CN1922165A

CN1922165A - 3－(4－苄氧基苯基)丙酸衍生物

Info

Publication number: CN1922165A
Application number: CN 200480042139
Authority: CN
Inventors: 安间常雄; 北村周治; 根来伸行
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-25
Filing date: 2004-12-24
Publication date: 2007-02-28

Abstract

本发明提供了式(I)代表的新化合物，其中每个符号如说明书所定义，其盐和其前体药物，这些具有较高的GPR40受体功能调节作用，可用作胰岛素促分泌剂、用于预防或治疗糖尿病等等的药剂。它们意想不到地显示较高的GPR40受体激动剂活性，并且还作为药学产品显示了较高的性能，例如稳定性等等。从而，它们可以在哺乳动物中用于预防或治疗GPR40受体相关疾病的安全及有效药剂。

Description

3-(4-苄氧基苯基)丙酸衍生物

技术领域

本发明涉及具有GPR40受体功能调节作用的新化合物，其用作预防或治疗糖尿病的药剂。

背景技术

最近几年报道，作为一种G蛋白-偶联受体(GPCR)的GPR40的配体是脂肪酸，并且胰腺β细胞中的GPR40强烈地涉及胰岛素分泌作用(Nature，2003，第422卷，第173-176页)。从而，GPR40激动剂促进胰岛素分泌，GPR40拮抗剂抑制胰岛素分泌，并且该激动剂和拮抗剂用作预防或治疗II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素耐受性、神经变性的疾病(Alzheimer′s疾病)等等的药剂(WO03/068959和WO02/057783)。

另一方面，已经报道了许多化合物用作预防或治疗糖尿病的药剂。

例如，WO02/092590公开了由下式代表的过氧物酶体增生活性化受体(peroxisome proliferator activated)(PPAR)调节剂：

其中X¹：C_1-3烷基等等；R¹、R²：H等等；R³、R⁴、R⁵：H、CH₃等等；R²⁶、R²⁷：H等等；m：0-3；X²：O等等；R⁶、R⁷：H等等；Y、Z：一个是CH，另一个是S或O；R⁸：苯基等等；R⁹：C_1-6烷基等等，

其用作预防或治疗PPAR介导疾病(例如糖尿病)的药剂。

WO02/053547公开了由下式代表的链烷酸衍生物：

其中R¹：任选被取代的5元芳香杂环基团；X：化学键、O、S，-NR⁶-(R⁶：H、任选被取代的烃基团等等)等等；Q：二价C1-20烃基团；Y：化学键、O、S，-NR⁷-(R⁷：H、任选被取代的烃基团等等)等等；A环：任选进一步具有1至3个取代基的芳香环；Z：-(CH₂)n-Z¹-(n：1-8、Z¹：O等等)等等；B环：任选进一步具有1至3个取代基的苯环等等；U：化学键等等；W：二价C_1-20烃基团；R³：-OR⁸-(R⁸：H，任选被取代的烃基团)或-NR⁹R¹⁰-(R⁹、R¹⁰：H、任选被取代的烃基团等等)等等；条件是，当B环是任选进一步具有1至3个取代基的苯环时，那么U是化学键，

其用作预防或治疗糖尿病、高血脂、葡萄糖耐量受损等等的药剂。

WO99/11255公开了由下式代表的化合物：

其中R¹：C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，卤素原子，三氟甲基等等；R²：-COOR³(R³：H、C_1-4烷基)等等；A：C_1-8亚烷基等等；G：任选被C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤素原子、三氟甲基或硝基取代的碳环等等；E¹：C_1-8亚烷基等等；E²：-O-等等；E³：单键等等；n：0、1；Cyc1环：不存在等等，

其具有PPAR受体调节作用，并且用作预防或治疗代谢异常疾病例如糖尿病、肥胖症、X综合症、血胆脂醇过多、高脂蛋白血症等等的药剂。

WO00/64876公开了由下式代表的化合物：

其中ArI环、ArII环、ArIII环：任选被取代的芳基等等；A：-O-、-S-、化学键，-NR₁₃-(R₁₃：H、烷基等等)等等；B：-O-等等；D：化学键，乙烯基；E：化学键，乙烯基；Z：R₂₁O₂C-，(R₂₁)₂NCO-(R₂₁：H、烷基等等)等等；a、b、c、e：0-4；d：0-5；f：0-6；R₁-R₁₂：H等等，

其用作PPAR配体受体结合剂、PPAR受体激动剂或PPAR受体拮抗剂，并可作为治疗糖尿病的药剂。

WO01/00603公开了由下式代表的化合物：

其中X：COOH(包括酯)等等；X¹：CH₂等等；只有当X1是CH时，虚线表示双键；X²：O等等；R¹、R²：H、Me等等；n：1、2；Y、Z：一个是N，另一个是S或O；y：0-5的整数；R³：CF₃等等，

可用于PPARδ激动剂，并用作预防或治疗PPARδ介导疾病(例如血脂质过多，动脉硬化，I型或II型糖尿病等等)的药剂。

WO97/31907公开了由下式代表的化合物：

其中A：任选被卤素等等取代的苯基等等；B：C_1-6亚烷基等等；ALK：C_1-3亚烷基；R¹：H、C_1-3烷基；Z：任选被卤素等等取代的-(C_1-3亚烷基)苯基，

其用作PPARγ激动剂，可用作预防或治疗高血糖症、I型或II型糖尿病、血脂质过多等等的药剂。

WO02/083616公开了由下式代表的化合物：

其中Ar：被1至5个相同或不同的卤素原子等等取代的苯基，等等；R¹：卤素原子等等；R²：H等等；R³、R⁴：H、卤素原子；m：1、2；n：2-7，

其具有较高的胰岛素激活作用、降血糖作用、降血清脂质的作用、抗炎作用、免疫调节作用、氧化脂质产物抑制作用和PPAR活化作用，并用作治疗糖尿病的药剂。

WO01/55085公开了由下式代表的化合物：

其中A：任选被OH等等取代的芳基；X¹、X²：H等等；Y、Z：H等等；n：0-3；m：0、1；Q：O等等；Ar：亚芳基等等；R¹-R⁴：H等等，

其用作治疗PPAR涉及疾病的药剂，并用作治疗例如II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素耐受性、高甘油三酯血症等等的药剂。

然而，对于这些已知的糖尿病治疗药物，根本没有公开其具有GPR40受体功能调节作用，并且没有报道有关具有GPR40受体功能调节作用(用作GPR40激动剂或GPR40拮抗剂)的化合物。在此情况下，已经需要开发具有GPR40受体功能调节作用的化合物。

发明内容

本发明目的在于提供具有GPR40受体功能调节作用的新化合物，其用作预防或治疗糖尿病等等的胰岛素促分泌剂或药剂。

本发明人深入地进行了各种研究，并且发现，由下式(I)代表的化合物意想不到地具有较高的GPR40受体激动剂活性，显示了较高的药学产品性能例如稳定性等等，并且可以是预防或治疗哺乳动物中的GPR40受体涉及疾病状态或疾病的安全和有效的药剂，并因此完成本发明。

相应地，本发明提供下面的发明。

(1)式(I)代表的化合物或其盐，

其中

R¹、R³、R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个是氢原子、卤素原子、任选取代的烃基或任选取代的羟基；

R²是卤素原子，硝基，任选取代的烃基团，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的巯基，任选取代的酰基或任选取代的杂环基团；

R¹⁰和R¹¹是相同或不同的，并且每个是氢原子，卤素原子或C_1-6烷氧基；

E是化学键，任选取代的C_1-4亚烷基，-W¹-O-W²-，-W¹-S-W²-或-W¹-N(R⁶)-W²-(其中W¹和W²是相同或不同的，并且每个是化学键或任选取代的C_1-3亚烷基，R⁶是氢原子，任选取代的酰基或任选取代的烃基)；

S¹环是任选进一步具有选自卤素原子、任选取代的烃基、任选取代的羟基和任选取代的氨基的取代基的苯环；

R是任选取代的羟基或任选取代的氨基；

条件是R¹和R³不同时是氢原子。

(2)上面(1)的化合物或其盐，其中R²是卤素原子，任选取代的烃基，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的巯基或任选取代的杂环基团，并且R¹⁰和R¹¹两个都是氢原子。

(3)上面(1)的化合物的前体药物或其盐。

(4)上面(1)的化合物或其盐，其中R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个是氢原子或卤素原子。

(5)上面(1)的化合物或其盐，其中E是化学键。

(6)上面(1)的化合物或其盐，其中R是羟基。

(7)上面(1)的化合物或其盐，其中R¹和R³是相同或不同的，并且每个是C_1-6烷基。

(8)上面(1)的化合物或其盐，其中R²是任选取代的羟基。

(9)上面(1)的化合物或其盐，其中R¹⁰和R¹¹两个都是氢原子。

(10)上面(1)的化合物或其盐，其中S¹环是任选进一步具有C_1-6烷氧基的苯环。

(11)3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯基-3-基]甲氧基]苯基]丙酸；

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸；

3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸；

3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸；

3-[2-氟-4-({6-异丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸；

或其盐。

(12)包括上面(1)化合物或其盐或其前体药物的GPR40受体功能调节剂。

(13)包括上面(1)化合物或其盐或其前体药物的药剂。

(14)上面(13)的药剂，其是预防或治疗糖尿病的药剂。

(15)上面(1)化合物或其盐或其前体药物在制备GPR40受体功能调节剂中的用途。

(16)上面(1)化合物或其盐或其前体药物在制备预防或治疗糖尿病药剂中的用途。

(17)在哺乳动物中调节GPR40受体功能的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的上面(1)化合物、或其盐、或其前体药物。

(18)在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的上面(1)的化合物或其盐或其前体药物。

(19)式(Ib)代表的化合物或其盐的制备方法：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如上面(1)所定义，

该方法包括使式(X)代表的化合物或其盐，

其中每个符号如以上所定义，

与式(II)代表的化合物或其盐反应，

其中R⁴、R⁵、R¹⁰和R¹¹如以上所定义，R′是任选取代的C_1-6烷氧基，得到式(Ib′)代表的化合物或其盐，

其中每个符号如以上所定义，

对该化合物或其盐进行水解反应。

(20)式(Id)代表的化合物或其盐的制备方法：

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如上面(1)中所定义，Y是-O-或-S-，且R²′是取代基，

该方法包括使式(Ie′)代表的化合物或其盐，

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如上面所定义，R′如上面(19)所定义，

与下式代表的化合物或其盐反应，

R²′-OH

其中R²′如以上所定义，

得到式(If′)代表的化合物：

其中每个符号如以上所定义，

并且对该化合物或其盐进行水解反应。

本发明的化合物具有较高的GPR40受体功能调节作用，可用作预防或治疗糖尿病等等的药剂。

本发明的最佳实施方式

除非另作说明，在本说明书中的术语“卤素原子”，可以提及氟原子、氯原子、溴原子碘原子。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的烃基团”，可以提及例如，“任选取代的C_1-6烷基”，“任选取代的C_2-6链烯基”，“任选取代的C_2-6炔基”，“任选取代的C_3-8环烷基”，“任选取代的C_6-14芳基”，“任选取代的C_7-16芳烷基”等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_1-6烷基”，可以提及例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_2-6链烯基”，可以提及例如乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_2-6炔基”，可以提及例如2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_3-8环烷基”，可以提及例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_6-14芳基”，可以提及例如苯基，1-萘基，2-萘基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基，2-蒽基等等。C_6-14芳基可以任选部分饱和，并且对于部分饱和的C_6-14芳基，可以提及例如四氢萘基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_7-16芳烷基”，可以提及例如苄基，苯乙基，二苯甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2，2-二苯基乙基，3-苯丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，2-联苯基甲基，3-联苯基甲基，4-联苯基甲基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的羟基”，可以提及例如“羟基”，“任选取代的C_1-10烷氧基”，“任选取代的杂环基氧基”，“任选取代的C_6-14芳氧基”，“任选取代的C_7-16芳烷氧基”，“三-C_1-6烷基-甲硅烷基氧基”，“任选取代的C_1-6烷基磺酰基氧基”，“任选取代的杂环基磺酰基氧基”等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_1-6烷氧基”，可以提及例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。对于本说明书中的“C_1-10烷氧基”，除以上所述的C_1-6烷氧基之外，可以提及庚氧基，辛氧基，壬基氧基，癸氧基等等。

对于本说明书中的“杂环基氧基”，可以提及被下面“杂环基团”取代的羟基。对于杂环基氧基的优选例子，可以提及四氢吡喃基氧基，噻唑基氧基，吡啶基氧基，吡唑基氧基，唑基氧基，噻吩基氧基，呋喃基氧基，四氢噻喃基氧基，1-氧代四氢噻喃基氧基(1-oxidotetrahydrothiopyranyloxy)，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_6-14芳氧基”，可以提及例如苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_7-16芳烷氧基”，可以提及例如苄氧基，苯乙基氧基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“三-C_1-16烷基-甲硅烷基氧基”，可以提及例如三甲基甲硅烷基氧基，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基等等。

对于本说明书中的“C_1-6烷基磺酰基氧基”，可以提及例如甲基磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基等等。

对于本说明书中的“杂环基磺酰基氧基”，可以提及被下面“杂环基团”取代的磺酰基氧基。对于杂环基磺酰基氧基的优选例子，可以提及噻吩基磺酰基氧基，呋喃基磺酰基氧基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的巯基”，可以提及例如，“巯基”，“任选取代的C_1-10烷硫基”，“任选取代的杂环基硫基”，“任选取代的C_6-14芳硫基”，“任选取代的C_7-16芳烷基硫基”等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_1-6烷硫基”，可以提及例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲-丁硫基，叔丁硫基等等。对于本说明书中的“C_1-10烷硫基”，除以上所述的C_1-6烷硫基之外，可以提及庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“杂环基硫基(heterocyclythio group)”，可以提及被下面“杂环基团”取代的巯基。对于杂环基硫基的优选例子，可以提及四氢吡喃基硫基，噻唑基硫基，吡啶基硫基，吡唑基硫基，唑基硫基，噻吩基硫基，呋喃基硫基，四氢噻喃基硫基，1-氧代四氢噻喃基硫基，1，1-二氧代四氢噻喃基硫基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_6-14芳硫基”，可以提及例如苯硫基，1-萘基硫基，2-萘基硫基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_7-16芳烷硫基”，可以提及例如苯甲硫基，苯乙基硫基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“杂环基团”，可以提及例如4-至14-元(单环，双环或三环的)杂环基团，除碳原子之外，其包括1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中杂原子的一或两种作为环构成原子，优选(i)5-至14-元(优选5-至10-元)芳香杂环基团，(ii)4-至10-元非芳香杂环基团等等。这些当中，优选5-或6-元芳香杂环基团。

特别地，芳香杂环基团例如噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，唑基(例如，2-唑基，4-唑基，5-唑基)，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基)，异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基)，吡嗪基，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，异唑基(例如，3-异唑基，4-异唑基，5-异唑基)，吲哚基(例如，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基)，2-苯并噻唑基，2-苯并唑基，苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基)，苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基)，苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基)等等；

非芳香杂环基团例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，唑烷基(例如，2-唑烷基)，咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基，2-咪唑啉基，4-咪唑啉基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，吗啉基(例如，2-吗啉基，3-吗啉基，4-吗啉基)，硫吗啉基(例如，2-硫吗啉基，3-硫吗啉基，4-硫吗啉基)，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基，氧代吡咯烷基，氧杂环丁烷基(例如，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基)等等，等等可以被提及。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_1-6烷基磺酰基”，可以提及例如甲磺酰基，乙磺酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_1-6烷基亚磺酰基”，可以提及例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_6-14芳基磺酰基”，可以提及例如苯磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“C_6-14芳基亚磺酰基”，可以提及例如苯基亚磺酰、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选酯化的羧基”，可以提及例如羧基，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等等)，C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，苯乙基氧基羰基等等)等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选卤代的C_1-6烷基”，可以提及上述任选被1至5个上述“卤素原子”取代的“C_1-6烷基”。例如，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，三氟甲基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选卤代的C_1-6烷氧基”，可以提及上述任选被1至5个上述“卤素原子”取代的“C_1-6烷氧基”。例如，可以提及甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_1-6烷基-氨基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”单或二-取代的氨基。例如，可以提及甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_6-14芳基-氨基”，可以提及被上述“C_1-14芳基”单或二-取代的氨基。例如，可以提及苯基氨基，二苯基氨基(diphenylamino)，1-萘基氨基，2-萘基氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_7-16芳烷基-氨基”，可以提及被上述“C_7-16芳烷基”单或二-取代的氨基。例如，可以提及苄基氨基，苯乙基氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”和上述“C_6-14芳基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-苯基氨基，N-乙基-N-苯基氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“N-C_1-6烷基-N-C_7-16芳烷基-氨基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”和上述“C_7-16芳烷基”取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-苄基氨基，N-乙基-N-苄基氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”单或二-取代的氨基甲酰基。例如，可以提及甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”和C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，异丁酰基，异戊酰基)取代的氨基。例如，可以提及N-甲基-N-乙酰氨基，N-乙基-N-乙酰氨基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基”，可以提及被上述“C_6-14芳基”单或二-取代的氨基甲酰基。例如，可以提及苯氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-5至7元杂环基-氨基甲酰基”，可以提及被5至7元杂环基团取代的氨基甲酰基。对于5至7元杂环基团，可以提及包括除碳原子之外的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的一或两种作为环构成原子的杂环基团。对于“单或二-5至7-元杂环基-氨基甲酰基”的优选例子，可以提及2-吡啶基氨基甲酰基，3-吡啶基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，2-噻吩基氨基甲酰基，3-噻吩基氨基甲酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基”，可以使用被上述“C_1-6烷基”单或二-取代的氨磺酰基，例如可以提及甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基”，可以使用被上述“C_6-14芳基”单或二-取代的氨磺酰基，例如可以提及苯氨基磺酰，二苯基氨磺酰基，1-萘基氨磺酰基，2-萘基氨磺酰基等等。

