CN1861601A

CN1861601A - 制备光学纯阿巴卡韦的方法

Info

Publication number: CN1861601A
Application number: CN 200610027649
Authority: CN
Inventors: 姜标; 赵小龙; 王万军
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2006-11-15
Anticipated expiration: 2026-06-13
Also published as: CN100465174C

Abstract

本发明涉及一种光学纯(1S，4R)－阿巴卡韦的合成方法，以(1S，4R)－4－氨基－2－环戊烯基－1－甲醇和2，5－二氨基－4，6－二氯嘧啶为起始原料，能够得到99.9％ee值的光学纯阿巴卡韦。本发明方法简便，易于操作，是一种适合工业化生产的方法。

Description

制备光学纯阿巴卡韦的方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯阿巴卡韦的制备方法，即(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇的制备方法。

背景技术

艾滋病(Acquired Immunodefkiency Syndrome，简称AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeflcierlcy Virus，简称HIV)引起的传染性疾病。通过性接触、输血等途径传播。目前，艾滋病(AIDS)在世界范围内广泛流行，已引起了世界各国政府和有关国际组织的高度重视，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。

自齐多夫定(AZT)--第一个治疗HIV感染/AIDS药物于1987年被美国FDA批准上市后，抗AIDS药物的研究发展突飞猛进，目前国外已有十几个药物上市。其中阿巴卡韦(Abacavir)是一种碳环核苷类HIV逆转录酶抑制剂，化学名为(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇，其英文名为[(1S，4R)-4-[2-amino-6-cyclopropylamino-9H-purin-yl]-2-cyclopentene-1-methanol]，简称阿巴卡韦，是由Glaxo Wellcome公司于1998年12月17日公开上市的一种新的抗HIV病毒药物，该药在美国和欧洲的注册名为Ziagen，并且获得了美国FDA的通过。化学结构式如下，

专利US 5034394报道了2-氨基-4，6-二氯嘧啶和4-乙酰氨基-(2-环戊烯-1-基)乙酸甲酯反应，再经过一系列重氮、偶联等复杂工艺得到阿巴卡韦。

专利US 5917042报道了2-氨基-4，6-二氯-5甲酰氨基和4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇反应，再经过一系列转化得到阿巴卡韦。

上述方法都有操作复杂以及产生大量三废等缺点，因此，需要发展更加温和的，更加环保的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种有可能作为治疗HIV感染/AIDS药物用的光学纯(1S，4R)阿巴卡韦的制备方法，即(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇的制备方法。

本发明提供了一种简单和低廉的方法制备光学纯对映体(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇，以(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇和2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶为起始原料，能够得到99.9％ee值的光学纯(1S，4R)阿巴卡韦。本发明的方法包括以下步骤：

在有机溶剂的存在中，(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇和2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在加入或不加入碱的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到固体形式的(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇；

所述的(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶和碱的摩尔比为0.1～4∶0.1～4∶0～8；

在或者不在有机溶剂中，(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇和原甲酸酯，在含水或者不含水的酸的存在下，在-20℃到60℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到固体形式的(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇；

所述的(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇、原甲酸酯、酸和水的摩尔比为0.1～2∶0.1～20∶0.1～2∶0～2；

在有机溶剂的存在中，(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇和环丙基胺，在-20℃到120℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到固体形式的(1S，4R)-阿巴卡韦，ee值例如99.9％；

所述的(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇和环丙基胺的摩尔比为0.1～2∶0.1～2；

本发明描述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、丙酮或者它们的混合物，优选为乙醇。

本发明描述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、三乙胺、吡啶或者它们的混合物，优选为三乙胺。

本发明描述的原甲酸酯是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯或者它们的混合物，优选为原甲酸三乙酯。

