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CN1898203A - 具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物 - Google Patents

具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物 Download PDF

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CN1898203A
CN1898203A CNA2004800384345A CN200480038434A CN1898203A CN 1898203 A CN1898203 A CN 1898203A CN A2004800384345 A CNA2004800384345 A CN A2004800384345A CN 200480038434 A CN200480038434 A CN 200480038434A CN 1898203 A CN1898203 A CN 1898203A
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T·斯克亚雷特
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Abstract

描述了式(XV)化合物：(其中可变基团如说明书中定义)，其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物和前药，以及它们作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的用途。还描述了它们的生产方法和含有它们的药物组合物。

Description

具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物
本发明涉及2-氮杂环丁酮衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物和前药。这些2-氮杂环丁酮具有胆固醇吸收抑制活性从而对治疗与高脂血状况相关的病状有价值。所以它们在治疗温血动物，如人的方法中有用。本发明还涉及所述2-氮杂环丁酮衍生物的生产方法，含有它们的药物组合物和它们在生产抑制温血动物，如人对胆固醇的吸收的药物上的用途。本发明的另一方面涉及本发明化合物在治疗异常脂肪血状况上的用途。
冠状动脉粥样硬化在西方国家是主要的死亡和发病原因，同时也严重消耗卫生保健资源。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高相关的高脂血状况是心血管粥样硬化疾病的主要危险因子(例如“Coronary Heart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular Disease：AStatement for Healthcare Professionals from the American HeartAssociation”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。
血浆胆固醇浓度取决于内源和外源胆固醇代谢途径的综合平衡。在内源途径中，胆固醇由肝脏和肝外组织合成并以脂蛋白形式进入循环或被分泌进入胆汁。在外源途径中，来自饮食和胆汁源的胆固醇在肠内吸收并作为乳糜微粒的组分进入循环。任何一种途径改变都将会影响胆固醇的血浆浓度。
然而，还不清楚胆固醇从肠吸收的准确机制。最初假设胆固醇通过非特定扩散通过肠。但更多近期的研究提出特定的转运蛋白参与到肠内胆固醇吸收中。(参见，例如，New molecular targets forcholesterol-lowering therapy Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.和Loose-Mitchell D.S.JPET 293：315-320，2000.)
已证实在总胆固醇和(LDL)胆固醇的降低与冠状动脉疾病病例的减少之间有明显相关，并有几类试剂用于控制血清胆固醇。调节血清胆固醇的主要的选择包括：(i)用试剂如HMG Co-A还原酶抑制剂阻断胆固醇的合成，所述HMG Co-A还原酶抑制剂例如他汀类，如辛伐他汀和氟伐他汀，其还通过增量调节LDL-受体促进胆固醇从血浆移除；(ii)用特定试剂阻断胆汁酸再吸收，使得胆汁酸分泌和从胆固醇合成胆汁酸增多，用如胆汁酸结合剂，如树脂，例如考来烯胺和考来替泊；(iii)通过用选择性胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇的肠内吸收。也已使用高密度脂蛋白(HDL)升高剂如贝特类(fibrates)和烟酸类似物。
即使用现有的不同种类的治疗剂，相当高比例的高胆固醇血症人口不能达到目标胆固醇水平，或是药物相互作用或是药物安全性妨碍了达到目标水平所需的长期使用。因此还需要开发另外的更有效且耐药性更好的试剂。
已描述了具有这样的胆固醇吸收抑制活性的化合物，参见，例如，在WO93/02048、WO94/17038、WO95/08532、WO95/26334、WO95/35277、WO96/16037、WO96/19450、WO97/16455、WO02/50027、WO02/50060、WO02/50068、WO02/50090、WO02/66464、US5756470、US5767115和US RE37721中描述的化合物。
本发明基于以下发现：某些2-氮杂环丁酮衍生物令人惊讶地抑制胆固醇吸收。期望这种特性对治疗与高脂血状况相关的病状有价值。本发明化合物未在任何上述申请中公开并且我们意外地发现本发明化合物具有有益的功效、代谢和毒理学分布，使其特别适合对温血动物，如人，体内给药。尤其是与现有技术化合物相比，某些本发明化合物吸收程度低同时保留其抑制胆固醇吸收的功能。
因此，这里提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Figure A20048003843400141
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立地是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可以形成具有2-7个碳原子的环并且其中R6和R2可以形成具有3-6个碳原子的环。
根据本发明的一个方面R1可以是氢、苯基、或支链或无支链的C1-6烷基。根据本发明的一个方面R2可以是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、酰氨基、C1-6烷氧基、卤素、甲氧基或C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被羟基、烷基、烷氧基或氰基取代。根据本发明的一个方面R3可以是氢、甲基、氯、氟、C1-6烷基S-或甲氧基。根据本发明的一个方面R4是氢或卤素，例如氯或氟。根据本发明的一个方面R6是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或R6和R2形成具有3-6个碳原子的环。
根据本发明的另一个方面：
R1是氢；
R2是支链或无支链的C1-4烷基，任选被C3-6环烷基、烷基S-、任选被羟基或氰基取代的芳基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；
R3和R4是卤素；
R5和R6是氢。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基二者，但涉及到单个烷基如“丙基”只特指直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及到单个烷基如“丙基”只特指直链形式，并且涉及到个体支链烷基如“异丙基”只特指支链形式。类似的规定适用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”应包括苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
其中任选的取代基选自“一个或更多”基团，应理解为这个定义包括所有选自指定基团的一个或选自指定基团中的两个或更多取代基。
术语“芳基”指的是含有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元芳族单或二环。术语“芳基”包括未取代和取代的芳环。芳基的例子包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异唑基、唑基、1，2，4二唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基和1，5-二氮杂萘基。“芳基”尤其指苯基、噻吩基、吡啶基，咪唑基或吲哚基。
“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2”的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。“C3-6环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明化合物或在此公开的其他化合物合适的在药学上可接受的盐是，例如，碱性足够强的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸酯或马来酸。另外，酸性足够强的本发明化合物合适的在药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
本发明还提供式(XV)化合物：
Figure A20048003843400161
式(XV)化合物使用与那些在式(I)化合物中描述过的取代基相同的取代基。相同的定义和式(I)的其他描述也适用于式(XV)。从式(I)化合物制备方法的描述中，式(XV)化合物的制备方法对那些本领域技术人员是显而易见的。
式(I)化合物或在此公开的其他化合物可以以前药的形式给药，所述前药在人或动物体内分解给出式(I)化合物。前药的例子包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或在此公开的其他化合物的体内可水解的酯是，例如，在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。针对羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如甲氧基甲基的C1-6烷氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基的C1-6烷酰氧基甲基酯，酞基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基的C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，和例如1-甲氧基羰基氧基乙基的C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，并可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物或在此公开的其他化合物的体内可水解的酯包括例如磷酸酯的无机酯和α-酰氧基烷基醚，以及在体内酯被水解分解产生母体羟基时得到的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可选择的针对羟基的体内可水解酯形成基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)，二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的例子包括吗啉代和哌嗪代，其从环上氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰基环上的3-或4-位。
含有羧基的式(I)化合物或在此公开的其他化合物的体内可水解的合适酰胺是，例如，N-C1-6烷基或N，N-二C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解为本发明包括所有这类具有胆固醇吸收抑制活性的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何以及全部的互变异构形式。
