CN1852737A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与死亡受体配体的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用药学活性剂的组合预防或治疗哺乳动物，特别是人中增生性疾病，如癌的方法，所述组合包含：(a)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)；和(b)死亡受体配体。本发明进一步涉及药物组合物，其包含：(a)HDAI；(b)死亡受体配体；和(c)可药用载体。本发明进一步涉及商品包装或产品，其包含：(a)HDAI的药学制剂；和(b)用于同时、相伴、分别或顺序应用的死亡受体配体的药学制剂。
Description
本发明涉及用药学活性剂的组合预防或治疗哺乳动物，特别是人中增生性疾病，如癌的方法，所述组合包含：
(a)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAI)；和
(b)死亡受体配体。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含：
(a)HDAI；
(b)死亡受体配体；和
(c)可药用载体。
本发明进一步涉及商品包装或产品，其包含：
(a)HDAI的药学制剂；和
(b)用于同时、相伴、分别或顺序应用的死亡受体配体的药学制剂。
发明背景
组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节物，它通过改变转录因子与DNA的接近性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以维持平衡。HDA的抑制导致高度乙酰化组蛋白的积聚，导致多种细胞反应。已经研究了HDA(HDAI)抑制剂对癌细胞的治疗作用。在HDAI研究领域的最近发展提供了高度有效且稳定的适合用于治疗肿瘤的活性化合物。
肿瘤坏死因子(TNF)相关的编程性细胞死亡诱导配体(TRAIL，也称为Apo-2L)是可结合及诱导它的对抗性细胞膜死亡受体TRAIL-R1(DR4)及TRAIL-R2(DR5)寡聚化的细胞因子的TNF家族成员。与Apo-2L/TRAIL或与对抗性抗体结合及交联后，死亡受体DR4及DR5可通过细胞膜结合的多蛋白质死亡诱导信号复合体(DISC)的装配触发胱天蛋白酶-8的活性及编程性细胞死亡。
发明概述
已经显示用HDAI处理诱导DR4及DR5但抑制CFLIP水平，这与Apo-2L/TRAIL诱导的DISC活性增加相关。用HDAI共处理增强人急性白血病细胞的经Apo-2L/TRAIL诱导的死亡诱导信号复合体活性及编程性细胞死亡。该证据表明当TRAIL与HDAI组合应用时甚至更有效。对于功效及安全性均具有协同及累加益处。HDAI与TRAIL组合的治疗作用可导致组合中每种组分的较低安全剂量范围。
本发明涉及用于预防或治疗哺乳动物，特别是人中增生性疾病，如癌的组合，其包含：
(a)HDAI；和
(b)死亡受体配体。
本发明涉及用药学活性剂的组合预防或治疗哺乳动物，特别是人中增生性疾病，如癌的方法，所述组合包含：
(a)HDAI；和
(b)死亡受体配体。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含：
(a)HDAI；
(b)死亡受体配体；和
(c)可药用载体。
本发明进一步涉及商品包装或产品，其包含：
(a)HDAI的药学制剂；和
(b)用于同时、相伴、分别或顺序应用的死亡受体配体的药学制剂。
发明详述
待治疗疾病
本发明的组合用于治疗增生性疾病。增生性疾病主要为肿瘤病(或癌)(和/或任何转移)。本发明组合物特别用于治疗肿瘤，其是乳腺癌、生殖泌尿癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或更广泛意义上肾癌、脑癌或胃癌；特别是：
(i)乳腺肿瘤；表皮样瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或生殖泌尿肿瘤，例如前列腺肿瘤，特别是激素不应性前列腺肿瘤；
(ii)对用其它化学治疗剂治疗不显疗效的增生性疾病；或
(iii)由于多药物抗性对其它化学治疗剂治疗不显疗效的肿瘤。
在本发明更广泛意义上，增生性疾病可进一步为高增生性疾病，如白血病(特别是急性髓性白血病或AML)、超常增生、纤维样变性(特别是肺纤维样变性，也包括其它型的纤维样变性，如肾纤维样变性)、血管发生、牛皮癣、动脉粥样硬化及血管平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
根据本发明可治疗的其它恶性肿瘤包括对用TRAIL化合物治疗敏感的恶性肿瘤。
无论是肿瘤和/或转移的部位如何，谈及肿瘤、肿瘤病、癌或癌症时，也备选或额外地暗含最初器官或组织和/或任何其它部位中的转移。
组合选择性的对快速增生细胞特别是人的癌细胞，例如癌性肿瘤的毒性强于正常细胞，所述化合物具有显著抗增生作用且促进分化，例如细胞周期抑制及编程性细胞死亡。所述组合可诱导编程性细胞死亡及坏死。
死亡受体配体
如文中应用的术语“死亡受体配体”是指可结合DR4及DR5，通过细胞膜结合的多蛋白质DISC装配触发胱天蛋白酶-8的活性的TRAIL、TRAIL/Apo-2L、TRAIL模拟物、对抗性抗体及其它活性剂。
已证实TRAIL具有诱导某些经转化细胞，包括许多不同类型癌细胞以及经病毒感染细胞的编程性细胞死亡的能力。TRAIL在文中全部引用作为参考的美国专利号5,763,223中公开。参见Wiley等人，“Identificationand Characterization of a New Member of the TNF Family that InducesApoptosis”，Immunity，Vol.3，pp.673-682(1995)；及Pitti等人，“Inductionof Apoptosis by Apo-2 Ligand，a New Member of the Tumor NecrosisFactor Cytokine Family”，J Biol Chem，Vol.271，No.22，pp.12687-12690(1996)。
文中描述的组合包括可结合DR4及DR5，通过细胞膜结合的多蛋白质DISC装配触发胱天蛋白酶-8的活性的TRAIL、TRAIL/Apo-2L、TRAIL类似物、对抗性抗体及其它活性剂。
HDAI化合物
特别令人感兴趣用于本发明组合的HDAI化合物为通过式(I)描述的异羟肟酸盐化合物：
其中：
R1为H；卤素；或直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的一个或多个取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；及-(CH2)nR7；
R3及R4相同或不同，且独立地为H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或
R3及R4与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；或
R2与它结合的氮一起和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂环；及混合的芳基及非芳基多环杂环；
n、n1、n2及n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1是1-6时，每个碳原子可任选且独立的被R3和/或R4取代；
X及Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，如CH3及CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；及NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基及2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；及NR13R14；