对于本说明书中的“单或二-C_1-6烷基-膦酰基”，可以提及被上述“C_1-6烷基”单或二-取代的膦酰基。例如，可以提及二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的C_1-6烷基”、“任选取代的C_2-6链烯基”、“任选取代的C_2-6炔基”、“任选取代的C_1-10烷氧基(包括任选取代的C_1-6烷氧基)”、“任选取代的C_1-6烷基磺酰基氧基”和“任选取代的C_1-10烷硫基(包括任选取代的C_1-6烷硫基)”，例如。

“C_1-6烷基”、“C_2-6链烯基”、“C_2-6炔基”、“C_1-10烷氧基(包括C_1-6烷氧基)”、“C_1-6烷基磺酰基氧基”和“C_1-10烷硫基(包括C_1-6烷硫基)”，每个在其可取代的位置任选地具有1至5个选自下列的取代基：

(1)卤素原子；

(2)羟基；

(3)氨基；

(4)硝基；

(5)氰基；

(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团(优选呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基，氧杂环丁烷基)：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基基团，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基基团，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基基团，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基(thiocarbamoyl)，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(7)单或二-C_1-6烷基-氨基；

(8)单或二-C_6-14芳基-氨基；

(9)单或二-C_7-16芳烷基-氨基；

(10)N-C_1-6烷基-N-C_6-4芳基-氨基；

(11)N-C_1-6烷基-N-C_7-16芳烷基-氨基；

(12)C_3-8环烷基；

(13)任选卤代的C_1-6烷氧基；

(14)C_1-6烷硫基；

(15)C_1-6烷基亚磺酰基；

(16)C_1-6烷基磺酰基

(17)任选酯化的羧基；

(18)氨基甲酰基；

(19)硫代氨甲酰基；

(20)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基；

(21)单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(22)单或二-5-至7-元杂环基-氨基甲酰基；

(23)任选被羧基取代的C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙酰基氨基)；

(24)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_6-14芳氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基基团，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基基团，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基基团，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(25)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_6-14芳基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基基团，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(26)任选被1至3个选自下列取代基取代的杂环基氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基基团，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(27)氨磺酰基；

(28)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(29)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(30)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_7-16芳烷氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基基团，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(31)N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基；

(32)单或二-C_1-6烷基-膦酰基；等等，

可被提及。

对于本说明书中的“任选取代的C_3-8环烷基”、“任选取代的C_6-14芳基”、“任选取代的C_7-16芳烷基”、“任选取代的杂环基团”、“任选取代的杂环基氧基”、“任选取代的C_6-14芳氧基”、“任选取代的C_7-16芳烷氧基”、“任选取代的杂环基磺酰基氧基”、“任选取代的杂环基硫基”、“任选取代的C_6-14芳硫基”和“任选取代的C_7-16芳烷基硫基”，例如“C_3-8环烷基”、“C_6-14芳基”、“C_7-16芳烷基”、“杂环基团”、“杂环基氧基”、“C_6-14芳氧基”、“C_7-16芳烷氧基”、“杂环基磺酰基氧基”、“杂环基硫基”、“C_6-14芳硫基”和“C_7-16芳烷基硫基”，每个在其可取代的位置任选具有1至5个选自下列的取代基：

(1)卤素原子；

(2)羟基；

(3)氨基；

(4)硝基；

(5)氰基；

(6)任选取代的C_1-6烷基；

(7)任选取代的C_2-6链烯基；

(8)任选取代的C_2-6炔基；

(9)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_6-14芳基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(10)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_6-14芳氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(11)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_7-16芳烷氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的杂环基团(优选呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基，氧杂环丁烷基)：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(13)单或二-C_1-6烷基-氨基；

(14)单或二-C_6-14芳基-氨基；

(15)单或二-C_7-16芳烷基-氨基；

(16)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-氨基；

(17)N-C_1-6烷基-N-C_7-16芳烷基-氨基；

(18)C_3-8环烷基；

(19)任选取代的C_1-6烷氧基；

(20)C_1-6烷硫基；

(21)C_1-6烷基亚磺酰基；

(22)C_1-6烷基磺酰基

(23)任选酯化的羧基；

(24)氨基甲酰基；

(25)硫代氨甲酰基；

(26)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基；

(27)单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基；

(28)单或二-5-至7-元杂环基-氨基甲酰基；

(29)氨磺酰基；

(30)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(31)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(32)N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基；

(33)任选被1至3个选自下列取代基取代的杂环基氧基：卤素原子，羟基，氨基，硝基，氰基，任选卤代的C_1-6烷基，单或二-C_1-6烷基-氨基，C_6-14芳基，单或二-C_6-14芳基-氨基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，任选酯化的羧基，氨基甲酰基，硫代氨甲酰基，单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，氨磺酰基，单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基和单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；

(34)单或二-C_1-6烷基-膦酰基；等等可以被提及。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的氨基”，可以提及任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：

(1)任选取代的C_1-6烷基；

(2)任选取代的C_2-6链烯基；

(3)任选取代的C_2-6炔基；

(4)任选取代的C_3-8环烷基；

(5)任选取代的C_6-14芳基；

(6)任选取代的C_1-6烷氧基；

(7)任选取代的酰基；

(8)任选取代的杂环基团(优选呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基)；

(9)氨磺酰基；

(10)单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基；

(11)单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基；等等可被提及。

当“任选取代的氨基”是被2个取代基取代的氨基时，这些取代基可以形成与邻近的氮原子一起形成含氮杂环。对于“含氮杂环”，可以提及的是，例如，包括除碳原子之外的至少一个氮原子和任选进一步包括1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的5至7元含氮杂环。对于含氮杂环的优选例子，可以提及吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉，四氢噻唑，唑烷等等。

除非另作说明，对于本说明书中的“任选取代的酰基”，可以提及下式代表的基团：-COR⁸，-CO-OR⁸，-SO₂R⁸，-SOR⁸，-PO(OR⁸)(OR⁹)，-CO-NR^8aR^9a和-CS-NR^8aR^9a，其中R⁸和R⁹是相同或不同的，并且每个是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，R^8a和R^9a是相同或不同的，并且每个是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或R^8a和R^9a可以与邻近的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环等等。

对于其中R^8a和R^9a与邻近氮原子一起形成“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”，可以提及的是，例如包括除碳原子之外的至少一个氮原子和任选进一步包括1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的5至7元含氮杂环。对于“含氮杂环”的优选例子，可以提及吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉，四氢噻唑，唑烷等等。

该含氮杂环在其可取代的位置任选具有1至2个取代基。对于这些取代基，可以提及羟基、任选卤代的C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基等等。

对于“任选取代的酰基”的优选例子，可以提及甲酰基，羧基，氨基甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，异丁酰基，异戊酰基)，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基)，C_3-8环烷基-羰基(例如，环戊基羰基，环己基羰基)，C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰，2-萘酰)，C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰，2-苯基丙酰基)，C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基，萘氧基羰基)，C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，苯乙基氧基羰基)，单或二-C_1-6烷基氨基甲酰基，单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基，C_3-8环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)，C_7-16芳烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基)，C_1-6烷基磺酰基，C_6-14芳基磺酰基，含氮杂环基-羰基(例如，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基)，C_1-6烷基亚磺酰基，C_6-14芳基亚磺酰基，硫代氨甲酰基团，单或二-C_1-6烷基-膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基)等等。

本说明书中的“任选取代的C_1-4亚烷基”的“C_1-4亚烷基”是直链或支链的，并且可以提及例如，亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基，亚丙基，1-乙基亚乙基，1-甲基亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基等等。C_1-4亚烷基在其可取代的位置上任选具有1至3个取代基。对于这些取代基，例如，可以提及卤素原子，羟基，氨基，单或二-C_1-6烷基-氨基，单或二-C_6-14芳基-氨基，单或二-C_7-16芳烷基-氨基，硝基，氰基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基等等。

对于本说明书中“任选取代的C_1-3亚烷基”的“C_1-3亚烷基”，可以提及上述具有1至3个碳原子的“C_1-4亚烷基”。C_1-3亚烷基在其可取代的位置任选具有1至3个取代基。对于这些取代基，可以提及上述作为C_1-4亚烷基的取代基的例子。

下面说明由本发明的式(I)代表的化合物(在下文有时缩写为化合物(I))和其盐。

式(I)中的R²是卤素原子，硝基，任选取代的烃基，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的巯基，任选取代的酰基或任选取代的杂环基团，优选卤素原子，任选取代的烃基，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的巯基或任选取代的杂环基团，更优选任选取代的烃基或任选取代的羟基。这些当中，优选任选取代的羟基。对于任选取代的羟基的优选的具体例子，可以提及：

(1)羟基，

(2)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_1-10烷氧基：

(a)4至7元杂环基团，除碳原子之外，其包括1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种作为环构成原子(优选吡啶基，噻唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基，氧杂环丁烷基)，任选被1至3个选自任选卤代的C_1-6烷基、羟基和C_1-6烷氧基-羰基的取代基取代，

(b)C_3-8环烷基，

(c)羟基，

(d)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(e)氨基，

(f)单或二-C_1-6烷基-氨基，

(g)N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基，

(h)C_7-16芳烷氧基，

(i)C_1-6烷硫基，

(j)C_1-6烷基亚磺酰基，

(k)C_1-6烷基磺酰基，和

(l)单或二-C_1-6烷基-膦酰基，

(3)任选被任选卤代的C_1-6烷基取代的杂环基氧基(优选四氢吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氢噻喃基氧基，1-氧代四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基)，

(4)C_7-16芳烷氧基，

(5)任选被1至3个C_1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，

(6)C_1-6烷基磺酰基氧基，和

(7)杂环基磺酰基氧基(优选噻吩基磺酰基氧基，呋喃基磺酰基氧基)。

式(I)中的R¹和R³是相同(除了当R¹和R³两个都是氢原子的时候)或不同的，并且每个是氢原子，卤素原子，任选取代的烃基团或任选取代的羟基，优选氢原子，卤素原子或C_1-6烷基，更优选卤素原子或C_1-6烷基。这些当中，优选C_1-6烷基(优选甲基)。

式(I)中的R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个是氢原子，卤素原子，任选取代的烃基团或任选取代的羟基，优选氢原子或卤素原子(优选氟原子)。

式(I)中的R¹⁰和R¹¹是相同或不同的，并且每个是氢原子，卤素原子或C_1-6烷氧基，优选两个都是氢原子。

式(I)中的E是化学键，任选取代的C_1-4亚烷基，-W¹-O-W²，-W¹-S-W²-或-W¹-N(R⁶)-W²-(W¹和W²是相同或不同的，并且每个是化学键或任选取代的C_1-3亚烷基，R⁶是氢原子，任选取代的酰基或任选取代的烃基团)，优选化学键。

式(I)中的S¹环是任选进一步具有选自卤素原子、任选取代的烃基团、任选取代的羟基和任选取代的氨基的取代基的苯环，优选苯环任选进一步具有C_1-6烷氧基。取代基的数目是例如1或2。

式(I)中的R是任选取代的羟基或任选取代的氨基，优选任选取代的羟基，更优选羟基或C_1-6烷氧基。这些当中，优选羟基。

对于“化合物(I)的优选例子”，可以提及下列化合物。

[化合物A]

一种化合物，其中

R²是

(1)卤素原子，

(2)任选被C_6-14芳氧基取代的C_1-6烷基，其中C_6-14芳氧基任选被卤素原子取代，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_1-10烷氧基：

(a)5至7元杂环基团，除碳原子之外，其包括1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的一或两种作为环构成原子(优选吡啶基，噻唑基)，任选被任选卤代的C_1-6烷基取代，

(b)C_3-8环烷基，

(c)羟基，

(d)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(e)氨基，和

(f)单或二-C_1-6烷基-氨基，

(5)杂环基氧基(优选四氢吡喃基氧基)，或

(6)C_7-16芳烷氧基；

R¹和R³是相同(除了当R¹和R³两个都是氢原子的时候)或不同的，并且每个是氢原子、卤素原子或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个是氢原子或卤素原子；

R¹⁰和R¹¹两个都是氢原子；

E是键；

S¹环是任选进一步具有C_1-6烷氧基的苯环；和

R是羟基或C_1-6烷氧基(优选羟基)。

[化合物B]

一种化合物，其中

R²是

(1)卤素原子，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_1-10烷氧基：

(a)5至7元杂环基团，除碳原子之外，其包括1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种作为环构成原子(优选吡啶基，噻唑基，吡咯烷基，氧代吡咯烷基，四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)，任选被1至3个选自任选卤代的C_1-6烷基、羟基和C_1-6烷氧基-羰基的取代基取代，

(b)C_3-8环烷基，

(c)羟基，

(d)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(e)氨基

(f)单或二-C_1-6烷基-氨基，

(g)N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基，

(h)C_7-16芳烷氧基，

(i)C_1-6烷硫基，和

(j)C_1-6烷基磺酰基，

(5)任选被任选卤代的C_1-6烷基取代的杂环基氧基(优选四氢吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基)，

(6)C_7-16芳烷氧基，

(7)任选被1至3个C_1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，

(8)C_1-6烷基磺酰基氧基，或

(9)杂环基磺酰基氧基(优选噻吩基磺酰基氧基，呋喃基磺酰基氧基)；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E、S¹环和R如上述[化合物A]中所定义。

[化合物C]

一种化合物，其中

R²是

(1)卤素原子，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个选自下列取代基取代的C_1-10烷氧基：

(b)C_3-8环烷基，

(c)羟基，

(d)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(e)氨基

(f)单或二-C_1-6烷基-氨基，

(g)N-C_1-6烷基-N-C_1-6烷基-羰基-氨基，

(h)C_7-16芳烷氧基，

(i)C_1-6烷硫基，

(j)C_1-6烷基亚磺酰基，

(k)C_1-6烷基磺酰基，和

(l)单或二-C_1-6烷基-膦酰基，

(5)任选被任选卤代的C_1-6烷基取代的杂环基氧基(优选四氢吡喃基氧基，吡啶基氧基，四氢噻喃基氧基，1-氧代四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基)，

(6)C_7-16芳烷氧基，

(7)任选被1至3个C_1-6烷基取代的甲硅烷基氧基，

(8)C_1-6烷基磺酰基氧基，或

R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E、S¹环和R如上述[化合物A]中所定义。在本化合物中，R¹和R³优选是相同或不同的，并且每个是C_1-6烷基。

[化合物D]

3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯基-3-基]甲氧基]苯基]丙酸(实施例39)；

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸(实施例75)；

3-[4-({4′-[2-(乙基磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例86)；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例90)；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例97)；

3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(实施例100)；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例102)；

3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例114)；

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例116)；

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸(实施例118)；

3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸(实施例121)；

3-[2-氟-4-({6-异丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(实施例125)；

或其盐(优选盐酸盐等等)。

对于本发明中使用的化合物的盐，例如金属盐、铵盐、与有机碱成的盐、与无机酸成的盐、与有机酸成的盐、与碱性或酸性氨基酸成的盐等等。金属盐的优选例子包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。与有机碱成的盐的优选例子包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺成的盐等等。与无机酸成的盐的优选例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的盐。与有机酸成的盐的优选例子包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等成的盐。与碱性氨基酸成的盐的优选例子包括与精氨酸、细胞溶素(lysin)、鸟氨酸等等成的盐。与酸性氨基酸成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等成的盐。

这些当中，优选药理学可接受的盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，优选金属盐例如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等等)、碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，钡盐等等)等等、铵盐等等，当化合物具有碱性官能团时，优选与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的盐；或与有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等成的盐。

化合物(I)和其盐的前体药物，是在机体内的生理条件下，由于通过酶、胃酸等等的反应能够转变成化合物(I)的化合物；也就是说，能够通过酶致氧化、还原、水解等等转变成化合物(I)的化合物，和能够通过胃酸等等水解等等转变成化合物(I)的化合物。

