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CN1898235A - 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物 - Google Patents

作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物 Download PDF

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CN1898235A
CN1898235A CNA2004800390187A CN200480039018A CN1898235A CN 1898235 A CN1898235 A CN 1898235A CN A2004800390187 A CNA2004800390187 A CN A2004800390187A CN 200480039018 A CN200480039018 A CN 200480039018A CN 1898235 A CN1898235 A CN 1898235A
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alkyl
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cycloalkyl
aryl
heteroaryl
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CNA2004800390187A
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马修·法伊夫
莉萨·加德纳
约翰·金－安德伍德
马丁·普罗克特
克里斯特勒·拉莎米森
卡伦·斯科菲尔德
杰拉德·休·托马斯
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Prosidion Ltd
Original Assignee
Prosidion Ltd
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Abstract

通式(I) R1－A－V－B－R2的化合物或其药物学可接受的盐是GPR116激动剂，并可用作过饱调节剂例如用于治疗肥胖以及用于治疗糖尿病。

Description

作为GPCR受体激动剂的杂环衍生物
技术领域
本发明涉及G-蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。具体而言，本发明涉及可用作过饱调节剂例如用于治疗肥胖以及用于治疗糖尿病的GPR116激动剂。
背景技术
肥胖是以脂肪组织的质量相对于身体大小过量为特征。临床上，体脂质量是通过身体质量指数(BMI，重量(kg)/身高(m)2)或腰围来评估。当BMI大于30时个体任选地被认为是肥胖并且具有确定的源自超重的医学后果。体重增加尤其是腹部体脂导致的体重增加与患糖尿病、高血压、心脏病、以及多种其它健康并发症例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛以及甚至某些肿瘤的风险增加有关，这在一段时期以来已成为公认的医学观点。
治疗肥胖的药理学方法主要涉及通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来减少脂肪质量。大量研究已经明确确定了肥胖与涉及调节能量动态平衡的脑回路之间具有联系。直接和间接证据表明血清素通道、多巴胺能通道、肾上腺素能通道、胆碱能通道、内大麻素(endocannabinoid)通道、阿片通道和组胺通道以及众多神经肽通道(如神经肽Y和黑素皮质激素(melanocortin))与能量摄取和消耗的中枢控制有关。下丘脑中枢还可以感知与维持体重以及肥胖度有关的外围激素如胰岛素和瘦素(leptin)，以及源自脂肪组织的肽。
针对与胰岛素依赖性I型糖尿病以及非胰岛素依赖性II型糖尿病有关的病理生理学的药物存在许多潜在的副作用并且在大多数患者中并不能充分解决血脂异常以及高血糖症的问题。治疗方法利用饮食、锻炼、降血糖药物以及胰岛素，通常集中于个体患者的需要，但对新型的抗糖尿病药物、尤其是那些能够较好地耐受且具有更少的副作用的新型的抗糖尿病药物的需要一直存在。
类似地，以高血压及其相关的病理包括动脉硬化、脂血症、高血脂以及高胆固醇血症为特征的代谢综合征(综合征X)被认为与受激发时可导致血糖水平异常的胰岛素敏感性降低有关。心肌缺血以及微脉管疾病被确认为是与未经治疗过或未有效控制的代谢疾病有关的病态。
人们对新型抗肥胖和抗糖尿病药物、尤其是对那些具有良好耐受性且具有更少的副作用的新型抗肥胖和抗糖尿病药物的需要一直存在。
GPR116为在同时公开了人类和大鼠受体的WO00/50562中被鉴定为SNORF25的GPCR，US 6,468,756也公开了小鼠受体(编号：AAN95194(人类)、AAN95195(大鼠)、AAN95196(小鼠))。
在人类中，GPR116在胰腺、小肠、结肠以及脂肪组织中表达。人类GPR116受体的表达谱表明它具有作为治疗肥胖和糖尿病的靶标应用的潜力。
Williams J.P.，Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening，2000，3，43-50公开了作为设计用于识别多巴胺D4配体的化合物库的一部分合成的4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶以及4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
化合物4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶和3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(Chem Div)以及3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(Chembridge)可商购获得。不存在这些化合物可药用的提示。
本发明涉及可用作过饱的外周调节剂例如用于治疗肥胖以及用于治疗糖尿病的GPR116激动剂。
发明内容
通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：
                    R1-A-V-B-R2
                        (I)是GPR116激动剂，可用作过饱调节剂，例如用于预防性和治疗性治疗肥胖以及用于治疗糖尿病。
具体实施方式
本发明涉及通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：
                    R1-A-V-B-R2
                       (I)
其中V是任选地被C1-4烷基取代的包含最多4个选自O、N和S的杂原子的5员杂芳环；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n；其中CH2基之一可被O、NR5、S(O)m、C(O)或C(O)NR12代替；
n独立地为0、1、2或3；
m独立地为0、1或2；
R1为3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基或者2-吡嗪基，它们中的任何一个可任选地被一个或更多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基的取代基取代；
R2是被R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4-至7-员环烷基，或者未取代或被C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2或者5-或6-员含氮杂芳基取代的包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基；
R3是C3-8烷基、C3-8烯基或者C3-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-1烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R5是氢、C(O)R7、S(O)2R8、C3-7环烷基或任选地被OR6、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R6独立地为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R7为氢、C1-4烷基、OR6、N(R6)2、芳基或杂芳基；
R8为C1-4烷基、C1-4氟代烷基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
R10为氢或C1-4烷基；
R11为苯基；并且
R12为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
条件是该化合物不是：
a)4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；
b)4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
c)4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；
d)3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；或者
e)3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
通式(I)的化合物的分子量优选为低于800，更优选为低于600，尤其是低于500。
在通式(I)的化合物中，V优选为包含最多3个选自O、N和S的如下式所示的5-员杂芳环：
Figure A20048003901800141
其中W、X和Y代表杂原子的位置或者代表CH。
V可以代表的具体杂环包括噁二唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噻唑以及吡唑。
优选地，W、X和Y中两个为N而另一个为O。
W优选为N。
优选地，A和B中的n不都代表0。
在A中，n优选为0、1或2，更优选为0。
在B中，n优选为2或3，更优选为2。
当B中的CH2基团之一被代替时，它优选为被O、NR5、S(O)m或C(O)所代替；更优选为被O或NR5所代替。
R1优选为任选地被1或2个卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)、4-至7-员杂环基或5-或6-员杂芳基取代的4-吡啶基；更优选为任选地被卤素、C1-4烷基C1-4烷氧基或CN取代的4-吡啶基；更优选为任选地被卤素、C1-4烷基或CN取代的4-吡啶基；并且尤其是任选地被CN取代的4-吡啶基。
当R2为包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基时，它优选为被取代的，该取代优选为在氮原子上。
R2优选为被R3或C(O)OR3、尤其是R3取代的4-至7-员环烷基，或被C(O)OR4或6-员含氮杂芳基取代的包含1个氮原子的4-至7-员杂环基，更优选为被C(O)OR4取代的包含1个氮原子的4-至7-员杂环基。
一个特别优选的R2基为哌啶基，尤其是在氮原子上被C(O)OR4取代的4-哌啶基。
R3优选为可以包含可被O代替的CH2基的C3-8烷基，或C3-7环烷基，R3更优选为C3-8烷基。
R4优选为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、含1至2个氮原子的5-至6-员杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基或C1-4烷基芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6和CO2C1-4烷基的取代基所取代。
R4更优选为任选地被最多5个氟或氯原子，如3个氟或氯原子取代的C3-6烷基，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基。
R5优选为氢或C1-4烷基，更优选为C1-4烷基。
R6优选为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基，更优选为C1-4烷基。
R7优选为氢或C1-4烷基。
R8优选为C1-4烷基或C1-4氟代烷基。
尽管各个变量的优选基团已概括地对各个变量单独列在上面时，本发明优选的化合物包括那些其中通式(I)的若干或各个变量均选自各个变量中优选的、更优选的或特别优选的所列基团的化合物。因此，本发明旨在包括所有优选的、更优选的以及特别优选的所列基团的组合。当适用时，以上列出的优选方案也适用于下列通式(Ia)至(Ie)的化合物。
可提及的一组特定化合物为通式(Ia)的化合物及其药物学可接受的盐：
Figure A20048003901800161
其中，W、X和Y中的两个为N而另一个为O；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n；其中一个CH2基可以被O、NR5、S(O)m、C(O)或C(O)NR12代替；
n独立地为0、1、2或3；
m独立地为0、1或2；
R1为3-或4-吡啶基、4-嘧啶基或2-吡嗪基，它们中的任何一个可任选地被一个或更多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C3-7环烷基、OR6a、CN、NO2、S(O)mR6b、N(R6)2、CON(R6b)2或者5-或6-员杂芳基的取代基取代；
R2是被R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4-至7-员环烷基，或者未取代或被C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2或者5-或6-员含氮杂芳基取代的包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基；
R3是C3-8烷基、C3-8烯基或者C3-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氯或氟原子取代，并且可以包含可被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、C1-4烷基C3-7环烷基、芳基或C1-4烷基芳基，其中该环烷基可任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代，而芳基可被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6a、COOR6a、CN、N(R6b)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氯或氟原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、C1-4烷基C3-7环烷基、芳基或C1-4烷基芳基，其中该环烷基可任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代，而该芳基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6a、COOR6a、CN、N(R6b)2以及NO2的取代基所取代；
R5独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基C3-7环烷基；
R6a独立地为氢、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；
R6b独立地为氢、C1-4烷基或C1-4烷基C3-7环烷基；
R11为苯基；并且
R12为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
条件是该化合物不是：
a)4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；
b)4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
c)4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；
d)3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；或者
e)3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
可提及的另一组化合物为通式(Ib)的化合物及其药物学可接受的盐：
Figure A20048003901800171
其中V是包含最多四个选自O、N和S的5-员杂芳环；
A为(CH2)n；
B为(CH2)n；其中CH2基之一可以被O、NR5、S(O)m或C(O)代替；
n独立地为0、1、2或3；
m为0、1或2；
R1为3-或4-吡啶基或者4-或5-嘧啶基，它们中的任何一个可任选地被一个或更多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基的取代基取代；