还应理解为某些式(I)化合物能够以溶剂化或非溶剂化形式存在，例如，水合形式。应理解为本发明包括所有具有胆固醇吸收抑制活性的这样的溶剂化形式。
具体值如下。这些值可以和任何在上文或下文中限定的定义、权利要求或具体实施方案一起用于适当的地方。
R1选自氢、C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基可以任选被芳基取代。
R1选自C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选被芳基取代。
R1选自氢、异丁基、苯基或苄基。
R1选自异丁基或苄基。
R1是氢。
R1是异丁基。
R1是苯基。
R1是苄基。
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任选被一个选自羟基的取代基取代。
R2选自C1-6烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基或芳基取代；并且其中任何芳基都可以任选被一个羟基取代。
R2选自C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基或芳基取代。
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、苯基、咪唑基或吲哚基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任选被一个选自羟基的取代基取代。
R2选自C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基或苯基取代。
R2选自甲基、异丙基、异丁基、羟甲基、羧甲基、氨甲酰基甲基、2-羧基乙基、2-羟基乙基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、环己基甲基、苄基、吲哚-3-基甲基、咪唑-4-基甲基、4-羟苄基、环己基、苯基、4-羟基苯基或4-胍基苯基。
R2选自羟甲基、异丁基或苄基。
R3是氢或卤素。
R3是氢或氟。
R3是氟。
R3是氢。
R4是氢或卤素。
R4是氢或氟。
R4是氟。
R4是氢。
固此，在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，其中：
R1选自氢、C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基可以任选被芳基取代；
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任选被一个选自羟基的取代基取代；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素。
因此，在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，其中：
R1选自异丁基或苄基；
R2选自羟甲基、异丁基或苄基；
R3是氟；
R4是氟。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，其中：
R1选自氢、C1-6烷基、芳基或苄基；
R2选自氢、C1-6烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、C1-6烷氧基或芳基取代；并且其中任何芳基都可以任选被一个羟基取代；
R3是氢或卤素；
R4是氢或卤素。
在本发明的另一个方面，优选的本发明化合物是实施例中的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
本发明的优选方面是那些与式(I)化合物或其药学上可接受的盐有关的方面。
本发明的另一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的制备方法，该方法(除非另外说明，其中的可变基团如式(I)中定义)包括：
方法1)式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure A20048003843400201
其中L是可置换基团；
方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物与式(V)的胺反应：
Figure A20048003843400211
方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物与式(VII)的胺反应：
方法4)还原式(VIII)化合物：
方法5)去酯化式(IX)化合物：
Figure A20048003843400222
其中基团C(O)OR是酯基；
并且如果需要或理想的，在其后：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，合适的L是，例如，卤代或磺酰氧基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR是酯基，合适的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
式(VI)化合物是制备式(I)过程中的中间体。
可以通过修改的在EP 0 792 264 B1中描述的路线制备本发明中使用的起始物。备选地，也可以通过下面的反应制备它们。
方法1)：式(U)的醇可在碱、适当的溶剂存在下，在0℃至回流的温度范围内，优选在或接近回流温度，与式(III)化合物反应，所述碱例如，无机碱如碳酸钠，或有机碱如许尼希碱(Hunigs base)，所述溶剂例如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。
可根据下列方案制备式(II)化合物：
Figure A20048003843400231
                        方案1
可根据在Guangzhong Wu，YeeShing Wong，Xing Chen和ZhixianDing，J.Org.Chem.1999，64，3714中描述的过程或与其类似的过程制备式(IIa)化合物。
方法2)和方法3)：在适当的偶合剂存在下，酸和胺可以偶合在一起。本技术领域公知的标准肽偶合剂可以作为适当的偶合剂使用，例如羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，任选存在催化剂，如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，任选存在碱，例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-卢剔啶或2，6-二-叔丁基吡啶。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。在-40至40℃的温度范围内，可适宜地进行偶合反应。
合适的活性酸衍生物包括酰基卤，例如酰基氯，和活性酯，例如五氟苯酯。这些类型的化合物与胺的反应在本技术领域里是公知的，例如它们可在例如上述的那些碱和例如上述的那些适当的溶剂的存在下反应。在-40至40℃的温度范围内，可适宜地进行反应。
可以使用方法1)的条件，由式(II)化合物通过其与适当的、任选受保护的侧链反应而制备式(IV)和(VI)的酸。
式(V)和(VII)的胺是可商购化合物，或其在文献中已知，或其通过本技术领域公知的标准方法制备。
方法4)：可用例如硼氢化钠的氢化物试剂，在例如甲醇的溶剂中，在-20至40℃的合适温度下，进行式(VIII)化合物的还原反应。
可由式(IIa)化合物通过实施方法1)制备式(VIII)化合物。方法5)：式(IX)的酯可在例如下述的那些标准条件下去保护，例如甲基酯或乙基酯可在室温下在甲醇中用氢氧化钠去保护。
可以使用方法1)的条件，由式(II)化合物通过其与适当保护的侧链反应而制备式(IX)化合物。
应意识到可通过标准芳香取代反应引入或通过在上述方法之前或之后马上进行常规官能团改性生成某种的本发明化合物中的各种环取代基，并如所指是包括在本发明的一个方面内的。这种反应或改性包括，例如通过芳香取代反应、取代基的还原反应、取代基的烷基化和取代基的氧化的方法引入取代基。这些方法的反应物和反应条件在化学领域是公知的。芳香取代反应的具体例子包括用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基，在Friedel Crafts条件下用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基，和卤代基团的引入。改性的具体例子包括通过，例如用镍催化剂催化氢化或在加热下在盐酸存在下用铁处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应意识到在这里提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团是需要/理想的。对于本技术领域的专业人员，其中保护是需要或理想的情况和用于保护的合适的方法是公知的。可以依照常规作法使用常规的保护基团(举例说明参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基的基团，可能在本文提及的某些反应中保护该基团是理想的。
合适的氨基或烷基氨基的保护基团是，例如，酰基，例如，烷酰基，例如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的去保护条件当然随保护基团的选择而不同。因此，例如，可通过用合适的碱水解除去例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基，所述碱例如碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。做为选择，可通过用合适的酸处理除去例如叔丁氧基羰基的酰基，所述合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸；以及可例如通过在例如碳载钯的催化剂上氢化或通过用例如三(三氟乙酸)硼的路易斯酸处理除去例如苄氧基羰基的芳基甲氧基羰基。合适的可供选择的伯氨基团的保护基团是，例如邻苯二甲酰，其可通过用例如二甲氨基丙基胺的烷基胺或肼处理除去。
合适的羟基的保护基团是，例如，酰基，例如，例如乙酰基的烷酰基；例如苯甲酰基的芳酰基；或例如苄基的芳基甲基。上述保护基团的去保护条件当然随保护基团的选择而不同。因此，例如，可通过用合适的碱水解除去例如烷酰基或芳酰基的酰基，所述碱例如碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。可供选择的，可例如通过在例如碳载钯的催化剂上氢化除去例如苄基的芳基甲基。
合适的羧基的保护基团是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，其可例如通过用例如氢氧化钠的碱水解除去；或例如叔丁基，其可例如通过用酸处理除去，所述酸例如有机酸，例如三氟乙酸；或例如苄基，其可例如通过在例如碳载钯的催化剂上氢化除去。
可在使用化学领域公知的常规技术合成的任何方便的阶段除去保护基团。
正如在上文中所陈述的，本发明中限定的化合物具有胆固醇吸收抑制活性。可使用下面的生物试验评估这些性质。
胆固醇吸收抑制剂(A)的体内试验
C57BL/6雌性小鼠维持规律的饮食并住在单独的笼子里以收集排泄物。小鼠禁食3小时，然后管饲赋形剂或化合物。1.5小时后，管饲小鼠放射性同位素标记的胆固醇。管饲14C-胆固醇6小时后，经由尾取血液样品，并制备血浆以检测有多少胆固醇被吸收。管饲14C-胆固醇24小时后，给小鼠放血，并制备供分析的血浆。收集排泄物24小时以评估吸收效率。
胆固醇吸收抑制剂(B)的体内试验
C57BL/6雌性小鼠维持规律的饮食并住在单独的笼子里以收集排泄物。小鼠禁食3小时，然后管饲赋形剂或化合物。1至10小时后，管饲小鼠放射性同位素标记的胆固醇。管饲14C-胆固醇6小时后，经由尾取血液样品，并制备血浆以检测有多少胆固醇被吸收。管饲14C-胆固醇24小时后，给小鼠放血，并且分析血浆的放射性。也收集排泄物24小时以评估吸收效率。
参考文献
1.E.A.Kirk，G.L.Moe，M.T.Caldwell，J..Lernmark，D.L.Wilson，R.C.LeBoeuf.Hyper-and hypo-responsiveness to dietary fatand choleserol among inbred mice：searching for level and variabilitygenes.J.Lipid Res.199536：1522-1532.
