CN1923166A

CN1923166A - 卡维地洛控释制剂

Info

Publication number: CN1923166A
Application number: CN 200610047650
Authority: CN
Inventors: 何岩
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2007-03-07

Abstract

本发明涉及一种卡维地洛的控释制剂，采用缓释片芯和片芯外包裹缓释衣的方法控制药物的释放符合零级释药过程。通过采用聚维酮、泊洛沙姆等制备卡维地洛固体分散物、采用β－环糊精及其衍生物制备包合物的方法，提高卡维地洛的溶解度，从而提高其生物利用度。本发明的卡维地洛控释制剂符合零级释药过程，血药浓度平稳、疗效持久、避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应。

Description

卡维地洛控释制剂

技术领域

本发明涉及一种β受体阻滞剂卡维地洛(Carvedilol)控释制剂及其制备方法。

技术背景

卡维地洛(Carvedilol)其化学名为(±)-1-(卞唑基-4-氧基)-3-[2(邻-甲氧基苯氧基)乙基胺]-2-丙醇。卡维地洛属于β受体阻滞剂类药，临床主要用于治疗高血压、心绞痛、充血性心力衰竭和冠心病。它是一种有多种作用的神经体液拮抗剂，包括非选择性的β阻滞，α阻滞和抗氧化特性。通过选择性阻滞α₁肾上腺能受体而扩张血管。卡维地洛通过血管扩张作用减少外周阻力和通过β阻滞抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。血浆肾素活性降低并很少发生液体潴留。卡维地洛没有心得安的内在拟交感活性，它具有膜稳定特性。卡维地洛是一种两个立体异构体的外消旋混合物。在动物模型中，两种异构体均有α肾上腺能受体阻滞特性。β肾上腺能受体阻滞作用是非选择性的β₁和β₂肾上腺能受体阻滞作用，与卡维地洛的左旋体相关。

卡维地洛口服后易于吸收，绝对生物利用度(F)约为25％～35％，有明显的首过效应，消除相半衰期(t_1/2b)约为7～10小时。与食物一起服用时，其吸收减慢，但对生物利用度没有明显影响，且可减少引起体位性低血压的危险性。卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率大于98％。其稳态分布容积大约为1.5L，血浆清除率为500～700ml/min。卡维地洛代谢完全，其代谢产物先经胆汁再通过粪便排出，不到2％以原形随尿液排出。

目前该药临床有口服片剂，已广泛应用于治疗高血压、心绞痛、充血性心力衰竭和冠心病。但卡维地洛的普通口服制剂服药次数多，服用后大量代谢，导致其绝对生物有效性低，且减缓卡维地洛吸收，可减少体位性低血压的发生，因此，研制日服一次的控释制剂，使释药过程符合零级释药过程，血药浓度平稳、疗效持久、避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应。

发明内容

本发明一个目的是提供卡维地洛的控释制剂。另一个目的是提供易于制备的制剂。本发明的目的是这样实现的：

1.固体分散物的制备

本发明是将卡维地洛与载体材料制备成固体分散物。卡维地洛与载体材料重量比为1∶0.1～1∶10，优选为1∶1～1∶5；所述的载体材料是聚维酮、卵磷脂、泊洛沙姆的一种或几种的组合物。分别采用熔融法、熔融—熔剂法、熔剂法制备卡维地洛的固体分散物。其特征在于包括：

1.1、熔融法

载体材料与药物的投料重量比为1∶1～50∶1，载体材料可选用聚维酮、卵磷脂、泊洛沙姆188等。

取载体材料与卡维地洛混匀，加热至熔融，剧烈搅拌，置冰水浴中迅速冷却成固体，制冷冻箱中0.5～24小时，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛，即得本发明的固体分散物。

1.2、溶剂法

将卡维地洛溶于适当的溶剂中，使之溶解。再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，蒸去溶剂使药物和载体材料同时析出，干燥；或将两者混合均匀，蒸去适量溶剂，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛成固体分散体，即得本发明的固体分散物。

载体材料与药物的投料重量比为4∶1～1∶100，溶剂量为卡维地洛重量的5～200倍。载体材料可选用泊洛沙姆188、甘露醇、聚维酮、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿的一种或几种组合物。