R2是被R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4-至7-员环烷基，或者未取代或被C(O)OR4、C(O)R3或S(O)2R3取代的包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基；
R3是C3-7烷基、C3-7烯基或者C3-7炔基，它们可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R4为C2-7烷基、C2-7烯基或C2-7炔基，它们可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R5是氢、C(O)R7、S(O)2R8或任选地被OR6、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R6独立地为氢、或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R7为氢、C1-4烷基、OR6、N(R6)2芳基或杂芳基；
R8为C1-4烷基、C1-4氟代烷基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；并且
R10为氢或C1-4烷基；
条件是该化合物不是：
a)4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；
b)4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
c)4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；
d)3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；或者
e)3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
可提及的本发明另一组特定的化合物为那些通式(Ic)的化合物及其药物学可接受的盐：
其中，W、X和Y中的两个为N，而另一个为O；
A为(CH2)n；
B为(CH2)n；其中CH2基之一可以被O、NR6、S(O)m或C(O)代替
n独立地为0、1、2或3；
m为0、1或2；
R1为3-或4-吡啶基或者4-嘧啶基，它们中的任何一个可任选地被一个或更多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C3-7环烷基、OR5、CN、NO2、N(R6)2、CON(R6)2、或者5-或6-员杂芳基的取代基取代；
R2是被R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4-至7-员环烷基，或者未取代或被C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3取代的包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基；
R3是C3-7烷基、C3-7烯基或者C3-7炔基，它们中的任何一个可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基或C1-4烷基芳基，其中该芳基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR5、CN、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-7烷基、C2-7烯基或C2-7炔基，它们可以包含一个可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基或C1-4烷基芳基，其中芳基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR5、CN、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R5独立地为氢、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；且
R6独立地为氢和C1-4烷基；
条件是该化合物不是：
a)4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；
b)4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
c)4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；
d)3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；或者
e)3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
本发明优选的一组化合物为通式(Id)的化合物及其药物学可接受的盐：
Figure A20048003901800201
其中，W、X和Y中的两个为N，而另一个为O；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n；其中CH2基之一可以被O、NR5、S(O)m或C(O)代替；
n独立地为0、1、2或3，条件是n不都为0；
m独立地为0、1或2；
Rx和Ry独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基以及5-或6-员杂芳基；
Z为C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、或者5-或6-员含氮杂芳基；
R3是C3-8烷基、C3-8烯基或者C3-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R6独立地为氢、或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；并且
R10为氢或C1-4烷基；
本发明优选的另一组化合物为通式(Ie)的化合物及其药物学可接受的盐：
其中，X和Y之一为N，而另一个为O；
Q为O、NR5或CH2；
R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R5为C1-4烷基；
R6独立地为氢、或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
R10为氢或C1-4烷基；并且
p为0或1。
在通式(Ie)的化合物中，R优选为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CN。
可提及的本发明的具体化合物为实施例中所包含的那些化合物及其药物学可接受的盐。
可提及的具体化合物为：
4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸环戊酯；
4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯；
4-[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸环戊酯；以及
4-{[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯；及其药物学可接受的盐。
除非另有说明，当用于此处时，“烷基”以及具有前缀“alk”的其它基团，例如烯基、炔基等，是指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”以及其它类似术语包括含有至少一个不饱和碳碳键的碳链。
术语“氟代烷基”包括被一个或更多个氟原子取代的烷基，如CH2F、CHF2和CF3。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，并且包括单环饱和碳环。环烷基的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、以及碘原子。
术语“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。
除非另有说明，术语“杂环基”和“杂环”包括4员至10员单环和双环饱和环，如4-7员单环饱和环，并包含最多三个选自N、O和S的杂原子。杂环的实施例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环丁烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1，3]二氧杂环己环、噁唑烷、哌嗪等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1，1-二氧化物以及四氢噻喃1-氧化物以及四氢噻喃1，1-二氧化物也被认为是杂环。
R2可代表的杂环的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶以及哌嗪。R2杂环基还可包含其它的杂原子，例如吗啉。
除非另有说明，术语“杂芳基”包括包含最多4个选自N、O和S的杂原子的单环和双环5-至10-员如单环5-或6-员杂芳环。这种杂芳环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。双环杂芳基包括5-或6-员杂芳环稠合到苯基或另一杂芳香基团上的双环杂芳香基团。这种双环杂芳香环的实例为苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、以及嘌呤。
此处所述的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此存在非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这种可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本纯化拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其药物学可接受的盐。上述通式(I)并未显示在某位置的确定的立体化学。本发明包括通式(I)的所有立体异构体及其药物学可接受的盐。此外，立体异构体的混合物以及分离得到的特定立体异构体也包括在内。在制备这种化合物的合成过程中，或者在利用本领域技术人员熟知的外消旋化或差向异构化方法中，该方法的产物可以是立体异构体的混合物。
当通式(I)化合物存在互变异构体时，除非特别标明或另有说明，本发明包括所有可能的互变异构体及其药物学可接受的盐、以及其混合物。
当通式(I)化合物及其药物学可接受的盐是以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括所有可能的溶剂化物和多晶型形式。形成该溶剂化物的溶剂没有特别限制，只要是药物学可接受的即可。例如可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药物学可接受的盐”是指由药物学可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可方便地由药物学可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱来制备。由这种无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(一价和二价)盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、及锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物学可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺及叔胺以及环胺以及取代的胺如天然存在和合成的取代的胺所的盐。可由之形成盐的其它药物学可接受有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨基树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药物学可接受的无毒酸包括无机酸和有机酸来制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
由于通式(I)化合物旨在用于药学用途，它们优选采用基本纯化的形式，例如至少60％的纯度，更适合为至少75％的纯度，尤其是至少98％的纯度(％为重量比)。
通式(I)的化合物可如下制备，其中为了直观，-V-表示为如下式的基团：
Figure A20048003901800251
且R1、R2、R3、R4、A、B、W、X和Y如上所定义。
其中X＝N、Y＝O且W＝N的通式(I)的化合物可以依照路线1所示的方法制备。通式2的腈或可商购获得或可利用已知技术合成。在适当的溶剂如醇-水中，在升温条件下用羟胺处理通式2的化合物得到通式3的偕胺肟化合物(A.R.Martin等，J.Med.Chem.，2001，44，1560进一步描述了偕胺肟化合物的合成)。之后将通式3的化合物与通式4的酸缩合，通式4的酸可以商购获得或者易于利用已知技术合成。该缩合反应首先通过如形成混合酸酐来激活通式4的化合物，之后加入通式3的化合物，在混合酸酐形成中，在适当的溶剂如THF或甲苯中、在适当的碱如三乙胺存在下用氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯处理所述酸。或者，通式4的化合物可通过转化为酰氯被活化，酰氯可在适当的溶剂如CH2Cl2-DMF中利用如草酰氯处理所述酸得到。将通式3的偕胺肟与通式4的酸缩合产生的中间体溶于适当的溶剂如甲苯或二甲苯中并加热回流，同时通过Dean-Stark装置或分子筛除去水分，形成通式(I)的噁二唑。或者，可以首先在适当的溶剂如THF中用适当的碱如氢化钠然后用通式5的酯处理通式3的偕胺肟。加热该混合物还产生通式(I)的噁二唑(该过程由R.H.Mach等，Bioorg.Med.Chem.，2001，9，3113进一步阐述)。
                      路线1
Figure A20048003901800261
其中X＝O、Y＝N且W＝N的通式(I)化合物可以依照路线2概述的方法制备。通式6的腈或可商购获得或可利用已知技术合成。如上所述，这些化合物被转化为通式7的相应的偕胺肟化合物并随后与通式8的酸进行缩合，所述酸可以商购获得或者易于由本领域技术人员合成。该缩合反应以与路线1中所述的相似的方法进行，获得相应的通式(I)的噁二唑。
                     路线2
其中X＝N、Y＝N且W＝O的通式(I)化合物可以依照路线3概述的方法合成。通式9的酰氯或可商购获得或可利用已知技术合成。通式10的酰基肼易于通过例如利用肼处理相应的酯的乙醇溶液获得(详情参见K.M.Kahn等，Bioorg.Med.Chem.，2003，11，1381)。在适当的溶剂如吡啶中用通式10的酰基肼处理通式9的酰氯得到通式11的化合物(由V.N.Kerr等，J.Am.Chem.Soc.，1960，82，186进一步阐述)，之后在升温条件下由POCl3将其转化为通式(I)的化合物(该方法由S-A.Chen等，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2296进一步描述)。类似地，其中X＝Y＝W＝N的通式(I)化合物可以通过将10的偕胺肟类似物与适当的活化的羧酸衍生物如9进行缩合制备。该反应中的反应基团可以交换，即通式R1-A-C(＝NH)NHNH2的氨基腙可通过与活化的羧酸衍生物LG-C(＝O)-B-R2进行缩合形成通式(I)的化合物，其中LG为卤素或氧羰基(P.H.Olesen等.，J.Med.Chem.，2003，46，3333-3341)。
                      路线3
Figure A20048003901800272
其中X＝N、Y＝N且W＝S的通式(I)化合物也可以由通式11的化合物与Lawesson′s试剂在适当的溶剂如甲苯或乙腈中加热制备(D.Alker等，J.Med.Chem.，1989，32，2381-2388)。其中X＝S、Y＝N且W＝N的通式(I)化合物可以由通式12的化合物生成，而通式12的化合物可经商购获得或可在标准条件下由相应的羰基化合物与Lawesson′s试剂合成。在适当溶剂如二氯甲烷中，在约20℃下用通式13的化合物处理通式12的化合物得到通式14的化合物。通式13的化合物可通过以Meerwein′s试剂处理相应的二甲基酰胺获得(详情参见M.Brown US3,092,637)。之后利用羟胺-O-磺酸在碱如吡啶存在下，在适当的溶剂如甲醇中环化通式14的化合物。(详情参见MacLeod等，J.Med.Chem.，1990，33，2052)。
                      路线4
Figure A20048003901800281
其中X＝N、Y＝S且W＝N的通式(I)的区域异构衍生物可以类似的方式通过对换各反应物的官能团形成，从而R1片段包含乙缩醛部分而R2片段包含硫代羰基。
其中W＝O、X＝N且Y＝CH的通式(I)化合物可以由通式15的化合物生成(路线5)。通式15的化合物可以商购获得或者可利用已知技术合成。通式16的氯化物可以商购获得，或者易于利用标准条件将相应的酮氯化而生成，例如将氯气通入酮的甲醇溶液中(详情参见R.Gallucci & R.Going，J.Org.Chem.，1981，46，2532)。在适当的溶剂如甲苯中，将通式15的化合物与通式16的氯化物混合，并在加热例如约100℃下得到通式(I)的化合物(详情参见A.Hassner等，Tetrahedron，1989，45，6249)。其中W＝O、X＝CH且Y＝N的通式(I)化合物可以类似的方式通过对换各反应物的官能团来形成，使R1片段包含卤代酮部分而R2片段包含C(O)NH2。