2.C.P.Carter，P.N.Howles，D.Y.Hui.Genetic variation incholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.J.Nutr.1997 127：1344-1348.
3.C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley.Genetic differences incholesterol absorption in 129/SV and C57BL/6 mice：effect oncholesterol responsiveness.Am.J.Physiol.1999 276：G1117-G1124.
给予5μmol/kg的实施例3化合物使14C-胆固醇的吸收(方法A)得到75％的抑制。给予5μmol/kg的实施例4化合物使14C-胆固醇的吸收(方法A)得到58％的抑制。
吸收
可以在Caco-2 cells模型中测定式(I)化合物的吸收(Gastroenterology 1989，96，736)。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含如上文中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以是适合口服给药的形式，例如片剂或胶囊剂；适合肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉、血管内或输注)的形式，如无菌溶液、混悬剂或乳剂；适合局部给药的形式，如软膏剂或乳膏；或适合直肠给药的形式，如栓剂。
一般而言，可以以常规方法用常规赋形剂制备上述组合物。
一般说来，给予温血动物单位剂量为约0.02-100mg/kg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，优选0.02-50mg/kg，并且一般说来，这提供了治疗有效剂量。单位剂量形式例如片剂或胶囊剂通常包含，例如1-250mg的活性成分。优选采用日剂量为1-50mg/kg，尤其在0.1-10mg/kg。在另一个方面，采用的日剂量为0.01-20mg/kg。在本发明的一个方面中，式(I)化合物的日剂量小于或等于100mg。然而日剂量必须依被治疗主体、具体的给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。因此，可由治疗任何具体患者的专业人员确定最佳剂量。
在本发明的再一个方面中，提供了用于预防或治疗温血动物，如人的方法中的如上文所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
我们已经发现本发明所限定的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，并因此在治疗与高脂血状况相关的病状方面具有价值。
因而，根据本发明的这个方面，提供了用作药物的如上文所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另外一个特征，提供了如上文所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于对温血动物，如人产生胆固醇吸收抑制效果的药物方面的用途。
根据本发明的另外一个特征，提供了如上文所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在对温血动物，如人产生胆固醇吸收抑制效果方面的用途。
在这里，阐述了产生胆固醇吸收抑制效果或降低胆固醇效果的情况，相应地，这涉及对温血动物，如人的高脂血状况的治疗。还涉及治疗温血动物，如人异常脂肪血状况和紊乱，例如高脂血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症(高LDL)、高前β脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。此外，还涉及治疗温血动物，如人不同的临床状态，例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律失常，高血栓形成状态，血管功能障碍，内皮功能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管疾病，心肌梗死，心绞痛，周围性血管疾病，心血管组织如心、瓣、脉管系统、动脉和静脉的炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，血管斑块，血管脂纹，白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，内膜增厚，中间变薄(medialthinning)，感染和外伤，以及血管血栓形成、卒中和短暂性缺血发作。还涉及治疗温血动物，如人动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、周围性血管疾病、卒中和短暂性缺血发作。
胆固醇吸收抑制效果或降低胆固醇效果的产生还涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化损伤的方法，预防斑块破裂的方法和促进损伤恢复的方法。此外，涉及抑制动脉粥样硬化损伤中的单核细胞-巨噬细胞聚集的方法，抑制动脉粥样硬化损伤中基质金属蛋白酶的表达的方法，抑制动脉粥样硬化损伤的不稳定的方法，防止动脉粥样硬化斑块破裂的方法和治疗不稳定心绞痛的方法。
胆固醇吸收抑制效果或降低胆固醇效果的产生还涉及治疗谷固醇血症的方法。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还可能在治疗或预防阿尔茨海默病(Alzeheimer’sdisease)方面具有价值(参见，例如WO 02/096415)。因此，在本发明的再一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在治疗或预防阿尔茨海默病方面的用途。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还可能在治疗或预防血管炎症方面具有价值(参见，例如WO 03/026644)。因此，在本发明的再一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在治疗或预防血管炎症方面的用途。
根据本发明这个方面的另一个特征，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生胆固醇吸收抑制效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
上文阐述的胆固醇吸收抑制活性可以作为单独治疗应用或可以包括，除本发明化合物外，一种或更多物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同时、顺序或分别给予治疗的各个成分的方式完成。根据本发明这个方面，提供了含有如上文所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，以及如上文所阐述的另外的胆固醇吸收抑制物质和另外的降血脂剂的药品，其用于高脂血症的联合治疗。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药可以与胆固醇生物合成抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给药。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、鲨烯合成抑制剂和鲨烯环氧酶抑制剂。合适的鲨烯合成抑制剂是角鲨抑素1，合适的鲨烯环氧酶抑制剂是NB-598。
在本发明这个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给药。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是本技术领域公知的他汀类。特别的他汀类是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。此外特别的他汀是pitvastatin或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。特别的他汀是阿伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更特别的他汀是阿伐他汀的钙盐。此外特别的他汀是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。优选的特别的他汀是罗苏伐他汀的钙盐。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另外一个方面中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生胆固醇降低效果的方法，其包括同时、顺序或分别给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另外一个方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的试剂盒。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予需要这种治疗的温血动物，如人有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予基质金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药可以与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给药。已描述了具有IBAT抑制活性的与本发明化合物联合使用的合适的化合物，参见例如在WO 93/16055、WO 94/18183、WO94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 00/47568、WO00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624595、EP 864 582、EP 869 121和EP 1 070 703中描述的化合物，并且这些专利申请的内容引入本文作为参考。特别是这些专利申请的指定的实施例引入本文作为参考。更特别是这些专利申请的权利要求1引入本文作为参考。
与本发明化合物联合使用的其他合适的IBAT抑制剂种类是1，2-苯并噻氮、1，4-苯并噻氮和1，5-苯并噻氮。此外合适的IBAT抑制剂种类是1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一个具有IBAT抑制活性的与本发明化合物联合使用的特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮-8-基β-D-吡喃葡萄糖苷酸(EP 864 582)。
此外具有IBAT抑制活性的与本发明化合物联合使用的合适的化合物是S-8921(EP 597 107)。
此外与本发明化合物联合使用的合适的IBAT抑制剂是以下化合物：
Figure A20048003843400321
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO02/50051实施例1-120中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-120的化合物引入本文作为参考。WO 02/50051的权利要求1-15也引入本文作为参考。选自WO 02/50051的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羧甲基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(5-羧戊基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]-2-氟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{(R)-1-[N”-(R)-(2-羟基-1-羧乙基)氨甲酰基]-2-羟乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N，-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氨；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-甲基亚磺酰基-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮。
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO03/020710的实施例1-44中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-44的化合物引入本文作为参考。WO 03/020710的权利要求1-10也引入本文作为参考。选自WO 03/020710的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-氨甲酰基-2-羟乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羟基氨甲酰基-甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-氨基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮。