1.3、熔融—溶剂法

载体材料与药物的投料重量比为4∶1～50∶1，载体材料可选用泊洛沙姆188、甘露醇、聚维酮等。

取卡维地洛溶于适当的溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，置冰水浴中迅速冷却成固体，制冷冻箱中0.5～24小时，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛，即得本发明的固体分散物。

2、卡维地洛包合物的制备

本发明将卡维地洛与β-环糊精及其衍生物制备成卡维地洛包合物，使卡维地洛的溶出度显著增加，再外加表面活性剂共同提高其溶出度。

3、控释制剂的制备方法

本发明的卡维地洛固体分散物、包合物，加入缓释辅料制备成控释制剂。

上述的起缓释作用的辅料为羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、羧乙基纤维素、海藻酸及其衍生物中的一种或几种的组合物。

卡维地洛控释制剂的辅料还有稀释剂、致孔剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、表面活性剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化钛等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡等；表面活性剂可以采用吐温-80、十二烷基硫酸钠等；溶剂可以采用水、乙醇、无水乙醇等。

本发明的卡维地洛固体分散物、包合物与缓释辅料的比例为1∶0.1～1∶50。

本发明的卡维地洛控释制剂的优点是：疗效持久，稳定，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低不良反应的发生。

具体实施方式：

实施例1：卡维地洛固体分散物的制备

1000片量

卡维地洛 10g

泊洛沙姆 40g

微晶纤维素 50g

制备工艺：将卡维地洛、泊洛沙姆采用熔剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。

溶出度的测定：

照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟取样10ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液4ml，置10ml容量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取对照品适量，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在240nm的波长处分别测定吸收度，计算溶出量。

实施例2：卡维地洛缓释片芯的制备

1000片量

卡维地洛 10g

泊洛沙姆 30g

乙基纤维素(45cps) 10g

微晶纤维素 50g

制备工艺：将卡维地洛、泊洛沙姆采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。卡维地洛∶乙基纤维素＝1∶1时，能有效缓释。缓释片释放度的测定：

照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时取样10ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液4ml，置10ml容量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取对照品适量，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在240nm的波长处分别测定吸收度，计算释放度。

实施例3：卡维地洛控释片的制备

1000片量

卡维地洛 10g

泊洛沙姆 30g

乙基纤维素(45cps) 20g

微晶纤维素 40g

包衣材料

丙烯酸树脂II号 40g

聚维酮 8g

蓖麻油 5g

邻苯二甲酸二酯 5g

制备工艺：将卡维地洛、泊洛沙姆采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。采用上述包衣材料进行包衣，进行包衣后效果更佳。

释放度的测定：

照溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以PH＝7.4的磷酸缓冲液250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，样品滤过，取滤液进行测定。取对照品适量，按外标法计算释放度。

Claims

1、一种卡维地洛的控释制剂，其特征在于：控释制剂组分为含有卡维地洛的缓释骨架核心和一层包裹核心的缓释衣，核心中卡维地洛与载体材料制备成固体分散物或包合物。

2、权利要求1所述固体分散物或包合物，其特征在于：卡维地洛与载体材料按组分和质量比计为1∶0.1～1∶20，优选比例为1∶1～1∶5。

3、权利要求2所述的固体分散物或包合物，其特征在于：载体材料是聚维酮、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、泊洛沙姆中的一种或几种的组合物。

4、权利要求1所述的控释制剂，其特征在于：起缓释作用的辅料包括羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、羧乙基纤维素、海藻酸及其衍生物等中的一种或几种。

5、权利要求1所述的控释制剂，其特征在于：卡维地洛固体分散物、包合物与缓释辅料按组分和质量比计为1∶0.1～1∶50。缓释包衣与片芯按组分和质量比计为1∶1～1∶100。

6、根据权利要求1至5所述之一控释制剂，该制剂可以是控释胶囊、片。

7、根据权利要求1至6所述之一控释制剂，其特征在于，卡维地洛固体分散物或包合物与缓释辅料混合后，直接压片、或采用干法制粒压片、或采用湿法制粒压片、或制成微丸，最后采用缓释辅料进行包衣。