                    路线5
Figure A20048003901800291
或者，其中X＝S、W＝N且Y＝CH的通式(I)化合物还可由通式16的化合物生成。将通式15的化合物与五硫化磷加热，接着加入通式16的化合物然后进一步加热得到通式(I)的化合物(详情参见R.Kurkjy& E.Brown，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，5778)。其中X＝CH、W＝N且Y＝S的区域异构化合物可以类似的方式通过对换各反应物的官能团形成，使R1片段包含卤代酮部分而R2片段包含C(O)NH2。
其中W＝N、X＝O且Y＝CH的通式I化合物可以由通式15的化合物与通式17的化合物在类似于路线5中所概述的条件下形成(路线6)。其中W＝S、X＝N且Y＝CH的通式I的化合物可以由通式15的化合物与通式17的化合物应用上述涉及五硫化磷的条件生成。
                    路线6
Figure A20048003901800292
其中X＝O、Y＝N且W＝CH的以及X＝N、Y＝O且W＝CH的通式(I)化合物可以由通式20的化合物生成(路线7)。通式18的化合物与其中Q为醇盐或氯化物的通式19化合物的酰化反应可以在标准条件下发生，例如酮18与适当的碱如二异丙胺基锂或乙醇钾，在适当的溶剂如四氢呋喃中，通常在低温下去质子化。在适当的溶剂如乙醇中于升温条件下如75℃用羟胺处理通式20的化合物生成通式(I)的化合物，为异噁唑的两种区域异构体的混合物。利用常规分离技术如硅胶色谱可以分离得到各异构体(详情参见M.Rowley等，J.Med.Chem.，1997，40，2374)。
                     路线7
Figure A20048003901800301
其中X＝S、Y＝N且W＝CH的通式(I)化合物可以通过下列方法生成：用氧化铂在适当的溶剂如乙醇中氢化其中X＝O、Y＝N且W＝CH的通式(I)化合物，之后与五硫化磷加热生成其中X＝S、Y＝N且W＝CH的通式(I)化合物(详情参见G.Wiegand等，J.Med.Chem.，1971，14，1015)。对于合成其中X＝N、Y＝S且W＝CH的区域异构体的更详细的资料也可参见G.Wiegand等，同前。
其中X＝N、Y＝N且W＝CH的通式(I)化合物可以由通式20的化合物生成。在适当的溶剂如甲醇中用肼处理通式20的化合物生成其中X＝N、Y＝N且W＝CH的通式(I)化合物(R.Baker等，J.Med.Chem.，1997，40，2374进一步阐述了该方法)。
其中X＝CH、Y＝N且W＝N的通式(I)化合物可如路线8所述合成。通式23的溴化物可以商购获得，或者可以由相应的酮，通过如用Br2和HBr处理所述酮的水溶液合成(如J.Y.Becker等，Tetrahedron Lett.，2001，42，1571所述)。通式22的脒可以由已知方法合成，例如通过在适当的溶剂如乙醇中用氨水处理相应的通式21的亚氨酸烷基酯(alkylimidate)(如D.A.Pearson等，J.Med.Chem.，1996，39，1372所详述)。而通式21的亚氨酸酯则可通过例如在适当的溶剂如甲醇中用HCl处理相应的腈生成(详情参见J.P.Lokensgard等，J.Org.Chem.，1985，50，5609)。通式22的脒与通式23的溴化物在适当的溶剂如DMF中反应得到通式(I)的化合物(如N.J.Liverton等，J.Med.Chem.，1999，42，2180所述)。
                     路线8
Figure A20048003901800311
其中X＝N、Y＝CH且W＝N的区域异构化合物可以类似的方式通过对换各反应物的官能团形成，使R1片段包含脒部分而R2片段包含溴化物。
其中X＝CH、Y＝CH且W＝N的通式(I)化合物可以根据路线9所述合成。通式25的二酮易于通过例如可以商购获得或者可利用已知技术合成的通式24的酮与通式23的溴化物在适当的溶剂如苯中利用适当的催化剂进行缩合得到。O.G.Kulinkovich等，Synthesis，2000，9，1259描述了示例性的实例。利用Paal-Knorr反应，可以利用例如碳酸铵在适当的溶剂如乙醇中在升温下处理通式25的二酮(详情参见R.A.Jones等，Tetrahedron，1996，52，8707)得到通式(I)的化合物。
                     路线9
Figure A20048003901800312
其中R2包含氨基甲酸盐或磺胺基的通式(I)化合物可以根据路线10所述合成。其中P代表适当的保护基，如叔丁氧羰基(Boc)的通式26的化合物可以根据上述路线1-9所述合成。首先在适当的条件下除去所述保护基得到通式27的化合物。就Boc基而言，它可以通过在适当的溶剂如CH2Cl2中用适当的酸如三氟乙酸处理通式26的化合物去除。在适当的溶剂如CH2Cl2中在适当的碱如三乙胺存在下用通常可商购获得或者易于合成的通式28的氯甲酸酯处理通式27的化合物得到通式(I)的化合物。类似地，在适当的溶剂如CH2Cl2中在适当的碱如三乙胺存在下可将通式27的化合物与通常可商购获得或者易于合成的通式29的磺酰氯反应得到通式(I)的化合物。其中R2包含脲部分的通式(I)化合物可以通过将通式13的化合物与通式O＝C＝N-R4的异氰酸酯反应制备。此外，其中R2为被杂芳基取代的4-7员杂环的通式(I)化合物可以通过将胺27与适当的氯代或溴代芳杂基在Pd(0)催化下在适当的配体和碱的存在下反应制备(Urgaonkar，S.；Hu，J.-H.；Verkade，J.G.J.Org.Chem.2003，68，8416-8423)。
                    路线10
Figure A20048003901800321
其中R2包含酰胺基的通式(I)化合物可以由通式27的化合物与适当的酸(R3COOH)或其活化的衍生物通过生成酰胺键的反应合成。
其中R2包含酯部分的通式(I)化合物可如路线11所述合成。其中R为烷基如甲基的通式30的化合物可以利用路线1-9中所述的方法合成。首先在适当的条件下除去所述烷基得到通式31的化合物。例如，当R＝Me时，在适当的碱如LiOH存在下，在适当的溶剂如水-甲醇中，通式30的化合物可以被水解。之后通式31的酸与可以商购获得或者可以利用已知技术合成的通式32的醇缩合。在亚硫酰二氯存在下，例如通过用通式32的醇处理通式31的化合物可实施该缩合反应得到通式(I)的化合物。
                       路线11
Figure A20048003901800331
其中R3包含酯基的通式(I)化合物也可以由通式30的化合物按照路线12所述合成。在适当的溶剂如CH2Cl2中通过适当的还原剂如二异丁基氢化铝的作用下，通式30的化合物可以转化为相应的醇33，之后首先在适当的溶剂如THF中用适当的碱如氢化钠处理，接着用适当的烷化剂如通式34的氯代烷处理得到通式(I)的化合物。
                       路线12
Figure A20048003901800332
分别利用本领域技术人员所熟知的酰化、磺酰化以及还原氨化的标准技术可进一步将其中B包含R5为氢的NR5基的通式(I)的化合物转化为其中R5为C(O)R7、S(O)2R8或者任选地被取代的C1-4烷基的通式(I)化合物。
其中R1是任选地被CN取代的吡啶基的通式(I)的化合物可以由相应的未取代的吡啶通过Reissert反应制备(Fife，W.K.J.Org.Chem.1983，48，1375-1377)。类似的反应可以用于制备其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基的化合物(Walters，M.A.；Shay，J.J.Tetrahedron Lett.1995，36，7575-7578)。通过过渡金属催化的交叉偶联反应，其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基的化合物可以转化为其中R1是任选地被C1-4烷基取代的吡啶基的相应化合物(Fürstner，A.，等.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13856-13863)。
通式(I)的其它化合物可以通过类似于上述的方法或者通过本身已知的方法制备。
通式(I)的化合物的制备的进一步的详述见实施例部分。
通式(I)的化合物可以单独制备或者作为包含至少2个，例如5-1,000个化合物，并且更优选为10-100个通式(I)的化合物的化合物库来制备。化合物库可以利用本领域技术人员所熟知的方法采用溶液或者固相化学，通过组合“分裂和混合”的方式或者通过多平行合成(multiple parallelsynthesis)来制备。
在通式(I)化合物的合成过程中，中间体化合物中的不稳定基团如羟基、羧基和氨基可被保护。保护基可以在合成通式(I)化合物的任一阶段除去，或者可以存在于通式(I)的最终化合物中。关于各种不稳定基团可被保护的方法以及裂解所得的经保护的衍生物的方法的全面论述例如可见Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，(1991)，Wiley-Interscience，New York 2nd edition。
如上述定义的任何新的中间体也包括在本发明的范围内。
如上文所示，通式(I)的化合物可用作GPR116激动剂，例如用于治疗和/或预防肥胖和糖尿病。对于这种应用，通式(I)的化合物通常采用药物组合物的形式给药。
本发明还提供包括限制性条款c)-e)化合物的通式(I)化合物或其药物学可接受的盐在制药中的应用。
本发明还提供包含包括限制性条款c)-e)化合物的通式(I)化合物以及药物学可接受的载体的药物组合物。
优选地，所述组合物包括药物学可接受的载体和无毒治疗有效量的包括限制性条款c)-e)的化合物的通式(I)的化合物，或者其药物学可接受的盐。
此外，本发明还提供可用于通过调节GPR116治疗疾病的药物组合物，其可作为过饱调节剂例如用于预防性或治疗性治疗肥胖，或用于治疗糖尿病，所述组合物包含药物学可接受的载体和无毒的治疗有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)化合物，或者其药物学可接受的盐。
该药物组合物可以任选地包含其它治疗性成分或佐剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部以及非胃肠道(包括皮下、肌肉内、以及静脉内)给药的组合物，尽管在任何特定的情况下，最合适的途径将取决于特定的主体以及活性成分所用于治疗的疾病的性质和严重程度。该药物组合物可以便利地采用单位剂量的形式并通过任何药学领域熟知的方法制备。
实际上，可以依照常规药物混合技术将包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)化合物或者其药物学可接受的盐作为活性成分与药物载体混合为均质混合物。根据所需给药的制剂形式不同，该载体可以采取多种不同的形式，如口服或非胃肠道(包括静脉内)形式。
因此，该药物组合物可以采用适于口服给药的离散单位的形式，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，该组合物可以采用散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、无水液体、水包油乳剂、或者油包水型液体乳剂的形式。除了上面列出的常见剂型以外，包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)化合物或者其药物学可接受的盐还可通过控释手段和/或传递装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括将活性成分与作为一种或更多种必需成分的载体相接触的步骤。通常，该组合物是通过将活性成分与液体载体或分散良好的固体载体或其两者均匀、均质地混合制备。之后该产品可以便利地制成所需的的形式。
包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或者其药物学可接受的盐还可以与一种或更多种其它治疗活性化合物一同被包含在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、高岭土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁以及硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、以及水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型组合物时，可以使用任何便利的药物介质。例如，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂以及溶液剂；而载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂例如散剂、胶囊和片剂。当使用固体药物载体时，由于它们便于给药，因此片剂和胶囊为优选的口服剂量单位。任选地，片剂可以通过标准的含水或无水技术进行包衣。
包含本发明组合物的片剂可以任选地与一种或多种附加的成分或佐剂一起通过压制或模塑制备。压制片剂可以在适当的机器中通过压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如散剂或颗粒剂形式的活性成分来制备。模塑片剂可以通过在适当的机器中，将经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模塑来制备。各种片剂均优选为包含约0.05mg至约5g的活性成分，各种扁囊剂或胶囊优选为包含约0.05mg至约5g的活性成分。
例如，旨在向人类口服给药的组合物可以包含约0.5mg至约5g的活性物质，所述活性物质与可占总组合物的5％至约95％不等的适当及便利剂量的载体材料相混合。单位剂量形式通常包含约1mg至约2g的活性成分，典型为25mg、50mg，、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适于非胃肠道给药的本发明药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或混悬剂的形式。可包含适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，该组合物可以为可用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有的情况下，最终的可注射形式必需是无菌并且必需是有效的流体以便于注射。所述药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的，因此，优选为应该在无微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以为含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇乙基液体聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物的溶剂或者分散介质。
本发明的药物组合物可以采用适于局部使用的形式，例如为气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒布粉等。此外，该组合物可采用适用于透皮装置的形式。这些组合物可以用通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐通过常规加工方法来制备。例如，乳膏和软膏可以通过混合亲水性材料和水以及约5重量％至约10重量％的化合物以制备具有所需密度的乳膏和软膏。
本发明的药物组合物可以采用其中载体为固体的适于直肠给药的形式。该混合物优选为形成单位剂量栓剂。适当的载体包括可可脂以及本领域应用的其它材料。可方便地通过首先将该组合物与软化或融化的载体混合，之后冷却并在模子中模塑制成栓剂。
除了上述载体成分以外，如果合适，上述药物组合物可包含一种或多种其它载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可以包含其它佐剂以使该组合物与目标接受者的血液等渗。包含通式(I)化合物或其药物学可接受的盐的组合物也可以制备成散剂或液体浓缩剂的形式。
通常，近似每天0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每名患者每天约0.5mg至约7g。例如，通过以每天每公斤体重约0.01至50mg或者每名患者每天约0.5mg至约3.5g的化合物给药可以有效治疗肥胖。
然而，应理解对于任何特定患者而言，具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。
包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)化合物，可用于治疗其中GPR116起作用的疾病或病症。
因此，本发明还提供一种用于治疗其中GPR116起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
