式

首先翻到图1和2，显示了传统的过滤器板容器20’套入在传统的接收器板容器21’内。过滤器板容器20’具有一致的圆形的截面，而接收器板容器21’也具有一致的圆形的截面。过滤器板容器20’的外直径略小于接收器板容器21’的内直径，这能够使过滤器板容器20’像在图2中所看到的那样，套入在接收器板容器21’内。小的毛细间隙24形成在过滤器板容器20’的外部壁和相应的接收器板容器21’的内部壁之间，及形成在过滤器板容器20’的内部壁和使接收器板容器21’隔离开来的壁22’之间。由于来自一个接收器板容器的流体可以像在图2中的芯吸路径26所显示的那样，行进在间隙内并且污染在另一个容器内的流体，所以这种间隙允许流体进行移动和芯吸，并且导致交叉污染。

图3和4图示了本发明的优选实施例，为了减小或消除在两个容器之间的或在多个容器之间的芯吸和交叉污染，并且为了减小液体从容器移动出来的机会，这个实施例增加了在过滤器板容器的外部壁和接收器板容器的内部壁之间的间隙。在所显示的实施例中，每个接收器板容器21的接收过滤器板容器20的部分的直径都增加了，从而使在每个接收器板容器21的内部壁和相应的过滤器板容器20的外部壁之间的间隙122增加了，由此在该间隙内，抑制毛细作用，并且减小或消除流体的芯吸。优选地，像在图5中所看到的那样，每个接收器板容器的这个部分都具有大致上为正方形的截面，虽然其它形状，包括泪滴形状，在本发明的范围内。当过滤器板以与接收器板的套入关系放置的时候，容器的这个直径增加了的区域也为逃逸的空气提供了路径。否则可能在组装板期间陷在膜之下的任何空气泡现在可以从在过滤器板容器和接收器板容器之间的间隙行进出来。

在接收器板的上部区域的截面为正方形的情况下，基于所选择的角半径，在所套入的过滤器板容器20的外部壁和接收器板容器21的内部壁之间的合适的间隙在正方形的四个角是最大为0.039英寸，而在四个侧壁是最小间隙为大约0.010英寸。最小的间隙由ANSI/SBS阵列间隔标准和过滤器板容器21’的外直径表示。

由于在每个接收器容器的当在组装状态下的时候在每个过滤器板容器套入的地方之下的区域内(例如在每个接收器板容器的在每个过滤器板容器的膜30的有效区之下的区域内)，流体的芯吸不是问题，所以这个区域的直径可以小于接收并且容纳每个过滤器板容器的区域，因此这个区域的体积可以小于接收并且容纳每个过滤器板容器的区域。因此，在本发明的优选实施例中，每个接收器板容器21都从在接收过滤器板容器20的区内的直径较大的区域转变成在位于每个过滤器板容器20套入的地方之下的区内的直径较小的区域。虽然这个区域的特别的形状没有受到特别的限制，并且可以包括泪滴形状，但为了改善液体收回，并且为了控制用于实验的介质体积的量，优选地，每个接收器板容器21的这个区域的截面是圆形的。更特别地，如果正方形的截面从接收过滤器板容器的区域延续到在过滤器板容器套入的地方之下的区域，那么没有收回的介质就可能陷到容器角内，尤其是在自动化地清除液体期间，在自动化地清除液体时，移液管将液体从单一的位置抽取出来，而使板倾斜是不可能的。由于只需要使介质直接在有效的膜区之下，所以接收器板容器的下部区域的直径可以大致上与过滤器容器20的外部尺度相同，并且优选地与有效的膜直径相同，从而使流体可以在每个过滤器容器和相应的接收器容器之间经过膜在没有阻碍的情况下进行转移到达接收器容器的这个区域。优选地，没有接收器板容器的区域小于有效的膜区，从而当从板的底部观察的时候，使整个膜表面对板读取器是可看得到的。

为了减少所残留的或没有收回的介质，从直径较大的区域到直径较小的区域的转变优选地是一致的。在所显示的实施例中，像在图3中所显示的那样，当截面经过正方形的容器的角截取的时候，转变导致倾斜的壁区段32。这个倾斜的区段从对于经过侧壁截取的区段(像在图2中所显示的那样)的零度(像从垂直轴线测量到的那样)变化到由角半径和转变的高度表示的最大角度。上部区段和下部区段的形状和转化的高度可以将所形成的最大角度确定下来。对于适当的排放，合乎人们意愿的是，当从垂直测量的时候，使角度小于70度。

由于将过滤器板容器偏心地套入在接收器板容器内可能使得在容器之间的间隙发生变化并且允许进行芯吸，所以适当地并且可重复地将过滤器板容器放置在接收器板容器内对于避免交叉污染是重要的。另外，从实验开始到结束，在手动地和自动化地进行处理、混合和摇动期间，容器位置需要适当地维持，以防止液体发生晃动、溢出和芯吸。根据本发明的一个实施例，通过在接收器板10内提供沿着容器的阵列的外侧周界的斜面35，适当的放置可以提高，特别是在自动化期间。斜面的功能是引导过滤器板容器20的外侧边缘，使之与接收器板容器21成适当的套入关系。通过围绕容器阵列的周界确定斜面的位置，多种构形的过滤器板可以被引导到适当的位置，甚至在过滤器板具有裙部的情况下，如果裙部围绕接收器板的外侧边缘而不是围绕容器阵列的周围定位，那么裙部就可能干扰这样的引导。优选地，像在图5中所看到的那样，斜面以45°角度形成，朝向容器倾斜。

