CN1876646A - 马来酸桂哌齐特改进的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及马来酸桂哌齐特的制备方法。氯乙酰基吡咯啶的制备；1－[(1－四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备；3，4，5－三甲氧基肉桂酰氯的制备；1－[(1－吡咯烷羰基)甲基]－4－(3，4，5－三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备；1－[(1－吡咯烷羰基)甲基]－4－(3，4，5－三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备；马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备；其特征在于：马来酸桂哌齐特稳定晶形的制备步骤中使用的溶剂为氯仿和丙酮中的一种或其任意组合。所述马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品熔点为170～175℃。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的制备方法。
背景技术
1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐具有如下分子结构
和分子式C26H35N3O9，通用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cinepazide Maleate，是钙通道阻滞剂，能阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加；增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循环；降低血液粘度，对缺血的器官有保护作用。临床上主要用于治疗心脑血管性疾病。
鉴于马来酸桂哌齐特的用药剂量较大，有必要建立适合工业化生产、较完备的制备工艺方法。
本发明涉及马来酸桂哌齐特的合成制备方法。针对已知马来酸桂哌齐特合成制备方法中存在的不足，进行了有效改进，发明简便易行制备高熔点稳定晶形产品的方法，实现马来酸桂哌齐特更适合工业化规模生产的制备技术。
US3634411公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)，在吸酸剂碳酸氢钠存在下，无水苯为溶剂进行缩合反应生成桂哌齐特；中国新药杂志[2003，12(8)：625～626]报道了，将上述两个反应原料(II和III)分别溶于二氯甲烷后，于冰水浴冷却条件下加料反应；CN1631877A亦公开了一种马来酸桂哌齐特的合成方法，步骤4)中，仍需要碱性介质吸酸及低温冷却下将(II)的固体加入(III)的溶液中进行反应，后处理经过碳酸氢钠溶液洗涤等操作步骤：
US3634411合成方法中以毒性较大的苯为反应溶剂，苯对人属于有毒物质，属于限制使用的物质；US3634411和CN1631877A均有吸酸剂存在下进行反应，化合物(II)的固体较轻，易产生飞扬，产品后处理操作步骤也多；中国新药杂志报道的方法，其反应条件要求亦高。
US3634411合成方法中，桂哌齐特与马来酸反应生成马来酸桂哌齐特后，以无水乙醇重结晶制得熔点为135℃的产品；中国新药杂志报道的方法中也以无水乙醇重结晶，制得熔点为130～132℃的产品；产品性质不稳定。CN1631877A的步骤5)中，桂哌齐特与马来酸反应生成马来酸桂哌齐特后，还以无水乙醇重结晶，虽然得到熔点为171-173℃的产品，但是马来酸桂哌齐特在无水乙醇中的溶解度小，重结晶时体积很大，不利于规模化生产：
CA60：9313h文献中，以乙醚为制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的反应溶剂，乙醚沸点低，为宜挥发性液体，操作危险；CN1631877A的步骤1)中通过乙酸乙酯、石油醚及碱化等处理，操作繁琐：
CN1631877A的实施例2)中，反应生成化合物(III)后，通过水蒸气蒸馏的操作方法对产物进行处理，由于反应中原料哌嗪的使用量大大过量，实际操作困难；CN1631877A叙述CA51：7436i文献合成化合物(III)中，运用真空减压蒸馏对产品进行纯化，操作中极易发生冷凝管堵塞现象，大量生产危险：
发明内容
本发明提供一种熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产的马来酸桂哌齐特的制备方法。
本发明提供一种马来酸桂哌齐特改进的制备方法，包括如下步骤：氯乙酰基吡咯啶的制备；1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备；3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备；1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备；马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备；其特征在于：马来酸桂哌齐特的稳定晶形的制备步骤中使用的溶剂为氯仿和丙酮中的一种或其任意组合。
所述马来酸桂哌齐特的纯化步骤中使用的溶剂为醇类或氯仿中的一种或其任意组合。
所述醇类为乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合。
作为优化方案，所述马来酸桂哌齐特的纯化步骤中使用的溶剂为95％乙醇。
作为更进一步优化，所述马来酸桂哌齐特稳定晶形的制备步骤中，使用的溶剂为丙酮。
具体的讲，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将氯乙酰氯加入氯仿中，搅拌下冷却降温，滴加入四氢吡咯和三乙胺溶于氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，加入水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将无水碳酸钾、无水哌嗪加入无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入氯乙酰基吡咯啶，继续搅拌反应，静置至室温，反应混合物离心，收集溶液，蒸出溶剂，加水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品；
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入氯仿中，搅拌下滴加入氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶；
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入二氯甲烷中，搅拌溶解，再逐步加入1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应。加入水后充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，滴加入氢氧化钠溶液中和，二氯甲烷提取，集合二氯甲烷溶液，用水洗涤二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干；
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入乙醇中，搅拌，再加入顺丁烯二酸，搅拌，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特；
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将马来酸桂哌齐特加入乙醇、异丙醇、丙酮或氯仿中，搅拌，加热，静置，冷却结晶，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特。
作为优化，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品；
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶；
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干；
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特；
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入250毫升95％乙醇中，搅拌，加热溶解澄清，静置，冷却结晶，过滤收集结晶；将80克马来酸桂哌齐特加入200毫升氯仿和丙酮中的一种或其任意组合的溶剂中，搅拌，加热回流1小时，静置冷却，过滤收集结晶，干燥。
所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法制备的产品，是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特。
本发明所实现的有益效果如下：
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
具体实施方式
下面的步骤是对本发明方法的进一步详细描述，但不意味着对本发明任何限制。
实施例1：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，加入300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡绿色透明液体，室温放置固化，重732克，收率80.2％。1HNMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，-CH2-)，δ1.96(m，2H，-CH2-)，δ3.48[m，4H，(-CH2-N)2]，δ3.99(s，2H，O＝C-CH2-Cl)。