GPR116在其中起作用的疾病或病症包括肥胖和糖尿病。在本申请的上下文中，肥胖的治疗用于涵盖例如通过降低食欲和体重、维持重量的减轻及防止反弹来治疗诸如肥胖以及与食物摄取过多相关的其它饮食失调的疾病或病症以及糖尿病(包括1型和2型糖尿病，葡萄糖耐受性降低、胰岛素抵抗以及糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、心血管并发症以及脂血异常(dyslipidaemia))。以及治疗对所摄取的脂肪的敏感性异常从而导致功能性消化不良的患者。
本发明还提供一种调节过饱的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供一种治疗糖尿病包括1型和2型糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
本发明还提供用于治疗上述所定义的疾病的包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。
本发明还提供包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗上述定义的疾病的药物中的应用。
在本发明的方法中，术语“治疗”包括治疗性和预防性治疗两者。
包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐可以单独给药或者与一种或更多种其它治疗活性化合物联合给药。所述其它治疗活性化合物可以用于治疗与包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物所治疗的相同或不同的疾病或病症。所述治疗活性化合物可以同时给药、序贯给药或者单独给药。
包括限制性条款a)-e)的化合物的通式(I)的化合物可以与用于治疗肥胖和/或糖尿病的其它活性化合物一起给药，例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及类似物、双胍、α2激动剂、格列酮、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ混合激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂药物、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖药物如：胰脂肪酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂(或反向激动剂)、胰淀粉样肽(amylin)拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号传导激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、antilypolitic剂、GSK抑制剂、甘丙肽(galanin)受体激动剂、食欲抑制药、CCK受体激动剂、瘦素、血清素能/多巴胺能抗肥胖药物、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。
包括给药GPR116激动剂以及至少一种其它抗肥胖药的联合治疗代表本发明的另一方面。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物如人类肥胖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的GPR116激动剂以及另一种抗肥胖药。
本发明还提供用于治疗肥胖的GPR116激动剂以及另一种抗肥胖药物。
本发明还提供GPR116激动剂在制备用于与另一种抗肥胖药物联合使用以治疗肥胖的药物中的用途。
GPR116激动剂以及其它抗肥胖药物可以共同给药(co-administration)、序贯给药或者单独给药。
共同给药包括以包含所述GPR116激动剂以及所述其它抗肥胖药物的组合物、或者同时或单独给药各药物的不同组合物。当GPR116激动剂和其它抗肥胖药物的药理学特性允许时，优选为两种药物共同给药。
本发明还提供GPR116激动剂和另一种抗肥胖药物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。
本发明还提供一种包含GPR116激动剂和另一种抗肥胖药物以及药物学可接受的载体的药物组合物。本发明还涵盖该组合物在上述方法中的应用。
可用于本发明该方面的联合治疗的GPR116激动剂包括那些此处所述的化合物以及那些WO04/065380和WO04/076413中公开的化合物。
GPR116激动剂可特别用于与中枢作用的抗肥胖药物组合，因为这种组合可以避免两种中枢作用的抗肥胖药物联合给药可能遇到的副作用。
用于本发明该方面的联合治疗的其它抗肥胖药物优选为CB-1调节剂，如CB-1拮抗剂或反向激动剂。CB-1调节剂的实例包括SR141716(利莫那班(rimonabant))和SLV-319((4S)-(-)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二羟基-1H-吡唑-1-羧酰胺)以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823、WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中所公开的参考文献中公开的那些化合物。
有迹象显示GPR116起作用的其他疾病或病症包括WO00/50562和US6,468,756中所述的那些疾病，例如：心血管疾病、高血压、呼吸疾病、妊娠异常、胃肠道疾病、免疫疾病、肌骨骼疾病、抑郁、恐惧症、焦虑症、情绪紊乱以及阿尔茨海默氏病。
包括但不限于本说明中所引用的专利和专利申请的所有出版物都并入此处作为参考，就如分别具体地说明各出版物都全文并入此处作为参考般。
本发明现在将参考下列的实施例来描述，这些实施例是为了起说明作用而不该解释为对本发明范围的限制。
实施例
材料与方法
除非另有说明，柱色谱是在SiO2(40-63目)上进行。
LCMS数据在如下获得：Atlantis 3μC18柱(2.1×30.0mm，流速＝0.85ml/分钟)，以含0.1％HCO2H的H2O-MeCN溶液洗脱6分钟，UV检测波长：220nm。梯度：0.0-0.3分钟100％H2O；0.3-4.25分钟：梯度至10％H2O-90％CH3CN；4.25分钟-4.4分钟：梯度至100％H2O；4.4-4.9分钟：保持为100％MeCN；4.9-6.0分钟：回至100％H2O。质谱是通过电喷雾离子化源以正离子(ES+)或负离子(ES-)模式获得。大气压化学电离(APCI)谱是在FinniganMat SSQ 7000C仪器上获得。
1H nmr谱是在Varian Mercury 400光谱仪上于400MHz下获取。化学位移是报道为相对于四甲基硅烷(δ＝0)的ppm值。
HPLC如下进行：利用PhenomenexTM 10μC18柱(210×21mm)以H2O-CH3CN溶液以20ml/分钟的流速洗脱，在220nm下进行UV检测。典型的梯度：0-0.5分钟，10％CH3CN-90％H2O；0.5分钟-10分钟，梯度至90％CH3CN-10％H2O并保持在90％CH3CN-10％H2O5分钟；15分钟-16分钟，回至10％CH3CN-90％H2O。
下列化合物的合成之前已有报道：
3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基醋酸酯：P.L.Omstein等.，J.Med.Chem.，1991，34，90-97；
(N-羟基脒基(carbamimidoyl)甲基)氨基甲酸叔丁酯：WO03/082861；
N-羟基异烟脒(nicotinamidine)和N-羟基烟脒：A.R.Martin等，J.Med.Chem.，2001，44，1560-1563；
N-羟基-2-吡啶-3-基乙脒和N-羟基-2-吡啶-4-基乙脒：WO01/047901；
4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯：美国专利5,317,025；
4-戊基环己腈：J.C.Liang和J.O.Cross，Mol.Cryst.Liq.Cryst，1986，133，235-244；
3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯：EP647635；
4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：WO04/013137。
缩写和首字母简略词：Ac：乙酰基；Boc：叔丁氧羰基；t-Bu：叔丁基；CDI：1，1′-羰基二咪唑；dba：二亚苄基丙酮；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；Et：乙基；HPLC：高效液相色谱；IH：异己烷；LDA：二异丙基酰胺锂；mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；Me：甲基；PDC：重铬酸吡啶盐；RP-HPLC：反相高效液相色谱；RT：保留时间；rt：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TMS：三甲基甲硅烷基。
制备例1：4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
室温下将氢化钠(596mg，以60％分散于油中，14.9mmol)分次加入到搅拌的叔丁基-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1.0，5mmol)的无水THF(20ml)溶液中。15分钟后加入溴乙酸(1.38g，9.94mmol)并继续搅拌5h。再加入额外的溴乙酸(5mmol)及氢化钠(5mmol)并继续搅拌24h。用水(2ml)终止反应并用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用饱和NaHCO3(20ml)水溶液洗涤。利用稀HCl将水相酸化至pH为2并用乙酸乙酯(50ml)萃取沉淀。有机相经干燥(MgSO4)、蒸发并将残余物用快速色谱(IH-EtOAc中的5％AcOH，7∶3至1∶1)纯化得到目标酸：RT＝2.89分钟；m/z(ES+)＝260.3[M+H]+。
制备例2：2-氯-N-羟基异烟脒
将碳酸钠(382mg，3.61mmol)和氢氧化铵盐酸盐(502mg，7.22mmol)的水溶液(10ml)加入到2-氯-4-氰基吡啶(1.0g，7.22mmol)中并将混合物加热至80℃。然后加入足量的乙醇(10ml)得到均匀的溶液。18h后，溶液经冷却并真空除去乙醇。过滤收集固体沉淀，并用乙醇、CH2Cl2洗涤然后干燥，得到目标化合物：RT＝0.86分钟；m/z(ES+)＝172.1[M+H]+。
制备例3：反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸甲酯
将环己基-1，4-二甲酸单甲酯(1.053g，5.66mmol)及三乙胺(800μl，5.66mmol)的甲苯(30ml)溶液冷却至0℃并滴加异丁基氯甲酸酯(735μl，5.66mmol)。将该混合物于室温下搅拌30分钟，随之加入活化的粉末状的3分子筛(5g)及N-羟基异烟脒(705mg，5.14mmol)。将该混合物加热回流18h，冷却并通过硅藻土过滤。真空除去溶剂并将残余物用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.20分钟；m/z(ES+)＝288.2[M+H]+。
制备例4：反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸
Figure A20048003901800442
将水(0.5ml)及氢氧化锂(9.2mg，0.22mmol)加入到搅拌的反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸甲酯(制备例3，30mg，104μmol)的THF(1.5ml)溶液中。将该混合物于60℃加热1.5h，冷却并真空除去THF。加入水(5ml)，水相用乙酸乙酯(5ml)洗涤并用1MHCl小心酸化至pH4。所得沉淀用3％MeOH的乙酸乙酯溶液(2×15ml)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)，蒸发后得到目标化合物：RT＝2.74分钟；m/z(ES+)＝274.2[M+H]+。
制备例5：顺-[3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环戊基]甲醇
Figure A20048003901800443
将氢化钠(100mg，以60％浓度分散于油中，2.5mmol)加入到N-羟基异烟脒(344mg，2.5mmol)的无水THF(3ml)中并将混合物加热回流1h。一次性加入顺-甲基-3-羟甲基环戊基-1-甲酸酯(396mg，2.5mmol)并继续加热18h。冷却后，将该溶液通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液。残余物用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1至0∶1)纯化得到目标化合物：RT＝2.59分钟；m/z(ES+)＝246.1[M+H]+。
制备例6：反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲醇
将反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸甲酯(制备例3，200mg，0.696mmol)的无水CH2Cl2(13ml)溶液冷却至-30℃并逐滴加入二异丁基氢化铝(1.59ml，1M的甲苯溶液，1.59mmol)。30分钟后用2M HCl(6ml)终止反应，将混合物升至室温并在2M HCl(10ml)及CH2Cl2(10ml)之间分配。将水相用2M NaOH中和然后用CH2Cl2萃取(4×20ml)。合并的有机相经干燥(MgSO4)并蒸发得到目标化合物：RT＝2.59分钟；m/z(ES+)＝260.2[M+H]+。
制备例7：反-N-羟基-4-戊基环己基脒
将碳酸钾(2.49g，18mmol)及NH2OH·HCl(2.50g，36mmol)的水溶液(15ml)加入到反-4-戊基环己基腈(4.30g，24mmol)中并将混合物加热到80℃。然后加入足够的乙醇(约45ml)得到均匀的溶液。10h后，该溶液经冷却，用水(200ml)稀释并过滤收集固体物质。将该固体溶于乙酸乙酯(150ml)中并将所得溶液用盐水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂体积减少至15ml并加入己烷(60ml)以沉淀目标化合物，过滤收集该目标化合物：RT＝2.86分钟；m/z(ES+)＝213.2[M+H]+。
制备例8：(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
将叔丁氧羰基氨基乙酸(1.0g，5.71mmol)及三乙胺(802μl，5.71mmol)的甲苯(30ml)溶液冷却至0℃并滴加异丁基氯甲酸酯(740μl，5.71mmol)。将该反应混合物于0℃搅拌10分钟并于室温搅拌30分钟，随之加入N-羟基异烟脒(652mg，4.76mmol)及粉末状的3分子筛(4g)。加热回流12h后，将该反应物冷却，通过硅藻土过滤并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)并用水(30ml)及饱和的NaHCO3(30ml)水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。除去溶剂并将残余物用快速色谱纯化(IH-EtOAc，2∶3)得到目标化合物：RT＝2.97分钟；m/z(ES+)＝277.1[M+H]+。
制备例9：C-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)甲胺
Figure A20048003901800462
将三氟乙酸(6.5ml)加入到(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备例8，420mg，1.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中并将混合物于室温下搅拌2h。将溶剂蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中。用饱和Na2CO3(25ml)水溶液洗涤后，水相用5％MeOH的CH2Cl2(7×25ml)溶液再萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)。除去溶剂得到目标化合物：RT＝0.25分钟；m/z(ES+)＝177.1[M+H]+。
制备例10：3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基碳酸异丁酯
在0℃将异丁基氯甲酸酯(11.67ml，90mmol)加入到羟基乙酸(3.42g，45mmol)及三乙胺(12.65，90mmol)的甲苯(220ml)溶液中。于室温下搅拌1h后，加入N-羟基异烟脒(6.17g，45mmol)及粉末状的3分子筛(20g)。加热回流18h后，将该冷却的反应物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂并将残余物用快速色谱纯化(IH-EtOAc，1∶1)得到目标化合物：RT＝3.51分钟；m/z(ES+)＝278.0[M+H]+。