化合物(I)的前体药物的例子包括下列化合物：其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化(例如，其中化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙烯酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等等)；化合物其中化合物(I)的羟基被酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化(例如，化合物其中化合物(I)的羟基被乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化等等)；化合物其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化(例如，化合物其中化合物(I)的羧基被C_1-6烷基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化，甲基酰胺化等等)等等。这些化合物中，优选其中化合物(I)的羧基被C_1-6烷基例如甲基、乙基、叔丁基等等酯化的化合物。这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I)制备。

化合物(I)的前体药物可以是在如Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)中所述的生理条件下转变成化合物(I)的化合物。

在下文说明本发明的化合物(I)或其盐的制备方法。

下列反应路线的示意图中的化合物的每个符号如以上所定义，除非特别描述。在反应路线中描述的每个化合物可以形成盐，只要它不抑制反应，并且对于这种盐，可以提及与化合物(I)的盐相似的那些盐。

化合物(I)可以例如按照下列反应路线1-4所表示的方法制备。

其中E是E¹(E¹是化学键，任选取代的C_1-4亚烷基，-W¹-N(R⁶)-(W¹和R⁶如以上所定义)或-O-)(由式(Ia′)和(Ia)代表的化合物)(分别缩写为化合物(Ia′)和化合物(Ia)))的化合物(I)，可以例如按照下列反应路线1表示的方法或其类似的方法制备。

反应路线1

其中R′是任选取代的C_1-6烷氧基，L是离去基团或羟基，L′是离去基团，M是金属(例如，钾，钠，锂，镁，铜，汞，锌，铊，硼，锡等等，其可以形成为络合物)，G¹是化学键或任选取代的C_1-4亚烷基(与E的任选取代的C_1-4亚烷基相同)，另一个符号如以上所定义。

对于“离去基团”L和L′，可以提及例如卤素原子(例如氟，氯，溴，碘)，任选卤代的C_1-6烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基，乙基磺酰基氧基，三氯甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基)，任选具有取代基的C_6-10芳基磺酰基氧基(例如，任选具有1至3个选自C_1-6烷基(例如甲基，乙基)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)和硝基等等取代基的C_6-10芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基，萘基磺酰基氧基)；对于具体例子，苯基磺酰基氧基，间硝基苯基磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基等等)等等。

由式(II)、(III)、(V-1)、(V-2)和(V-3)代表的化合物(分别缩写为化合物(II)、(III)、(V-1)、(V-2)和(V-3))是可商业购买的，并且也可以按照本身已知的方法或其类似的方法制备。

由式(IV)代表的化合物(缩写为化合物(IV))可以通过化合物(II)与化合物(III)反应来制备。

(i)当L是羟基时，化合物(IV)可以通过化合物(II)与化合物(III)进行Mitsunobu反应(Synthesis，1981，1-27页)来制备。在该反应中，化合物(II)和化合物(III)是在偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶等等和膦例如三苯基膦、三丁基膦等等的存在下反应的。

该反应优选使用对于反应是惰性的溶剂来进行。同时不特别限定溶剂，只要反应进行即可，例如，溶剂例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯基醚，四氢呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烃(例如，苯，甲苯等等)；饱和烃类(例如，环己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等等)；卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酮(例如，丙酮，乙基甲基酮等等)；亚砜(例如，二甲亚砜等等)，等等，或其混合溶剂等等是优选的。

反应时间通常约5分钟至约48小时，优选约10分钟至约24小时。反应温度通常约-20℃至约200℃，优选约0至约100℃。

相对于1摩尔的化合物(II)，化合物(III)的使用量是大约1至约5摩尔，优选约1至约2摩尔。

相对于1摩尔的化合物(II)，“偶氮二羧酸酯”和“膦”的使用量分别约1至约5摩尔，优选约1至约2摩尔。

(ii)当L是离去基团时，化合物(IV)可以在碱的存在下、通过化合物(II)与化合物(III)反应来制备。

对于碱，例如，可以提及碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等等；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡等等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠等等；乙盐酸例如乙酸钠，乙酸铵等等；芳香族胺例如吡啶，二甲基吡啶等等；叔胺例如三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，乙基二异丙基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等；碱金属氢化物例如氢化钠，氢化钾等等；氨基化金属(metal amides)例如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)等等；具有1至6碳原子的碱金属醇盐例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

该反应优选使用对于反应是惰性的溶剂来进行。同时不特别限定溶剂，只要反应进行即可，例如，溶剂例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯基氧，四氢呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烃(例如，苯，甲苯等等)；饱和烃类(例如，环己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，磷酰六甲基三胺等等)；卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等等)；亚砜(例如，二甲亚砜等等)；水等等，或其混合溶剂等等是优选的。

相对于1摩尔的化合物(II)，化合物(III)的使用量是大约0.8至10摩尔，优选约0.9至2摩尔。相对于1摩尔的化合物(II)，碱的使用量通常大约1到10摩尔，优选1到3摩尔。

反应时间通常约10分钟至约12小时，优选约20分钟至约6小时。反应温度通常约-50℃至约150℃，优选约-20至约100℃。

化合物(Ia′)可以通过化合物(IV)与化合物(V-1)或化合物(V-2)或化合物(V-3)(除非另作说明，这些一起称为化合物(V))反应来制备。

化合物(IV)与化合物(V)的反应通常在碱的存在下进行。对于碱，可以提及碱金属氢化物(例如，氢化钠，氢化钾等等)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等)；碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化镁，氢氧化钙等等)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠，碳酸钾等等)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等)；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠等等)；有机碱(例如，三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等)；有机锂(例如，甲基锂，正丁基锂，仲-丁基锂，叔丁基锂等等)；氨基锂(例如，二异丙基氨基锂等等)，等等。

化合物(IV)与化合物(V)的反应优选使用对于该反应是惰性的溶剂进行。同时不特别限定溶剂，只要反应进行即可，溶剂例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等等)；醚(例如，1，4-二烷，四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，乙二醇-二甲醚等等)；酯(例如，甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等等)；卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等)；烃(例如，正己烷，苯，甲苯，二甲苯等等)；酰胺(例如，甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；亚砜(例如，二甲亚砜等等)；环丁砜；磷酰六甲基三胺；水等等，其混合溶剂等等是优选的。

化合物(IV)与化合物(V)的反应通常利用金属催化剂来促进。对于金属催化剂，可使用具有各种配体的金属络合物，可以提及例如，钯化合物[例如，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)，氯化二(三苯基膦)钯(II)，二氯双(三乙基膦)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘，乙酸钯(II)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物，等等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(0)，二(三乙膦)镍(II)氯化物，二(三苯基膦)镍(II)氯化物等等]，铑化合物[例如，三(三苯基膦)铑(III)氯化物等等]，钴化合物，铜化合物[例如，氧化铜，氯化铜(II)等等]，铂化合物等等。这些当中，优选钯化合物、镍化合物和铜化合物。相对于1摩尔的化合物(IV)，金属催化剂的使用量大约为0.000001至5摩尔，优选0.0001到1摩尔。当用于该反应的金属催化剂对氧不稳定时，优选反应在惰性气体(例如氩气或氮气)氛围下进行。

相对于1摩尔的化合物(IV)，化合物(V)的使用量是大约0.8至10摩尔，优选约0.9至2摩尔。相对于1摩尔的化合物(IV)，碱的使用量是约1至约20摩尔，优选约1至5摩尔。

反应温度大约为-10℃至约250℃，优选约0℃至约150℃。

尽管反应时间根据化合物(IV)、化合物(V)、金属催化剂、碱和溶剂的种类、反应温度等等来变化，其通常约为约1分钟至约200小时，优选约5分钟至约100小时。

化合物(Ia)可以通过对化合物(Ia′)进行水解反应来制备。按照常规方法、使用酸或碱进行水解反应。

对于酸，可以提及例如无机酸(例如盐酸，硫酸等等)；路易斯酸(Lewis酸)(例如三氯化硼，三溴化硼等等)；有机酸(例如三氟乙酸，对甲苯磺酸等等)，等等。路易斯酸可与硫醇或硫醚同时使用。

对于碱，可以提及例如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等等)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠，碳酸钾等等)；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等)；有机碱(例如，三乙胺，咪唑，甲脒等等)，等等。相对于1摩尔的化合物(Ia′)，酸和碱的使用量通常大约为0.5到10摩尔，优选约0.5到6摩尔。

在没有溶剂的条件下进行水解反应，或使用对于反应是惰性的溶剂。同时不特别限定溶剂，只要反应进行即可，例如，溶剂例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇等等)；芳香族烃(例如，苯，甲苯等等)；饱和烃类(例如，环己烷，己烷等等)；有机酸(例如，甲酸，乙酸等等)；醚(例如，四氢呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等)；卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等)；腈(例如，乙腈，丙腈等等)；酮(例如，丙酮，乙基甲基酮等等)；亚砜(例如，二甲亚砜等等)；水等等，或其混合溶剂等等是优选的。

反应时间通常为10分钟至60小时，优选10分钟至12小时。反应温度通常为-10至200℃，优选0至120℃。

其中R是任选取代的C_1-6烷氧基或羟基的化合物(I)(由式(Ib′)或(Ib)代表的化合物(分别缩写为化合物(Ib ′)或化合物(Ib)))，可以例如按照下列反应路线表示的方法或其类似的方法制备。

反应路线2

其中R⁷是任选取代的C_1-4烷氧基-羰基或甲酰基，其他符号如以上所定义。对于R⁷的“任选取代的C_1-4烷氧基-羰基”，可以提及任选具有1至3个取代基例如苯基、卤素原子、C_1-6烷氧基等等的C_1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，苄氧羰基，2-(乙氧基)乙氧羰基)等等。

式(X)代表的化合物(缩写为化合物(X))可以通过对式(IX)代表的化合物(缩写为化合物(IX))进行还原反应来制备。

按照常规方法、使用还原剂进行还原反应。对于还原剂，可以提及例如金属氢化物(例如，氢化铝，二异丁基氢化铝，三丁基氢化锡等等)；金属氢化物络合物(例如，氢化铝锂，硼氢化钠等等)；甲硼烷络合物(例如，甲硼烷四氢呋喃络合物，甲硼烷二甲硫醚络合物等等)；烷基硼(例如，thexylborane，disiamylborane等等)；二硼烷；金属(例如，锌，铝，锡，铁等等)；碱金属(例如，钠，锂等等)/液氨(Birch还原)等等。按照还原剂的种类恰当地确定还原剂的使用量。例如，相对于1摩尔的化合物(IX)，金属氢化物或金属氢化物络合物的使用量大约为0.25至约10摩尔，优选约0.5至约5摩尔，相对于1摩尔的化合物(IX)，硼烷络合物、烷基硼烷或二硼烷的使用量大约为1至约10摩尔，优选约1至约5摩尔，相对于1当量的化合物(IX)，金属(包括用于Birch还原的碱金属)的使用量为约1至约20当量，优选约1至约5当量。

该还原反应优选使用对于反应是惰性的溶剂来进行。同时不特别限定溶剂，只要反应进行即可，例如，溶剂例如醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇等等)；醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯基氧，四氢呋喃，1，4-二烷，1，2-二甲氧基乙烷等等)；芳香族烃(例如，苯，甲苯等等)；饱和烃类(例如，环己烷，己烷等等)；酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，磷酰六甲基三胺等等)；有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等)，等等，其混合溶剂等等是优选的。

尽管反应时间根据还原剂的种类和数量、或催化剂的活性和数量来变化，其通常约为约1小时至约100小时，优选约1小时至约50小时。反应温度通常约-20至约120℃，优选约0至约80℃。

化合物(Ib′)可以按照与反应路线1中的化合物(II)与化合物(III)的Mitsunobu反应相似的方法，通过化合物(II)和化合物(X)反应来制备。

化合物(Ib)可以按照与反应路线1中的化合物(Ia′)的水解反应相似的方法、由化合物(Ib′)来制备。

其中E是E²(E²是G¹(G¹如以上所定义)，-N(R⁶)-W²-(R⁶和W²如以上所定义)或-O-)的化合物(IX)，(缩写为化合物(IX′))，可以例如按照下列反应路线2′表示的方法或其类似的方法来制备。

由式(VII)、(VIII-1)、(VIII-2)和(VIII-3)代表的化合物(分别缩写为化合物(VII)，化合物(VIII-1)，化合物(VIII-2)和化合物(VIII-3))是商业上容易获得的，并且也可以按照本身已知的方法或其类似的方法制备。

反应路线2′

化合物(IX′)可以按照与反应路线1中的化合物(IV)与化合物(V)反应相似的方法，通过化合物(VII)与化合物(VIII-1)、化合物(VIII-2)或化合物(VIII-3)(除非另作说明，这些一起称为化合物(VIII))反应来制备。

其中E是E³(E³是-W¹-O-W²-，-W¹-S-W²-或-W¹-N(R⁶)-W²-(W¹，W²和R⁶如以上所定义))的化合物(I)(由式(Ic′)和(Ic)代表的化合物(分别缩写为化合物(Ic′)和化合物(Ic))，可以例如按照下列反应路线3表示的方法或其类似的方法制备。

反应路线3

其中PG是保护基，X是-O-，-S-或-N(R⁶)-(R⁶如以上所定义)，其它符号如以上所定义。

对于保护基PG，可使用后面提及的羟基保护基、氨基保护基和巯基保护基。

式(XI)、(XIV-1)和(XIV-2)代表的化合物(分别缩写为化合物(XI)，化合物(XIV-1)和化合物(XIV-2))是商业上容易获得的，并且也可以按照本身已知的方法或其类似的方法制备。

式(XII)代表的化合物(缩写为化合物(XII))可以按照与反应路线1中的化合物(II)与化合物(III)反应相似的方法、通过化合物(II)与化合物(XI)反应来制备。

式(XIII)代表的化合物(缩写为化合物(XIII))可以按照本身已知的脱保护反应或其类似的方法、通过将化合物(XII)去保护来制备。

其中E³是-W¹-O-W²-、-W¹-S-W²-或-W¹-N(R⁶)-W²-的化合物(Ic′)，W²和R⁶如以上所定义，W¹是任选取代的C_1-3亚烷基，可以按照与反应路线1中的其中L是离去基团的化合物(II)与化合物(III)反应相似的方法，通过化合物(XIII)与化合物(XIV-1)反应来制备。

其中E³是-W¹-O-W²-或-W¹-S-W²-、并且W¹和W²中的至少一个是化学键的化合物(Ic′)，也可以按照与反应路线1中的化合物(II)与化合物(III)的Mitsunobu反应相似的反应，通过其中X是-O-或-S-的化合物(XIII)与化合物(XIV-2)反应来制备。

化合物(Ic)可以按照与反应路线1中的化合物(Ia′)的水解反应相似的方法，由化合物(Ic′)来制备。

其中R²是取代的羟基、取代的氨基或取代的巯基的化合物(I)，即其中R²是R²′-Y-[Y是-O-，-S-或-N(R^A)-(R^A是氢原子或被氨基占据的取代基(具体地说，被R²的“任选取代的氨基”中的氨基占据的取代基)、且R²′是取代基(具体地说，当Y是-O-时，其是被R²的“任选取代的羟基”中的羟基占据的取代基，当Y是-S-时，其是被R²的“任选取代的巯基”中的巯基占据的取代基，当Y是-N(R^A)-时其是被R²的“任选取代的氨基”中的氨基占据的取代基)]的化合物(I)(由式(If′)和(Id)代表的化合物(分别缩写为化合物(If′)和化合物(Id))，可以例如按照下列反应路线4表示的方法或其类似的方法制备。

反应路线4

其中每个符号如以上所定义。

式(Id′)代表的化合物(缩写为化合物(Id′))可以按照与上述化合物(Ia′)、化合物(Ib′)或化合物(Ic′)相似的方法制备。

式(Ie′)代表的化合物(缩写为化合物(Ie′))可以通过将化合物(Id′)进行本身已知的脱保护反应来制备。

化合物(If′)可以按照与反应路线1中的其中L是离去基团的化合物(II)和化合物(III)反应相似的方法、通过化合物(Ie′)与式R²′-L′代表的化合物反应来制备。

其中Y是-O-或-S-的化合物(If′)，可以按照与反应路线1中的化合物(II)与化合物(III)的Mitsunobu反应相似的方法、通过其中Y是-O-或-S-的化合物(Ie′)与式R²′-OH代表的化合物反应来制备。

化合物(Id)可以按照与反应路线1中的化合物(Ia′)的水解反应相似的方法、由化合物(If′)来制备。

在每个上述反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基或巯基作为取代基时，通常在肽化学等等中使用的保护基可以引入这些基团中。反应之后根据需要除去保护基，可以获得标题化合物。

对于氨基-保护基，可以提及例如甲酰基；C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基等等)，苯基羰基，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等等)，烯丙氧基羰基(Alloc)，苯氧基羰基，芴基甲氧羰基(Fmoc)，C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)，C_7-10芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基(Z)等等)，C_7-10芳烷基(例如苄基等等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基，二硫杂琥珀酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基基团，每个任选地具有取代基。对于取代基，可使用苯基，卤素原子，C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，任选被卤素原子取代的C_1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基等等)，硝基等等。取代基的数目大约为1至3个。