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO03/022825的实施例1-7中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-7的化合物引入本文作为参考。WO 03/022825的权利要求1-8也引入本文作为参考。选自WO 03/022825的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
3，5-反式-1，1-二氧代-3(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
3，5-反式-1，1-二氧代-3(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮的氨盐；
1，1-二氧代-3(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮的二乙胺盐；和
1，1-二氧代-3(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮的二乙胺盐。
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO03/022830的实施例1-4中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-4的化合物引入本文作为参考。WO 03/022830的权利要求1-8也引入本文作为参考。选自WO 03/022830的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因(tetrahydrobenzothiepine)；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因的氨盐；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因；和
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并噻庚因。
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO03/022286的实施例1-39中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-39的化合物引入本文作为参考。WO 03/022286的权利要求1-10也引入本文作为参考。选自WO 03/022286的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羧基-1-羧乙基)氨甲酰基]丙基}氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自WO03/091232的实施例1-7中的任何一个，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，并将实施例1-7的化合物引入本文作为参考。WO 03/091232的权利要求1-10也引入本文作为参考。选自WO 03/091232的与本发明化合物联合使用的特别的IBAT抑制剂选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羟苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨甲酰基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基羰甲基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(R)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
此外在WO 03/106482中也描述了具有IBAT抑制活性的与本发明化合物联合使用的合适的化合物。
WO 03/106482中描述的与本发明化合物联合使用的合适的IBAT选自以下的任何一个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羟丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羟乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羟丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮。
此外与本发明化合物联合使用的合适的IBAT抑制剂是那些在WO04/076430中描述的化合物。
在本发明的一个特别的方面中，IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生降低胆固醇效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另外一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另外一个方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的试剂盒。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂量形式的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂量形式的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产对温血动物，如人产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予需要这种治疗的温血动物，如人有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药可以与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给药。合适的PPARα和/或γ激动剂，其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在本技术领域是公知的。这包括在以下文献中描述的化合物：WO 01/12187，WO 01/12612，WO 99/62870，WO99/62872，WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，WO03/051821，WO 03/051822，WO 03/051826，PCT/GB03/02584，PCT/GB03/02591，PCT/GB03/02598，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是在634页列出的专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其全部引入本文作为参考。PPARα和/或γ激动剂尤指WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、英格列酮(eglitazone)、proglitazone、NN622/罗格里扎、BMS 298585、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。PPARα和/或γ激动剂尤指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生降低胆固醇效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另外一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另外一个方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的试剂盒。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂量形式的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂量形式的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在用于生产对温血动物，如人产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予需要这种治疗的温血动物，如人有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予Apo A-1模拟肽。
在本发明的另一个方面中，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予受体HM74A(烟酸受体)的激动剂。HM74A激动剂可以是烟酸衍生物。本文中使用的“烟酸衍生物”指含有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的例子包括烟酸、戊四烟酯、尼可呋糖、NIASPAN和阿昔莫司。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
在本发明的另外一个特征中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生降低胆固醇效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予有效量的烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于对温血动物，如人产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
在本发明的另一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药可以与胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给药。合适的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和cosevelam盐酸盐。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生降低胆固醇效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予有效量的胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在用于生产对温血动物，如人产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了联合治疗，其包括任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，给予需要这种治疗的温血动物，如人有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，同时、顺序或分别给予一种或多种下列选自X组的试剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Δ抗高血压的化合物(例如阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、胍法辛盐酸盐、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫西普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、酚苄明盐酸盐、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔)；
Δ血管紧张素转化酶抑制剂(例如阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰基卡托普利(benzoylcaptopril)、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利盐、glycopril、血啡肽-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muraceinC、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril盐酸盐、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；
Δ血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)；
Δ肾上腺素阻滞剂(例如溴苄胺甲苯磺酸盐、甲磺酸二氢麦角胺(dihydroergotamine so mesylate)、酚妥拉明甲磺酸盐、酒石酸苯哌乙哚、盐酸佐勒汀、卡维地洛或盐酸拉贝洛尔)；α肾上腺素阻滞剂(例如盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、普罗克生和盐酸阿夫唑嗪)；β肾上腺素阻滞剂(例如醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸普索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和奈必洛尔)；或混合的α/β肾上腺素阻滞剂；
Δ肾上腺素刺激药(例如氯噻嗪和methyidopa的复方产品，methyidopa氢氯噻嗪和methyidopa的复方产品，盐酸可乐定，可乐定，氯噻酮和盐酸可乐定的复方产品，以及盐酸胍法辛)；
Δ通道阻滞剂，例如钙通道阻滞剂(例如，马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米或福司地尔)；
Δ利尿药(例如氢氯噻和螺内酯的复方产品，以及氢氯噻和氨苯蝶啶的复方产品)；
Δ抗心绞痛药(例如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明(molsidomine)、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸维拉帕米)；