R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；及NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；及杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3及CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；及C(O)CF3；
R10及R11相同或不同且独立地选自H；C1-C4烷基；及-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基及非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；及杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R13及R14相同或不同且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或
R13及R14与它们结合的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基及非芳基多环杂环；
R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；及(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；及(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基及NR13R14；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O；NR13；S；及S(O)，或其可药用盐。
适当地，“未取代的”表示没有取代基或唯一的取代基为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴及碘，优选氟或氯。
除非另外注明，烷基取代基包括直链及支链-C1-C6烷基。合适的直链及支链-C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基及通过一个或多个合适取代基取代的烷基，所述取代基包括不饱和取代基，即有一个或多个C-C双键或三键；酰基；环烷基；卤素；氧烷基；烷基氨基；氨基烷基；酰基氨基；及OR15，例如烷氧基。烷基的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧烷基、烷基氨基及氨基烷基。
除非另外说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。除非另外注明，环烷基取代基包括未取代的环烷基及通过一个或多个合适取代基取代的环烷基，所述取代基包括C1-C6烷基、卤素、烃基、氨基烷基、氧烷基、烷基氨基及OR15，如烷氧基。环烷基的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧烷基、烷基氨基及氨基烷基。
烷基及环烷基取代基的以上讨论也用于其它取代基的烷基部分，诸如但不限于，烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基及烷基酯取代基等等。
杂环烷基取代基包括3-至9-元脂肪族环，如4-至7-元脂肪族环，其含有选自氮、硫、氧的1-3个杂原子。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)及1，4-氧硫杂环庚烷(oxathiapane)。除非另外注明，环为未取代的或在碳原子上通过一个或多个适宜的取代基取代，所述取代基包括C1-C6烷基；C4-C9环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；卤素；氨基；烷基氨基及OR15，例如烷氧基。除非另外注明，氮杂原子未取代或通过H、C1-C4烷基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基；及芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5为1-6的数。合适的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等等。此类取代基为未取代的或通过合适的取代基，包括以上列出的用于烷基及环烷基的取代基在烷基部分或环烷基部分取代。
芳基取代基包括未取代的苯基及通过一个或多个合适取代基取代的苯基，所述取代基包括C1-C6烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；O(CO)烷基；氧烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；芳基磺酰基及OR15，如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基；环烷基，例如环丙基甲基；烷氧基；氧烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基及氨基磺酰基。合适芳基的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基及甲苯磺酰基苯基。
芳族多环包括萘基，及通过一个或多个合适取代基取代的萘基，所述取代基包括C1-C6烷基；烷基环烷基，例如，环丙基甲基；氧烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基及OR15，如烷氧基。
杂芳基取代基包括含有选自N、O及S的一个或多个杂原子，例如，1-4个杂原子的5-至7-元芳族环化合物。一般杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、唑、吡啶、嘧啶、异唑基、吡嗪等等。除非另外注明，杂芳基取代基为未取代的或通过一个或多个合适取代基，包括烷基、以上鉴定的烷基取代基及另一杂芳基取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如，通过R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基及磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1 CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基及n5如以上定义。此类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯乙基，5，5-二甲基-3-苯基戊基等等。芳基烷基取代基为未取代的或如以上关于烷基和芳基取代基描述的在烷基部分或芳基部分或两部分均取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基及n5如以上定义且桥基与杂芳基部分的碳或氮连接，如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基及吡咯基丁基。杂芳基取代基为未取代的或如以上对于杂芳基及烷基取代基所描述的取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14及R5如以上描述。合适的氨基酰基取代基包括天然氨基酸及非天然氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基及±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳族多环取代基包括二环及三环稠环系统，而每个环可为4-至9-元且每个环可包含零个、一个或多个双和/或三键。非芳族多环的合适实例包括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯及全氢化苯并-[f]-甘菊环。此类取代基为未取代的或如以上关于环烷基所描述的被取代。
混合的芳基及非芳基多环取代基包括二环及三环稠环系统，而每个环可为4-至9-元且至少一个环为芳族。混合的芳基及非芳基多环的合适实例包括亚甲基二氧基苯基、二-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷、二氢蒽及9H-芴。此类取代基为未取代的或通过硝基取代或如以上关于环烷基所描述的被取代。