制备例11：(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)甲醇
Figure A20048003901800472
于室温下将搅拌的3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基碳酸异丁酯(制备例10，5.94g，21.45mmol)的甲醇(75ml)溶液用2M的氢氧化钠水溶液(11.8ml，23.6mmol)处理。10分钟后除去溶剂并将残余物用快速色谱(乙酸乙酯)纯化得到目标化合物：RT＝1.30分钟；m/z(ES+)＝178.0[M+H]+。
制备例12：甲基磺酸3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯
Figure A20048003901800473
在0℃将甲磺酰氯(0.50ml，6.50mmol)加入到搅拌的(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)甲醇(1g，5.65mmol)及三乙胺(0.953ml，6.78mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。10分钟后，加入水(20ml)并用CH2Cl2(20ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到目标化合物：RT＝2.32分钟；m/z(ES+)＝256.0[M+H]+。
制备例13：4-氨甲酰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例1，14.13g，54.7mmol)及三乙胺(7.68ml，65.6mmol)的无水THF(250ml)溶液冷却至0℃并滴加异丁基氯甲酸酯(8.51ml，65.6mmol)。于0℃搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至-20℃并通过套管快速加入到-70℃的0.7M的氨水的无水CH2Cl2(250ml，180mmol)溶液中。将反应升至室温并搅拌1h。将该混合物用CH2Cl2(250ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200ml)、0.5M HCl(200ml)和盐水(200ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并将残余物用快速色谱纯化(IH-THF 3∶7)得到目标化合物：δH(CDCl3)1.49(9H，s)，1.53-1.60(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，3.11(2H，m)，3.58(1H，m)，3.76-3.83(2H，m)，3.98(2H，s)，6.19(1H，bs)，6.56(1H，bs)。
制备例14：4-氰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨甲酰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例13，235mg，0.91mmol)及三乙胺(140μl，1mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液冷却至0℃并滴加三氯乙酰氯(174mg，0.96mmol)的无水CH2Cl2溶液。将反应混合物于室温下搅拌1h，除去溶剂并将残余物用快速色谱纯化(IH-EtOAc，1∶1)得到目标化合物：δH(CDCl3)1.50(9H，s)，1.58-1.65(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，3.20(2H，m)，3.74-3.79(3H，m)，4.33(2H，s)。
制备例15：4-(N-羟基脒基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800491
将碳酸钾(119mg，0.86mmol)及NH2OH·HCl(119mg，1.71mmol)的水溶液(0.5ml)加入到4-氰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例14，206mg，0.857mmol)的乙醇(2ml)溶液中。将混合物于75℃加热0.75h，冷却并将乙醇蒸干。残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用水(2×10ml)及盐水(10ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。除去溶剂得到目标化合物：δH(CDCl3)1.50(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，3.13(2H，m)，3.56(1H，m)，3.77-3.84(2H，m)，4.05(2H，s)，4.82(2H，brs)；RT＝2.70分钟，m/z(ES+)＝274.0[M+H]+。
制备例16：4-{2-氧代-2-[N′-(吡啶-4-羰基)肼]乙氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800492
将4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例1，1.25g，4.82mmol)、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(924mg，4.82mmol)及N-羟基苯并三唑(651mg，4.82mmol)的无水CH2Cl2溶液(30ml)于室温下搅拌10分钟。一次性加入异烟酸酰肼(601mg，4.38mmol)并继续搅拌18h。将反应混合物用CH2Cl2(150ml)稀释并用水(30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤。干燥(MgSO4)后除去溶剂得到目标化合物：RT＝2.89分钟；m/z(ES+)＝379.1[M+H]+。
制备例17：4-[5-(哌啶-4-基氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
Figure A20048003901800501
利用实施例51所述的方法将4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1)的叔丁氧羰基除去，得到目标化合物：RT＝1.84分钟；m/z(ES+)＝261.2[M+H]+。
制备例18：4-硫代氨甲酰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨甲酰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例13，67.5mg，260μmol)及Lawesson试剂(116mg，287μmol)的二甲氧基乙烷(1.5ml)溶液于室温下搅拌24h。蒸发溶剂并将残余物用快速色谱纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)得到目标化合物：δH(CDCl3)1.50(9H，s)，1.55-1.63(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，3.12(2H，ddd)，3.59-3.66(1H，m)，3.79-3.87(2H，m)，4.40(2H，s)，7.65(1H，bs)，8.04(1H，bs)。
制备例19：反-4-戊基-环己基甲酸N′-(吡啶-4-羰基)肼
Figure A20048003901800503
利用与制备例16所述相似的方式将异烟酸肼与4-戊基环己基甲酸反应得到目标化合物：RT＝4.79分钟；m/z(ES+)＝318.0[M+H]+。
制备例20：3-(2-氰基吡啶-4-基)丙酸
Figure A20048003901800511
将K2CO3(1.67g，12.1mmol)的水溶液(30ml)加入到搅拌的3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基乙酸酯(4.94g，24.2mmol)的MeOH(130ml)溶液中。25分钟后，减压除去MeOH，之后水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到的残余物用柱色谱(IH-EtOAc，1∶3)纯化得到4-(3-羟丙基)吡啶-2-腈：m/z(ES+)＝163.1[M+H]+。该醇(500mg，3.1mmol)的DMF(20ml)溶液用PDC(7g，18.6mmol)及H2O(0.5ml)处理。在于H2O及EtOAc之间分配之前，将反应搅拌16h。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到目标化合物：m/z(ES+)＝177.0[M+H]+。
制备例21：4-(3-氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)吡啶-2-腈
将NEt3(6.6ml，47.3mmol)加入到搅拌的2-氰基异烟酸(7.00g，47.3mmol)的甲苯(500ml)溶液中。在用氯甲酸异丁酯(6.1ml，47.3mmol)处理之前先将混合物冷却至0℃。继续于0℃搅拌10分钟，然后在用(N-羟基脒基甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.44g，39.4mmol)及干燥的4分子筛(40g)处理之前先经1h将混合物升温至室温。将该反应加热回流16h。冷却后立即通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将合并的滤液真空浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯。将该乙酸乙酯液用饱和Na2CO3水溶液及盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤，蒸干溶剂并经过柱色谱(IH-EtOAc，7∶3)得到[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯：m/z(ES+)＝603.2[M+H]+。将该氨基甲酸酯(1.95g，6.5mmol)的CHCl3(50ml)的搅拌的溶液用TMS-I(2.2ml，15.6mmol)处理。10分钟后，用MeOH(2.5ml，62.2mmol)处理该反应，然后继续搅拌10分钟。减压蒸除溶剂，然后将残余物溶于MeOH中并用SiO2吸附。经柱色谱(EtOAc然后EtOAc-MeOH，9∶1)得到目标化合物：m/z(ES+)＝202.0[M+H]+。
制备例22：4-(3，5-二氧代-5-吡啶-4-基戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800521
将CDI(0.63g，3.9mmol)加入到4-(2-羧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.9mmol)的无水THF(7.6ml)溶液中，然后将混合物搅拌45分钟。在一个单独的容器中，于-78℃将4-乙酰基吡啶(0.49g，4.1mmol)缓慢加入到搅拌的LDA(2.04ml的2.0M庚烷-THF-乙苯溶液，4.1mmol)的无水THF(15.3ml)溶液中。45分钟后将酰基咪唑缓慢通过套管加入到锂化的(lithiated)4-乙酰基吡啶并保持温度为-78℃。经2h将反应升温至室温，然后用乙酸乙酯稀释(150ml)。将该溶液用10％柠檬酸水溶液(2×15ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×15ml)及盐水(20ml)洗涤，之后干燥(MgSO4)。过滤、浓缩并经RP-HPLC纯化得到目标化合物：m/z(ES+)＝261.2[M-Boc+H]+。
制备例23：4-(2，4-二氧代-4-吡啶-4-基丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800531
利用制备例22所述方案将4-乙酰基吡啶与4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例1)缩合得到目标化合物：m/z(ES+)＝263.2[M-Boc+H]+。
制备例24：4-(2，4-二氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
利用制备例22所述方案将4-乙酰基吡啶与4-羧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯缩合得到目标化合物：m/z(ES+)＝247.2[M-Boc+H]+。
制备例25：4-[3-(哌啶-4-基氧基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-腈
氩气下向搅拌的4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-甲酸叔丁酯(实施例42，2.0g，5.2mmol)的氯仿(100ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘化物(2.95ml，20.8mmol)并将反应混合物搅拌1h。加入MeOH直到生成溶液，然后加入硫代硫酸钠(6.6g，41.5mmol)并将反应混合物剧烈搅拌10分钟。过滤除去固体并将滤液吸附于硅胶上。经柱色谱(DCM-MeOH，9∶1)纯化得到目标化合物：RT＝1.92分钟，m/z(ES+)＝286.0[M+H]+。
实施例1：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将搅拌的三乙胺(123μl，0.87mmol)及4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例1，227mg，0.87mmol)的甲苯(10ml)溶液用异丁基氯甲酸酯(113μl，0.87mmol)处理。20分钟后，加入活化的粉末状3分子筛(0.7g)及N-羟基异烟脒(100mg，0.73mmol)并将混合物加热回流18h。冷却后立即将混合物通过硅藻土过滤，真空除去溶剂并将残余物经快速色谱(IH-EtOAc，7∶13)纯化得到目标化合物：RT＝3.29分钟，m/z(ES+)361.3[M+H]+；δH(CDCl3)1.40(9H，s)，1.55-1.63(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.64-3.79(3H，m)，4.80(2H，s)，7.90(2H，d)，8.75(2H，d)。
表1中的[1，2，4]噁二唑是利用与实施例1所述相似的方式由适合的偕胺肟及相应的酸合成。
                            表1
Figure A20048003901800542
表2中的化合物也是根据实施例1所述方法合成。
                        表2
Figure A20048003901800561
实施例16：反-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-甲酸甲酰胺
将搅拌的反-4-[5-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(实施例11，100mg，0.33mmol)及H2SO4(17.8μl，0.33mmol)的N-甲基甲酰胺(2ml)冷却至0℃。加入固体FeSO4.7H2O(23mg，83μmol)，接着加入H2O2(63μl 27％的水溶液，0.5mmol)并将混合物于0℃搅拌2h。加入1M的柠檬酸钠水溶液(1ml)并用CH2Cl2(2×5ml)萃取混合物。合并的有机相用水(2×5ml)、饱和NaHCO3(2×5ml)及盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。除去溶剂并用快速色谱(IH-EtOAc，17∶3至7∶3)纯化残余物得到目标化合物：RT＝4.86分钟，m/z(ES+)＝357.4[M+H]+。
实施例17：反-4-[5-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶-2-甲酸酰胺
将搅拌的反-4-[5-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(实施例11)及H2SO4的N-甲基甲酰胺溶液用FeSO4.7H2O及H2O2以实施例16所述的相似方式进行处理得到目标化合物：RT＝4.66分钟，m/z(ES+)＝343.4[M+H]+。
实施例18：反-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶
将异烟酸(36.2mg，290μmol)及三乙胺(30mg，290μmol)的无水THF(3ml)溶液冷却至0℃并加入异丁基氯甲酸酯(39mg，280μmol)。将该混合物于室温下搅拌1h并一次性加入固体反-N-羟基-4-戊基环己基脒(制备例7，50mg，235μmol)。45分钟后反应液经乙酸乙酯(12ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3ml)及盐水(6ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。蒸除溶剂后，将残余物溶于甲苯(5ml)中并将溶液加热至轻微回流2h。除去溶剂并用快速色谱(IH-EtOAc，2∶1)纯化残余物得到目标化合物：RT＝4.97分钟，m/z(ES+)＝300.3[M+H]+。