Δ血管扩张药，例如冠状血管扩张药(例如福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、硝二羟甲丁醇、盐酸特罗地林、妥拉洛尔和维拉帕米)；
Δ抗凝血药(选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠和华法林钠)；
Δ抗血栓药(例如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、醋酸奥波非班、醋酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗)；
Δ纤维蛋白原受体拮抗剂(例如醋酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班)；
Δ血小板抑制剂(例如西洛化唑、重硫酸氯吡格雷、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康、双嘧达莫)；
Δ血小板聚集抑制剂(例如阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、盐酸洛曲非班、醋酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班和珍米洛非班)；
Δ血液流变学剂(例如己酮可可碱)；
Δ脂蛋白相关凝固抑制剂(lipoprotcin associated coagulation)；
Δ因子VIIa抑制剂；
Δ因子Xa抑制剂；
Δ低分子量肝素(例如依诺肝素、nardroparin、达肝素、certroparin、帕肝素、瑞维肝素和亭扎肝素)；
Δ鲨烯合酶抑制剂；
Δ鲨烯环氧酶抑制剂；
Δ肝X受体(LXR)激动剂，例如GW-3965和在WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中描述的那些(这四个申请的权利要求1和指定的实施例引入本文中作为参考)；
Δ微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，例如英普他派和在WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO00242291中描述的那些(这四个申请的权利要求1和指定的实施例引入本文中作为参考)。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与X组中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另外一个特征中，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生降低胆固醇效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分别给予有效量的X组中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另外一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和X组中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另外一个特征，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和X组中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于对温血动物，如人产生胆固醇降低效果的药物方面的用途。
除了它们在治疗性药物方面的用途，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还作为研究新治疗试剂的一部分，在用于评价胆固醇吸收抑制剂对实验动物，例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具。
本文中描述的许多中间体是新的，并因此提供了本发明的再一特征。例如在上文提及的体外试验分析时，式(VI)化合物显示出胆固醇吸收抑制活性，并因此作为本发明的再一特征而要求保护。
因此，在本发明的再一特征中，提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
因此，根据本发明的再一方面，提供了药物组合物，其包含式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，其用于温血动物，如人的预防或治疗方法中。
因此，根据本发明的这一方面，提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，其用作药物。
根据本发明的另一特征，提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于对温血动物，如人产生胆固醇吸收抑制效果的药物方面的用途。
根据本发明的另一特征，提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在生产用于治疗温血动物，如人高脂血状况的药物方面的用途。
根据本发明的另一特征，提供了对需要这种治疗的温血动物，如人产生胆固醇吸收抑制效果的方法，其包括给予所述动物有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一特征，提供了治疗需要这种治疗的温血动物，如人高脂血状况的方法，其包括给予所述动物有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在上述其他的药物组合物、过程、方法、用途和药物生产特征中，也应用本文描述的本发明化合物的可供选择的和优选的实施方案。
实施例
现在将通过下面的非限定性实施例举例说明本发明，其中对专业化学工作者是公知的标准技术和与这些实施例中描述的类似的技术可用于适当的地方，并且除非另外声明，其中：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发并且在通过过滤除去残留固体，例如干燥剂之后进行整理工序；
(ii)除非另外声明，所有反应均在惰性气氛、环境温度下进行，典型地为18-25℃，溶剂为无水条件下HPLC级；
(iii)在硅胶40-63μm(Merck)上进行柱色谱法(通过快速工序)；
(iv)只是为举例说明给出收率，并且不一定是可到达的最大极限；
(v)一般通过核磁(一般是质子)共振(NMR)和质谱技术确定式(I)的最终产物的结构；磁共振化学移位值在氘化的CDCl3(除非另有说明)中以δ标度(自四甲基硅烷的ppm低磁场)测定；提供质子数据，除非另有说明；在Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz波谱仪上记录波谱，除非另有说明，数据是在400MHz记录的；峰的多重性表示如下：s，单重峰；d，双重峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽；ABq，AB四重峰；ABd，AB双重峰；ABdd，AB双重峰的双重峰；dABq，AB四重峰的双重峰；在Waters ZMD、LC柱x Terra MS C8(Waters)上记录LCMS，用配备二极管阵列的HP 1100 MS-检测器检测；在带有配备二极管阵列的HP 1100 MS-检测器的VG Platform II(FisonsInstruments)上记录质谱(MS)(循环)；除非另有说明，所提供的质子是(MH+)；除非文中另有其他详细说明，在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上完成分析高效液相色谱(HPLC)；MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相，具有适当的组成；
(vii)中间体一般不完全表征，并且通过薄层色谱法(TLC)、HPLC、红外线(IR)、MS或NMR分析测定纯度；
(viii)当干燥溶液时，硫酸钠是干燥剂；并且
(ix)下面的缩写词可用在上下文中：
DCM   二氯甲烷；
TBTU  o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(tetramethyluronium)四氟硼酸盐；
EtOAc 乙酸乙酯；和
MeCN  乙腈。
实施例1
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法2；25mg，0.032mmol)溶解于甲酸(1ml)中，并在40-45℃下将混合物搅拌过夜。蒸发甲酸并将残余物溶解于甲醇(1ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室温下搅拌混合物15分钟。加入两滴三乙胺并在室温下将混合物搅拌过夜。加入两滴乙酸并在减压下蒸发混合物。使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱液通过制备HPLC来纯化残余物。冷冻干燥后，得到14mg(66％)的标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：667.7。
实施例2
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(羧基)-3-(甲基)丁基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-3-(甲基)丁基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法3；30mg，0.040mmol)溶解于甲酸(1ml)中。在40-45℃下将混合物搅拌过夜。在减压下蒸发甲酸并将残余物溶解于甲醇(1ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室温下搅拌混合物15分钟。加入乙酸铵(20mg，0.25mmol)并在减压下蒸发混合物。使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱液通过制备HPLC纯化残余物。冷冻干燥后，得到11mg(40％)的标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：693.8。
实施例3
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(羧基)-2-(苯基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(苯基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法4；15mg，0.019mmol)溶解于甲酸(1ml)中，并在40-45℃下将混合物搅拌过夜。在减压下蒸发甲酸。残余物溶解于甲醇(0.5ml)中并加入NaBH4(3mg，0.079mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟。加入乙酸铵(20mg，0.25mmol)并在减压下蒸发溶剂。使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱液通过制备HPLC纯化残余物。冷冻干燥后，得到10mg(72％)的标题化合物。
                                                                    NMR(500MHz，DMSO)：0.74-0.80(m，6H)，1.40-1.51(m，3H)，1.67-1.77(m，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，4.28-438(m，2H)，4.41-4.58(m，3H)，4.87(d，1H)，5.30(bs，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.10-7.24(m，11H)，7.28-7.35(m，4H)，8.04(d，1H)，8.10(bs，1H)；m/z；728.3116。
实施例4
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羟基乙基)氨甲酰基]-2-苯基乙基}氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
向得自方法8的1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羟基乙基)氨甲酰基]-2-苯基乙基}氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮的粗品甲醇混合物中加入硼氢化钠(10mg，0.26mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。加入乙酸铵(5-10mg)并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于MeCN和水中。在C8柱上用制备HPLC纯化粗产物。在0.1M乙酸铵中MeCN梯度为20-50％的缓冲液用作洗脱液。加入MeCN和水并冻干所得溶液得到灰白色固体(16mg，46.6％)。
                                                                  NMR(400MHz，DMSO)：8.23(d，1H)，7.77(d，1H)，7.00-7.36(m，15H)，6.73-6.80(m，2H)，5.28(bs，1H)，4.82-4.87(m，1H)4.62-4.58(m，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.75-3.89(m，1H)，3.47-3.54(dd，1H)，2.97-3.09(m，3H)，2.76-2.84(dd，1H)，1.77-1.87(m，1H)1.66-1.76(m，3H)；m/z：700(M-H)。
