CN1832929A

CN1832929A - 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2,4－嘧啶二胺

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Publication number: CN1832929A
Application number: CNA2004800227255A
Authority: CN
Inventors: C·加西亚-埃切维里亚; 金轮孝则; 河原英二; 升谷敬一; 松浦直子; 高广三宅; 大森治; 梅村一郎; R·斯廷斯玛; G·肖浦克; J·江; Y·万; 丁强; Q·张; N·S·格雷; D·卡拉纽斯基
Original assignee: IRM LLC; Novartis AG
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd; Novartis AG
Priority date: 2003-08-15
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2006-09-13
Anticipated expiration: 2024-08-13
Also published as: AR107965A2; GB0319227D0; CN1832929B; AR114354A2

Abstract

本发明涉及新的式(I)的嘧啶衍生物以及这些化合物在制备用于治疗或预防响应于FAK和/或ALK和/或ZAP－70和/或IGF－IR抑制的疾病的药物中的用途。在式(I)中，R选自C_6－10芳基、C_5－10杂芳基、C_3－12环烷基和C_3－10杂环烷基，R⁰－R⁶与说明书中定义相同。

Description

用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫系统疾病的2，4-嘧啶二胺

本发明涉及新的嘧啶衍生物的应用、某些新的嘧啶衍生物，还涉及其生产方法、它们作为药物的应用以及含有它们的组合物。

更具体而言，本发明第一方面提供下列式(I)化合物及其盐在治疗与间变型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性有关的疾病中的用途，或者用于生产治疗所述疾病的药物组合物中的用途，同时提供其在治疗所述疾病中的用途，还涉及在治疗所述疾病时此类嘧啶衍生物的使用方法，以及含有用于治疗所述疾病的此类嘧啶衍生物的药物组合物。

所述式(I)化合物为：

其中：

R选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-10杂环烷基；

R⁰、R¹、R²和R³独立为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈-烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、氨基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基、羟基、C₁-C₈烷氧基、羟基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷氧基、取代的或取代的杂环基氧基、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的氨基、C₁-C₈烷硫基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、C₅-C₁₀芳基磺酰基、卤素、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、未取代的或取代的氨磺酰基、氰基、硝基、-S(O)_0-2NR₁₂R₁₃、-S(O)_0-2R₁₃、-NR₁₂S(O)_0-2R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-C(O)R₁₃和-C(O)OR₁₃；其中R₁₂选自氢和C₁-₆烷基；R₁₃选自氢、C_1-6烷基和C_3-12环烷基；

或者R⁰和R¹、R¹和R²、和/或R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；

R⁴为氢或C₁-C₈烷基；

R⁵和R⁶独立为氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、卤素、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、氰基或硝基；

R不被取代或被R₇、R₈、R₉、R₁₀和R′₁₀所取代；

R₇、R₈、R₉、R₁₀或R′₁₀独立选自下列基团：氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、氨基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基、羟基、C₁-C₈烷氧基、羟基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的氨基C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的杂环基氧基、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷基、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的氨基、C₁-C₈烷硫基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、C₅-C₁₀芳基磺酰基、杂环磺酰基、卤素、羧基、C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、未取代的或取代的氨磺酰基、氰基、硝基、-S(O)_0-2NR₁₂R₁₃、-S(O)_0-2R₁₂、-C(O)R₁₁、-OXR₁₁、-NR₁₂XR₁₁、-NR₁₂XNR₁₂R₁₃、-OXNR₁₂R₁₃、-OXOR₁₂和-XR₁₁；

或者R上两个相邻的取代基与其所连接碳原子一起形成未取代的或取代的含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；

X为键或C_1-6亚烷基；并且

R₁₁独立选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-10杂环烷基；

并且R₁₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、任选被C_1-6烷基取代的C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基、-C(O)R₁₂、-C(O)NR₁₂R₁₃、-XNR₁₂R₁₃、-NR₁₂XNR₁₂R₁₃和-NR₁₂C(O)R₁₃；其中X为键或C_1-6亚烷基；R₁₂和R₁₃独立选自氢和C_1-6烷基。

除非特别说明，本说明书的上下文中所使用的通用术语优选具有下列意义：

用于化合物、盐等的复数形式也代表了其单数形式的化合物、盐等。

(R)-、(S)-或(R，S)-构型上可能存在的任何不对称碳原子优选为(R)-或(S)-构型。所以化合物可以以异构体混合物的形式存在或以纯异构体的形式存在，优选以对映体-纯非异构体的形式存在。