多环杂芳基取代基包括二环及三环稠环系统，而每个环可独立地为5或6个元且含有一个或多个杂原子，例如选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子使稠环系统为芳族。多环杂芳基环系统的合适实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、furopyridine、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并唑、吡咯并喹啉等等。除非另外注明，多环杂芳基取代基为未取代的或通过一个或多个合适取代基，包括烷基、以上指出的烷基取代基及式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如通过R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基及磺酰基。
非芳族多环杂环取代基包括二环及三环稠环系统，其中每个环可为4-至9-元，含有一个或多个杂原子，例如选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子且包含零个或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的合适实例包括己糖醇、顺式-全氢-环庚并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢二氮杂萘、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另外注明，非芳族多环杂环取代基为未取代的或通过一个或多个取代基，包括烷基及以上鉴定烷基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如通过R13取代，特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基及磺酰基。
混合的芳基及非芳基多环杂环取代基包括二环及三环稠环系统，而每个环可为4-至9-元，包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且至少环中的一个必须为芳族。混合的芳基及非芳基多环杂环的合适实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另外注明，混合的芳基及非芳基多环杂环取代基为未取代的或通过一个或多个合适取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基及以上鉴定的烷基取代基在氮原子上取代。氮原子为未取代的或例如通过R13取代；特别有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基及磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺及叔胺及盐形式、季胺。氨基取代基的实例包括单-及二-烷基氨基、单-及二-芳基氨基、单一及二-芳基烷基氨基、烷基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基及芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基团，而W为R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W及-N(R12)C(O)-NHOH的取代基，R12及W如以上定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-为下式的基团
每个取代基的优选地包括以下：
R1为H、卤素或直链C1-C4烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基及-(CH2)nR7；
R3及R4相同或不同且独立地选自H及C1-C6烷基；或
R3及R4与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多环杂芳基、非芳族多环杂环以及混合的芳基及非芳基多环杂环；
n、n1、n2及n3相同或不同且独立地选自0-6，n1为1-6时，每个碳原子为未取代的或独立地用R3和/或R4取代；
X及Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN及NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12及NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14及NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基及杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基及C(O)-烷基；
R10及R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烷基及-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基及杂芳基烷基；
R13及R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基及氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基及(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基及(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基及NR13R14；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S及S(O)；或其可药用盐。
式(I)的有用化合物包括其中每个R1、X、Y、R3及R4为H的化合物，包括其中n2及n3的一个为0且其它为1的化合物，特别是其中R2为H或-CH2-CH2-OH的化合物。
一个合适的异羟肟酸盐化合物类为式(Ia)的化合物
其中
n4为0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基及-(CH2)nR7；且
R5’为杂芳基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基或混合的芳基；非芳基多环杂环；或其可药用盐。
另一合适的异羟肟酸盐化合物类为式(Ia)的化合物
其中
n4为0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基及-(CH2)nR7；
R5’为芳基；芳基烷基；芳族多环，非芳族多环及混合的芳基；及非芳基多环，特别是芳基，如对-氟苯基、对-氯苯基、对-O-C1-C4烷基苯基，如对-甲氧基苯基及对-C1-C4烷基苯基；及芳基烷基，如苄基、邻-、间-或对-氟苄基，邻-、间-或对-氯苄基，邻-、间-或对-单、二-或三-O-C1-C4烷基苄基，如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基及邻-、间-或对-单、二-或三-C1-C4烷基苯基，如对-甲基、间、间-二乙基苯基；或其可药用盐。
另一令人感兴趣的类为式(Ib)的化合物
其中
R2’选自H；C1-C6烷基；C4-C6环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；(CH2)2-4OR21，其中R21为H、甲基、乙基、丙基及异丙基；且
R5”为未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或取代的1H-吲哚-3-基，如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基；或其可药用盐。
另一类令人感兴趣的异羟肟酸盐化合物为式(Ic)的化合物