对于羧基-保护基，可以提及例如C_1-6烷基，烯丙基，苄基，苯基，三苯甲基或三烷基甲硅烷基等等，每个任选地具有取代基。对于取代基，可使用卤素原子，甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，任选被卤素原子取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基等等)，硝基等等。取代基的数目大约为1至3个。

对于羟基-保护基，可以提及例如C_1-6烷基，C_7-20芳烷基(例如，苄基，三苯甲基等等)，甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基等等)，苯甲酰基，C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)，2-四氢吡喃基，四氢呋喃基或三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二异丙基乙基甲硅烷基等等)等等，每个任选地具有取代基。对于取代基，可使用卤素原子，C_1-6烷基，苯基，C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)，C_1-6烷氧基，硝基等等。取代基的数目大约为1至4个。

对于巯基保护基，可以提及例如C_1-6烷基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基等等)，C_7-20芳烷基(例如，苄基，三苯甲基等等)等等，每个任选地具有取代基。对于取代基，可使用卤素原子，C_1-6烷基，苯基，C_7-10芳烷基(例如，苄基等等)，C_1-6烷氧基，硝基等等。取代基的数目大约为1至4个。

对于除去保护基，使用本身已知的方法或与其类似的方法。例如，可使用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等等来处理。

可以将这种方式获得的化合物(I)、其它反应中间体和其原料化合物通过本身已知的方法，例如提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高压液相色谱(制备HPLC)、中压制备液相色谱(中压制备LC)等等，从反应混合物中分离或纯化出来。

可以按照本身已知的方法制备化合物(I)的盐。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来制备盐，或当化合物(I)是酸性化合物时，通过加入有机碱或无机碱来制备盐。

当化合物(I)具有旋光异构体时，这些相应的旋光异构体和其混合物自然地包含在本发明范围内，并且可以按照需要，将这些异构体进行旋光拆分或按照本身已知的方法分别制备。

当化合物(I)以结构异构体(立体异构体)、非对映体、构象异构体等等形式存在时，可以按照要求通过上述分离和提纯法进行各个分离。此外，当化合物(I)是消旋体形式时，可以通过任何常规的旋光拆分将它们分离为S-和R-形式。

当化合物(I)包括立体异构体时，单独异构体和各个异构体的混合物两者都包括在本发明范围内。

另外，化合物(I)可以是水合物或非水合物。

化合物(I)可以用同位素(例如³H，¹⁴C，³⁵S等等)等等来标记。

化合物(I)、其盐和其前体药物(在下文有时缩写为本发明的化合物)显示了GPR40受体功能调节作用(GPR40受体激动剂活性和GPR40受体拮抗剂活性)，尤其是GPR40受体激动剂活性，显示了低毒和较少的副作用(例如急性毒性，慢性毒性，基因毒性，发育毒性，心脏毒性，药物相互作用，cancinogenicity)。因此，它们用作安全的GPR40受体功能调节剂，优选GPR40激动剂。

包括本发明化合物的药剂在哺乳动物(例如小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴子，人类等等)中显示了较高的GPR40受体功能调节作用，并用作GPR40受体涉及的生理机能调节剂，或作为预防或治疗GPR40受体涉及的疾病状态或疾病的药剂。

具体地说，包括本发明化合物的药剂用作胰岛素分泌调节剂(优选胰岛素促分泌剂)、降血糖药物和胰腺β细胞保护剂。

而且，包括本发明化合物的药剂用作预防或治疗下列疾病的药剂，例如：糖尿病，葡萄糖耐量受损，酮症，酸中毒，糖尿病性神经病变，糖尿病性的肾病，糖尿病性视网膜病，黄斑水肿，高脂血症，生殖病症，皮肤病，关节病，骨质减少，动脉硬化，血栓形成的疾病，消化不良，记忆和学习障碍，抑郁，抑郁和躁狂症，精神分裂症，注意力缺陷机能亢进病症(attention deficithyperactivity disorder)，视觉障碍，食欲中枢病症(例如，胃纳亢进)，肥胖症，低血糖，高血压症，水肿，胰岛素耐受性，不稳定性糖尿病，脂肪萎缩，胰岛素变应性，胰岛瘤，脂肪毒性(lipotoxicity)，胰腺疲劳(pancreatic fatigue)，高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，癌症(例如，乳腺癌)，代谢性综合症，免疫疾病(例如，免疫缺陷)，炎性疾病(例如，肠炎，关节炎，变应性)，多发性脑硬化，急性肾衰竭等等；尤其是疾病例如糖尿病，葡萄糖耐量受损，酮症，酸中毒，糖尿病性神经病变，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，黄斑水肿，高脂血症，生殖病症，皮肤病，关节病，骨质减少，动脉硬化，血栓形成的疾病，消化不良，记忆和学习障碍等等。在本文中，糖尿病包括1型、II型糖尿病并且可以提及妊娠糖尿病。此外，高脂血症过多包括高甘油三酯血症、高血胆脂醇、hypoHDL-emia、餐后高脂血症(postprandial hyperlipidemia)等等。

对于糖尿病的诊断标准，Japan Diabetes Society在1999年报道了新的诊断标准。

按照这些报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：不少于126mg/dl的空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)、不少于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)和不少于200mg/dl的非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)。没有列入上述糖尿病中的病症和不同于“显示不少于110mg/dl的空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)或不少于140mg/dl的75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)的病症”(正常型)，称为“临界邻界类型”。

此外，ADA(American Diabetes Association)在1997年、WHO在1998年报道了糖尿病的新的诊断标准。

按照该报道，糖尿病是显示下列的病症：不少于126mg/dl的空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)、不少于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)。

按照上述报道，葡萄糖耐量受损是显示下列的病症：小于126mg/dl的空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)、不少于140mg/dl且小于200mg/dl的75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)。按照ADA的报道，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不少于110mg/dl且小于126mg/dl的病症，称为IFG(空腹葡萄糖受损(Impaired FastingGlucose))。按照WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖受损)当中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症，称为IFG(空腹血糖受损(Impaired Fasting Glycemia))。

按照上述确定的新的诊断标准，本发明的化合物也可以用作预防或治疗糖尿病、临界类型、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖降低)和IFG(空腹血糖降低)的药剂。而且，本发明的化合物可以防止临界类型、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹血糖受损)发展为糖尿病。

本发明的化合物也可以用作对于二代磺酰脲类无效的糖尿病的治疗剂，并且对于磺酰脲类化合物和快速胰岛素促泌剂不能提供胰岛素分泌效果、并因此不能提供足够降血糖效果的糖尿病患者得到了较高的胰岛素分泌效果和降血糖效果。

对于本文中的磺酰脲类化合物，可以提及具有磺酰脲类骨架的化合物或其衍生物(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑等等)。

对于快速胰岛素促分泌剂，其用和磺酰脲类化合物同样的方式促进胰岛素从胰腺β细胞分泌，然而它不具有磺酰脲类骨架，可以提及例如列萘(glinide)化合物(例如，瑞格列奈(repaglinide)，色那列奈，那格列萘(nateglinide)，米格列奈，其钙盐水合物等等)等等。

包括本发明化合物的药剂显示了低毒，并且可以按照原状以本发明化合物的形式安全地口服或胃肠外给药(例如局部，直肠，静脉内给药等等)，或在按照用于药物制剂的常规制备方法的本身已知的方法、与药理学可接受的载体混合得到药物制剂之后给药。

上述药物制剂的剂型是例如口服药剂例如片剂(包括舌下片剂和口服崩解片剂在内)、胶囊(包括软胶囊和微胶囊在内)、颗粒剂、粉末、锭剂(troches)、糖浆、乳剂、悬浮液等等；或肠胃外药剂例如针剂(例如皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹膜内注射，滴注输液等等)、外用药剂(例如，透皮制剂，软膏剂等等)、栓剂(例如直肠栓剂，阴道栓剂等等)、小丸(pellets)、鼻用制剂、肺部制剂(吸入)、眼用制剂等等。

这些药剂可以是控制-释放制剂，例如快速释放制剂和缓释制剂(例如缓释微胶囊)。

在本发明药物制剂中的本发明化合物相对于全部制剂的含量大约为0.01至约100％重量。本发明化合物的剂量根据给药的患者、给药途径、疾病、病症等等而变化。当口服给药成年糖尿病患者(体重约60kg)该化合物时，每天约0.01至约30mg/kg体重，优选每天约o.1至约20mg/kg体重，更优选每天约1至约20mg/kg体重，其可以以即时或一天几部分的形式给药。

通常用作药物制剂原料的各种有机或无机载体，用作药理学可接受的载体，对于固体制剂，其以赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的形式加入；对于液体药剂，以溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液和安慰安慰剂的形式加入。必要时，可使用助剂例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等等。

对于赋形剂，可以提及例如乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻硅酸酐(light silicic anhydride)等等。

对于润滑剂，可以提及例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等等。

对于粘合剂，可以提及例如结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，凝胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等等。

对于崩解剂，可以提及例如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，L-羟丙基纤维素等等。

对于溶剂，可以提及例如注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等等。

对于溶解助剂，可以提及例如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等等。

对于悬浮剂，可以提及例如表面活性剂例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，月桂基氨基丙酸盐，卵磷脂，苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵，单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等，等等。

对于等渗剂，可以提及例如葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，甘油，D-甘露糖醇等等。

对于缓冲液，可以提及例如缓冲液例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等等。

对于安慰剂，可以提及例如苯甲醇等等。

对于防腐剂，可以提及例如对羟基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等等。

对于抗氧化剂，可以提及例如亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等等。

对于着色剂，可以提及例如水溶性的食用焦油色素(例如食用色素，例如食用色素红2号和3号，食用色素黄4号和5号，食用色素蓝1号和2号等等)，不溶于水的色淀颜料(例如上述水溶性的食用焦油色素的铝盐等等)，天然色素(例如，β-胡罗卜素，叶绿素，红氧化铁等等)等等。对于甜味剂，可以提及例如糖精钠，甘草甜素二钾，阿司帕坦，蛇菊(stevia)等等。

本发明的化合物可以与药物例如糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症过多治疗剂、抗高血压药、antiobestic剂、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂、抗炎药、抗血栓形成药剂、骨质疏松症治疗剂、维生素、抗痴呆药剂、失禁或尿频治疗剂、排尿困难治疗剂组合使用(在下文被称为药物X)。

对于糖尿病治疗剂，可以提及胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1等等)，口服胰岛素制剂等等)，胰岛素敏化剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，Reglixane(JTT-501)，Netoglitazone(MCC-555)，GI-262570，FK-614，Rivoglitazone(CS-011)，Muraglitazar(BMS-298585)，在WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)苄氧亚胺基]-4-苯丁酸)，描述在WO01/38325中的化合物，Tesaglitazar(AZ-242)，BM-13-1258，LM-4156，MBX-102，LY-519818，MX-6054，LY-510929，Balaglitazone(NN-2344)，T-131或其盐，THR-0921等等)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(voglibose)，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯等等)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁双胍或盐其(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐)等等)，胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲(chlorpropamide)，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲等等)，瑞格列奈，色那列奈，米格列奈或其钙盐水合物，那格列萘，等等]，GLP-1受体激动剂[例如GLP-1，GLP-1MR药剂，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH₂，CJC-1131等等]，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98，P93/01，NVP-DPP-728，LAF237，TS-021等等)，β3激动剂(e.g.，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等等)，糊精激动剂(例如，普兰林肽等等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠等等)，糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂等等)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095等等)，11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498等等)，adiponectin或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868等等)，来普汀耐受性改进药物，生长抑素激动剂(描述在WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等等中的化合物)，葡糖激酶活化剂(例如Ro-28-1675)等等。

糖尿病并发症的治疗剂的例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，法地司他(SNK-860)，AS-3201，Minalrestat(ARI-509)，CT-112等等)，神经营养因子和其增强药物(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO 01/14372中的神经营养蛋白产物-分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等等)等等)，蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，ruboxistaurin mesylate；LY-333531等等)，AGE抑制剂(例如，ALT-945，匹马吉定，pyratoxanthine，N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT-766)，EXO-226，ALT-711，Pyridorin，吡哆胺等等)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸等等)，脑血管扩张剂(例如，硫必利等等)，生长抑素受体激动剂(BIM23190)和细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。

高脂血症过多治疗剂的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，阿妥伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀，瑞舒伐他汀和其盐(例如钠盐，钙盐)等等)，角鲨烯合成酶抑制剂(例如描述在WO97/10224中的化合物，例如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂(benzoxazepin)-3-基]乙酰基]-哌啶-4-乙酸等等)，贝特类化合物(例如苯扎贝特，氯贝丁酯，降酯丙二醇酯，克利贝特等等)，抗氧化剂(例如硫辛酸，普罗布考)等等。

抗高血压药的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等等)，血管紧张素II受体拮抗剂(例如氯沙坦，坎地沙坦环庚塞(candesartan cilexetil)，依普沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，伊贝沙坦，奥美沙坦(olmesartan medoxomil)，他索沙坦，1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等等)，钙通道阻断剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等等)，可乐定等等。

抗肥胖的(antiobestic)药剂的例子包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药剂(例如，右芬氟拉明，苯氟拉明，芬特明，西布曲明，安非拉酮，右旋安非拉酮，马吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；包含在WO 01/82925和WO 01/87834等等中的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如，CP-422935等等)；大麻素受体拮抗剂(例如，SR-141716，SR-147778等等)；ghrelin拮抗剂；11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498等等)等等)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，ATL-962等等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等等)，肽减食欲药(例如，来普汀，CNTF(Ciliary Neurotropic Factor)等等)，缩胆囊素激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849等等)，拒食剂(例如P-57等等)等等。

利尿剂的例子包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱，水杨酸钙和可可碱等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯甲基叠氮化合物(trichloromethyazide)，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄基氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶等等)，碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等等。

化疗剂的例子包括烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺等等)，代谢拮抗物(例如，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶或其衍生物，等等)，抗癌症抗生素(例如，丝裂霉素，阿霉素等等)，植物-衍生的抗癌症药剂(例如，长春新碱，长春地辛，紫杉酚等等)，顺铂，卡铂，鬼臼亚乙苷等等。这些当中，优选5-氟尿嘧啶衍生物中的去氧氟尿苷和neofurtulon。

免疫治疗剂的例子包括微生物或细菌组分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌制剂(picibanil)等等)，具有免疫性加强活性的多糖(例如，蘑菇多糖，西佐喃，云芝多糖(krestin)等等)，通过遗传工程技术获得的细胞因子(例如，干扰素，白介素(IL)等等)，克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素等等)等等，优选白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等等。

对于抗炎药可以提及例如非甾族的抗炎药例如阿斯匹林、乙酰氨基酚(acetoaminofen)、吲哚美辛等等。

抗血栓形成药剂的例子包括肝素(例如，肝素钠，肝素钙，达肝素钠等等)，华法林(例如，华法林钾等等)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班等等)，溶解血栓药剂(例如，尿激酶，替来激酶，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶等等)，血小板聚集抑制剂(例如，盐酸塞氯匹定，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，贝前列素钠，盐酸沙格雷酯等等)等等。

骨质疏松症治疗剂的例子包括阿法骨化醇，骨化三醇，依降钙素，鲑鱼降钙素，雌甾三醇，依普黄酮，利塞膦酸二钠盐，氨羟二磷酸二钠(pamidronatedisodium)，二膦酸钠水合物(alendronate sodium hydrate)，因卡膦酸二钠(incadronate disodium)等等。

对于维生素，可以提及例如维生素B₁，维生素B₁₂等等。

抗痴呆药剂的例子包括他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等等。

尿失禁或尿频治疗剂的例子包括黄酮哌酯盐酸盐，盐酸羟丁宁，盐酸丙哌维平(propiverine hydrochloride)等等。

可以提及的尿痛治疗剂的例子包括乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如地斯的明)等等。

此外，在动物模型和临床状态下证实的、具有恶病质-改进作用的药物，例如环加氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛等等)，黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)，糖甾类(glucosteroid)(例如，地塞米松等等)，甲氧氯普胺药剂，四氢大麻醇药剂，脂肪代谢改进药剂(例如，二十碳五烯酸等等)，生长激素，IGF-1，或恶病质-诱发因素的抗体例如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M等等，可以与本发明的化合物组合使用。

进一步的，糖基化抑制剂(例如，ALT-711，等等)，神经再生促进药剂(例如Y-128，VX853，prosaptide等等)，抗抑郁药(例如，地昔帕明，阿米替林，丙咪嗪，等等)，抗惊厥剂(例如拉莫三嗪(lamotrigine)，曲莱(trileptal)，左乙拉西坦(Keppra)，唑尼沙胺，普加巴林，Harkoseride，卡马西平)，抗心律失常药(例如美西律)，乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)，单胺摄取抑制剂(例如曲马多)，麻醉性镇痛药(例如吗啡)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁，加巴喷丁MR药剂)，α₂受体激动剂(例如可乐定)，局部镇痛药(例如辣椒素)，抗焦虑药(例如苯并硫氮类)，磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)，多巴胺受体激动剂(例如阿朴吗啡)等等，也可以与本发明的化合物组合使用。