表3中的[1，2，4]噁二唑是利用与实施例18所述的相似方法通过适合的酸与反-N-羟基-4-戊基环己基脒(制备例7)进行反应来合成。
                         表3
Figure A20048003901800581
Figure A20048003901800591
Figure A20048003901800601
实施例41：4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800602
将异烟酸(31mg，250μmol)及三乙胺(51mg，500μmol)的无水THF溶液冷却至0℃并加入异丁基氯甲酸酯(34mg，250μmol)。将该混合物于室温下搅拌0.5h并一次性加入固体4-(N-羟基脲基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例15，54.5mg，200μmol)。搅拌40分钟后除去溶剂，将乙酸乙酯加入到残余物中并将混合物通过一个小的硅土塞子，用乙酸乙酯洗脱。蒸干后，将残余物溶于甲苯(4ml)并加热回流15h。然后除去溶剂并将残余物用快速色谱(EtOAc)纯化得到目标化合物：RT＝3.65分钟，m/z(ES+)＝361.2[M+H]+。
表4中的[1，2，4]噁二唑是利用与实施例41所述的相似方式通过适合的酸与适宜的偕胺肟进行缩合来合成。
                                表4
Figure A20048003901800611
Figure A20048003901800621
实施例51：4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶
Figure A20048003901800622
将三氟乙酸(20ml)加入搅拌的4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例2，1.64g，4.96mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液中。于室温2.5h后，减压蒸除溶剂。将残余固体分散于乙酸乙酯(150ml)中并用饱和Na2CO3(20ml)水溶液洗涤。分离水相并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸干得到目标化合物：RT＝3.48分钟，m/z(ES+)＝231.2[M+H]+。
实施例52：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸异丁酯
Figure A20048003901800623
将吡啶(18μl，0.22mmol)及4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51，50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液用异丁基氯甲酸酯(54mg，0.43mmol)处理。将反应于室温下搅拌18h然后用饱和NaHCO3水溶液(1ml)终止反应。分离有机相，蒸干并用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1至0∶1)纯化残余物得到目标化合物：RT＝3.42分钟，m/z(ES+)＝331.2[M+H]+。
表4中的[1，2，4]噁二唑是利用与实施例52所述的相似方式进行合成。
                          表4
实施例55：3，3-二甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]丁烷-1-酮
Figure A20048003901800632
将吡啶(18μl，0.22mmol)及4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51，50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液用3，3-二甲基丁酰氯(58mg，0.43mmol)处理。将反应于室温下搅拌18h然后用饱和NaHCO3水溶液(1ml)终止反应。分离有机相，蒸干并用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1至0∶1)纯化残余物得到目标化合物：RT＝3.11分钟，m/z(ES+)＝329.3[M+H]+。
实施例56：2-环戊基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]乙酮
采用与实施例55所述的相似方式，将4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51)与环戊基乙酰氯反应得到目标化合物：RT＝3.44分钟，m/z(ES+)＝341.3[M+H]+。
实施例57：4-{5-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}哌啶
将吡啶(18μl，0.22mmol)及4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51，50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液用丁烷-1-磺酰氯(56μl，0.43mmol)处理。将反应于室温下搅拌18h然后用饱和NaHCO3水溶液(1ml)终止反应。分离有机相，干燥(MgSO4)并蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(5ml)并用2M的HCl(10ml)萃取。然后水相用2M的NaOH碱化至pH＝8并用CH2Cl2(2×10ml)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)并蒸干得到目标化合物：RT＝3.29分钟，m/z(ES+)＝351.2[M+H]+。
实施例58：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸丙酰胺
将1-丙基异氰酸酯(13μl，137μmol)加入到4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51，15.8mg，69μmol)的CH2Cl2(0.7ml)溶液中。于室温搅拌18h后，除去溶剂得到目标化合物：RT＝2.72分钟，m/z(ES+)＝316.3[M+H]+。
实施例59：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酰胺
Figure A20048003901800651
采用与实施例58所述的相似方法，将叔丁基异氰酸酯与4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌啶(实施例51)反应得到目标化合物：RT＝3.04分钟，m/z(ES+)＝330.3[M+H]+。
表5中的氨基甲酸酯是采用与实施例52所述的相似方法通过将4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17)与适合的氯甲酸酯进行反应而得到。
                          表5
Figure A20048003901800661
Figure A20048003901800681
采用与实施例55所述的相似方法，将4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17)与适合的酰氯进行反应得到表6中的酰胺。
                             表6
采用与实施例57所述的相似方法，将4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17)与适合的磺酰氯进行反应得到表7中的磺酰胺。
                       表7
Figure A20048003901800701
表8中的化合物是利用与实施例58所述的相似方法通过4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17)与适合的异氰酸酯进行反应来合成。
                       表8
实施例101：反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸丙酯
Figure A20048003901800703
将亚硫酰二氯(11.5μl，0.1mmol)加入到反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲酸(制备例4，22mg，0.08mmol)的1-丙醇(2ml)溶液中。将该混合物加热回流2h、冷却并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中、用饱和NaHCO3水溶液(3ml)及盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。除去溶剂得到目标化合物：RT＝3.67分钟，m/z(ES+)＝316.3[M+H]+。
表9中的酯是利用与实施例101所述的相似方式进行合成。
                      表9
Figure A20048003901800711
实施例104：反-4-[5-(4-丙氧甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
将反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲醇(制备例6，50mg，0.19mmol)的THF(2.5ml)溶液与氢化钠(27mg，以60％分散于油中，0.68mmol)一起搅拌，然后加入1-溴丙烷(70μl，0.77mmol)及叔丁基碘化铵(7mg，19μmol)。将该混合物于室温下搅拌72h、除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2(10ml)。用水(3ml)洗涤之后，将有机相干燥(MgSO4)并蒸干。残余物用快速色谱(IH-EtOAc，7∶3)纯化得到目标化合物：RT＝3.92分钟，m/z(ES+)＝302.3[M+H]+。
实施例105：反-4-[5-(4-丁氧甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
Figure A20048003901800721
将反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基甲醇(制备例6)的THF溶液用氢化钠、1-溴丁烷及叔丁基碘化铵处理，按照实施例104所述得到目标化合物：RT＝4.16分钟，m/z(ES+)＝316.3[M+H]+。
实施例106：顺-4-[5-(3-丁氧甲基环戊基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
将顺-[3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环戊基]甲醇(制备例5，40mg，0.16mmol)的无水THF(2ml)溶液用氢化钠(23mg，以60％分散于油中，0.57mmol)及叔丁基碘化铵(6mg，16μmol)处理。于室温搅拌10分钟后，加入1-溴丁烷(59μl，0.65mmol)并继续搅拌72h。真空除去溶剂、将残余物溶于CH2Cl2(20ml)中并用水(2×5ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸干。用快速色谱(IH-EtOAc，7∶3)得到目标化合物：RT＝3.99分钟，m/z(ES+)＝302.3[M+H]+。
实施例107：顺-4-[5-(3-丙氧甲基环戊基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
Figure A20048003901800723
采用与实施例101所述的相似方法，在叔丁基碘化铵存在下将顺-[3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环戊基]甲醇(制备例5)与1-溴丙烷反应，得到目标化合物：RT＝3.69分钟，m/z(ES+)＝288.3[M+H]+。
实施例108：顺-4-[5-(3-丁氧甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶
Figure A20048003901800731
采用与制备例5所述的反应条件，将顺-甲基-3-羟甲基环己基-1-甲酸酯与N-羟基异烟酸脒(isonicotinamidine)反应，得到顺-[3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己基]甲醇：RT＝2.70分钟，m/z(ES+)＝246.1[M+H]+。随后用1-溴丁烷在与实施例106所述的相似条件下进行烷基化得到目标化合物：RT＝4.11分钟，m/z(ES+)＝316.3[M+H]+。
实施例109：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]双吡啶基
Figure A20048003901800732
将叔丁醇钠(86mg，900μmol)加入3-氯吡啶(23mg，200μmol)、4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17，65mg，250μmol)、Pd2dba3(4mg，4μmol)及2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(6mg，16μmol)的甲苯(3ml)溶液中并将所得混合物于80℃加热48h。冷却后通过硅藻土过滤，除去溶剂并将残余物用HPLC纯化得到目标化合物：RT＝2.64分钟，m/z(ES+)＝338.0[M+H]+。
表10中的化合物是利用与实施例109所述的相似方法进行合成。
                      表10
实施例112：(4-戊基环己基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺
将C-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)甲胺(制备例9，50mg，284mmol)、4-戊基环己酮(64ml，340mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，450mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液于室温下搅拌18h。加入2M的氢氧化钠水溶液(2ml)来终止反应并用乙酸乙酯(25ml)稀释混合物。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂并将残余物用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.12分钟，m/z(ES+)＝329.3[M+H]+。
表11中的胺是利使用与实施例112所述的相似方式进行合成。
                          表11
Figure A20048003901800751
实施例117：甲基-(4-戊基环己基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺
Figure A20048003901800752
将(4-戊基环己基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺(实施例112，30.9mg，94μmol)的二氯乙烷(1.3ml)溶液于室温下用甲醛(8.4ml的37％水溶液，103μmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，132μmol)处理。搅拌48h后，除去溶剂并加入2M的氢氧化钠(1ml)水溶液。将混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取并干燥(MgSO4)、蒸干。残余物用快速色谱(IH-EtOAc，7∶3)纯化得到目标化合物：RT＝3.37分钟，m/z(ES+)＝343.2[M+H]+。
表12中的胺是利用与实施例117所述的相似方式进行合成。
                             表12
Figure A20048003901800761
实施例127：4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺]哌啶-1-甲酸环戊酯
Figure A20048003901800771