其中
含有Z1的环为芳族或非芳族，所述非芳族环为饱和或不饱和，
Z1为O、S或N-R20；
R18为H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如，未取代的苯基或通过4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基，如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；
R20为H；C1-C6烷基；C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基，例如，乙酰基、丙酰基及苯甲酰基；或磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基及甲苯磺酰基；
A1为1、2或3个取代基，其独立地为H；C1-C6烷基；-OR19；卤素；烷基氨基；氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基及-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基及-(CH2)nR7；
v为0、1或2；
p为0-3；且
q为1-5且r为0；或
q为0且r为1-5；
或其可药用盐。其他可变取代基如以上定义。
特别有用的式(Ic)化合物为其中R2为H，或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物，特别是其中R1为H的化合物；如其中R1为H且X及Y每个为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的化合物，特别是其中Z1为N-R20的化合物。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q及r的和优选为1。
另一类令人感兴趣的异羟肟酸盐化合物为式(Id)的化合物
其中
Z1为O、S或N-R20；
R18为H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如，未取代的苯基或通过4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基；
R20为H；C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基，例如，乙酰基、丙酰基及苯甲酰基；或磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基；
A1为1、2或3个取代基，其独立地为H、C1-C6烷基、-OR19或卤素；
R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；及杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
p为0-3；且
q为1-5且r为0；或
q为0且r为1-5；
或其可药用盐。其他可变取代基如以上定义。
特别有用的式(Id)化合物为其中R2为H或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物，特别是其中R1为H的化合物；如其中R1为H且X及Y每个为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的化合物。在这些化合物中R2优选H或-CH2-CH2-OH且q及r的和优选为1。
本发明进一步涉及式(Ie)的化合物
或其可药用盐。可变取代基如以上定义。
特别有用的式(Ie)化合物为其中R18为H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C7环烷基，未取代的苯基、在对位上取代的苯基、或杂芳基，例如吡啶基环的化合物。
另一组有用的式(Ie)化合物为其中R2为H或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3，特别是其中R1为H的化合物；如其中R1为H且X及Y每个为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的化合物。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q及r的和优选为1。在这些化合物中p优选为1且R3及R4优选为H。
另一组有用的式(Ie)化合物为其中R18为H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基，或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基取代基为未取代的或如以上对于杂芳基环所描述的取代；R2为H或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3；特别是其中R1为H且X及Y每个为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的化合物。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q及r之和优选为1。
其中R20为H或C1-C6烷基，特别是H的式(Ie)化合物是以上描述的式(Ie)化合物的每个亚类的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是式(Ie)的重要化合物。
本发明进一步涉及式(If)的化合物
或其可药用盐。可变取代基如以上定义。
有用的式(If)化合物包括其中R2为H或-(CH2)pCH2OH，其中p为1-3的化合物，特别是其中R1为H的化合物；如其中R1为H且X及Y每个为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的化合物。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q及r的和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。
以上描述的化合物常常以可药用盐形式应用。可药用盐包括，适当时，可药用碱加成盐及酸加成盐，例如金属盐，如碱及碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐及氨基酸加成盐及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐及磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐及乳酸盐。金属盐的实例为碱金属盐，如锂盐、钠盐及钾盐；碱土金属盐，如镁盐及钙盐、铝盐及锌盐。铵盐的实例为铵盐及四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例为与吗啉及哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例为与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸及赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐及苯磺酸盐。
式(I)范围内的额外HDAI化合物及它们的合成在2002年3月21日公布的WO 02/22577中公开，将该文献在此处全部引用作为参考。
组合
因此，一方面，本发明涉及组合，所述组合物包含药学有效量的
(a)式(I)的HDAI；和
(b)死亡受体配体的组合。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物，优选人患者中用于预防或治疗增生性疾病如癌的方法，其包括同时或顺序用药学有效量(a)及(b)的组合治疗患者，所述(a)及(b)为
(a)式(I)的HDAI；
(b)死亡受体配体。
在特定实施方案中，本发明方法为用于预防或治疗白血病的方法。在另一实施方案中，本发明方法为用于预防及治疗AML的方法。