本发明也涉及式I化合物的可能的互变异构体。

C₁-C₈烷基代表具有1-8个(优选最多4个)碳原子的烷基基团，所述基团可以是直链或者是具有单个或多个分枝的支链；优选C₁-C₈烷基为丁基(如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或异丙基)、乙基或甲基；特别优选甲基、丙基或叔丁基。

C₂-C₈烯基具有2-8个(优选最多5个)碳原子的烯基基团，所述基团可以是直链或者是具有单个或多个分枝的支链；优选C₂-C₈烯基为戊烯基(如3-甲基-2-丁烯-2-基)、丁烯基(如1-或2-丁烯基或2-丁烯-2-基)、丙烯基(如1-丙烯基或烯丙基)或乙烯基。

C₂-C₈炔基代表具有2-8个(优选最多5个)碳原子的炔基基团，所述基团可以是直链也可以是支链；优选C₂-C₈炔基为丙炔基(如1-丙炔基或炔丙基)或乙炔基。

C₃-C₈环烷基代表具有3-8个碳原子的环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环丙基、环戊基或环己基。

C-C₈烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

羟基C₁-C₈烷基优选为羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。

羟基C₁-C6烷氧基优选为2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基。

C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基优选为2-甲氧基乙氧基。

C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基优选为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或或2-乙氧基乙基。

卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别优选为氟、氯或溴。

卤代C₁-C₈烷基优选为氯代C₁-C₈烷基或氟代C₁-C₈烷基，特别优选为三氟甲基或五氟乙基。

卤代C₁-C₈烷氧基优选为氯代C₁-C₈烷氧基或氟代C₁-C₈烷氧基，特别优选为三氟甲氧基。

C₁-C₈烷氧基羰基优选为叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。

未取代的或取代的氨基甲酰基为被一个或两个选自下列的取代基所取代的氨基甲酰基：氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基或氨基C₁-C₈烷基，或者如下定义的氨基甲酰基，其中氨基甲酰基基团上的取代基和氮原子一起代表另外包含0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环；并优选为氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、羟基乙基-甲基-氨基甲酰基、二(羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基乙基氨基甲酰基和吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、N-甲基哌嗪-1-基羰基或吗啉-4-基羰基，特别优选氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。

未取代的或取代的氨磺酰基为被一个或两个选自下列的取代基所取代的氨磺酰基：氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基或氨基C₁-C₈烷基，或者如下定义的氨磺酰基，其中氨磺酰基上的取代基和氮原子一起代表另外包含0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环；并优选为氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨基乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、羟基乙基-甲基-氨磺酰基、二(羟基乙基)氨磺酰基或吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、N-甲基哌嗪-1-基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基，特别优选为氨磺酰基或甲基氨磺酰基。

未取代的或取代的氨基为被一个或两个选自下列取代基所取代的氨基：氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基、氨基C₁-C₈烷基、酰基(如甲酰基)、C₁-C₈烷基羰基、C₅-C₁₀芳基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基或C₅-C₁₀芳基磺酰基，并优选为氨基、甲基氨基、二甲基氨基、丙基氨基、苄基氨基、羟基乙基-甲基-氨基、二(羟基乙基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基，特别优选为氨基或二甲基氨基。

氨基C₁-C₈烷基优选为氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基或二甲基氨基丙基。

未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基为，例如，苯基、茚基、茚满基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，任选被下列基团所取代：C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、羟基、C₁-C₈烷氧基、亚甲二氧基、氨基、取代的氨基、卤素、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或硝基；优选为苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、亚甲二氧基苯基、氯代苯基或溴代苯基，其中取代基可以在邻位、间位或对位，优选为间位或对位。

C₅-C₁₀芳基氧基优选为苯氧基或甲氧基苯氧基，如对-甲氧基苯氧基。

C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基优选为苄基或2-苯基乙基。

C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷氧基优选为苄基氧基或2-苯基乙氧基。

未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环可以是不饱和的、部分饱和的或饱和的，并可通过杂原子或碳原子进一步与苯环或5或6元杂环基稠和，例如，吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘌呤基、四嗪基、噁唑基、异噁唑基(isoxalyl)、吗啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噁二唑基和苯并噁二唑基。所述取代基为C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷基、羟基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈烷氧基、卤素、羧基、C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基、氨基甲酰基、C₁-C₈烷氧基氨基甲酰基、氰基、氧代、本段所定义的未取代的或取代的的5或6元杂环基。5和6元杂环基优选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，并优选为吲哚基、吡咯烷基、吡咯酮基、咪唑基、N-甲基咪唑基、苯并咪唑基、S，S-二氧代异噻唑烷基、哌啶基、4-乙酰基氨基哌啶基、4-甲基氨基甲酰基哌啶基、4-(哌啶-1-基)哌啶基、4-氰基(哌啶-1-基)哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-(2-羟基乙基)哌嗪基、吗啉基、1-氮杂-2，2-二氧代-硫杂环己基或环丁砜基。