使用与实施例51所描述的方法除去4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例119)的叔丁氧羰基得到甲基哌啶-4-基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺：RT＝0.65分钟，m/z(ES+)＝274.0[M+H]+。采用与实施例52所述的方法进行甲基哌啶-4-基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺与环戊基氯甲酸酯的衍生化得到目标化合物：RT＝3.02分钟，m/z(ES+)＝386.0[M+H]+。
实施例128：4-{[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺]甲基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯
Figure A20048003901800772
利用实施例51所述的方法除去4-{[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例124)的叔丁氧羰基得到甲基哌啶-4-基甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺：RT＝0.75分钟，m/z(ES+)＝288.0[M+H]+。使用与实施例52所描述的方法进行甲基哌啶-4-基甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺与2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯的衍生化得到目标化合物：RT＝3.51分钟，m/z(ES+)＝461.9[M+H]+。
实施例129：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800781
将氢化钠(19.5mg，0.49mmol)加入到(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)甲醇(制备例11，86mg，0.49mmol)的无水THF(3ml)溶液中。于室温下搅拌5分钟后，加入15-冠-5(97μl，0.49mmol)、接着加入4-甲烷磺酰氧甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.487mmol)。将反应混合物在微波炉(750W)中于100℃加热15分钟、冷却并蒸干溶剂。将残余物倒入CH2Cl2(100ml)、用水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸干溶剂。残余物用快速色谱(IH-EtOAc，1∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.67分钟，m/z(ES+)＝375.2[M+H]+。
实施例130：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800782
将甲基磺酸3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯(制备例12，56mg，0.22mmol)及碳酸钾(30mg，0.22mmol)加入到哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)的乙腈(4ml)溶液中。将搅拌的混合物加热回流18h，除去溶剂并将残余物溶于EtOAc-水(90∶10，50ml)中。分离有机相，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并除去溶剂得到残余物用快速色谱(IH-EtOAc，4∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.26分钟，m/z(ES+)＝346.1[M+H]+。
实施例131：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基sulfanyl磺烷)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800791
将t-BuOK(92mg，823μmol)及甲基磺酸3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯(制备例12，150mg，588μmol)加入到搅拌的4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(191mg，881μmol)的无水THF(10ml)溶液中。100分钟后，将反应混合物用乙醚稀释、用NaHCO3及盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，然后残余物用快速色谱(IH-EtOAc，3∶2)纯化得到目标化合物：RT＝3.77分钟，m/z(ES+)＝377.2[M+H]+。
实施例132：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800792
将mCPBA(111mg的纯度为65％，418μmol)加入到搅拌的4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基硫烷基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例131，105mg，279μmol)的CH2Cl2(7ml)溶液中。110分钟后，用饱和Na2CO3水溶液终止反应。用盐水洗涤有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。经柱色谱(4∶1 EtOAc-IH)纯化得到目标化合物：RT＝3.40分钟，m/z(ES+)＝353.1[M-t-Bu+2H]+。
实施例133：4-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800801
将三乙胺(149μg，1.06mmol)加入到搅拌的4-{2-氧代-2-[N′-(吡啶-4-羰基)肼]乙氧}哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例16，200mg，0.53mmol)及2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑啉？六氟磷酸盐(147mg，0.53mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。于室温18h后，将溶剂减小到很小体积并将混合物用快速色谱(EtOAc)纯化得到目标化合物：RT＝3.42分钟，m/z(ES+)＝361.1[M+H]+。
实施例134：3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸(4-戊基环己基)胺
Figure A20048003901800802
将3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(50.5mg，0.23mmol)及4-戊基环己基胺(39mg，0.23mmol)的无水甲苯(2ml)溶液用三甲基铝(345μl的2M的己烷溶液，0.69mmol)处理。于室温搅拌18h后，加入饱和NaHCO3(2ml)水溶液并用CH2Cl2(25ml)稀释混合物。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸除溶剂并将残余物用快速色谱纯化得到目标化合物：RT＝4.14分钟，m/z(ES+)＝343.2[M+H]+。
实施例135：[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]磷酸二苯酯
Figure A20048003901800811
将吡啶(31μl，0.38mmol)及4-[5-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶(制备例17，49mg，0.19mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液用氯代磷酸二苯酯(103mg，0.38mmol)处理。将反应于室温下搅拌18h然后用饱和NaHCO3(1ml)水溶液终止反应。分离有机相，蒸干并用HPLC纯化残余物得到目标化合物：RT＝3.79分钟，m/z(ES+)＝493.1[M+H]+。
实施例136：4-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氢溴酸盐(35mg，124μmol)及4-硫代氨基甲酰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例18，34mg，124μmol)的甲醇(2ml)溶液于60℃加热1.5h。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释、用饱和NaHCO3水溶液(15ml)及盐水(15ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。除去溶剂并将残余物用快速色谱(EtOAc)纯化得到目标化合物：RT＝2.95分钟，m/z(ES+)＝376.1[M+H]+。
实施例137：4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800813
将4-(3-溴-2-氧代丙基)吡啶-1-甲酸叔丁酯与硫代异烟胺采用与实施例136所述的相似方法进行反应得到目标化合物：RT＝3.39分钟，m/z(ES+)＝360.1[M+H]+。
实施例138：反-4-[5-(4-戊基-环己基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]吡啶
Figure A20048003901800821
将反-4-戊基-环己基甲酸N′-(吡啶-4-羰基)肼(制备例19，50mg，0.158mmol)及Lawesson试剂(127mg，0.32mmol)的甲苯(2ml)溶液加热回流18h。蒸除溶剂并将残余物用快速色谱(IH-EtOAc，4∶1然后为EtOAc)纯化得到目标化合物：RT＝5.02分钟，m/z(ES+)＝316.0[M+H]+。实施例139：4-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800822
将4-{2-氧代-2-[N′-(吡啶-4-羰基)肼]乙氧}哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例16)用Lawesson试剂采用与实施例138所述的相似方法进行处理，得到目标化合物：RT＝3.47分钟，m/z(ES+)＝377.1[M+H]+。
实施例140：4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800823
将4-羧基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例1，255mg，0.952mmol)及三乙胺(138μl，0.982mmol)的甲苯溶液冷却至0℃并加入异丁基氯甲酸酯(127μl，0.982mmol)。于室温下搅拌45分钟后加入4-吡啶甲亚胺酸肼(100mg，0.82mmol)及3粉末状分子筛(0.82g)并将反应加热回流18h。冷却后将混合物通过硅藻土过滤、蒸干滤液并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中。用饱和Na2CO3水溶液(10ml)及盐水(10ml)洗涤后，除去溶剂并将残余物用快速色谱(EtOAc然后为5％MeOH的EtOAc溶液)纯化得到目标化合物：RT＝2.81分钟，m/z(ES+)＝360.1[M+H]+。
实施例141：4-[2-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基)乙基]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将OHNH2·HCl(29mg，418μmol)及Na2CO3(29mg，277μmol)加入到搅拌的4-(3，5-二氧代-5-吡啶-4-基戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例22，98mg，271μmol)的EtOH(0.75ml)及H2O(0.45ml)溶液中。将反应于70℃(浴)加热4h，然后减压除去溶剂。残余物用RP-HPLC纯化得到目标化合物：RT＝3.57分钟，m/z(ES+)＝358.3[M+H]+。
实施例142：4-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基甲氧基)吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800832
将HONH2与4-(2，4-二氧代-4-吡啶-4-基丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例23)缩合，如实施例141所描述，得到目标化合物：RT＝3.34分钟，m/z(ES+)＝360.3[M+H]+。
实施例143：4-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基甲基)吡啶-1-甲酸叔丁酯
将HONH2与4-(2，4-二氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例24)缩合，如实施例141所描述，得到目标化合物：RT＝3.47分钟，m/z(ES+)＝344.3[M+H]+。
实施例144和145：4-[2-(1-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)乙基]吡啶-1-甲酸叔丁酯和4-[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)乙基]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将MeNHNH2(16mg，348μmol)加入到搅拌的4-(3，5-二氧代-5-吡啶-4-基戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例22，96mg，268μmol)的EtOH(1ml)溶液中。将反应加热回流4h，然后减压除去溶剂。残余物用RP-HPLC纯化得到实施例144：RT＝3.22分钟，m/z(ES+)＝371.3[M+H]+；及实施例145：RT＝2.99分钟，m/z(ES+)＝371.3[M+H]+。
实施例146：(E)-4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙烯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃将mCPBA(9.4mg的纯度为77％，42μmol)的CHCl3(0.5ml)溶液加入到搅拌的(E)-4-[5-(2-吡啶-4-基乙烯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例46，15mg，42μmol)的CHCl3(1ml)溶液中。将该混合物于20℃搅拌16h，后用更多量的mCPBA(2.5mg的纯度为77％，11μmol)处理。2h后，浓缩反应物，然后将残余物用柱色谱(EtOAc然后为THF)纯化得到(E)-4-{5-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙烯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯：m/z(ES+)＝373.3[M+H]+。该N-氧化物(13mg，35μmol)用TMS-CN(14μl，130μmol)、NEt3(10μl，70μmol)、CH2Cl2(250μl)及Me2NCOCl(3μl)处理。18h小时后，蒸除溶剂并将残余物用柱色谱(IH-EtOAc，1∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.99分钟，m/z(ES+)＝382.3[M+H]+。
实施例147：4-{5-[2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的加热至90℃的4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-甲酸叔丁酯(实施例42，52mg，0.14mmol)的DMF(3ml)溶液加入悬浮于DMF(2ml)中的叠氮化钠(9mg，0.15mmol)。3h后，一次性加入叠氮化钠(18mg，0.29mmol)并将反应混合物于90℃继续搅拌16h。将反应混合物冷却至室温然后真空除去所有溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯中然后通过熔结而过滤、用乙酸乙酯洗涤。将固体在EtOAc(20ml)及含有AcOH(5滴)的水(10ml)之间分配。分层并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相。合并的有机相经盐水(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到未经进一步纯化的目标化合物：RT＝3.44分钟，m/z(ES+)＝429.1[M+H]+。