根据本发明，根据适合用于单独活性剂的剂量方案，同时或顺序用治疗有效量的HDAI及死亡受体配体治疗患者以预防或治疗增生性疾病，如癌。例如，HDAI每天可施用一次或多次且如没有HDAI时对死亡受体配体适当的，死亡受体配体可每天、隔天、或以某种其它时间表施用一次。本领域技术人员能够确定组合成分的适当的药学有效量。HDAI以每天100-1500mg的适当剂量施用，例如，200-1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，每天施用一或两次剂量。死亡受体配体的适当剂量及施用频率取决于待治疗适应症的性质及严重度、目的反应、患者的状况等等因素。
化合物或其可药用盐可局部施用、通过静脉内注射、连续输注、自植入物持续释放、肠胃外注射或其它合适技术施用。它们也可作为经口药物制剂以片剂、胶囊剂或糖浆剂的形式施用。
本发明还涉及“组合制剂”，所述“组合制剂”如文中应用的，特别定义了“组分包”，也就是指如上定义的组合配偶体(a)及(b)可单独施用或通过使用具有可区分量的组合配偶体(a)及(b)的不同固定组合施用，即同时或在不同时间点施用。然后组分包的组分可例如同时或在时间上错开施用，即对组分包的任何部分，在不同时间点且以相同或不同时间间隔施用。两种活性剂可通过相同途径施用，或可应用不同途径。在组合制剂中待施用的组合配偶体(a)的总量与组合配偶体(b)的总量的比率可以基于患者经历的副作用的严重性改变，例如以便处理待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要。
组合配偶体(a)或(b)或其可药用盐也可以以水合物或其它溶剂化物形式应用。
此发明的一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物包含增生性疾病治疗有效量的本发明组合，所述疾病包括恶性前病变，以及实体瘤及未分化的恶性肿瘤，如恶性前结肠病变或结肠癌或其它恶性肿瘤。在该组合物中，组合配偶体(a)及(b)可以以一个组合的单位剂型或以两个单独的单位剂型一起、接连地或单独施用。单位剂型也可为固定组合。
以下实施例阐明以上描述的发明；然而，它不欲以任何方式限制本发明范围。本发明组合的有益效果也可通过相关领域技术人员已知的其它试验模型确定。
实施例
方法
试剂
LAQ824由Novartis Pharmaceuticals Inc.(East Hanover，NJ)提供。Apo-2L/TRAIL的重组人三聚体形式来自Genentech，Inc.(South SanFrancisco，CA)且在大肠杆菌(E.coli)Anti-Bid中产生。抗-Bid及抗-Smac/DIABLO抗体由得克萨斯大学，西南医学院(University of Texas，Southwestern School of Medicine)(Dallas，TX)的Xiaodong Wang博士提供。单克隆抗-XIAP抗体购自Boehringer Mannheim(Indianapolis，IN)。多克隆抗-PARP及单克隆抗-cIAP-1、胱天蛋白酶-9及胱天蛋白酶-3抗体购自Pharmingen Inc.(San Diego，CA)。多克隆抗-胱天蛋白酶-8抗体购自Upstate Biotechnology(Lake Placid，NY)，而单克隆抗-存活蛋白购自Alpha Diagnostic(San Antonio，TX)。DR4抗体购自Alexis Corp.(San Diego，CA)。多克隆抗-DR5获得自Cayman Chemicals Co.(AnnArbor，MI)。用于免疫印迹分析检测p21及p27水平的抗体如以前描述获得。单克隆抗细胞色素氧化酶-2抗体购自Molecular Probe(Eugene，OR)。z-VAD-FMK及LLnL购自Calbiochem(San Diego，CA)。
细胞
Jurkat T白血病细胞及SKW6.4 B淋巴母细胞获得自美国组织培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection)(Manassas，VA)。异位过表达Bcl-2的HL-60/Bcl-2细胞及对照HL-60/Neo细胞如以上描述制备及在培养基中维持。作为通过地方研究所审查委员会(Institutional ReviewBoard)制定的备忘录研究部分如以前描述，征得知情同意后，对来自复发AML的六位患者自外周血或骨髓收获原代白血病胚细胞。在LAQ824和/或Apo-2L/TRAIL中培养前，样本中白血病胚细胞的纯度在瑞氏染色后通过形态学评估确定为至少80％或80％以上。
细胞周期状态的流式细胞术分析
根据以前描述方法进行细胞周期状态的流式细胞术评估。用Multicycle软件(Phoenix Flow Systems，San Diego，CA)计算在G1、S-期及G2/M期的细胞百分数。
通过膜联蛋白-V染色的编程性细胞死亡评估
药物处理后，细胞在含有HEPES缓冲液中膜联蛋白-V荧光素及碘化丙锭的100μL染色溶液(膜联蛋白-V-FLUOS染色试剂盒，Boehringer-Mannheim，及Indianapolis，IN)中重新悬浮。于室温孵育15分钟后，如以前描述的，通过流式细胞术评估膜联蛋白V阳性细胞。
编程性细胞死亡的形态学评估
药物处理后，将50×103个细胞清洗并在PBS(pH7.3)中重新悬浮。将细胞悬浮液的细胞离心(cytospin)制备物进行固定并用瑞氏染色剂染色。通过光学显微镜确定细胞形态。随机选择总共五个不同视野用于至少500个细胞的计数。如以前描述的，对每个实验的编程性细胞死亡细胞的百分数进行计算。
S-100的制备及胞质溶胶细胞色素c(cyt c)、Smac及Omi的Western分析
通过于4℃，1,000xg离心10分钟收获未处理及经药物处理的细胞。细胞沉淀物用冰预冷的PBS洗涤一次并用5体积的含有250mM蔗糖的缓冲液(20mM HEPES-KOH，pH7.5，10mM KCl、1.5mM MgCl2、1mMEDTA钠、1mM EGTA钠、1mM二硫苏糖醇及0.1mM PMSF)重新悬浮。细胞用22-号针头匀浆，且将匀浆物于4℃，10,000xg离心10分钟。将上清液进一步于100,000xg离心30分钟。收集产生的上清液(S-100)并通过用来自Pierce Biotechnology Inc.(Rockford，IL)的BCA蛋白质测定试剂测定蛋白质浓度。总共75μg S-100级分用于cyt c、Smac及Omi/HtrA2的Western印迹分析。
蛋白质的Western分析
根据以前报道的方法，用特异抗血清或单克隆抗体进行DR4、DR5、Apo-2L、FADD、胱天蛋白酶-8、c-FLIPL & S、BID、胱天蛋白酶-9、胱天蛋白酶-3、PARP、XIAP、cIAP1、存活蛋白及β-肌动蛋白的Western分析。在Western印迹上通过收集到Adobe PhotoShop(Apple，Inc.，Cupertino，CA)中进行水平扫描光密度测定且通过NIH Image Program(U.S.National Institutes of Health，Bethesda，MD)分析。β-肌动蛋白的表达用作对照。
Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC分析
未处理或经LAQ824处理的SKW 6.4或Jurkat细胞在预热的完全RPMI培养基中以终浓度106个细胞/mL悬浮。细胞用100ng/mLApo-2L/TRAIL于37℃处理2小时，接着用1mL冰预冷的PBS清洗。细胞在500μL裂解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.2，150mM NaCl、25mMNaF、1mM苄脒、1.0％Triton X-100、2μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、1μg/mLpepstin-A及0.1μg/mL PMSF)中冰上裂解30分钟。在未处理对照中，细胞裂解后加入100ng/mL Apo-2L/TRAIL以免疫沉淀未刺激的Apo-2L/TRAIL受体。一百微克(100μg)裂解物与由Immunex Corp.，Seattle WA提供的1μg每种抗-Apo-2L/TRAIL受体1 & 2(DR4及DR5)抗体于4℃孵育2小时。免疫复合体与20μL A蛋白-琼脂糖珠(Roche，Indianapolis，IN)于4℃孵育过夜。通过离心回收琼脂糖珠且用裂解缓冲液洗涤两次。在样本缓冲液中重新悬浮沉淀物且通过SDS-PAGE分析使用针对胱天蛋白酶-8、DR5、DR4及FADD的抗体进行免疫印迹分析。