为了进一步引导过滤器板和接收器板的组装，在一个或多个接收器板的容器内，优选地在至少两个接收器板的容器内，可以提供与在相应的过滤器板容器内的相应的容器支撑肋或柱41相匹配的定位肋或柱40。定位肋也提供了使过滤器板在进行处理、混合和摇动期间不会发生运动或移位的装置。像在图7中所看到的那样，在接收器板10内，定位肋40被提供在角容器21A和邻近的容器21B之间。优选地，肋40具有朝向容器阵列延伸并且略低于接收器板的顶部面的平坦顶部。肋40终止在包括优选地以大约为45°的角度倾斜的斜切区域40A和垂直于容器壁的顶部的直的或垂直部分40B的侧壁。肋40的斜切导入的并且渐缩的匹配面引导在过滤器板的相应的容器上的相应的支撑肋41(图6)。优选地，支撑肋41渐缩，朝向它们的自由端变得狭小。在板内，定位肋40只在两个点是必需的，以控制在两个方向上的平移，并且控制围绕垂直轴线的转动。虽然定位肋40优选地位于相对的角容器，但在位于板内的任何点，包括外侧容器壁或在容器壁之间的间隙(在这种情况下，肋可以装配在过滤器板容器之间，而斜切导入的并且渐缩的壁在每侧上)提供它们是在本发明的范围内的。肋或销特征部也可以使用过滤器板20’的外侧壁，以提供确定位置的装置。

为了减小介质从接收器容器特别是从在周围的接收器容器蒸发出来，过滤器板和接收器板优选地成形为使平坦的面与面接触区存在于板之间，以将容器密封起来。这样，在接收器板的斜切导入件35周围的区50就是平坦的或平面的(图5)，位于区50上的过滤器板的相应的区51(图3)也这样，当过滤器板与接受器板为套入关系的时候，有效地形成了面密封。这允许过滤器容器悬在接收器容器内，并且消除了与外侧环境的连通。存在其它装置，用于在没有任何空气间隙的情况下，确保在过滤器板和接收器板之间的区域紧密接触，并且确保与环境的接触最小化。一种这样的方法是围绕接收器板的周围的凸珠。这种凸珠可以是过模制的弹性体材料，这样就作为垫圈类型密封件。

Claims (6)

1.一种多容器设备，其包括具有多个过滤器容器的过滤器板和具有多个接收器容器的接收器板，所述的多个过滤器容器中的每个包括位于容器底部的膜，每个所述的接收器容器具有底部，所述的接收器板适合于以套入关系接收所述的过滤器板，由此所述的过滤器容器中的每个延伸到相应的接收器容器内到达与所述的接收器容器的底部间隔开来的位置，由此在每个所述的接收器容器内限定了作为过滤器容器所占据的区域的第一区域和作为没有被过滤器容器占据的区域的第二区域，与所述的第二区域相比，所述的第一区域具有较大的截面，其中所述的接收器容器中的每个具有不一致截面的区域，从而提供所述的每个接收器容器的所述第一区域的截面和所述的接收器容器的所述第二区域的截面之间的转变，当每个所述的过滤器板容器与相应的接收器板容器为套入关系的时候，所述的接收器容器在位于每个所述的过滤器板容器膜的位置处或之下的点，从所述的第一区域转变到所述的第二区域。

2.根据权利要求1所述的多容器设备，其特征在于，每个所述的膜具有有效区，并且每个所述的接收器容器的第二区域具有的直径使流体可以在没有阻碍的情况下从每个所述的膜的所述的有效区转移到每个所述的第二区域。

3.根据权利要求1所述的多容器设备，其特征在于，所述的第一区域具有大致上为正方形的截面，而所述的第二区域具有大致上为圆形的截面。

4.根据权利要求1所述的多容器设备，其特征在于，每个所述的过滤器容器具有过滤器容器壁，每个所述的接收器容器具有接收器容器壁，并且所述的第一区域的直径足以形成在所套入的过滤器容器的所述过滤器容器壁和相应的接收器容器的所述接收器容器壁之间的间隙，所述的间隙是足够大的，以在所述的间隙内阻止毛细作用。

5.一种多容器设备，其包括具有多个过滤器容器的过滤器板和具有多个接收器容器的接收器板，每个接收器容器具有底部，所述的接收器板适合于以套入关系接收所述的过滤器板，由此所述的过滤器容器中的每个延伸到相应的接收器容器内到达与所述的接收器容器底部间隔开来的位置，由此在每个所述的接收器容器内，限定了过滤器容器所占据的区域和没有被过滤器容器占据的区域，与所述的没有被过滤器容器占据的区域相比，所述的过滤器容器所占据的区域具有较大的直径。

6.一种多容器设备，其包括具有过滤器容器阵列的过滤器板和具有接收器容器阵列的接收器板，所述接收器容器的每个适合于以套入关系接收所述的过滤器容器的相应的一个，所述接收器板具有沿着所述接收器容器阵列的周围形成的斜面。

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