实施例148：4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003901800861
向搅拌的4-[3-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-腈(制备例25，300mg，1.1mmol)的DCM(10ml)溶液加入三乙胺(0.3ml，2.1mmol)。将所得溶液转移到搅拌的异丙基氯甲酸酯(2.1ml的1M的PhMe溶液，2.1mmol)的DCM(30ml)溶液中并于室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释然后依次用水(50ml)、饱和碳酸钠水溶液(50ml)及盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)然后吸附于硅胶上。经色谱(EtOAc-IH，1∶1)纯化得到目标化合物：RT＝3.44分钟，m/z(ES+)＝372.04[M+H]+。
实施例149：4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸苯酯
向搅拌的4-[3-(哌啶-4-基氧甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-腈(制备例25，700mg，2.5mmol)的DCM(30ml)溶液加入三乙胺(0.7ml，4.9mmol)。将所得溶液转移到搅拌的苯基氯甲酸酯(0.62ml，4.9mmol)的DCM(30ml)溶液中并于室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释然后依次用水(100ml)、饱和碳酸钠水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)然后吸附于硅胶上。经色谱(EtOAc-IH，1∶1至3∶2)纯化得到目标化合物：RT＝3.63分钟，m/z(ES+)＝406.01[M+H]+。
本发明化合物的生物活性可以通过以下分析系统进行检测：
酵母报告分析
基于酵母细胞的报告分析之前已记载于文献中(例如，参见Miret J.J.等，2002，J.Biol.Chem.，277：6881-6887；Campbell R.M.等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9：2413-2418；King K.等，1990，Science，250：121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；以及US 6,100,042)。简而言之，已对酵母细胞工程化以缺失内源性酵母G-α(GPA1)并用由多种技术构建的G-蛋白嵌合体代替。此外，该内源性酵母α-细胞GPCR，Ste3缺失使得选择的哺乳动物GPCR同源表达。在酵母中，在真核细胞中保守的信息素信号转导途径的元素(例如，促分裂原活化的蛋白激酶路径)驱动Fusl的表达。通过将β-牛乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl启动子(Fuslp)的控制下建立了一种其中受体活化作用导致酶读出(enzymatic read-out)的系统。
通过改编的如Agatep等所述的醋酸锂方法转化酵母细胞(Agatep，R.等，1998，Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithiumacetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online，Trends Journals，Elsevier)。简而言之，酵母细胞在酵母胰化蛋白胨板(YT)上生长过夜。将载体单线DNA(10μg)、两种Fuslp-LacZ受体质粒(一种具有URA选择标记而另一种具有TRP选择标记)各2ug、2μg酵母表达载体(2μg复制源)中的GPR116(人类或小鼠受体)以及醋酸锂/聚乙二醇/TE缓冲液吸入Eppendorf管中。含有受体/无受体对照酵母表达质粒具有LEU标记。将酵母细胞接种到该混合物中并在30℃下将反应进行60分钟。之后将酵母细胞在42℃热激15分钟。之后细胞经洗涤并铺在选择平板中。该选择平板是不含LEU、URA和TRP的合成的确定成分的酵母培养基(SD-LUT)。在30℃温育2-3天后，将选择平板上生长的菌落在LacZ试验中进行检测。
为了进行荧光β-牛乳糖苷酶分析，将携带人或小鼠GPR116受体的酵母细胞在液体SD-LUT培养基上生长过夜达到未饱和浓度(即细胞仍在分化并且还没有达到静止状态)。用新鲜的培养基将它们稀释至最佳测试浓度并将90μl的酵母细胞加入到96孔黑色聚苯乙烯板上(Costar)。将溶于DMSO并在10％DMSO溶液中稀释至10X浓度的化合物加入至板中，并将板置于30℃下4h。4h之后将用于β-牛乳糖苷酶的底物加入至各个孔中。在这些实验中，使用了释放荧光黄的酶的底物荧光黄二(β-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，从而可进行荧光读出(fluorimetricread-out)。每孔加入20μl的500μM FDG/2.5％Triton X100(该洗涤剂是为了使细胞可渗透而必需的)。在将细胞与底物温育60分钟后，每孔加入20μl的1M碳酸钠以终止反应并增强荧光信号。之后将板置于荧光计中于485/535nm处读取。
本发明的化合物得到的荧光信号比背景信号(即在不含化合物的1％DMSO存在下获得的信号)增加了至少约1.5倍。
cAMP分析
建立了一种表达重组人类GPR116的稳定的细胞系并将该细胞系用于研究本发明化合物对环AMP(cAMP)的细胞内水平的影响。该细胞单层经磷酸缓冲的盐水洗涤并在37℃下用加有1％DMSO的刺激缓冲液中的各种不同浓度的化合物刺激30分钟。之后将细胞溶解并利用PerkinElmer AlphaScreenTM(扩增的发光邻近分析，Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay)cAMP试剂盒测定cAMP含量。缓冲液和分析条件记载于生产商的试验方案中。本发明化合物对细胞内cAMP水平具有浓度依赖性增强作用并且EC50通常＜10μM。
体内饲养试验
本发明化合物对体重以及食物和水摄取的影响是在自由进食的雄性Sprague-Dawley大鼠上维持反向(reverse-phase)光照来进行测试。通过适当的给药途径(例如，腹膜内或口服)给药待测化合物和参比化合物并在接下来的24h内进行测定。将大鼠单独饲养在温度为21±4℃，湿度为55±2％的具有金属栅格地板的聚丙烯笼中。将具有笼垫的聚丙烯托盘置于各笼之下用于探测食物溢出量。将动物维持在反相明暗周期下(从09.30-17.30h熄灯8h)，期间用红色光照射房间。在两周的适应期期间，动物可以自由获取普通粉末状鼠料和自来水。鼠料置于具有铝盖的玻璃饲养罐中。在每个盖子上有3-4cm的小孔从而可以通过它获取食物。在黑暗期开始时对动物、饲养罐以及水瓶称重(精确到最接近的0.1g)。向动物给药本发明化合物后的1、2、4、6和24h后陆续测量饲养罐和水瓶并测量与用载体治疗的对照组相比各治疗组间在基线的任何显著差异。
本发明所选择的化合物在＜100mg/kg的剂量下在一个或多个时间点表现出具有统计学显著意义的食欲旺盛(hyperphagic)作用。

Claims (22)

1、通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：
                    R1-A-V-B-R2
                        (I)
其中V是任选地被C1-4烷基取代的包含最多4个选自O、N和S的杂原子的5员杂芳环；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n，其中CH2基之一可以被O、NR5、S(O)m、C(O)或C(O)NR12代替；
n独立地为0、1、2或3；
m独立地为0、1或2；
R1为3-或4-吡啶基，4-或5-嘧啶基或者2-吡嗪基，它们中的任何一个可任选地被一个或更多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基的取代基取代；
R2是被R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4-至7-员环烷基，或者未取代或被C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2或者5-或6-员含氮杂芳基取代的包含1或2个氮原子的4-至7-员杂环基；
R3是C3-8烷基、C3-8烯基或者C3-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R5是氢、C(O)R7、S(O)2R8、C3-7环烷基或C1-4烷基，其任选地被OR6、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2的取代基所取代；
R6独立地为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R7为氢、C1-4烷基、OR6、N(R6)2、芳基或杂芳基；
R8为C1-4烷基、C1-4氟代烷基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
R10为氢或C1-4烷基；
R11为苯基；并且
R12为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
条件是该化合物不是：
a)4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；
b)4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
c)4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；
d)3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；或者
e)3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
2、如权利要求1的化合物或其药物学可接受的盐，其中V代表包含最多3个选自O、N和S的杂原子的如下式所示的5-员杂芳环：
其中W、X和Y代表杂原子的位置或者代表CH。
3、如权利要求2的化合物或其药物学可接受的盐，其中W、X和Y中的两个为N，而另一个为O。
4、如权利要求2或3的化合物或其药物学可接受的盐，其中W为N。
5、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中A和B中的n不都代表0。
6、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中在A中，n为0、1或2。
7、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中在B中，n为2或3。
8、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R1为任选地被1或2个卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或5-或6-员杂芳基取代的4-吡啶基。
9、如权利要求8所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R1为任选地被卤素、C1-4烷基C1-4烷氧基或CN取代的4-吡啶基。
10、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R2为被R3取代的4-至7-员环烷基或被C(O)OR4取代的包含1个氮原子的4-至7-员杂环基。
11、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R3为可包含可被O代替的CH2基的C3-8烷基，或C3-7环烷基。
12、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、含1至2个氮原子的5-至6-员杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基或C1-4烷基芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6和CO2C1-4烷基的取代基所取代。
13、如权利要求12所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R4为任选地被最多5个氟或氯原子取代的C3-6烷基，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基。
14、如前述权利要求之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，其中R5为C1-4烷基。
15、如实施例1、3-8、10-13、16-50、52-149之一所定义的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。
16、如权利要求1的化合物或其药物学可接受的盐，其具有通式(Id)的结构：
Figure A2004800390180006C1
其中，W、X和Y中的两个为N，而另一个为O；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n；其中CH2基之一可以被O、NR5、S(O)m或C(O)代替；
n独立地为0、1、2或3，条件是两个n不都为0；
m独立地为0、1或2；
Rx和Ry独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基；
Z为C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、或者5-或6-员含氮杂芳基；
R3是C3-8烷基、C3-8烯基或者C3-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6独立地为氢、或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O或NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；并且
R10为氢或C1-4烷基。
17、如权利要求1化合物或其药物学可接受的盐，其具有通式(Ie)的结构：
其中，X和Y之一为N，而另一个为O；
Q为O、NR5或CH2；
R为氢、卤素、C1-4烷基，C1-4氟代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4-至7-员杂环基或者5-或6-员杂芳基；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中的任何一个可任选地被最多5个氟或氯原子取代，并且可以包含可以被O代替的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，它们中的任何一个可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2的取代基取代；
R5为C1-4烷基；
R6独立地为氢、或C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环基可以被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2的取代基所取代；或者基团N(R10)2可以形成任选地包含选自O和NR10的其它杂原子的4至7员杂环；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
R10为氢或C1-4烷基；并且
p为0或1。
18、一种药物组合物，其包含包括限制性条款a)-e)的化合物的权利要求1-17之一所述的化合物或其药物学可接受的盐，以及药物学可接受的载体。
19、一种用于治疗其中GPR116起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的权利要求1-17之一所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
20、一种调节过饱的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的权利要求1-17之一所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
21、一种治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的权利要求1-17之一所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
22、一种治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的包括限制性条款a)-e)的化合物的权利要求1-17之一所述的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。
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