两种或多种上述药物X可以适当组合使用。

通过将本发明的化合物与药物X组合，可以得到较高的效果，例如

(1)与单独给药本发明化合物或药物X相比较，本发明化合物或药物X的剂量可以降低，

(2)通过从本发明化合物中选择具有不同作用和机理的药物X，可以设定比较长的疗程，

(3)通过从本发明化合物中选择具有不同作用和机理的药物X，可以设计持续的治疗效果，

(4)通过将本发明化合物与药物X组合使用，可以得到协同效应，等等。

当本发明化合物与药物X组合使用时，本发明化合物和药物X的给药时间没有限制，并且本发明化合物与药物X可以同时、或可以错开时间给药患者。药物X的剂量可以按照临床上使用剂量来确定，并且可以根据所给药的患者、给药途径、疾病、组合物等等来恰当地选择。

本发明化合物和药物X的给药模式没有特别限制，只要本发明化合物和药物X组合给药即可。这种给药模式的例子包括下列方法：(1)将本发明化合物和药物X同时配制，得到给药的单一制剂(single preparation)。(2)将本发明化合物和药物X分别配制，得到两种制剂，将两种制剂通过相同给药途径同时给药。(3)将本发明化合物和药物X分别配制，得到两种制剂，将两种制剂通过相同给药途径错开时间给药。(4)将本发明化合物和药物X分别配制，得到两种制剂，将两种制剂通过不同的给药途径同时给药。(5)将本发明化合物和药物X分别配制，得到两种制剂，将两种制剂通过不同的给药途径错开时间给药(例如，以该顺序或以反顺序给药本发明的化合物和药物X)，等等。

实施例

参照下列参考实施例、实施例、制剂实施例和实验实施例来进一步详细说明本发明，其仅仅起实施例的作用，不应该理解为限制性的，并且在没有背离本发明范围的条件下可以改变。

在下面参考实施例和实施例中的术语“室温”表明通常从约10℃至约35℃的范围。对于“％”，产率以mol/mol％计，用于色谱的溶剂以体积％计，其它的“％”以重量％计。由于宽峰而不能通过质子NMR谱确定的OH质子、NH质子等等，没有包括在数据内。

本文中使用的其它符号是指下列：

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

m：多重峰

br：宽峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

CDCl₃：氘代氯仿

¹H NMR：质子核磁共振

在下面参考实施例和实施例中，质谱(MS)和核磁共振波谱(NMR)是在下列条件下测定的。

MS测定设备：Waters Corporation ZMD，Waters Corporation ZQ2000或Micromass Ltd.，platform II。

电离法：电子喷雾离子化(ESI)或常压化学电离(APCI)。除非具体表明，否则使用ESI。

NMR测定设备：Varian Gemini 200(200MHz)，Varian Gemini 300(300MHz)，Varian，AVANCE 300，Bruker BioSpin Corp。

在参考实施例和实施例中，通过制备HPLC纯化是在下列条件下进行的。

制备HPLC设备：Gilson，Inc.，高通过量纯化系统

柱：YMC Combiprep ODS-A S-5μm，20×50mm

溶剂：

溶液A；含有0.1％三氟乙酸的水，

溶液B；含有0.1％三氟乙酸的乙腈

梯度循环A：0.00min(溶液A/溶液B＝90/10)，1.20min(溶液A/溶液B＝90/10)，4.75min(溶液A/溶液B＝0/100)，7.30min(溶液A/溶液B＝0/100)，7.40min(溶液A/溶液B＝90/10)，7.50min(溶液A/溶液B＝90/10)。

梯度循环B：0.00min(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00min(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20min(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40min(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50min(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60min(溶液A/溶液B＝95/5)。

流速：25ml/min，

检测方法：UV 220nm

在本说明书中，熔点(m.p.)是指使用例如微熔点测量仪器(Büchi，B-545)测定的熔点等等。

通常，熔点根据测定仪器、测量条件等等而变化。在本说明书中的晶体可以显示与本说明书所描述的不同的熔点，只要它在一般误差范围(generalerror range)之内。

参考实施例1

2-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃

将4-溴-3-甲酚(4.72克，25.2mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(3.18克，37.8mmol)和对-甲苯磺酸吡啶(0.628克，2.50mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液在室温下搅拌24小时。用水洗涤反应混合物，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色油状物的标题化合物(7.11g，包括未反应的3，4-二氢-2H-吡喃)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.58-2.06(6H，m)，2.35(3H，s)，3.56-3.63(1H，m)，3.83-3.91(1H，m)，5.37(1H，t，J＝3.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，6.95(1H，d，J＝3.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)。

参考实施例2

2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯基-3-甲醛

将2-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃(7.11克，25.2mmol，包括3，4-二氢-2H-吡喃)和(3-甲酰基苯基)硼酸(4.50克，30.0mmol)溶于1M碳酸钠溶液(60毫升)、乙醇(30毫升)和甲苯(60毫升)的混合物中，氩气置换之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(1.73克，1.50mmol)。将反应混合物在氩气氛围下、在80℃搅拌15小时。冷却反应混合物，加入水和乙酸乙酯，通过才利特(celite)滤出不溶性物质。用饱和盐水洗涤滤液的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.16g，产率82％，2步)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.53-1.77(3H，m)，1.86-1.91(2H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.25(3H，s)，3.61-3.68(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.48(1H，t，J＝3.2Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)，10.06(1H，s)。

参考实施例3

[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇

将2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯基-3-甲醛(13.6克，45.9mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(70毫升)和四氢呋喃(70毫升)的混合物中，并且在冰-冷却下加入硼氢化钠(0.870克，23.0mmol)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(15％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(12.2g，产率89％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.59-1.76(4H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.25(3H，s)，3.60-3.67(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.41(4H，m)。

参考实施例4

2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃

将4-溴-3，5-二甲苯酚(10.5克，52.2mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(8.83克，105mmol)和对-甲苯磺酸吡啶(2.64克，10.5mmol)的二氯甲烷(160毫升)溶液在室温下搅拌80小时。减压蒸发溶剂，对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(11.5g，产率77％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.56-1.75(3H，m)，1.80-2.07(3H，m)，2.37(6H，s)，3.55-3.64(1H，m)，3.83-3.93(1H，m)，5.37(1H，t，J＝3.1Hz)，6.80(2H，s)。

参考实施例5

2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯基-3-甲醛

按照与参考实施例2相似的方法，由2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃和(3-甲酰基苯基)硼酸获得黄色油状物的标题化合物(产率83％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.57-1.78(3H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.99(6H，s)，2.04(1H，m)，3.65(1H，m)，3.97(1H，m)，5.47(1H，t，J＝3.0Hz)，6.84(2H，s)，7.42(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，s)，7.86(1H，m)，10.05(1H，s)。

参考实施例6

[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇

按照与参考实施例3相似的方法，由2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯基-3-甲醛获得无色油状物的标题化合物(产率83％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.55-1.79(4H，m)，1.80-1.93(2H，m)，2.00(6H，s)，2.03(1H，m)，3.64(1H，m)，3.97(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.7Hz)，5.45(1H，t，J＝3.0Hz)，6.81(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。

参考实施例7

2，6-二甲基-3′-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]联苯基-4-醇

将2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯基-3-甲醛(9.05克，29.2mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(50毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中，并在冰-冷却下加入硼氢化钠(0.567克，15.0mmol)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。将10％柠檬酸水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(15％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.24g，产率36％)，为无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.47-1.93(6H，m)，1.98(3H，s)，1.99(3H，s)，3.50-3.58(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.68(1H，s)，4.73(1H，t，J＝3.4Hz)，4.83(1H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.34(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)。

参考实施例8

2-{[4′-(苄氧基)-2，6-二甲基联苯-3-基]甲氧基}四氢-2H-吡喃

将2，6-二甲基-3′-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]联苯基-4-醇(1.78克，5.70mmol)、苯甲醇(0.885毫升，8.55mmol)和三丁基膦(2.13毫升，8.55mmol)的甲苯(80毫升)溶液在冰-冷却下搅拌，并分小部份(by small portions)加入1，1′-(偶氮二羰基(azodicarbonyl))联哌啶(2.16克，8.55mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌24小时。将己烷(40mL)加入到反应混合物中，并滤出沉淀的不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷-10％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到无色油状的标题化合物(1.71g，产率75％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.47-1.93(6H，m)，2.01(3H，s)，2.02(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.2Hz)，4.73(1H，t，J＝3.5Hz)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，5.07(2H，s)，6.75(2H，s)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，s)，7.30-7.48(7H，m)。

参考实施例9

[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇

将2-{[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}四氢-2H-吡喃(1.71克，4.25mmol)和对甲苯磺酸一水合物(80.8毫克，0.425mmol)的甲醇(15毫升)溶液在室温下搅拌20小时。减压蒸发反应溶剂，并用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.13g，产率84％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.65(1H，t，J＝5.9Hz)，2.01(6H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，5.07(2H，s)，6.75(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.48(7H，m)。

参考实施例10

2-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}四氢-2H-吡喃

按照与参考实施例8相似的方法，由2，6-二甲基-3′-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]联苯基-4-醇和2-乙氧基乙醇获得无色油状标题化合物(产率74％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48-1.94(6H，m)，2.00(3H，s)，2.01(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(2H，t，J＝5.0Hz)，3.88-3.96(1H，m)，4.14(2H，t，J＝5.0Hz)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.72(1H，t，J＝3.5Hz)，4.82(1H，d，J＝12.1Hz)，6.69(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)。

参考实施例11

[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇

按照与参考实施例9相似的方法，由2-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}四氢-2H-吡喃获得无色油状标题化合物(产率82％)。

MS m/z 301(MH⁺)

参考实施例12

(2E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯

向冰-冷却的二乙基膦酰基乙酸乙酯(9.45克，42.1mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氢化钠(60％油悬浮液，1.54克，38.5mmol)和，并搅拌该混合物15分钟。逐滴加入2-氟-4-甲氧苯甲醛(5.00g，32.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并加入水。用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(7.07g，产率97％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.41(1H，d，J＝16.2Hz)，6.61-6.73(2H，m)，7.45(1H，t，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝16.2Hz)。

参考实施例13

3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯

将(2E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(7.07克，31.5mmol)、四氢呋喃(50毫升)、乙醇(5毫升)和氧化铂(300毫克)的混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状标题化合物(5.97g，产率84％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.57-6.63(2H，m)，7.07-7.13(1H，m)。

参考实施例14

3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯

向3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(57.4克，254mmol)和氯化铝(101克，761mmol)的二氯甲烷(250毫升)溶液中逐滴加入1-辛硫醇(74.3克，508mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将该混合物搅拌30分钟。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状标题化合物(44.6g，产率83％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝8.1Hz)，2.89(2H，t，J＝8.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.51-6.56(2H，m)，7.01-7.06(1H，m)。

参考实施例15

2′，4′-二甲基联苯基-3-羧酸乙酯

将(2，4-二甲基苯基)硼酸(3.0克，20.0mmol)、3-溴苯甲酸乙酯(4.3克，18.8mmol)和碳酸铯(9.8克，30.0mmol)加入到乙醇(20毫升)和甲苯(80毫升)的混合物中，氩气置换之后，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.30克，0.26mmol)。将反应混合物在氩气氛围下、在70℃搅拌18小时。冷却反应混合物，通过才利特滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化残余物，得到无色油状标题化合物(5.0g，产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.02-7.54(5H，m)，8.00-8.05(2H，m)。

参考实施例16

(2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲醇

在冰-冷却下，向2′，4′-二甲基联苯基-3-羧酸乙酯(5.0克，19.7mmol)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氢化锂铝(0.91克，24.0mmol)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将反应溶液用冰冷却，并加入硫酸钠10水合物(8.0g，24.8mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。通过才利特滤出沉淀的不溶性物质，减压浓缩滤液，得到无色油状标题化合物(产率96％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.00-7.45(7H，m)。

参考实施例17

2′，4′，6′-三甲基联苯基-3-甲醛

按照与参考实施例15相似的方法，由(2，4，6-三甲基苯基)硼酸和3-溴苯甲醛获得无色油状标题化合物(产率76％)。

MS m/z 225(MH⁺)

参考实施例18

(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇

将2′，4′，6′-三甲基联苯基-3-甲醛(2.36克，10.5mmol)溶于乙醇(20毫升)中，并将硼氢化钠(0.40克，10.6mmol)加入到该溶液中。在冰冷却下搅拌3小时之后，将柠檬酸水溶液加入到反应溶液中。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)纯化，得到无色油状标题化合物(1.66g，产率70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.00(6H，s)，2.33(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.2Hz)，6.94(2H，s)，7.00-7.42(4H，m)。

参考实施例19

6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯基-3-甲醛

按照与参考实施例15相似的方法，由1-溴-2，4-二甲苯和(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸获得无色油状标题化合物(产率87％)。

MS m/z 241(MH⁺)

参考实施例20

(6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲醇

按照与参考实施例18相似的方法、由6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯基-3-甲醛获得无色油状标题化合物(产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.01(6H，s)，3.74(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.06-7.24(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)。

参考实施例21

2′，4′，6′-三甲基联苯基-3-羧酸乙酯

按照与参考实施例15相似的方法，由(2，4，6-三甲基苯基)硼酸和3-溴苯甲酸乙酯获得无色油状标题化合物(产率80％)。

MS m/z 269(MH⁺)

参考实施例22

4′-溴甲基-2′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸乙酯和2′-溴甲基-4′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸乙酯

的混合物

将2′，4′，6′-三甲基联苯基-3-羧酸乙酯(1.0克，3.73mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.70克，3.93mmol)和2，2′-偶氮双(异丁腈)(azobis(isobutyronitrile))(65毫克，0.40mmol)的四氯化碳(30毫升)溶液在80℃搅拌5小时。冷却反应溶液至室温，并滤出沉淀的不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5)纯化获得的残余物，得到无色油状标题化合物的混合物(0.82g，产率64％)。将混合物不用分离就可以用于后续反应。

MS m/z 348(MH⁺)

参考实施例23

[4′-[(4-氟苯氧基)甲基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇和[2′-[(4-氟苯氧基)甲基]-4′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇

的混合物

将对-氟苯酚(0.32克，2.85mmol)和氢化钠(89毫克，2.60mmol)在无水四氢呋喃(20毫升)-N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合溶液在冰冷却下搅拌20分钟。向该溶液中加入在参考实施例22中获得的混合物(0.82g，2.36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，依次用柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的浅黄色油状物溶于无水四氢呋喃(30mL)中，并将该混合物用冰冷却。向该溶液中逐滴加入1.5mol/l的氢化二异丁基铝甲苯溶液(5.0mL，7.5mmol)。将溶液在冰冷却下搅拌5小时，并将稀盐酸加入到该反应溶液中。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5-1∶3-1∶1)纯化，得到标题化合物的混合物的无色油状物(0.74g，产率93％)。将混合物不用分离就可以用于后续反应。

MS m/z 319(M-OH)

参考实施例24

3-[4-[(3-溴苄基)氧基]苯基]丙酸甲酯

在0℃，伴随着搅拌向3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.3克，1.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶液中加入60％氢化钠(0.073克，1.83mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物15分钟。然后，在0℃伴随着将3-溴苄基溴化物(0.44g，1.75mmol)加入到该混合物中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，减压浓缩，得到标题化合物无色粉末(0.84g，产率72％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(3H，s)，5.01(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(1H，s)。

参考实施例25

4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛

在70℃，将4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛(4.5克，19.9mmol)、氯甲基甲醚(2.3毫升，30.3mmol)、碳酸钾(5.5克，39.8mmol)和碘化钾(0.66克，3.98mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的混合物搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，依次用柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝3∶97-1∶9)纯化，得到标题化合物(1.7g，产率32％)，为无色油状物。

MS m/z 271(MH+)

参考实施例26

[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇

按照与参考实施例3相似的方法、由4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛获得无色油状物的标题化合物(产率89％)。

MS m/z 255(MH+)

参考实施例27

2，2-二氟-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯

向按照Synthesis，vol.13，pp.1917-1924(2000)中描述的方法合成的2，2-二氟-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.72克，7.05mmol)和氯化铝(2.82克，21.2mmol)的二氯甲烷(50毫升)溶液中逐滴加入1-辛硫醇(2.06克，14.1mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将该混合物搅拌30分钟。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(8％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.90g，产率56％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.30(2H，t，J＝16.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(1H，s)，6.74-6.82(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)。