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品。得到棕色粘稠物质，室温放置固化，制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪856克，收率100.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.74(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.85(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.83(宽s，4H，piperazine N(CH2)2)，δ3.09(s，2H，-CH2CO)，δ3.26(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)δ3.44(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.91(宽s，5H，piperazine N(CH2)2，NH)。
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶，得淡黄色结晶性固体，重824克，收率95.6％。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.37(d，1H，-CH＝)，δ6.79(s，2H，ArH)，δ7.72(d，1H，-CH＝)。
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH 8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃℃，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H，piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidineN(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特，重1039克，熔点118～122℃，产率90.8％。1HNMR(CDCl3)：δ1.89(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.01(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ3.39(m，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.47(m，6H，pyrrolidine N-CH2-，piperazine N(CH2)2)δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.89(s，6H，2×OCH3)，δ4.05(宽s，4H，pyrrolidine CON(CH2)2)，δ6.30(s，2H，maleic acid2×-CH＝)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ6.76(s，2H，ArH)，δ7.61(d，1H，-CH＝)，δ12.57(宽s，2H，maleic acid 2×COOH)。
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入250毫升95％乙醇中，搅拌，加热溶解澄清，静置，冷却结晶，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特75克，熔点120～122℃，产率93.8％。将80克马来酸桂哌齐特加入200毫升丙酮中，搅拌，加热回流1小时，静置冷却，过滤收集结晶，干燥，制得马来酸桂哌齐特78克，熔点174～175℃，产率97.5％。
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
实施例2：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡绿色透明液体，室温放置固化，重732克，收率80.2％。1HNMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，-CH2-)，δ1.96(m，2H，-CH2-)，δ3.48[m，4H，(-CH2-N)2]，δ3.99(s，2H，O＝C-CH2-Cl)。
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品。得到棕色粘稠物质，室温放置固化，制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪856克，收率100.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.74(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.85：(m，2H，pyrrolidine -CH2-)，δ2.83(宽s，4H，piperazine N(CH2)2)，δ3.09(s，2H，-CH2CO)，δ3.26(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)δ3.44(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.91(宽s，5H，piperazine N(CH2)2，NH)。
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶，得淡黄色结晶性固体，重824克，收率95.6％。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.37(d，1H，-CH＝)，δ6.79(s，2H，ArH)，δ7.72(d，1H，-CH＝)。
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H，piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidineN(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×0CH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特1039克，熔点118～122℃，产率90.8％。1H NMR(CDCl3)：δ1.89(m，2H，pyrrolidine -CH2-)，δ2.01(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ3.39(m，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.47(m，6H，pyrrolidine N-CH2-，piperazineN(CH2)2)δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.89(s，6H，2×OCH3)，δ4.05(宽s，4H，pyrrolidine CON(CH2)2)，δ6.30(s，2H，maleic acid 2×-CH＝)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ6.76(s，2H，ArH)，δ7.61(d，1H，-CH＝)，δ12.57(宽s，2H，maleic acid 2×COOH)。
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入480毫升异丙醇中，加热溶解，静置，冷却结晶，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特74.6克，熔点119～121℃，产率93.3％。将80克马来酸桂哌齐特加入200毫升丙酮中，搅拌，加热回流1小时，静置冷却，过滤收集结晶，干燥，制得马来酸桂哌齐特77.8克，熔点174～175℃，产率97.3％。
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
实施例3：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡绿色透明液体，室温放置固化，重732克，收率80.2％。1HNMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，-CH2-)，δ1.96(m，2H，-CH2-)，δ3.48[m，4H，(-CH2-N)2]，δ3.99(s，2H，O＝C-CH2-Cl)。
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品。得到棕色粘稠物质，室温放置固化，制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪856克，收率100.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.74(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.85(m，2H，pyrrolidine -CH2-)，δ2.83(宽s，4H，piperazine N(CH2)2)，δ3.09(s，2H，-CH2CO)，δ3.26(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)δ3.44(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.91(宽s，5H，piperazine N(CH2)2，NH)。