本发明描述的方法操作简便，能够得到99.9％ee值的光学纯阿巴卡韦，而且可使用乙醇作为反应溶剂，最大限度的保护了环境。

具体实施方式

以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇的合成

(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇(113mg，1mmol)、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(358mg，2mmol)、1mL三乙胺、10mL甲醇，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得白色片状固体(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇109mg，产率为43％。

实施例2(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇的合成

(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇(226mg，2mmol)、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(179mg，1mmol)、2mL三乙胺、10mL N，N-二甲基甲酰胺，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得白色片状固体(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇144mg，产率为57％。

实施例3(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇的合成

(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇(113mg，1mmol)、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(179mg，1mmol)、1mL三乙胺、10mL二氯甲烷，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得白色片状固体(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇71mg，产率为28％。

实施例4(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇的合成

(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇(113mg，1mmol)、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(179mg，1mmol)、1mL三乙胺、10mL乙醇，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得白色片状固体(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇198mg，产率78％。

实施例5(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇的合成(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇(834mg，3.26mmol)，10mL原甲酸三乙酯，1.15mL浓硫酸，室温反应，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离，得到白色固体(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇90mg，产率9％。

实施例6(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇的合成(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇(834mg，3.26mmol)，15mL原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸(1.72g，10mmol)，10mL乙醚，回流反应，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离，得到白色固体(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇30mg，产率30％。

实施例7(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇的合成

(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇(834mg，3.26mmol)，17mL原甲酸三乙酯，1.15mL浓盐酸，加热至60℃反应，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离，得到白色固体(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇900mg，产率92％。[α]_D ²⁵＝-107.5(c 0.28MeOH)。

实施例8(1S，4R)-阿巴卡韦的合成

(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇(502mg，1.66mmol)，0.9mL环丙基胺，甲醇20mL，室温反应，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得到(1S，4R)-阿巴卡韦220mg，产率46％。

实施例9(1S，4R)-阿巴卡韦的合成

(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇(1g，3.32mmol)，1.8mL环丙基胺，四氢呋喃20mL，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得到(1S，4R)-阿巴卡韦109mg，产率23％。

实施例10(1S，4R)-阿巴卡韦的合成

(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇(502mg，1.66mmol)，1.8mL环丙基胺，乙醇20mL，加热回流，点板跟踪至反应结束，蒸除溶剂，硅胶柱分离得到(1S，4R)-阿巴卡韦450mg，产率95％。[α]_D ²⁵＝-49.5(c 0.15MeOH)，手性HPLC分析结果为99.9％ee。

Claims

1.一种制备光学纯(1S，4R)-阿巴卡韦的合成方法，其特征是在于以(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇和2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶为起始原料，得到光学纯(1S，4R)-阿巴卡韦，该方法包括以下三步骤：

(1)在有机溶剂的存在中，(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇和2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在加入或不加入碱的存在下，在-20℃到120℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到固体形式的(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇；所述的(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯基-1-甲醇、2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶和碱的摩尔比为0.1～4∶0.1～4∶0～8；

(2)在或者不在有机溶剂中，(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇和原甲酸C₁～C₆的烷基酯，在含水或者不含水的酸的存在下，在-20℃到60℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到固体形式的(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇；所述的(1S，4R)-4-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯基-1-甲醇、原甲酸酯、酸和水的摩尔比为0.1～2∶0.1～2∶0.1～2∶0～2；

(3)在有机溶剂的存在中，(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇和环丙基胺，在-20℃到120℃反应1～24小时；反应后加入或不加入碱淬灭反应；经纯化得到(1S，4R)-阿巴卡韦；所述的(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9-氢-9-嘌呤基)-2-环戊烯基-1-甲醇和环丙基胺的摩尔比为0.1～2∶0.1～2。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、丙酮或者它们的混合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、三乙胺、吡啶或者它们的混合物。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的原甲酸酯是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯或者它们的混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的酸是盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或者它们的混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的光学纯(1S，4R)-阿巴卡韦的ee值为99.9％。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂是乙醇。