实施例5-64
可以用实施例4的步骤制备下列化合物，但其中可以使用不同的保护基团：
Figure A20048003843400541
                 其中R5和R6是氢，
  实施例   R1   R2   R3   R4
  5   H   Me   F   H
  6   Ph   Me   F   H
  7   H   Me   F   F
  8   Ph   Me   F   F
  9   H   Me   H   H
  10   Ph   Me   H   H
  11   H   -CH(Me)2   F   H
  12   Ph   -CH(Me)2   F   H
  13   Ph   -CH(Me)2   F   F
  14   H   -CH(Me)2   H   H
  15   Ph   -CH(Me)2   H   H
  16   H   -CH2CH(Me)2   F   H
  17   Ph   -CH2CH(Me)2   F   H
  18   H   -CH2CH(Me)2   F   F
  19   Ph   -CH2CH(Me)2   F   F
  20   H   -CH2CH(Me)2   H   H
  21   Ph   -CH2CH(Me)2   H   H
  22   H   Ph   F   H
  23   Ph   Ph   F   H
  24   H   Ph   F   F
  25   Ph   Ph   F   F
  26   H   Ph   H   H
  27   Ph   Ph   H   H
  28   H   -CH2Ph   F   H
  29   Ph   -CH2Ph   F   H
  30   H   -CH2Ph   F   F
  31   Ph   -CH2Ph   F   F
  32   H   -CH2Ph   H   H
  33   Ph   -CH2Ph   H   H
  34   H   -CH2(4-HOPh)   F   H
  35   Ph   -CH2(4-HOPh)   F   H
  实施例   R1   R2   R3   R4
  36   H   -CH2(4-HOPh)   F   F
  37   Ph   -CH2(4-HOPh)   F   F
  38   H   -CH2(4-HOPh)   H   H
  39   Ph   -CH2(4-HOPh)   H   H
  40   H   -CH2OH   H   H
  41   Ph   -CH2OH   H   H
  42   H   -CH2COOH   F   F
  43   H   -CH2CH2COOH   F   F
  44   H   -CH2CONH2   F   F
  45   H   -CH2CH2CH2CH2NH2   F   F
  46   H   -CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2   F   F
  47   H   -CH(OH)Me(R)   F   F
  48   H   4-HOPh   F   F
  49   H   -CH2indol-3-yl   F   F
  50   H   -CH2-imidazol-4-yl   F   F
  51   H   -CH2CH2SMe   F   F
  52   H   cyclohexyl   F   F
  53   Ph   -CH2COOH   F   F
  54   Ph   -CH2CH2COOH   F   F
  55   Ph   -CH2CONH2   F   F
  56   Ph   -CH2CH2CH2CH2NH2   F   F
  57   Ph   -CH2CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2   F   F
  58   Ph   -CH(OH)Me(R)   F   F
  59   Ph   4-HOPh   F   F
  60   Ph   -CH2indol-3-yl   F   F
  61   Ph   -CH2imidazol-4-yl   F   F
  62   Ph   -CH2CH2SMe   F   F
  63   Ph   cyclohexyl   F   F
  64   Ph   -CH2cyclohexyl   F   F
实施例65
N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨酰基-3-甲基-D-缬氨酸
(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酸(50mg，0.107mmol)溶解于5ml的DMF中。加入N-甲基吗啉(0.040ml，0.363mmol)和TBTU(42mg，0.128mmol)并在30℃下搅拌30分钟。加入甘氨酰基-3-甲基-D-缬氨酸(方法2的中性形式；24mg，0.128mmol)并搅拌混合物过夜。加入NH4OAc。加入对二甲苯(3ml)并将混合物减压浓缩。加入甲苯(约4ml)并将混合物浓缩至保留约1ml。在C8柱(250×25mm)上使用0.1M乙酸铵中MeCN梯度为20-50％的缓冲液作为洗脱液通过制备HPLC纯化混合物。冻干得到标题化合物10mg(14％)。将固体于40℃在真空烘箱中干燥2.5h。
M/z：636(M-1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.87(s，9H)，1.63-1.85(m，4H)，3.03-3.09(m，1H)，3.80(d，2H)，4.06(d，1H)，4.42-4.50(m，3H)，4.85(d，1H)，5.22(brs，1H)，6.94(d，2H)，7.01-7.13(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.86(d，1H)，8.22(t，1H)。
实施例66
N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨酰基-3-环己基-D-丙胺酸
根据实施例65的步骤由甘氨酰基-3-环己基-D-丙胺酸制备标题化合物并得到19％的收率。
                                                                     1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.68-1.86(m，17H)，3.03-3.09(m，1H)，3.73(d，2H)，4.08-4.16(m，1H)，4.4-4.50(m，3H)，4.85(d，1H)，5.25(brs，1H)，6.94(d，2H)，7.03-7.13(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.89-7.98(m，1H)，8.20(t，1H)。
实施例67
N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨酰基-D-缬氨酸
(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酸(33mg，0.071mmol)溶解于5ml的DCM中并加入N-甲基吗啉(0.016ml，0.145mmol)。加入TBTU(25mg，0.078mmol)，接着加入甘氨酰基-D-缬氨酸叔丁酯的盐酸盐(20mg，0.075mmol)。搅拌混合物1.5天，在DCM和盐水间萃取并用Na2SO4干燥有机相并浓缩。用3ml DCM中的TFA(0.6ml)水解中间体叔丁酯(M/z：678)。将混合物浓缩并溶解于3ml MeOH。加入NaBH4(约20mg)。加入乙酸铵缓冲液(0.1M)并在C8柱上用制备HPLC纯化混合物。使用0.1M乙酸铵中MeCN阶式梯度为20-60％的缓冲液作为洗脱液。冻干得到标题化合物33mg(75％)。
                          M/z：606(M-H2O)+.1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.75(dd，6H)，1.65-1.85(m，4H)，1.93-2.04(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.75(d，2H)，3.88(dd，1H)，4A5-4.55(m，4H)，4.85(dd，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.05-7.14(m，4H)，7.16-7.22(2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.47(d，1H)，8.31(t，1H)。
实施例68
N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨酰基-D-缬氨酸
(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酸(63mg，0.135mmol)溶解于7ml的DCM中。加入N-甲基吗啉(0.045ml，0.408mmol)和TBTU(50mg，0.155mmol)并搅拌溶液10分钟。加入甘氨酰基-D-缬氨酸甲酯的盐酸盐(40mg，0.178mmol)。30分钟后，用含有一些0.3M KHSO4的盐水萃取混合物。用10ml的DCM萃取水相并用盐水洗涤混合有机相，用Na2SO4干燥并浓缩得到白色固体的中间体甲基酯。M/z：636(M-1)。加入7.8ml MeOH、1.3ml H2O、1.1ml Et3N和0.060ml 1，5-二氮杂双环-[4，3，0]-壬-5-烯的混合物并将混合物在环境温度下搅拌1.5h和在30℃下搅拌1h。在减压下蒸发部分溶剂。用C8柱通过制备HPLC纯化残余物并使用0.1M乙酸铵中MeCN梯度为20-50％的缓冲液作为洗脱液。得到标题化合物45mg(53％)。
                                       M/z：622(M-1).1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.76(dd，6H)，1.64-1.85(m，4H)，1.93-2.04(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.76(d，2H)，3.87-3.95(m，1，4.45-4.53(m，4H)，4.86(bs，1H)，6.96(d，2H)，7.03-7.15(m，4H)，7.15-7.23(2H)，7.24-7.36(m，4H)，7.51-7.61(m，1H)，8.30(t，1H)。
起始物的制备
方法1
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法6；100mg，0.215mmol)、D-亮氨酸叔丁基酯盐酸盐(53mg，0.237mmol)和N-甲基吗啉(80mg，0.791mmol)溶解于DCM(2ml)。加入TBTU(76mg，0.237mmol)并在室温搅拌混合物60分钟。蒸发溶剂并将残余物溶解于甲酸(2ml)。加热混合物至40-45℃并在此温度保持过夜。减压下蒸发反应混合物。通过制备HPLC使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱液纯化残余物。冷冻干燥后，得到115mg(92％)的标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：578.5。
方法2
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法1；40mg，0.069mmol)、O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐(20mg，0.079mmol)和N-甲基吗啉(25mg，0.25mmol)溶解于DCM(1ml)。加入TBTU(26mg，0.081mmol)并在室温搅拌混合物1小时。减压下蒸发反应混合物并在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脱产物。得到35mg(65％)的标题化合物。
                  NMR(300MHz)：0.93(d，6H)，1.13(s，9H)，1.45(s，9H)，1.5-1.7(m，4H)，2.2-2.5(m，2H)，3.1-3.35(m，3H)，3.52-3.56(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，4.49(s，2H)，4.51-4.70(m，4H)，6.67(d，1H)，6.90-7.30(m，11H)，7.96-8.01(m，2H)。
方法3
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-3-(甲基)丁基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法1；25mg，0.043mmol)、L-亮氨酸叔丁基酯盐酸盐(11mg，0.049mmol)和N-甲基吗啉(20mg，0.20mmol)溶解于DCM(1ml)。加入TBTU(17mg，0.053mmol)并在室温搅拌混合物1小时。减压下蒸发溶剂并在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物。用DCM/EtOAc(70∶30)洗脱产物。得到30mg(93％)的标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：747.8.