显性阴性FADD cDNA的转染
用LipofectAMINE PLUS试剂(Invitrogen Corp.)将显性阴性FADD的cDNA或对照载体(pcDNA 3.1 Zeo)转染存活Jurkat细胞，所述显性阴性FADD的cDNA编码克隆到pcDNA 3.1质粒(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA)中的包含N-末端缺失片段(NFD-4)的80-208个氨基酸的死亡效应子结构域。用Apo-2L/TRAIL和/或LAQ824处理转染子，接着评估编程性细胞死亡细胞的百分数。
染色质免疫沉淀(ChIP)测定
通过对以前描述方法的稍微修改进行ChIP分析。细胞于37℃5％CO2中以0.25×106个细胞/ml的密度孵育过夜。第二天，细胞周0、50、100或250nM的LAQ 824培养24小时。然后向细胞中加入甲醛至终浓度1％，且细胞于室温轻轻振动10分钟。然后，沉淀细胞，用含有蛋白酶抑制剂(Complete，Boehringer Mannheim)的1mL冰预冷的PBS悬浮。再将细胞沉淀，在0.5mL SDS裂解缓冲液(1％SDS/1.0mM EDTA/50 mMTris·HCl，pH8.1)中重新悬浮并在冰上孵育20分钟。裂解物用15秒脉冲超声处理。通过于4℃15,000xg离心20分钟自样本中去除碎片。留出染色质制备物(100μL)的等分试样且称为输入级分。将上清液在免疫沉淀缓冲液(0.01％SDS/1.0％Triton X-100/1.2mM EDTA/16.7mMTris·HCl，pH8.1/150mM NaCl)中稀释3倍且加入80μL 50％A蛋白sepharose浆并于4℃摇动孵育2小时，所述50％A蛋白sepharose浆含有TE缓冲液(10mM Tris·HCl，pH8.0/1mM EDTA)中的20μg超声处理的鲑精DNA及1mg/mL BSA。珠子通过离心沉淀，且将上清液置于含有5μg抗乙酰化组蛋白H3抗体、抗乙酰化组蛋白H4抗体或正常兔血清的新试管中并于4℃孵育过夜。加入A蛋白sepharose浆(60μL)，样本于4℃摇动孵育1小时。离心A蛋白复合体并用免疫沉淀缓冲液洗涤3次，每次5分钟且用含有500mM NaCl的免疫沉淀缓冲液洗2次，每次5分钟。免疫复合体用250μL洗脱缓冲液(1％SDS/0.1M NaHCO3)于室温洗脱两次15分钟。向合并的洗脱物中加入二十毫升(20mL)5 M NaCl，且将样本于65℃孵育24小时。然后向样本中加入EDTA、Tris·HCl，pH6.5及蛋白酶K分别至终浓度10mM、40mM及0.04μg/μL。将样本于37℃孵育30分钟。通过苯酚/氯仿提取及乙醇沉淀回收免疫沉淀的DNA(均包括免疫沉淀样本及输入样本)并通过PCR分析。DR5及p21WAF1-特异引物用于对自ChIP实验及输入样本中分离的DNA进行PCR。确定用于每个引物对的PCR最佳反应条件。对于DR5启动子PCR：正向引物为：5’-GGA GGA AAG AGA AAG AGA GAA AGG AAG G-3’且反向引物为：5’-TTG GGG GAA ATG AGT TGA GGG AGG-3’。PCR反应物含有0.2mM浓度的dATP、dCTP、dGTP及dTTP，200 nM每种DR5启动子引物、1.5mM MgCl2及含有Tris-HCL(pH8.0)500mM KCL的10xPCR缓冲液以及1 U Tag聚合酶(Invitrogen Carlsbad，CA)。用于p21WAF1分析的引物对为：5’-GGT GTC TAG GTG CTC CAGGT-3’(dp1)，5′-TGTCTAGGTGCTCCAG-3’(up1)。反应于95℃进行5分钟，且接着是35个循环的95℃变性1分钟，56℃退火1分钟及72℃延伸1分钟。PCR产物在2％琼脂糖/溴化乙锭凝胶上分离。扩增产物的大小为253个碱基对。计算每个处理及每个引物组的经免疫沉淀DNA及输入DNA之间的比率。从所指出的比率计算用LAQ824处理后增加的倍数。
RNA酶保护测定
根据生产商说明(BD/PharMingen，San Diego，CA)使用RiboQuantMulti-Probe RNase保护测定系统。引物组hAPO-3d(FLICE、FAS、DR5、DR4及TRAIL)用于T7 RNA-聚合酶指导合成[α-32P] UTP-标记的反义RNA探针。引物组含有DNA模板，包括用作内部对照的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)。接着探针(1×106cpm/反应)与20μgRNA杂交，所述RNA自SKW 6.4及Jurkat白血病细胞在不同时间点用100nM LAQ824处理后用Rneasy Mini试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)分离。杂交过夜后，样本用RNA酶消化以除去单链(未杂交的)RNA。剩余探针在5％变性聚丙烯酰胺凝胶上分辨并通过放射自显影分析。
用于c-FLIP mRNA水平的RT-PCR测定
用TRIZOL LS试剂(Invitrogen Carlsbad，CA)自细胞分离总RNA。如以前描述进行RT-PCR分析。根据生产商方法，通过用SuperScript II RT(Invitrogen Carlsbad，CA)将RNA(1.0μg)反转录为cDNA。对于c-FLIPPCR，引物序列如下，正向引物：5’-GCC CGA GCA CCG AGA CTACG-3’；及反向引物：5’-AGG GAC GGD GAG CTG TGA GAC TG-3’。
β-肌动蛋白正向引物；5’-CTA CAA TGA GCT GCG TGT GG-3’；及反向引物：AAG GAA GGC TGG AAG AGT GC。PCR反应物含有0.2mM浓度的dATP、dCTP、dGTP、dTTP及200nM浓度的每种c-FLIP引物及50nM每种β-肌动蛋白引物，1.5mM MgCl2，以及含有Tris-HCL(pH 8.0)、500mM KCL的10×PCR缓冲液及1UTag聚合酶(Invitrogen Carlsbad，CA)。反应于95℃进行5分钟，且接着为30个循环的95℃变性45秒，52℃退火45秒及72℃延伸1分钟。PCR产物在2％琼脂糖/溴化乙锭凝胶上分离。扩增产物的大小分别为对于c-FLIP为395个碱基对及对于β-肌动蛋白产物为527个碱基对。
统计分析
数据以平均数±SEM表示。适当地，应用斯氏t检验或ANOVA比较。P值＜0.05认为有显著性。
结果
LAQ824处理诱导Jurkat及SKW 6.4细胞的p21及p27，以及引起细胞周期G1期积累及编程性细胞死亡
以前已报道在HeLa细胞核提取物中用LAQ824(5-250nM)处理以剂量依赖性方式抑制体外HDAC活性。因此，确定了LAQ824对人急性白血病Jurkat及SKW 6.4细胞的组蛋白乙酰化、p21及p27水平，以及生长抑制及编程性细胞死亡的作用。用50nM或200nM LAQ824处理24小时增加Jurkat及SKW 6.4细胞中组蛋白H3及组蛋白H4的乙酰化。
LAQ824介导的组蛋白高度乙酰化与在SKW 6.4细胞而不是Jurkat细胞中的p21水平的剂量依赖性增加相关。相比，虽然暴露于50nM LAQ824在SKW 6.4及Jurkat细胞中均增加p27的细胞内水平，但是用200nMLAQ284处理衰减两种细胞类型中的p27水平。这些结果与以前报道相一致，即LAQ824诱导与p21基因启动子相关而不与p27基因启动子相关的核小体组蛋白的高度乙酰化，从而转录地上调p21但通过备选非转录机制增加p27水平。LAQ824对SKW 6.4及Jurkat细胞周期状况的作用表明暴露于LAQ824 24小时显著增加G1期中细胞百分数且降低细胞周期的S期中细胞百分数。重要地，如通过膜联蛋白V阳性染色检测的，暴露于10-200 nM LAQ824 24小时在Jurkat细胞中以剂量依赖方式诱导编程性细胞死亡高于SKW 6.4细胞中。