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶，得淡黄色结晶性固体，重824克，收率95.6％。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.37(d，1H，-CH＝)，δ6.79(s，2H，ArH)，δ7.72(d，1H，-CH＝)。
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃，收率76.5％。1HNMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H，piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidine N(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特1039克，熔点118～122℃，产率90.8％。1H NMR(CDCl3)：δ1.89(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.01(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ3.39(m，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.47(m，6H，pyrrolidine N-CH2-，piperazineN(CH2)2)δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.89(s，6H，2×OCH3)，δ4.05(宽s，4H，pyrrolidine CON(CH2)2)，δ6.30(s，2H，maleic acid 2×-CH＝)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ6.76(s，2H，ArH)，δ7.61(d，1H，-CH＝)，δ12.57(宽s，2H，maleic acid 2×COOH)。
步骤六、马来酸桂哌齐特纯化及稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入560毫升氯仿中，加热溶解，静置，冷却结晶，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特60.2克，熔点170～172℃，产率75.3％。
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
实施例4：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡绿色透明液体，室温放置固化，重732克，收率80.2％。1HNMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，-CH2-)，δ1.96(m，2H，-CH2-)，δ3.48[m，4H，(～CH2-N)2]，δ3.99(s，2H，O＝C-CH2-Cl)。
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品。得到棕色粘稠物质，室温放置固化，制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，重856克，收率100.2％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.74(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.85(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.83(宽s，4H，piperazine N(CH2)2)，δ3.09(s，2H，-CH2CO)，δ3.26(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)δ3.44(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.91(宽s，5H，piperazine N(CH2)2，NH)。
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶，得淡黄色结晶性固体，重824克，收率95.6％。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.37(d，1H，-CH＝)，δ6.79(s，2H，ArH)，δ7.72(d，1H，-CH＝)。
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水后充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H，piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidine N(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特，重1039克，熔点118～122℃，产率90.8％。1HNMR(CDCl3)：δ1.89(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.01(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ3.39(m，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.47(m，6H，pyrrolidine N-CH2-，piperazine N(CH2)2)δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.89(s，6H，2×OCH3)，δ4.05(宽s，4H，pyrrolidine CON(CH2)2)，δ6.30(s，2H，maleic acid2×-CH＝)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ6.76(s，2H，ArH)，δ7.61(d，1H，-CH＝)，δ12.57(宽s，2H，maleic acid 2×COOH)。
步骤六、马来酸桂哌齐特稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特与80毫升丙酮混合，搅拌，静置，过滤收集结晶，干燥，制得马来酸桂哌齐特78.2克，熔点171～173℃，产率97.8％。
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
实施例5：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡绿色透明液体，室温放置固化，重732克，收率80.2％。1HNMR(CDCl3)：δ1.85(m，2H，-CH2-)，δ1.96(m，2H，-CH2-)，δ3.48[m，4H，(-CH2-N)2]，δ3.99(s，2H，O＝C-CH2-Cl)。
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品。得到棕色粘稠物质，室温放置固化，制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，重856克，收率100.2％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.74(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.85(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.83(宽s，4H，piperazine N(CH2)2)，δ3.09(s，2H，-CH2CO)，δ3.26(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)δ3.44(t，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.91(宽s，5H，piperazine N(CH2)2，NH)。
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶，得淡黄色结晶性固体，重824克，收率95.6％。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.37(d，1H，-CH＝)，δ6.79(s，2H，ArH)，δ7.72(d，1H，-CH＝)。
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水后充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9后，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干，得到透明的粘稠状产品，室温固化，重996克，熔点106～109℃，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ1.97(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.66(宽s，2H，piperazine N(CH2)2)，δ3.19(s，2H，-CH2CO)，δ3.49[m，4H，pyrrolidine N(CH2)2]，δ3.73(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.81(宽s，2H，piperazine NCH2)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.90(s，6H，2×OCH3)，δ6.73(s，2H，ArH)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ7.59(d，1H，-CH＝)。