参考实施例28

2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-6-甲基吡啶

向氢氧化钠(0.23克，5.81mmol)的甲醇(50毫升)溶液中加入4-溴-3，5-二甲苯酚(1.17克，5.81mmol)，并在室温下将该混合物静置10分钟，浓缩至干，得到4-溴-3，5-二甲苯酚钠盐(1.30g)。然后，将获得的4-溴-3，5-二甲苯酚钠盐(1.30克)、2-溴-6-甲基吡啶(1.0克，5.81mmol)和铜粉(11毫克，0.17mmol)的混合物在185℃搅拌1小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(己烷-己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(1.25g，产率74％)，为浅黄色油状物。

MS(ESI+)：292(M+H)，294

参考实施例29

2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯基-3-甲醛

按照与参考实施例2相似的方法、由2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-6-甲基吡啶和(3-甲酰基苯基)硼酸获得无色油状物的标题化合物(产率94％)。

MS(ESI+)：318(M+H)

参考实施例30

{2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲醇

按照与参考实施例3相似的方法、由2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯基-3-甲醛获得无色油状物的标题化合物(产率98％]。

MS(ESI+)：320(M+H)

参考实施例31

2-溴-5-(2-乙氧基乙氧基)-1，3-二甲苯

在室温下伴随着搅拌向4-溴-3，5-二甲基苯酚(12克，59.7mmol)、碘化钾(1.5克，9.0mmol)和碳酸钾(9.9克，71.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液中加入2-氯乙基乙醚(9.7克，89.3mmol)，并在70℃搅拌该混合物2天。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1)纯化，得到标题化合物(15.9g，产率98％)，为黄色油状物。

MS(ESI+)：274(M+H)

参考实施例32

[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸

在-78℃伴随着搅拌向2-溴-5-(2-乙氧基乙氧基)-1，3-二甲苯(10.0克，36.6mmol)的四氢呋喃(100毫升)溶液中加入正丁基锂己烷溶液(1.6M，25.1毫升，40.2mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，并加入三异丙基硼酸酯(10.5毫升，45.5mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。将5N盐酸(20mL)加入到反应混合物中，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用己烷/乙醚洗涤并干燥，得到浅黄色晶体的标题化合物(5.9g，产率68％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(6H，s)，3.60(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77(2H，t，J＝5.0Hz)，4.09(2H，t，J＝5.0Hz)，4.52(2H，s)，6.58(2H，s)。

参考实施例33

4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯

将3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.90克，3.67mmol)、[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸(0.87克，3.67mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13克，0.15mmol)、2-(双环己基膦基)联苯(79毫克，0.22mmol)、磷酸三钾(1.56克，7.34mmol)和甲苯(20毫升)的混合物在氮气氛围下在90℃搅拌18小时。冷却反应混合物，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到黄色油状物的标题化合物(0.71g，产率54％)。

MS(ESI+)：359(M+H)

参考实施例34

[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇

按照与参考实施例16相似的方法，由4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯获得无色油状物的标题化合物(产率100％)。

MS(ESI+)：331(M+H)

参考实施例35

4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛

按照与参考实施例2相似的方法，由4-溴-3，5-二甲苯酚和(3-甲酰基苯基)硼酸获得浅黄色晶体的标题化合物(产率83％)。

MS(ESI+)：227(M+H)

参考实施例36

4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛

在室温下伴随着搅拌向4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛(9.0克，39.8mmol)和咪唑(2.98克，43.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.6克，43.8mmol)，并在室温下搅拌该混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到黄色油状物的标题化合物(10.5g，产率77％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.25(6H，s)，1.02(9H，s)，1.97(6H，s)，6.62(2H，s)，7.44(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，J＝1.5Hz)，7.86(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，10.06(1H，s)。

参考实施例37

(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇

按照与参考实施例3相似的方法，由4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛获得标题化合物无色晶体(产率89％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，1.96(6H，s)，4.73(2H，s)，6.58(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40(1H，t，J＝7.5Hz)。

参考实施例38

(2E)-3-[4-(苄氧基)苯基]丙烯酸叔丁酯

按照与参考实施例12相似的方法，由4-(苄氧基)苯甲醛和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯获得标题化合物无色晶体(产率94％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.53(9H，s)，5.09(2H，s)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7.54(1H，d，J＝15.9Hz)。

参考实施例39

3-(4-羟基苯基)丙酸叔丁酯

将(2E)-3-[4-(苄氧基)苯基]丙烯酸叔丁酯(13.3克，42.8mmol)、10％钯碳(1.3克)，乙醇(100毫升)和乙酸乙酯(30毫升)的混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌19小时。滤出催化剂，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物无色晶体(7.5g，产率79％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)。

参考实施例40

2，6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯

在0℃伴随着搅拌向2，6-二甲基-硝基酚(5.0克，29.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入氢化钠(60％，1.44克，35.9mmol)，并搅拌该混合物10分钟。加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(12.8克，35.9mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物黄色油状物(9.2g，产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.50(6H，s)，8.03(2H，s)。

参考实施例41

(2′，6′-二甲基-4′-硝基联苯-3-基)甲醇

将2，6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(9.2克，29.9mmol)、3-(甲酰基苯基)硼酸(4.7克，31.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.10克，1.20mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.12克，1.80mmol)、碳酸铯(14.6克，44.9mmol)和甲苯(150毫升)的混合物在氮气氛围下在90℃搅拌18小时。冷却反应混合物，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到黄色油状物(1.0g)。在0℃伴随着搅拌向获得的黄色油状物(1.0克)、甲醇(10毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合物中加入硼氢化钠(74毫克，1.96mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，以分配混合物。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到标题化合物浅黄色晶体(0.44g，产率6％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.74(1H，t，J＝5.7Hz)，2.11(6H，s)，4.77(2H，d，J＝5.7Hz)，7.04(1H，m)，7.12(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.97(2H，s)。

参考实施例42

1-氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷

在氮气氛围下，在室温下，向三甲基氧化锍碘化物(37.1克，165.1mmol)的二甲亚砜(120毫升)悬浮液中慢慢地加入氢化钠(6.10克，152.4mmol)，搅拌1小时之后，用20分钟逐滴加入四氢-4H-噻喃-4-酮(14.8克，127.0mmol)的二甲亚砜(60毫升)溶液。将反应溶液在室温下进一步搅拌14小时，用水稀释并用乙醚提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在室温下静置残余物，用少量己烷洗涤所获得的晶体，干燥，得到标题化合物无色针状晶体(8.22g，产率50％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.82(2H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.56-2.73(4H，m)，2.85-3.01(2H，m)。

参考实施例43

4′-[(4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛

在室温下伴随着搅拌向1-氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷(6.33克，48.6mmol)和4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛(10.0克，44.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)溶液中加入碳酸钾(6.11克，44.2mmol)，并在100℃搅拌该混合物12小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入1M盐酸，以中和该溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，通过向所获得的油状物中加入二异丙醚进行结晶。过滤收集晶体，得到标题化合物无色晶体(12.3g，产率78％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.76-1.91(2H，m)，2.00(6H，s)，2.06-2.17(2H，m)，2.19(1H，s)，2.41-2.55(2H，m)，3.03-3.19(2H，m)，3.81(2H，s)，6.69(2H，s)，7.37-7.46(1H，m)，7.55-7.71(2H，m)，7.83-7.92(1H，m)，10.05(1H，s)。

参考实施例44

4-({[3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧基}甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇

按照与参考实施例3相似的方法、由4′-[(4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯基-3-甲醛获得标题化合物无色晶体(产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.70(1H，t，J＝5.8Hz)，1.76-1.90(2H，m)，2.01(6H，s)，2.05-2.16(2H，m)，2.20(1H，s)，2.40-2.53(2H，m)，3.03-3.18(2H，m)，3.80(2H，s)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，6.67(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.12(1H，s)，7.31-7.37(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.4Hz)。

参考实施例45

3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯

将3-溴-4-羟基苯甲酸(50.4克，232mmol)和浓硫酸(17毫升)的甲醇(330毫升)溶液回流加热24小时。将该反应混合物用氢氧化钠水溶液中和。减压除去甲醇，并用乙酸乙酯提取残余物。用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的晶体用乙醚/己烷洗涤，得到标题化合物(45.5g，产率85％)，为浅粉红色晶体。

MS m/z 231(MH⁺)

参考实施例46

3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯

向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(15.0克，64.9mmol)、2-溴丙烷(7.68毫升，77.9mmol)和碘化钾(1.0克，6.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)溶液中加入碳酸钾(13.5克，97.4mmol)，并在80℃搅拌该混合物2小时。将反应混合物减压浓缩。向获得的残余物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(己烷-己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到标题化合物(14.6g，产率83％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.41(6H，d，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，4.59-4.75(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)。

参考实施例47

(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷

按照与参考实施例36相似的方法，由4-溴-3，5-二甲苯酚获得标题化合物无色油状物(产率97％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.18(6H，s)，0.97(9H，s)，2.34(6H，s)，6.57(2H，s)。

参考实施例48

(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6-二甲基苯基)硼酸

按照与参考实施例32相似的方法，由(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷获得标题化合物浅黄色棱形晶体(产率53％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，2.32(6H，s)，4.58(2H，s)，6.47(2H，s)。

参考实施例49

4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯

将(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，6-二甲基苯基)硼酸(500毫克，1.83mmol)和3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(667毫克，2.38mmol)的混合物溶于2M水碳酸钠水溶液(2.38毫升)和甲苯(20毫升)的混合物中，氩气置换之后，加入2-双环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(118毫克，0.29mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67.0毫克，0.07mmol)。将反应混合物在氩气氛下回流加热1天。冷却反应混合物，加入盐水。用乙酸乙酯提取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将残余物用硅胶色谱(己烷-己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到黄色油状物的标题化合物(642mg，产率82％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.19-0.26(6H，m)，1.00(9H，s)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.92(6H，s)，3.87(3H，s)，4.42-4.57(1H，m)，6.57(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)。

参考实施例50

(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇

按照与参考实施例16相似的方法、由4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯获得无色油状物的标题化合物(产率85％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.10(6H，d，J＝6.2Hz)，1.94-1.98(6H，m)，4.16-4.31(1H，m)，4.64(2H，d，J＝3.6Hz)，6.57(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，d，J＝2.1Hz)，7.24-7.31(1H，m)。

实施例1

3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1.43克，7.94mmol)、[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇(2.37克，7.94mmol)和三丁基膦(2.97毫升，11.9mmol)的甲苯(120毫升)溶液在冰-冷却下搅拌，并分小部份加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(3.00克，11.9mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌24小时。将己烷(60mL)加入到反应混合物中，并滤出沉淀的不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(3.05g，产率83％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.58-1.75(3H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.61-3.66(4H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.07(2H，s)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.08-7.16(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。

实施例2

3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

向3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.599克，1.30mmol)的甲醇(6毫升)和四氢呋喃(6毫升)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2毫升)，并在室温下搅拌该混合物24小时。将水加入到反应混合物中，并用10％柠檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物无色针形结晶(0.436g，产率75％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.58-1.76(3H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.23(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.60-3.66(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，5.08(2H，s)，5.46(1H，t，J＝3.1Hz)，6.89-6.97(4H，m)，7.11-7.16(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。

实施例3

3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯

将3-(4-{[2′-甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(3.78克，8.21mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.156克，0.821mmol)的甲醇(60毫升)溶液在室温下搅拌2小时。减压蒸发反应溶剂，并用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色粘性油状物的标题化合物(3.04g，产率98％)。

MS m/z 377(MH⁺)

实施例4

3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯获得标题化合物无色棱形晶体(产率31％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.21(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，5.07(2H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.15(3H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。

实施例5

3-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和甲醇获得浅黄色油状物的标题化合物(产率92％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.83(3H，s)，5.07(2H，s)，6.77-6.82(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。

实施例6

3-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯获得标题化合物无色针形结晶(产率56％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，5.08(2H，s)，6.77-6.81(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.36-7.44(3H，m)。

实施例7

3-(4-{[4′-(环丙基甲氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和环丙基甲醇获得无色油状物的标题化合物(产率85％)。

MS m/z 431(MH⁺)

实施例8

3-(4-{[4′-(环丙基甲氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(环丙基甲氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯获得标题化合物无色针形结晶(产率43％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 417(MH⁺)

实施例9

3-{4-[(4′-异丙氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-异丙醇获得无色油状物的标题化合物(产率78％)。

MS m/z 419(MH⁺)

实施例10

3-{4-[(4′-异丙氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{4-[(4′-异丙氧基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯获得标题化合物无色针形结晶(产率56％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 405(MH⁺)

实施例11

3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和苯甲醇获得无色油状物的标题化合物(产率79％)。

MS m/z 467(MH⁺)

实施例12

3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′-甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯获得标题化合物无色针形结晶(产率45％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 453(MH⁺)

实施例13

3-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙醇获得棕色油状物的标题化合物(产率62％)。

MS m/z 502(MH⁺)

实施例14

3-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-[4-({2′-甲基-4′-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色片状晶体(产率77％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 488(MH⁺)

实施例15

3-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

将3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.602克，1.60mmol)、3-(吡啶-2-基)丙-1-醇(0.822克，6.00mmol)和三苯基膦(1.57克，6.00mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液在冰-冷却下搅拌，并加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，2.72毫升，6.00mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌42小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(20％-60％乙酸乙酯/己烷)和制备HPLC纯化残余物，得到黄色粘性油状物的标题化合物(0.446g，产率56％)。

MS m/z 496(MH⁺)

实施例16

3-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

向3-(4-{[2′-甲基-4′-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.401克，0.809mmol)的甲醇(5毫升)和四氢呋喃(5毫升)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.5毫升)，并在室温下搅拌该混合物75小时。将水加入到反应混合物中，并用10％柠檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)纯化，并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物无色棱形晶体(0.186g，产率48％)。

MS m/z 482(MH⁺)

实施例17

3-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和4-庚醇获得无色油状物的标题化合物(产率65％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.81(8H，m)，2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)4.23-4.31(1H，m)，5.07(2H，s)，6.74-6.80(2H，m)，6.88-6.93(2H，m)，7.10-7.16(3H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.36-7.43(3H，m)。

实施例18

3-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[2′-甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯获得标题化合物无色针形结晶(产率77％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.76(8H，m)，2.22(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，4.23-4.31(1H，m)，5.07(2H，s)，6.73-6.80(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(3H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.35-7.43(3H，m)。

实施例19

3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇获得标题化合物无色油状物(产率76％)。

MS m/z 513(MH⁺)

实施例20

3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯获得标题化合物无色棱形结晶(产率57％，用庚烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 485(MH⁺)

实施例21

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法、由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇获得无色油状物的标题化合物(产率93％)。

MS m/z 495(MH⁺)

实施例22

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯获得标题化合物无色棱形结晶(产率77％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 467(MH⁺)

实施例23

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇获得无色油状物的标题化合物(产率89％)。

MS m/z 507(MH⁺)

实施例24

3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯

按照与实施例3相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯获得无色油状物的标题化合物(产率97％)。

MS m/z 423(MH⁺)

实施例25

3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯获得标题化合物无色棱形晶体(产率82％，用己烷-乙酸乙酯重结晶)。

MS m/z 395(MH⁺)

实施例26

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和4-庚醇获得无色油状物的标题化合物(产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.76(8H，m)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21-4.29(1H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.70(4H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.5Hz)。

实施例27

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(1-丙基丁氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯获得标题化合物无色针形结晶(产率62％，用庚烷-乙酸乙酯重结晶)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.76(8H，m)，1.97(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，4.21-4.29(1H，m)，5.06(2H，s)，6.63-6.71(4H，m)，7.06-7.13(2H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.4Hz)。

实施例28

3-[4-[[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯

在0℃伴随着搅拌向3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(3.28克，18.2mmol)、[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇(5.15克，16.5mmol)和三苯基膦(5.63克，21.5mmol)的四氢呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，9.7毫升)，并在室温下搅拌该混合物48小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到黄色油状物的标题化合物(2.92g，产率37％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.57-1.78(3H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.98(6H，s)，2.02(1H，m)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.97(1H，m)，5.08(2H，s)，5.45(1H，t，J＝3.0Hz)，6.81(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.34-7.47(2H，m)。

实施例29

3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯

将3-[4-[[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯(2.92克，6.15mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.12克，0.62mmol)和甲醇(60毫升)的混合物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩该混合物。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到标题化合物红油状物(2.12g，产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.96(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，4.63(1H，s)，5.08(2H，s)，6.59(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例30

3-[4-[(4′-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸

在0℃伴随着搅拌向3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.20克，0.51mmol)、甲醇(0.041毫升，1.02mmol)和三苯基膦(0.18克，0.67mmol)的四氢呋喃(4.0毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.30毫升)，并在室温下搅拌该混合物12小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到黄色油状物(0.13g，产率65％)。

在室温下伴随着搅拌向所获得的产物，甲醇(2毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.66毫升)，并在相同温度下搅拌该混合物1小时。将反应混合物中用1N盐酸调节至pH3，并用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到标题化合物无色晶体(0.12g，产率89％)。

MS(APCI-)：389(M-H)