LAQ824诱导DR4、DR5及Apo-2L/TRAIL但衰减FLIP、Bcl-2及IAP家族蛋白质水平
基于诱导编程性细胞死亡的能力，确定了在SKW 6.4及Jurkat细胞中LAQ824对编程性细胞死亡外部及内部途径分子决定子细胞内水平的作用。暴露于LAQ824 24小时诱导Apo-2L/TRAIL、DR4及DR5水平。用LAQ824处理衰减在SKW 6.4及Jurkat细胞中的FLIPL及FLIPS水平。
这与胱天蛋白酶-9及-3的加工相关，表明用LAQ824处理不仅仅诱导内部途径也启动细胞至通过Apo-2L/TRAIL诱导的外部途径。此外，用LAQ824处理也衰减了Bcl-xL、Bcl-2、XIAP、c-IAP及存活蛋白的水平，这可进-步共同降低Apo-2L/TRAIL引起的编程性细胞死亡的阈值。在Jurkat细胞中，在对LAQ824的16小时或16小时以下的暴露间隔后，这些作用是明显的。由于以前报道表明在编程性细胞死亡期间，一些属于Bcl-2及IAP家族的编程性细胞死亡决定子可通过胱天蛋白酶加工和/或通过蛋白酶体降解。在与抑制胱天蛋白酶-3及PARP加工的z-VAD-fmk共处理的Jurkat细胞中不能逆转LAQ824对XIAP、Bcl-2、Bcl-xL及c-FLIPL的衰减作用。此外，用蛋白酶体抑制剂ALLnL共处理不能恢复通过LAQ824衰减的XIAP、Bcl-2、c-FLIPL及c-FLIPS水平。确定了LAQ824处理是否增加DR5、DR4及Apo-2L/TRAIL的细胞表面表达。如通过流式细胞术确定的，用LAQ824处理Jurkat细胞诱导DR5的细胞膜表达。
LAQ824增加DR4及DR5的mRNA水平但耗竭c-FLIPL的mRNA
用多探针RNA酶保护测定且通过用GAPDH mRNA作为负荷对照的光密度测定法估计，确定了LAQ824对c-FLIPL、DR5、DR4及Apo-2L/TRAI的mRNA水平的作用。用LAQ824处理8小时或16小时增加DR5(2.4倍)及FAS(1.5倍)的mRNA表达。仅仅在SKW 6.4细胞中DR4水平增加2.2倍。暴露于LAQ824仅仅轻微影响Apo-2L/TRAIL及胱天蛋白酶-8(FLICE)的mRNA水平。确定了DR5启动子是否与乙酰化组蛋白相关，这可将对解释为什么LAQ824通过引起组蛋白高度乙酰化转录地上调DR5 mRNA水平。在对未处理或用LAQ824处理的Jurkat细胞裂解物进行的ChIP分析结果显示用100nM及200nM LAQ824处理8小时分别增加与乙酰化组蛋白H3及H4相关的DR5启动子水平3.3倍及5.7倍。如以前已经报道的，在Jurkat及SKW 6.4细胞中，LAQ824也增加p21WAF1启动子DNA与乙酰化组蛋白的相关性。与DR5及DR4 mRNA水平增加相比，如通过RT-PCR测定确定的，暴露于LAQ824 8小时抑制c-FLIPL mRNA水平75％。这可通过用LAQ824及放线酮(cyclohiximide)(CHX)共处理逆转。这些结果表明LAQ824介导的c-FLIPL信息的抑制需要新蛋白质的合成。这些结果也支持了LAQ824增加c-FLIPL转录抑制物的水平及活性的解释，此结果通过用CHX共处理可中和。
LAQ824增强Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC装配及活性及编程性细胞死亡
由于以前已经显示降低c-FLIP水平及增加DR5及DR4水平的活性剂增强白血病及上皮癌细胞的Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC活性及编程性细胞死亡，所以测定了LAQ824对Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC及编程性细胞死亡的作用。与仅周一种活性剂处理相比，用LAQ824及Apo-2L/TRAIL共处理显著诱导Jurkat及SKW 6.4细胞的更多编程性细胞死亡(p≤0.05)。同时，与单独用LAQ824或Apo-2L/TRAIL处理相比，用LAQ824(20nM)及Apo-2L/TRAIL(10ng/mL)组合处理24小时诱导胱天蛋白酶-8及BID更大的加工以及增加胱天蛋白酶-3的加工及PARP切割活性。由于与单独用LAQ824或Apo-2L/TRAIL相比，用LAQ824及Apo-2L/TRAIL共处理也引起前死亡分子细胞色素c、Smac及Omi在胞质溶胶中的更多积累，这包括线粒体通透性转换增加。为确定用LAQ824处理对Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC的作用，胱天蛋白酶-8、FADD及c-FLIPL向DR5及DR4的免疫沉淀物的募集与对用Apo-2L/TRAIL(100nM进行两小时)处理与用Apo-2L/TRAIL处理后用LAQ824(100nM进行24小时)处理相比较。用LAQ824预处理诱导FADD及胱天蛋白酶-8而不是c-FLIPL更多地募集到DR4及DR5免疫沉淀物中，导致胱天蛋白酶-8更多加工，但是c-FLIPL较少加工。为确定由于DR4及DR5的上调及c-FLIPL及c-FLIPS的下调导致DISC的装配及活性增加是否促成Apo-2L/TRAIL-诱导的编程性细胞死亡增加，确定了DN-FADD的缺失DED的cDNA的瞬时转染对通过Apo-2L/TRAIL诱导或LAQ824及Apo-2L/TRAIL共处理的Jurkat细胞编程性细胞死亡的影响。与仅仅用对照载体转染的Jurkat细胞(Jurkat-Zeo细胞)相比，用Apo-2L/TRAIL处理或用LAQ824及Apo-2L/TRAIL共处理诱导的编程性细胞死亡在用DN-FADD转染的Jurkat细胞中受到抑制。重要地，LAQ824对Apo-2L/TRAIL-诱导的编程性细胞死亡的致敏作用在Jurkat-DN FADD中与Jurkat-Zeo细胞中相比降低。这些发现表明组分的LAQ824-诱导的调节及Apo-2L/TRAIL活性-诱导的DISC有助于LAQ824对Apo-2L/TRAIL-诱导编程性细胞死亡的整体增强作用。
LAQ824与Apo-2L/TRAIL组合处理克服了通过Bcl-2过表达对编程性细胞死亡的抑制
对LAQ824和/或Apo-2L/TRAIL的作用在具有异位过表达Bcl-2(5倍)的HL-60/Bcl-2细胞与对照HL-60/Neo细胞中进行比较。与未处理的HL-60/Bcl-2对HL-60/Neo细胞相比，LAQ824介导p21、p27、DR4及5水平的增加，以及FLIPL降低并且FLIPS水平大约相似。如以前报道的，相对于HL-60/Neo细胞，Apo-2L/TRAIL-诱导的编程性细胞死亡在HL-60/Bcl-2中受到抑制。虽然在HL-60/Bcl-2细胞中用50nM LAQ824处理后胱天蛋白酶-3的PARP切割活性及胱天蛋白酶-8的加工也受到抑制，但是在HL-60/Bcl-2及HL-60/Neo细胞中，暴露于高水平LAQ824(100nM)导致PARP及胱天蛋白酶-8的相似加工。此外，在HL-60/Bcl-2细胞中，用50ng/mL Apo-2L/TRAIL及LAQ824(50nM或100nM)共处理比仅仅用一种活性剂诱导更大的编程性细胞死亡，与在HL-60/Bcl-2细胞中为50％以上一致。这与胱天蛋白酶-8及BID的更多加工，与产生更高水平tBID相关。它也与胱天蛋白酶-3的增加的PARP切割活性增加及XIAP的下调相关。这些发现表明Bel-2对于由于Apo-2L/TRAIL及较低水平LAQ824对编程性细胞死亡的抑制可通过用较高水平LAQ824处理或用Apo-2L/TRAIL及LAQ824共处理克服。
用LAQ824共处理克服来自复发AML患者白血病胚细胞的Apo-2L/TRAIL-诱导的编程性细胞死亡的抗性