方法4
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(苯基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法1；24mg，0.042mmol)、D-苯基丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(12mg，0.047mmol)和N-甲基吗啉(15mg，0.15mmol)溶解于DCM(0.5ml)。加入TBTU(15mg，0.047mmol)并在室温搅拌混合物1小时。减压下蒸发溶剂并在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脱产物。得到15mg(46％)的标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：781.6.
方法5
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
在室温搅拌1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-(4-羟基苯基)氮杂环丁-2-酮(Guangzhong Wu，YeeShing Wang，Xing Chen和Zhixian Ding，J.Org.Chem.1999，64，3714；1.00g，2.45mmol)、溴乙酸叔丁基酯(0.44ml，2.92mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.19mmol)在MeCN(5ml)中的溶液4小时。减压下除去溶剂并在水(10ml)和DCM(5ml)之间分配残余物。再用DCM(5ml)萃取一次水层并用盐水洗涤混合有机层，在MgSO4上干燥并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物，使用Hept∶EtOAc(3∶1)作为洗脱液。得到0.883g(69％)所需化合物。
                                                                    NMR(DMSO-d6，500MHz)1.40(s，9H)，2.10-2.20(m，2H)，3.15-3.25(m，3H)，4.65(s，2H)，5.00(d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.10-7.40(m，8H)，7.95-8.05(m，2H)；m/z：522.2.
方法6
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
在室温搅拌1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法5；0.880g，1.69mmol)的甲酸(5ml)溶液20小时。减压下除去溶剂并将残余物溶解于DCM(25ml)中。用水(1×10ml和1×5ml)洗涤有机层两次并用盐水(5ml)洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩。得到0.800g(约定量收率)白色固体的所需化合物。
NMR(DMSO-d6，500MHz)2.10-2.20(m，2H)，3.10-3.25(m，3H)，4.65(s，2H)，5.00(d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.10-7.40(m，8H)，7.95-8.05(m，2H)，13.00(bs，1H)；m/z：466.2。
方法7
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法6；100mg，0.215mmol)溶解于DCM(3ml)中，接着加入(R)-苯基丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(62mg，0.258mmol)和N-甲基吗啉(71μl，0.644mmol)。加入TBTU(83mg，0.258mmol)并在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。在DCM(5ml)和水(3ml)之间萃取产物混合物，用2M KHSO4酸化至pH为2。用水(2×3m1)洗涤有机相，加入NaHCO3(5％)至pH为9并再次用水(2×3m1)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相并蒸发溶剂得到无色油(124mg)。确认中间体叔丁基酯。M/z 667(M-H)-。加入甲酸(2ml)得到粗品油并在环境温度下将混合物搅拌过夜。在50℃加热反应混合物2小时并置于环境温度下过夜。在减压下除去溶剂。加入MeCN并蒸发。在C8柱上用制备HPLC纯化粗产物。在0.1M乙酸铵中MeCN梯度为20-50％的缓冲液用作洗脱液。在减压下浓缩收集的馏分以除去MeCN并冻干得到白色固体(80.3mg，61％)。M/z：613。
方法8
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羟基乙基)氨甲酰基]-2-苯基乙基}氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法7；30mg，0.049mmol)和O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐(14.9mg，0.059mmol)加入到DCM(1.5ml)中。向这种白色悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.020mg，0.15mmol)，接着加入TBTU(18.8mg，0.059mmol)。另外加入TBTU(4mg，0.012mmol)并在环境温度下将反应混合物搅拌6小时。加入DCM(3ml)和水(2ml)并用2M KHSO4将混合物酸化至pH为2。用水(2×3ml)洗涤有机相。加入NaHCO3(5％)至pH为9。用水(2×3ml)洗涤有机相并在Na2SO4上干燥。在减压下过滤并除去溶剂得到粗品酯。M/z：812。将甲酸(1ml)加入到酯中并在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。在40℃搅拌反应7小时然后在环境温度下静置48小时。分析显示在此阶段得到的产物是标题化合物的甲酸酯M/z：728.在减压下除去溶剂并将残余物溶解于甲苯。蒸发甲苯并将残余物溶解于甲醇(2ml)，并加入6滴三乙胺。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜，得到标题化合物，其不进一步纯化而直接使用。M/z：700.
方法9
(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧化氮杂环丁-2-基}苯氧基)乙酸
(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁-2-酮(Guangzhong Wu，YeeShing Wong，Xing Chen和Zhixian Ding，J.Org.Chem.1999，64，3714；456mg，1.114mmol)溶解于10ml MeCN.在0℃加入Cs2CO3(400mg，1.228mmol)，接着加入溴乙酸苄基酯(0.21ml，1.283mmol)。温度缓慢升高至室温并将混合物搅拌过夜、过滤及浓缩。在EtOAc/乙醚和水之间萃取残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。得到619mg油状的中间体苄基酯。加入30ml的THF和约10wt％的Pd/C。在1个大气压的H2(g)下搅拌混合物1.5h。加入另外一刮勺Pd/C并氢化混合物另外45分钟。在celite上过滤混合物。浓缩滤液并在C8柱(50×300mm)上用制备HPLC纯化残余物。在0.1M乙酸铵中MeCN梯度为20-40％的缓冲液用作流动相。冻干得到460mg白色固体(收率88％)。
                                     1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.66-1.86(m，4H)，3.05-3.12(m，1H)，4.13(s，2H)，4.48(t，1H)，4.83(d，1H)，5.28(brs，1H)，6.79(d，2H)，7.08-7.16(m，4H)，7.18-7.33(m，6H).
方法10
甘氨酰基-3-甲基-D-缬氨酸三氟乙酸盐
向30℃的在CH2Cl2(50ml)中的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.450g，2.569mmol)和N-甲基吗啉(1.30g，12.84mmol)的溶液中加入TBTU(0.99g，3.08mmol)。1.5h后，加入D-叔-亮氨酸(0.303g，2.31mmol)。30分钟后，加入水(1ml)，反应猝灭。浓缩混合物并用0.1M NH4OAc中有0-40％CH3CN的缓冲液作洗脱液通过制备HPLC纯化残余物。收集并浓缩纯馏分。向残余物中加入CH2Cl2(10ml)和TFA(3ml)。30分钟后全部转化为相应的氨基酸。浓缩反应混合物得到无色固体的所需化合物(0.359g，46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H)。
方法11
甘氨酰基-3-环己基-D-丙胺酸
N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)并在室温下搅拌混合物15分钟。加入3-环己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。反应混合物转移至分液漏斗然后用水/乙酸溶液(100ml 5％乙酸)萃取。在减压下分离并蒸发有机层。残余物溶解于甲酸(20ml)中并在40℃下将混合物搅拌过夜。在减压下除去甲酸。用水(50ml)洗涤残余物然后在室温下在丙酮(aceton)(25ml)中搅拌1h。滤出固体物质并用丙酮(20ml)洗涤。得到530mg(20％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CD3COOD)：0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)。
方法12
N-[(苄氧基)羰基]甘氨酰基-D-缬氨酸叔丁基酯
室温下搅拌在DCM(20ml)中的N-[(苄氧基)羰基]甘氨酸(，2.4g，11.5mmol)、D-缬氨酸叔丁基酯盐酸盐(2.4g，11.4mmol)和N-甲基吗啉(2.53ml，22.9mmol)的混合物。加入TBTU(4.79g，14.9mmol)并搅拌混合物三天。在减压下除去溶剂。加入水并用甲苯萃取混合物两次。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用DCM∶EtOAc∶丙酮为4∶1∶1作为洗脱液通过快速色谱法纯化粗产物得到3.92g(94％)标题化合物。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.88-0.99(m，6H)，1.48(s，9H)，2.08-2.19(m 1H)，3.85(ABq，2H)，4.24(d，1H)，5.12(ABq，2H)，7.28-7.41(m，5H)。
方法13
甘氨酰基-D-缬氨酸叔丁基酯盐酸盐
在EtOH(95％，80ml)中混合N-[(苄氧基)羰基]甘氨酰基-D-缬氨酸叔丁基酯(3.89g，10.7mmol)和炭载钯(5％，0.3g)并在H2气氛下搅拌2h。通过Celite 521过滤混合物并在减压下蒸发溶剂。加入MeCN(25ml)和盐酸吡啶(1.25g，10.8mmol)。减压下蒸发溶剂得到2.3g(81％)的标题化合物。NMR(500MHz，CD3COOD)0.96-1.01(m，6H)，1.49(s，9H)，2.13-2.23(m 1H)，3.76(AB，2H)，4.28-4.33(m，1H).