实施例31

3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸

向3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.18克，0.46mmol)的甲醇(2毫升)和四氢呋喃(4毫升)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.91毫升)，并在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。用己烷/乙酸乙酯＝4/1结晶残余物，得到标题化合物无色晶体(0.13g，产率74％)。

MS(APCI-)：375(M-H)

实施例32

3-[4-[(4′-氯-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯

将3-[4-[(3-溴苄基)氧基]苯基]丙酸甲酯(0.5克，1.43mmol)、4-氯-2-甲基苯基硼酸(0.30克，1.72mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.083克，0.072mmol)、碳酸钠(0.46克，4.29mmol)、水(5毫升)、乙醇(5毫升)和甲苯(25毫升)的混合物是在氩气氛下、在90℃搅拌16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-4/1)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(0.50g，产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.22(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.28(6H，m)，7.34(1H，br)，7.38-7.46(2H，m)。

实施例33

3-[4-[(4′-氯-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸

按照与实施例31相似的方法，由3-[4-[(4′-氯-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色晶体(产率73％)。

MS(APCI-)：379(M-H)，381

实施例34

3-[4-[(4′-氟-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯

按照与实施例32相似的方法，由3-[4-[(3-溴苄基)氧基]苯基]丙酸甲酯和4-氟-2-甲基苯基硼酸获得标题化合物无色晶体(产率94％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.23(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.86-7.00(4H，m)，7.07-7.28(4H，m)，7.31-7.46(3H，m)。

实施例35

3-[4-[(4′-氟-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸

按照与实施例31相似的方法，由3-[4-[(4′-氟-2′-甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色晶体(产率81％)。

MS(APCI-)：363(M-H)

实施例36

3-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯

在0℃伴随着搅拌向3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.20克，0.51mmol)、2-乙氧基乙醇(0.099毫升，1.02mmol)和三苯基膦(0.18克，0.67mmol)的四氢呋喃(4.0毫升)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，0.30毫升)，并在室温下搅拌该混合物12小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到标题化合物无色油状物(0.12g，产率51％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.62(2H，q，J＝6.9Hz)，3.66(3H，s)，3.80(2H，t，J＝5.1Hz)，4.14(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(2H，s)，6.68(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例37

3-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸

将3-[4-[[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯(0.12克，0.26mmol)溶于甲醇(2毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合溶液中，并在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(0.52mL)，同时搅拌。将混合物在相同温度下搅拌2小时。反应完成之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。用己烷/乙酸乙酯＝4/1结晶残余物，得到标题化合物无色晶体(0.087g，产率75％)。

MS(APCI-)：447(M-H)

实施例38

3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯

按照与实施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得无色油状物的标题化合物(产率63％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.99(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，5.07(2H，s)，5.08(2H，s)，6.75(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.30-7.49(7H，m)。

实施例39

3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色晶体(产率91％)。

MS(APCI-)：465(M-H)。

m.p.：123℃.

实施例40

3-[4-[[4′-(环丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯

按照与实施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和环丙基甲醇获得无色油状物的标题化合物(产率69％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.31-0.39(2H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.27(1H，m)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.81(2H，d，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例41

3-[4-[[4′-(环丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-(环丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色晶体(产率76％)。

MS(APCI-)：429(M-H)

实施例42

3-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯

按照与实施例36相似的方法，由3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和N，N-二甲基乙醇胺得到无色油状物的标题化合物(产率38％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.98(6H，s)，2.35(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.75(2H，t，J＝5.7Hz)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，4.09(2H，t，J＝5.7Hz)，5.08(2H，s)，6.68(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.13(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例43

3-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸三氟乙酸盐

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-[[4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸甲酯获得标题化合物无色晶体(产率87％)。将该化合物用制备HPLC纯化。

MS(APCI-)：446(M-H，以游离形式)

实施例44

3-{4-[(2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和(2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲醇获得标题化合物(产率83％)。

MS m/z 375(MH⁺)

实施例45

3-{4-[(2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{4-[(2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯获得标题化合物(产率91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.22(3H，s)，2.36(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，5.08(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.46(9H，m)。

实施例46

3-{4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇获得标题化合物(产率71％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.98(6H，s)，2.32(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，5.08(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，s)，7.05-7.48(6H，m)。

实施例47

3-{4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯获得标题化合物(产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.98(6H，s)，2.32(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，5.08(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，s)，7.04-7.48(6H，m)。

实施例48

3-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和(6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲醇获得标题化合物(产率68％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.10(3H，s)，2.36(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.77(3H，s)，4.98(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.17(5H，m)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)。

实施例49

3-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-((6-甲氧基-2′，4′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯获得标题化合物(产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.10(3H，s)，2.36(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，4.99(2H，s)，6.84-7.18(8H，m)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)。

实施例50

3-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇获得标题化合物(产率74％)。

MS m/z 421(MH⁺)

实施例51

3-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-{2-氟-4-[(2′，4′，6′-三甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯获得标题化合物(产率77％)。

APCI(-)391(M-H)

实施例52和53

3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例52)和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(实施例53)的混合物

向在参考实施例23获得的混合物(0.74克，2.20mmol)、3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.47克，2.21mmol)和三丁基膦(0.71毫升，2.85mmol)在无水四氢呋喃(40毫升)中的溶液中，分小部份加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.72克，2.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙醚(40毫升)稀释，并将沉淀过滤，而后将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶5)纯化，得到标题化合物的混合物浅黄色油状物(1.08克，产率93％)。将混合物不用分离就可以用于后续反应。

MS m/z 531(MH⁺)

实施例54和55

3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧甲基)-4′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(实施例54)和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(实施例55)

将在实施例52和53中获得的3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧甲基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯混合物(1.08克，2.04mmol)溶于四氢呋喃(10毫升)和乙醇(10毫升)的混合溶剂中。向该溶液中加入85％氢氧化钾(0.34克，5.15mmol)水溶液(5毫升)，并将混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，依次用柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残余物施加在手性柱(CHIRALPAK)色谱(己烷∶异丙醇∶乙酸＝94∶6∶0.1)上以纯化各个立体异构体。

获得3-{2-氟-4-[(2′-(4-氟苯氧基甲基)-4′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(657毫克，产率64％)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.03(3H，s)，2.38(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，4.59(2H，s)，5.00(2H，s)，6.57-7.18(9H，m)，7.23(2H，br s)，7.30-7.44(2H，m)。

得到无色棱形晶体的3-{2-氟-4-[(4′-(4-氟苯氧基甲基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸(141毫克，产率14％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.02(6H，s)，2.05-3.00(4H，m)，4.97(2H，s)，5.07(2H，s)，6.62-6.72(2H，m)，6.90-7.14(7H，m)，7.16(2H，s)，7.36-7.50(2H，m)。

实施例56

3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯

由(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-甲基联苯-3-基)甲醇和3-(4-羟基苯基)丙酸叔丁酯，按照与实施例1类似的方法得到浅黄色油状物的标题化合物(产率87％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，1.41(9H，s)，1.95(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，5.07(2H，s)，6.58(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.33-7.46(2H，m)。

实施例57

3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯

在室温、搅拌下向3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯(2.38克，4.35mmol)在四氢呋喃(24毫升)中的溶液中加入四丁氟化铵(1M四氢呋喃溶液，4.79mmol，4.79毫升)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物物减压浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到无色油状物的标题化合物(1.69克，产率90％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.96(6H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，5.08(2H，s)，6.59(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例58

3-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和1，3-二乙氧基丙-2-醇，按照与实施例1相似的方法，得到无色油状物的标题化合物的(产率65％)。

MS m/z 553(MH⁺)

实施例59

3-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

向3-[4-({4′-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.665克，1.20mmol)在乙醇(6毫升)和四氢呋喃(6毫升)中的混合溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌72小时。将水加入到反应混合物中，并用10％柠檬酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(20％-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物无色粘性油状物(0.588g，产率93％)。

MS m/z 525(MH⁺)

实施例60

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酰胺

将3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸(0.233克，0.500mmol)，7M氨/甲醇(0.4毫升，2.80mmol)溶液，1-乙基-3-(3-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.88克，1.50mmol)，1-羟基苯并三唑(0.230克，1.50mmol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.448毫升，3.00mmol)，三乙胺(0.502毫升，3.60mmol)和乙腈(3毫升)的混合物在室温下搅拌27小时。将反应混合物倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.186g，产率80％)，为无色油状物。

MS m/z 466(MH⁺)

实施例61

1-[3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酰基]吡咯烷

按照与实施例60相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸和吡咯烷获得黄色油状物的标题化合物(产率95％)。

MS m/z 520(MH⁺)

实施例62

3-(4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

在室温于搅拌下向3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.50克，1.28mmol)，碳酸钾(0.35克，2.56mmol)和碘化钠(0.19克，1.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)的溶液中加入氯甲基甲醚(0.13毫升，1.66mmol)，并将混合物在50℃搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到无色油状物。然后，在室温与搅拌下向该油状物、甲醇(4毫升)和四氢呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.6毫升)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。用1N盐酸调节反应混合物pH至3，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到标题化合物无色晶体(0.12g，产率22％)。

MS(APCI-)：419(M-H)

实施例63

3-{4-[(4′-乙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例62相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和碘乙烷获得标题化合物无色晶体(产率14％)。

MS(APCI-)：403(M-H)

实施例64

3-(4-{[4′-(2-丁氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例62相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-氯乙基正丁醚获得标题化合物无色晶体(产率66％)。

MS(APCI-)：475(M-H)

实施例65

3-[4-({4′-[2-(苄氧基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

在0℃伴随着搅拌向3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.50克，1.28mmol)、2-(苄氧基)乙醇(0.20毫升，1.41mmol)和三丁基膦(0.48毫升，1.92mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.48克，1.92mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，并且在相同温度下加入相等量的上述试剂(2-(苄氧基)乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶)，进一步搅拌该混合物18小时。将乙醚加入到反应混合物中，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到无色油状物。然后，在室温与搅拌下向该油状物、甲醇(4毫升)和四氢呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.6毫升)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。用1N盐酸中和反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到标题化合物无色晶体(0.26g，产率39％)。

MS(APCI-)：509(M-H)

实施例66

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(3-吡啶-2-基丙氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例65相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和3-(吡啶-2-基)丙-1-醇得到无色油状物的标题化合物(产率28％)。

MS(APCI-)：494(M-H)

实施例67

3-{4-[(4′-丁氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

按照与实施例65相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和1-丁醇获得标题化合物无色晶体(产率45％)。

MS(APCI-)：431(M-H)

实施例68

3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和2-(乙硫基)乙醇得到浅黄色油状物的标题化合物(产率64％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.98(6H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.2Hz)，2.85-2.97(4H，m)，3.66(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.35-7.47(2H，m)。

实施例69

3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯按得到标题化合物无色晶体(产率47％)。

MS(APCI-)：463(M-H)。

实施例70

3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁基酯

在室温下伴随着搅拌向3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸叔丁酯(1.69克，3.91mmol)、2-(乙硫基)乙醇(0.46毫升，4.30mmol)和三丁基膦(1.46毫升，5.86mmol)的四氢呋喃(33毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(1.48克，5.86mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并且在相同温度下加入相等量的上述试剂(2-(乙硫基)乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶)，进一步在相同温度下搅拌该混合物16小时。将乙醚加入到反应混合物中，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(1.40g，产率69％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(9H，s)，1.99(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.2Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.15(2H，t，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.66(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)。

实施例71

3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯

在0℃伴随着搅拌向3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(0.70克，1.34mmol)的二氯甲烷(14毫升)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.73克，2.96mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到浅黄色油状物的标题化合物(0.67g，产率74％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.47(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.19(2H，q，J＝7.5Hz)，3.42(2H，t，J＝5.1Hz)，4.44(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(2H，s)，6.64(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03-7.14(3H，m)，7.17(1H，s)，7.36-7.48(2H，m)。

实施例72

3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

在室温下伴随着搅拌向3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(0.37克，0.67mmol)的甲苯(3.7毫升)溶液中加入三氟乙酸(3.7毫升)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，通过过滤收集得到的晶体，洗涤并干燥，得到标题化合物无色晶体(0.24g，产率72％)。

MS(APCI-)：495(M-H)

实施例73

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

按照与实施例65相似的方法、由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇得到浅黄色油状物的标题化合物(产率17％)。

MS(APCI-)：508(M-H)

实施例74

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法、由2，2-二氟-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇获得标题化合物无色油状物(产率51％)。

MS m/z 513(MH⁺)

实施例75

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)-2，2-二氟丙酸乙酯得到无色油状物的标题化合物(产率79％)。

MS m/z 485(MH⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.21-1.30(3H，m)，1.95(6H，s)，3.25(2H，t，J＝16.7Hz)，3.63(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77-3.85(2H，m)，4.07-4.19(2H，m)，5.02(2H，s)，6.66(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.20(4H，m)，7.30-7.43(2H，m)。

实施例76

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯和四氢-2H-噻喃-4-醇得到无色油状物的标题化合物(产率12％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.98(6H，s)，1.99-2.11(2H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.53-2.65(4H，m)，2.84-3.01(4H，m)，3.66(3H，s)，4.37(1H，m)，5.08(2H，s)，6.65(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.18(1H，s)，7.35-7.46(2H，m)。

实施例77

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯得到标题化合物无色晶体(产率55％)。

MS(ESI+)：477(M+H)

实施例78

3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

在0℃伴随着搅拌向3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯(0.11克，0.22mmol)的二氯甲烷(2.2毫升)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.12克，0.49mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用1N的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在室温下伴随着搅拌向残余物、甲醇(2毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.44毫升)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到标题化合物无色晶体(43mg，产率38％)。

MS(ESI+)：509(M+H)。

实施例79

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

向3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸(55毫克，0.11mmol)的乙酸乙酯(2.2毫升)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(81μL，0.32mmol)，并减压浓缩该混合物。通过过滤收集得到的晶体，洗涤并干燥，得到标题化合物无色晶体(42mg，产率71％)。

MS(ESI+)：510(M+H，以游离形式)

实施例80

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

在室温下伴随着搅拌向3-{4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯(0.40克，1.03mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.14克，1.13mmol)和三苯基膦(0.34克，1.31mmol)的四氢呋喃(8.0毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(40％甲苯溶液，0.59毫升，1.13mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，并且在相同温度下加入相等量的上述试剂((6-甲基吡啶-2-基)甲醇、三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯)，进一步在相同温度下搅拌该混合物12小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到无色油状物。然后，在室温与搅拌下向该油状物、甲醇(4毫升)和四氢呋喃(8毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.1毫升)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。用1N盐酸中和反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到无色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，并加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液。将混合物减压浓缩。通过过滤收集得到的晶体，洗涤并干燥，得到标题化合物无色晶体(0.24g，产率44％)。

MS(APCI-)：480(M-H，以游离形式)

实施例81

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[2-(6-甲基吡啶-2-基)乙氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐

按照与实施例80相似的方法，由3-[4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基]丙酸甲酯和2-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇得到标题化合物无色晶体(产率26％)。

MS(APCI-)：494(M-H，游离形式)

实施例82

3-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由(2′，6′-二甲基-4′-硝基联苯-3-基)甲醇和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯得到浅黄色油状物的标题化合物(产率97％)。

MS(ESI+)：452(M+H)

实施例83

3-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-{4-[(2′，6′-二甲基-4′-硝基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率84％)。

MS(APCI-)：422(M-H)

实施例84

3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和2-(乙硫基)乙醇得到无色油状物的标题化合物(产率79％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.86-2.96(4H，m)，4.07-4.19(4H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.71(4H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.16(1H，s)，7.33-7.47(2H，m)。

实施例85

3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例71相似的方法，由3-[4-({4′-[2-(乙硫基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到无色油状物的标题化合物(产率89％)。

MS(ESI+)：543(M+H)

实施例86

3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

将3-[4-({4′-[2-(乙磺酰基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.19克，0.35mmol)、乙酸(4.5毫升)、水(4.0毫升)和浓硫酸(0.65毫升)的混合物在90℃搅拌4小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物无色晶体(0.12g，产率61％)。

MS(APCI-)：513(M-H).

m.p.：126-127℃.

实施例87

3-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和2-(二乙基氨基)乙醇得到无色油状物的标题化合物(产率100％)。

MS(ESI+)：522(M+H)

实施例88

3-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸盐酸盐

在室温与搅拌下，向3-[4-({4′-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.62克，1.18mmol)、甲醇(5毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.4毫升)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用1N盐酸中和反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到无色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液。通过过滤收集沉淀的晶体，洗涤并干燥，得到标题化合物无色晶体(0.20g，产率32％)。

MS(ESI+)：494(M+H，以游离形式)

实施例89

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮，按照与实施例1相似的方法，得到标题化合物的无色油状物(产率67％)。

MS(ESI+)：548(M+H)

实施例90

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物的无色晶体(产率64％)。将该化合物通过制备HPLC纯化(梯度循环A)。

MS(ESI+)：520(M+H)。

m.p.：139-140℃.