确定了获得自复发AML患者的新鲜AML细胞对Apo-L/TRAIL和/或LAQ824-诱导的编程性细胞死亡的敏感性。表1显示所有六个AML胚细胞样本对通过Apo-2L/TRAIL(100ng/mL)诱导的编程性细胞死亡具有抗性。相比，暴露于LAQ824(100nM)对原代AML细胞诱导更大的编程性细胞死亡。用LAQ824及Apo-2L/TRAIL共处理比仅仅用一种活性剂处理诱导更大的编程性细胞死亡。这些数据与来自HL-60/Bcl-2细胞的数据相似，因为原代AML细胞对Apo-2L/TRAIL-诱导的编程性细胞死亡的抗性可通过用LAQ824加上Apo-2L/TRAIL共处理克服。确定了LAQ824对Apo-2L/TRAIL-诱导的DISC的决定子。在原代AML胚细胞的代表性样本中，且类似于培养的急性白血病细胞，用100nM或250nMLAQ824处理24小时诱导组蛋白H3及H4的乙酰化。LAQ824处理也增加DR4及DR5水平，以及下调FLIPL及c-FLIPS水平。与通过Western分析确定的DR5细胞内水平的增加相对应，如通过流式细胞术确定的，用100nM及250nM LAQ824处理原代AML样本也增加细胞膜上DR5的表达，分别为从17.5％的基线增加至33.2及62.4％的细胞。
表1
| 患者 | 编程性细胞死亡％ | |||
| 对照 | LAQ824 | Apo-2L/TRAIL | LAQ824+Apo-2L/TRAIL | |
| 1 | 7.0 | 14.5 | 7.6 | 27.2 |
| 2 | 12.0 | 29.5 | 14.0 | 34.5 |
| 3 | 8.0 | 22.9 | 8.6 | 39.4 |
| 4 | 10.0 | 27.9 | 11.0 | 32.3 |
| 5 | 6.0 | 57.8 | 6.8 | 64.9 |
| 6 | 7.0 | 7.9 | 8.1 | 25.4 |
说明：用LAQ824共处理增强Apo-2/L TRAIL-诱导的编程性细胞死亡。来自六名患者的原代AML细胞用LAQ824(100nM)和/或Apo-2/LTRAIL(100ng/mL)处理24小时。然后，通过膜联蛋白V染色及流式细胞术测定编程性细胞死亡细胞的百分数。值代表以一式两份进行的两次实验的平均数。
Claims (14)
1.组合，其包含
(a)死亡受体配体，和
(b)式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂
其中：
R1为H；卤素；或直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基为未取代的或通过一个或多个以下关于烷基取代基描述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；及-(CH2)nR7；
R3及R4相同或不同，且独立地为H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或
R3及R4与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；或
R2与它结合的氮一起，和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基或非芳基多环杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂环；及混合的芳基及非芳基多环杂环；
n、n1、n2及n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1是1-6时，每个碳原子可任选且独立地用R3和/或R4取代；
X及Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，如CH3及CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；及NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基及2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；及NR13R14；
R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；及NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；及杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如CH3及CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；及C(O)CF3；
R10及R11相同或不同且独立地选自H；C1-C4烷基；及-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基及非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；及杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R13及R14相同或不同且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或
R13及R14与它们结合的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基及非芳基多环杂环；
R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；及(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；及(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；
芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基及NR13R14；
M为选自0-6的整数；且
Z选自O；NR13；S；及S(O)，
或其可药用盐。
2.用于预防或治疗哺乳动物中增生性疾病的方法，其包括用药学有效量的组合治疗所述哺乳动物，所述组合为：
(a)死亡受体配体，和
(b)根据权利要求1的式(I)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
3.根据权利要求1的组合，其中死亡受体配体为TRAIL、TRAIL/Apo-2L、TRAIL模拟物、对抗性抗体或可结合DR4及DR5，通过细胞膜结合的多蛋白质死亡诱导信号复合体(DISC)的装配触发胱天蛋白酶-8活性及编程性细胞死亡的其它活性剂。
4.权利要求1的组合，其中HDAI选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及N-羟基4-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
5.权利要求1的组合，用于预防或治疗白血病。
6.权利要求2的方法，其中所述哺乳动物为人。
7.权利要求1的组合，其用于预防或治疗急性髓性白血病(AML)。
8.组合制剂，其包含：
(a)死亡受体配体的一个或多个单位剂型；和
(b)权利要求1的式(I)的HDAI的一个或多个单位剂型。
9.根据权利要求8的组合制剂，其中死亡受体配体为TRAIL、TRAIL/Apo-2L、TRAIL模拟物、对抗性抗体或可结合DR4及DR5，通过细胞膜结合的多蛋白质DISC的装配触发胱天蛋白酶-8活性及编程性细胞死亡的其它活性剂。
10.权利要求9的组合制剂，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
11.用于治疗或预防哺乳动物中恶化前增生性疾病的方法，其包括用组合治疗所述哺乳动物，所述组合为：
(a)药学有效量的死亡受体配体；和
(b)药学有效量的N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；或其可药用盐。
12.根据权利要求11的方法，其中死亡受体配体为TRAIL、TRAIL/Apo-2L、TRAIL模拟物、对抗性抗体或可结合DR4及DR5，通过细胞膜结合的多蛋白质DISC的装配触发胱天蛋白酶-8活性及编程性细胞死亡的其它活性剂。
13.用于治疗或预防哺乳动物中增生性疾病的方法，其包括用组合治疗所述哺乳动物，所述组合为：
(a)药学有效量的死亡受体配体；和
(b)药学有效量的HDAI。
14.组合制剂，其包含：
(a)死亡受体配体的一种或多种单位剂型；和
(b)HDAI的一种或多种单位剂型。
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