方法14
甘氨酰基-D-缬氨酸甲基酯盐酸盐
N-苄基甘氨酸(500mg，3.03mmol)溶解于20ml DCM。加入DIPEA(1.55ml，9.08mmol)和TBTU(1.17g，3.63mmol)并搅拌悬浮液10分钟。5分钟内加入D-缬氨酸甲基酯盐酸盐(510mg，3.03mmol)并将混合物搅拌过夜。加入水(约10ml)并用0.3M KHSO4酸化水相至pH为4。用10ml酸化水(KHSO4)接着用水洗涤黄色有机相，干燥并浓缩。在50g SiO2上通过色谱法纯化粗品混合物，使用在己烷中梯度为20-80％的EtOAc缓冲液作洗脱液。中间体(650mg，77％)溶解于MeOH中并加入25mg Pd/C(10mol％)。溶液在1个大气压下氢化过夜。在celite上过滤溶液并浓缩。加入MeCN 10ml并加热混合物至约60℃。加入盐酸吡啶(220mg，1.86mmol)并使溶液缓慢地冷却下来。在减压下除去溶剂并使残余物从5ml MeCN中再结晶。滤出白色固体得到标题化合物360mg(69％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ0.92(dd，6H)，2.07-2.19(m，1H)，3.68(s，3H)，3.71(s，2H)，4.37(d，1H)。
式(VI)中间体的实施例
方法15
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁-2-酮(方法1；25mg，0.043mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室温下搅拌混合物15分钟。加入两滴乙酸并在减压下蒸发反应混合物。用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱液通过制备HPLC纯化残余物。冷冻干燥后得到16mg(64％)标题化合物。用LC-MS技术分析产物。M/z：580.7.
方法16
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法2，10mg，0.0129mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(3mg，0.079mmol)并在室温下搅拌混合物15分钟。在减压下蒸发混合物并在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脱产物。得到8mg(80％)标题化合物。
                                        NMR(300MHz)：0.93(d，6H)，1.13(s，9H)，1.45(s，9H)，1.8-2.0(m，4H)，2.2-2.35(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，4.49-4.75(m，6H)，6.67(d，1H)，6.90-7.32(m，13H)。
方法17
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮(方法7，19.8mg，0.032mmol)溶解于甲醇(1ml)中，接着加入硼氢化钠(2.6mg，0.069mmol)。环境温度下搅拌反应混合物3小时。加入另外的NaBH4(1mg，0.026mmol)。加入乙酸铵(3mg)并在减压下除去溶剂。硅胶(0.5g)上通过快速色谱纯化残余物，使用DCM中的15％MeOH作为洗脱液。蒸发溶剂并将残余物溶解于1∶1的MeCN∶水中。在减压下除去MeCN并冻干剩余溶液得到白色固体(10mg，50％)。M/z：613(M-H)-。

Claims (20)

1.式(XV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立地是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可以形成具有2-7个碳原子的环并且其中R6和R2可以形成具有3-6个碳原子的环。
2.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立地是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可以形成具有2-7个碳原子的环并且其中R6和R2可以形成具有3-6个碳原子的环。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、苯基、或支链或无支链的C1-6烷基。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：R2是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、酰氨基、C1-6烷氧基、卤素或甲氧基C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被羟基、烷基、烷氧基或氰基取代。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是氢、卤素、甲基或乙基；其中所述的甲基或乙基可以任选被一个或更多C1-6烷氧基、卤素或甲氧基取代。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：R3是氢、甲基、氯、氟、C1-6烷基S-或甲氧基。
7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：R4是氢或卤素。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：R4是氯或氟。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：R6是氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或R6和R2形成具有3-6个碳原子的环。
10.根据权利要求1的化合物，其中：
R1是氢；
R2是支链或无支链的C1-4烷基，任选被C3-6环烷基、烷基S-、任选被羟基或氰基取代的芳基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；
R3和R4是卤素；
R5和R6是氢。
11.式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Figure A2004800384340004C1
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立地是氢、支链或无支链的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任选被一个或更多羟基、氨基、胍基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、芳基C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R7是羟基或C1-3烷氧基；
其中R5和R2可以形成具有2-7个碳原子的环并且其中R6和R2可以形成具有3-6个碳原子的环。
12.治疗或预防高脂血状况的方法，其包括给予需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
13.治疗或预防动脉粥样硬化的方法，其包括给予需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
14.治疗或预防阿尔茨海默病的方法，其包括给予需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
15.治疗或预防与胆固醇相关的肿瘤的方法，其包括给予需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
16.药物制剂，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物与药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合。
17.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的制备方法，该方法(除非另外说明，其中的可变基团如式(I)中定义)包括：
方法1)式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure A2004800384340006C1
其中L是可置换基团；
方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物与式(V)的胺反应：
方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物与式(VII)的胺反应：
Figure A2004800384340007C1
方法4)还原式(VIII)的化合物：
方法5)去酯化式(IX)的化合物：
Figure A2004800384340008C1
其中基团C(O)OR是酯基；
并且如果需要或想要，在其后：
i)将式(I)的化合物转化为另一式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
或
iv)分离两种或多种对映体，
L是可置换基团，合适的L是，例如，卤代或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，
C(O)OR是酯基，合适的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
18.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的制备方法，该方法(除非另外说明，其中的可变基团如式(I)中定义)包括：
方法1)式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure A2004800384340009C1
其中L是可置换基团；
方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物与式(V)的胺反应：
Figure A2004800384340009C2
方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物与式(VII)的胺反应：
Figure A2004800384340010C1
方法4)还原式(VIII)的化合物：
Figure A2004800384340010C2
方法5)去酯化式(IX)的化合物：
其中基团C(O)OR是酯基；
并且如果需要或想要，在其后：
i)将式(I)的化合物转化为另一式(I)的化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
或
iv)分离两种或多种对映体，
L是可置换基团、合适的L是，例如，卤代或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，C(O)OR是酯基，合适的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
19.根据式(I)或(XV)的化合物与PPARα和/或γ激动剂的结合。
20.根据式(I)或(XV)的化合物与HMG Co-A还原酶抑制剂的结合。
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