实施例91

3-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯得到标题化合物无色油状物(产率82％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.99(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(2H，s)，5.19(2H，s)，6.60-6.75(2H，m)，6.80(2H，s)，7.02-7.50(5H，m)。

实施例92

3-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-(2-氟-4-{[4′-(甲氧基甲氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯得到标题化合物无色针形结晶(产率88％)。

MS m/z 437(MH+)

实施例93

3-[4-({4′-[2-(乙胺基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

在室温与搅拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.50克，1.18mmol)、2-乙氨基乙醇(0.10毫升，1.30mmol)和三丁基膦(0.44毫升，1.78mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.45克，1.78mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，加入相等量的上述试剂(2-乙氨基乙醇、三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶)，进一步在相同温度下搅拌该混合物16小时。将乙醚加入到反应混合物中，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并使用制备的HPLC(梯度循环A)纯化残余物，得到无色油状物。将得到的油状物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到无色油状物的标题化合物(0.52g，产率58％)。

MS(ESI+)：494(M+H)

实施例94

3-{4-[(4′-{2-[乙酰基(乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯

将3-[4-({4′-[2-(乙胺基)乙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(0.27克，0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7毫克，55μmol)、乙酸酐(0.10毫升，1.09mmol)和吡啶(5.4毫升)的混合物在室温下搅拌62小时。浓缩该反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1-乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(0.25g，产率85％)。

MS(ESI+)：536(M+H)

实施例95

3-{4-[(4′-{2-[乙酰基(乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-{4-[(4′-{2-[乙酰基(乙基)氨基]乙氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率51％)。

MS(ESI+)：508(M+H)

实施例96

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

在室温与搅拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(1.2克，2.84mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.39克，3.12mmol)和三苯基膦(0.95克，3.61mmol)的四氢呋喃(24毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙基酯(40％甲苯溶液，1.54毫升，3.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时，并且加入相等量的上述试剂((6-甲基吡啶-2-基)甲醇、三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯)。将该混合物在相同温度下进一步搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到标题化合物无色油状物(1.3g，产率87％)。

MS(ESI+)：528(M+H)

实施例97

3-[4-({2′，6-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸盐酸盐

在室温与搅拌下，向3-[4-({2′，6-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(1.30克，2.46mmol)、甲醇(6毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(4.9毫升)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用1N盐酸中和反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，并加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。通过过滤收集沉淀的晶体，洗涤并干燥，得到标题化合物无色晶体(1.14g，产率86％)。

MS(ESI+)：500(M+H，游离形式)。

m.p.：55-56℃。

实施例98

3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯

在室温与搅拌下，向4-({[3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基]氧基}甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇(0.90克，2.51mmol)、3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.56克，2.64mmol)和三丁基膦(0.86毫升，3.26mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.85克，3.26mmol)，并搅拌该混合物10小时。滤出得到的沉淀，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到无色油状物的标题化合物(1.24克，产率89％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.99(6H，s)，2.05-2.16(2H，m，J＝13.9Hz)，2.19(1H，s)，2.39-2.52(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03-3.19(2H，m)，3.79(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(2H，s)，6.60-6.73(4H，m)，7.01-7.19(3H，m)，7.33-7.48(2H，m)。

实施例99

3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯

按照与实施例71相似的方法，由3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率72％)。

MS m/z 585(MH⁺)

实施例100

3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[2-氟-4-({4′-[(4-羟基-1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率78％)。

MS m/z 557(MH⁺)。

m.p.：198-199℃.

实施例101

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

向冰冷却的3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(310毫克，0.736mmol)的吡啶(8毫升)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(168毫克，1.47mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(320mg，产率87％)。

MS m/z 501(MH⁺)

实施例102

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例2相似的方法、由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(甲基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色油状物(产率61％)。

MS m/z 473(MH⁺)。

m.p.：124-125℃。

实施例103

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例101相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-噻吩磺酰氯得到无色油状物的标题化合物(产率57％)。

MS m/z 569(MH⁺)

实施例104

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例2相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-噻吩基磺酰基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率44％)。

MS m/z 541(MH⁺)

实施例105

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲醇获得浅黄色油状物的标题化合物(产率88％)。

MS(ESI+)：525(M+H)

实施例106

3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

在室温与搅拌下，向3-(4-{[4′-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯(0.45克，0.86mmol)、甲醇(4.5毫升)和四氢呋喃(9毫升)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.7毫升)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。用1N盐酸中和反应混合物，并减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(85mg，产率20％)。

MS(ESI+)：497(M+H)

实施例107

(2S)-2-{[(3′-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

按照与实施例1相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到标题化合物无色油状物(产率8.6％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(9H，s)，1.70-2.10(4H，m)，1.98(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30-3.50(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.4Hz)，4.00-4.24(2H，m)，5.06(2H，s)，6.60-6.72(4H，m)，7.04-7.48(5H，m)。

实施例108

3-{4-[(4′-{[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸

按照与实施例2相似的方法，由(2S)-2-{[(3′-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-2，6-二甲基联苯-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到标题化合物无色固体(产率61％)。

MS(APCI-)：576(M-H)

实施例109

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯和{2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲醇得到无色油状物的标题化合物(产率94％)。

MS(ESI+)：514(M+H)

实施例110

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例106相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到无色油状物的标题化合物(产率62％)。

MS(ESI+)：486(M+H)

实施例111

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸盐酸盐

按照与实施例79相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸得到标题化合物(产率83％)。

MS(ESI+)：486(M+H，以游离形式)

实施例112

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

在室温与搅拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.50克，1.18mmol)、四氢-2H-噻喃-4-醇(0.15克，1.30mmol)和三苯基膦(0.31克，1.30mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(40％甲苯溶液，0.70毫升，1.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌19小时，并且加入相等量的上述试剂(四氢-2H-噻喃-4-醇，三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯)。将该混合物在相同温度下进一步搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到黄色油状物的该标题化合物(0.53g，产率91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98(6H，s)，1.99-2.11(2H，m)，2.16-2.27(2H，m)，2.53-2.64(4H，m)，2.85-3.01(4H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.32-4.42(1H，m)，5.06(2H，s)，6.62-6.71(4H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.17(1H，s)，7.34-7.46(2H，m)。

实施例113

3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

除了使用乙酸乙酯代替二氯甲烷，按照与实施例71相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到浅黄色油状物的标题化合物(产率45％)。

MS(ESI+)：555(M+H)

实施例114

3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率68％)。

MS(ESI+)：527(M+H)。

m.p.：148-149℃.

实施例115

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

按照与实施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(oxetanemethanol)得到标题化合物无色油状物(产率92％)。

MS(ESI+)：507(M+H)

实施例116

3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-({2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率67％)。

MS(ESI+)：479(M+H)。

m.p.：112-113℃.

实施例117

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯

按照与实施例112相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和四氢-2H-吡喃-4-醇得到无色油状物d标题化合物(产率97％)。

MS(ESI+)：507(M+H)

实施例118

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率47％)。

MS(ESI+)：479(M+H)。

m.p.：123℃。

实施例119

3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸

按照与实施例37相似的方法、由3-(4-{[2′，6′-二甲基-4′-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)联苯-3-基]甲氧基}-2-氟苯基)丙酸乙酯得到标题化合物无色晶体(产率49％)。

MS m/z 495(MH⁺)

实施例120

3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯

在0℃与搅拌下，向3-{2-氟-4-[(4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(315毫克，0.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氢化钠(60％，31毫克，0.78mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。加入(3-溴丙基)膦酸二乙酯(578毫克，2.23mmol)和碘化钾(37毫克，0.22mmol)，并在60℃进一步搅拌该混合物过夜。将反应混合物减压浓缩。将盐水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1-1/4)、然后通过制备HPLC(梯度循环A)纯化残余物，得到无色油状物的标题化合物(0.22g，产率50％)。

MS m/z 601(MH⁺)

实施例121

3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[4-({4′-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]-2′，6′-二甲基联苯-3-基}甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色油状物(产率64％)。

MS m/z 573(MH⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.33(6H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.19(10H，m)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，4.03(2H，t，J＝6.1Hz)，4.06-4.22(4H，m)，5.06(2H，s)，6.60-6.72(4H，m)，7.03-7.18(3H，m)，7.32-7.47(2H，m)。

实施例122

3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯

按照与实施例1相似的方法，由(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯得到无色油状物的标题化合物(产率87％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，1.11(6H，d，J＝6.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.94(6H，s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21-4.34(1H，m)，4.96(2H，s)，6.56(2H，s)，6.61-6.72(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)。

实施例123

3-{2-氟-4-[(4′-羟基-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯

按照与实施例57相似的方法、由3-{4-[(4′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]-2-氟苯基}丙酸乙酯得到无色油状物的标题化合物(产率80％)。

MS m/z 481(MH⁺)

实施例124

3-[2-氟-4-({6-异丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯

按照与实施例70相似的方法，由3-{2-氟-4-[(4′-羟基-6-异丙氧基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯和3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇得到无色油状物的标题化合物(产率72％)。

MS m/z 565(MH⁺)

实施例125

3-[2-氟-4-({6-异丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸

按照与实施例37相似的方法，由3-[2-氟-4-({6-异丙氧基-2′，6′-二甲基-4′-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]联苯-3-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯得到标题化合物无色非晶粉末(产率87％)。

MS m/z 537(MH⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.45(3H，s)，1.98(6H，s)，2.64(2H，t，J＝7.7Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，4.04(2H，s)，4.31-4.41(1H，m)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，4.96(2H，s)，6.61-6.72(4H，m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.14(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)。

制剂实施例1(胶囊产品)

1)实施例1的化合物 30mg

2)微晶纤维素 10mg

3)乳糖 19mg

4)硬脂酸镁 1mg

合计 60mg

将上述1)、2)、3)和4)混合并填充在胶囊中。

制剂实施例2(片剂产品)

1)实施例1的化合物 30g

2)乳糖 50g

3)玉米淀粉 15g

4)羧甲基纤维素钙 44g

5)硬脂酸镁 1g

1000片，合计 140g

将上述1)、2)和3)的总量和30克4)与水搅拌，真空干燥并造粒。将造粒粉末与14克4)和1克5)混合，并用压片机制成片剂。用这种方法，得到1000片每片含有含有30毫克实施例1化合物的片剂。

实验实施例1

测定本发明化合物针对人类GPR40的EC50值

对于测定EC50值，使用稳定表达人类GPR40的CHO细胞系。除非另有陈述，否则使用含有10％胎牛血清(Invitrogen)的α-MEM培养基(Invitrogen)培养CHO细胞系。

在试验的前一天，将培养至几乎汇合的细胞用PBS(Invitrogen)冲洗，用0.05％Trypsin·EDTA溶液(Invitrogen)消化，并通过离心分离进行收集。计数所得到细胞的数量，并将细胞稀释，这样可以使每1毫升培养基中含有3×10⁵个细胞，将细胞分配到黑色孔(black welled)的96孔平板(coster)中，每孔100μL，并在CO₂培养箱中培养过夜。将各种待测化合物加入到由此制备的CHO细胞中，并且使用FLIPR(Molecular Device)测定胞内钙浓度的变化。使用下面提及的预处理，测定通过FLIPR进行的胞内钙浓度变化。

制备了用于向细胞中加入荧光染料Fluo3-AM(DOJIN)、或用于在FLIPR试验之前立即洗涤细胞的测定缓冲液。向1M加入到HBSS(Invitrogen，1000毫升)中的HEPES(pH值7.4，DOJIN，20毫升)(在下文中为HBSS/HEPES溶液)溶液中加入通过将羟苯磺丙胺(Sigma，710毫克)溶解在1N NaOH(5毫升)中得到的溶液(10毫升)，加入并混合HBSS/HEPES溶液(5毫升)，并将所得到的溶液用作测定缓冲液。将Fluo3-AM(50μg)溶于二甲亚砜(Wako，21μL)中，加入相等量的(an equivalent amount)20％普卢兰尼克酸(pluronic acid)(MolecularProbes)并混合。将该溶液加入到补充有胎牛血清(105μL)的待测缓冲液(10.6毫升)中，得到一种荧光染液。在试验的前一天，将新近接种到黑色孔96-孔平皿上的CHO细胞培养基除去，将荧光染液以100μL每孔立即分配，并将细胞在CO₂培养箱中培养1小时，通过细胞摄入荧光染料。培养后将细胞用以上所述待测缓冲液洗涤，并置于FLIPR上。将试验化合物预先用二甲亚砜稀释，以2μL分配到聚丙烯96-孔平皿(样品板)中，并在-20℃下低温保藏。以198μL向融化的样品板中加入含有0.015％CHAPS(DOJIN)的待测缓冲液，并与细胞板一起同时安置在FLIPR上。上述预处理后，通过FLIPR测定当加入各种试验化合物时胞内钙浓度的改变。根据结果，形成各个试验化合物的剂量反应曲线并计算EC50值。结果见表1。

表1

在GPR40上的受体功能调节作用
在GPR40上的受体功能调节作用		化合物编号	EC₅₀(μM)
实施例14	0.010	化合物编号	EC₅₀(μM)
实施例14	0.010	实施例33	0.0061
实施例39	0.032	实施例33	0.0061

实施例49	0.011
实施例49	0.011	实施例54	0.049
实施例75	0.016	实施例54	0.049
实施例75	0.016	实施例86	0.032
实施例90	0.034	实施例86	0.032
实施例90	0.034	实施例97	0.023
实施例100	0.017	实施例97	0.023
实施例100	0.017	实施例102	0.015
实施例114	0.02	实施例102	0.015

工业实用性

化合物(I)、其盐和其前体药物具有较高的GPR40受体功能调节作用，可以用作预防或治疗糖尿病等等的药物。

本申请基于在日本申请的专利申请号431629/2003和241484/2004，其内容在此结合作为参考。

Claims

1.式(I)代表的化合物或其盐，

其中

R²是卤素原子、硝基、任选取代的烃基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的巯基、任选取代的酰基或任选取代的杂环基；

R¹⁰和R¹¹是相同或不同的，并且每个是氢原子、卤素原子或C_1-6烷氧基；

E是化学键、任选取代的C_1-4亚烷基、-W¹-O-W²-，-W¹-S-W²-或-W¹-N(R⁶)-W²-(其中W¹和W²是相同或不同的，并且每个是化学键或任选取代的C_1-3亚烷基，且R⁶是氢原子、任选取代的酰基或任选取代的烃基)；

R是任选取代的羟基或任选取代的氨基；

条件是R¹和R³不同时是氢原子。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中R²是卤素原子、任选取代的烃基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的巯基或任选取代的杂环基，并且R¹⁰和R¹¹两个都是氢原子。

3.权利要求1的化合物的前体药物或其盐。

4.权利要求1的化合物或其盐，其中R⁴和R⁵是相同或不同的，并且每个是氢原子或卤素原子。

5.权利要求1的化合物或其盐，其中E是化学键。

6.权利要求1的化合物或其盐，其中R是羟基。

7.权利要求1的化合物或其盐，其中R¹和R³是相同或不同的，并且每个是C_1-6烷基。

8.权利要求1的化合物或其盐，其中R²是任选取代的羟基。

9.权利要求1的化合物或其盐，其中R¹⁰和R¹¹两个都是氢原子。

10.权利要求1的化合物或其盐，其中S¹环是任选进一步具有C_1-6烷氧基的苯环。

11.3-[4-[[4′-(苄氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基]甲氧基]苯基]丙酸；

或其盐。

12.GPR40受体功能调节剂，包括权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。

13.一种药剂，包括权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。

14.权利要求13的药剂，其是预防或治疗糖尿病的药剂。

15.权利要求1的化合物或其盐或其前体药物在制备GPR40受体功能调节剂中的用途。

16.权利要求1的化合物或其盐或其前体药物在制备预防或治疗糖尿病的药剂中的用途。

17.一种调节哺乳动物中GPR40受体功能的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物，或其盐，或其前体药物。

18.一种预防或治疗哺乳动物中糖尿病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前体药物。

19.一种制备式(Ib)代表的化合物或其盐的方法：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如权利要求1中所定义，

该方法包括使式(X)代表的化合物或其盐：

其中每个符号如以上所定义，

与式(II)代表的化合物或其盐反应，

其中R⁴、R⁵、R¹⁰和R¹¹如以上所定义，R′是任选取代的C_1-6烷氧基，

得到式(Ib′)代表的化合物或其盐，

其中每个符号如以上所定义，

并且对该化合物或其盐进行水解反应。

20.一种制备式(Id)代表的化合物或其盐的方法：

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如权利要求1中所定义，Y是-O-或-S-，和R²′是取代基，

该方法包括使式(Ie′)代表的化合物或其盐，

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、E和S¹环如上面所定义，R′如权利要求19所定义，

与下式代表的化合物或其盐反应，

R²′-OH

其中R²′如以上所定义，

得到式(If′)代表的化合物或其盐，

其中每个符号如以上所定义，

并且对该化合物或其盐进行水解反应。