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特，重1039克，熔点118～122℃，产率90.8％。1HNMR(CDCl3)：δ1.89(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ2.01(m，2H，pyrrolidine-CH2-)，δ3.39(m，2H，pyrrolidine N-CH2-)，δ3.47(m，6H，pyrrolidine N-CH2-，piperazine N(CH2)2)δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ3.89(s，6H，2×OCH3)，δ4.05(宽s，4H，pyrrolidine CON(CH2)2)，δ6.30(s，2H，maleic acid2×-CH＝)，δ6.75(d，1H，-CH＝)，δ6.76(s，2H，ArH)，δ7.61(d，1H，-CH＝)，δ12.57(宽s，2H，maleic acid 2×COOH)。
步骤六、马来酸桂哌齐特稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入200毫升丙酮中，搅拌，加热回流1小时，静置冷却，过滤收集结晶，干燥，制得马来酸桂哌齐特78克，熔点173～175℃，产率97.5％。
利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，适合工业化规模生产。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特，产品的熔程为±0～2℃。
Claims (8)
1.一种马来酸桂哌齐特改进的制备方法，包括如下步骤：氯乙酰基吡咯啶的制备；1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备；3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备；1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备；马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备；其特征在于：马来酸桂哌齐特的稳定晶形的制备步骤中使用的溶剂为氯仿和丙酮中的一种或其任意组合。
2.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述马来酸桂哌齐特的纯化步骤中使用的溶剂为醇类或氯仿中的一种或其任意组合。
3.根据权利要求2所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述醇类为乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合。
4.根据权利要求3所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述马来酸桂哌齐特的纯化步骤中使用的溶剂为95％乙醇。
5.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述马来酸桂哌齐特稳定晶形的制备步骤中，使用的溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将氯乙酰氯加入氯仿中，搅拌下冷却降温，滴加入四氢吡咯和三乙胺溶于氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，加入水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将无水碳酸钾、无水哌嗪加入无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入氯乙酰基吡咯啶，继续搅拌反应，静置至室温，反应混合物离心，收集溶液，蒸出溶剂，加水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品；
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入氯仿中，搅拌下滴加入氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶；
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入二氯甲烷中，搅拌溶解，再逐步加入1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应。加入水后充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，滴加入氢氧化钠溶液中和，二氯甲烷提取，集合二氯甲烷溶液，用水洗涤二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干；
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入乙醇中，搅拌，再加入顺丁烯二酸，搅拌，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特；
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将马来酸桂哌齐特加入乙醇、异丙醇、丙酮或氯仿中，搅拌，加热，静置，冷却结晶，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特。
7.根据权利要求6所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法，其特征在于，所述马来酸桂哌齐特改进的制备方法，步骤如下：
步骤一、氯乙酰基吡咯啶的制备
将700克氯乙酰氯加入2000毫升氯仿中，搅拌下冷却降温至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氢吡咯和690克三乙胺溶于2000毫升氯仿的溶液，加毕，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，用300毫升×3的水，洗涤提取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂；
步骤二、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的制备
将1020克无水碳酸钾、1830克无水哌嗪加入4500毫升无水乙醇中，搅拌回流下，滴加入630克氯乙酰基吡咯啶溶于1600毫升无水乙醇的溶液，加毕，继续搅拌反应2.5小时，停机静置至室温，反应混合物离心甩干，收集溶液，蒸出溶剂，加入300毫升水，减压蒸馏，重复操作，纯化产品；
步骤三、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，搅拌下滴加入2504克氯化亚砜，成均匀溶液后，室温放置过夜，减压蒸出溶剂至干，加入少量氯仿，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤收集结晶；
步骤四、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将800克3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯加入4000毫升二氯甲烷中，搅拌溶解，再于15～20℃下，逐步加入562克1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，加毕，继续搅拌反应4小时。加入2000毫升水充分振摇，静置，分出水层。有机层中加入2000毫升5％稀盐酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氢氧化钠溶液，中和至pH8～9，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗涤二氯甲烷溶液2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂至干；
步骤五、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将900克1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入268克顺丁烯二酸溶于1500毫升95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特；
步骤六、马来酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备
将80克马来酸桂哌齐特加入250毫升95％乙醇中，搅拌，加热溶解澄清，静置，冷却结晶，过滤收集结晶；将80克马来酸桂哌齐特加入200毫升氯仿和丙酮中的一种或其任意组合的溶剂中，搅拌，加热回流1小时，静置冷却，过滤收集结晶，干燥。
8.据权利要求1-7任意一项所述的马来酸桂哌齐特改进的制备方法制备的产品，其特征在于，所述产品是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特。
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