在未取代的或取代的杂环基氧基中，杂环基如上所定义，优选为N-甲基-4-哌啶基氧基。在未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基中，杂环基如上所定义，优选为2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、1-甲基-哌啶-3-基甲氧基、3-[N-甲基(哌嗪-1-基)]丙氧基或2-(1-咪唑基)乙氧基。

在由两个相邻取代基与苯环一起形成的含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环中，该环可进一步被下列基团所取代：如C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷基、羟基、氨基、取代的氨基、C₁-C₈烷氧基、卤素、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、或氧代。形成该环的两个相邻的取代基优选为亚丙基、亚丁基、1-氮杂-2-丙叉(propylidene)、3-氮杂-1-丙叉、1，2-二氮杂-2-丙叉、2，3-二氮杂-1-丙叉、1-氧杂亚丙基、1-氧杂丙叉、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、2-氮杂-2-氧代亚丙基、2-氮杂-2-甲基-1-氧代亚丙基、1-氮杂-2-氧代亚丙基、2-氮杂-1，1-二氧代-1-硫杂亚丙基或形成6元环的相应的亚丁基衍生物。

盐优选为式I化合物的药学上可接受的盐。

可以由具有碱性氮原子的式I化合物形成盐，例如酸加成盐，优选与有机或无机酸形成此类盐，优选为药学上可接受的盐。适当的无机酸为，例如，氢卤酸(如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为，例如，羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟基乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天门冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸(adamantanecarboxylic acid)、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其它有机质子酸(如抗坏血酸)。

进行分离或纯化时，也可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。但是当用于治疗时，只能使用药学上可接受的盐或游离化合物(以药物制剂的形式应用)，并且这些形式都是优选的。

考虑到新化合物的游离形式和其盐的形式(包括例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的盐)之间的紧密联系，可以理解的是，本文中提及新化合物时也指其相应的盐。

如本文所述，式I化合物具有有价值的药理学特性。

在式I中，优选下列定义独立使用、共同使用或者以任何组合形式或亚组合形式使用。R为C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基或C_3-10杂环烷基；优选R为

其中R₇、R₈、R₉、R₁₀或R′₁₀如上所定义；

在下文中，A、D或E为C或N，但A、D和E不能同时为N，优选A、D或E为C：

(a)R⁰或R²独立为氢、C₁-C₈烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、羟基C₁-C₈烷基(例如羟基乙基或羟基丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环(如吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、卤代C₁-C₈烷氧基(如三氟甲氧基)、C₅-C₁₀芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)；优选为氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌啶基氧基、-S(O)_0-2NR₁₂R₁₃、-S(O)_0-2R₁₃、-NR₁₂S(O)_0-2R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃和-C(O)OR₁₃，特别优选氢；

(b)R¹为氢、C₁-C₈烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、羟基C₁-C₈烷基(例如羟基乙基或羟基丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、卤代C₁-C₈烷氧基(如三氟甲氧基)、C₅-C₁₀芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)；优选为氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基，特别优选氢；

(c)R³为氢、C₁-C₈烷基(例如甲基或乙基)、羟基C₁-C₈烷基(例如羟基乙基或羟基丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如2-吡咯酮基或S，S-二氧代异噻唑烷基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基)、取代的氨基(如乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基、丙基-磺酰基、环己基-磺酰基、异丙基-磺酰基)、C₅-C₁₀芳基磺酰基(如苯基磺酰基)、卤素(如氟或氯)、羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基(如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基-氨基-羰基或二甲基氨基甲酰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或(吗啉-4-基)磺酰基二甲基-氨磺酰基、乙基-氨磺酰基、1-乙基-丙基-氨磺酰基、环戊基-氨磺酰基、环丁基-氨磺酰基)；优选氨磺酰基、甲基氨磺酰基或丙基氨磺酰基；

(d)相邻取代基对R⁰和R¹、R¹和R²、或R²和R³为-CH₂-NH-CO-、-CH₂-CH₂-NH-CO-、-CH₂-CO-NH-、-CH₂-CH₂-CO-NH-、-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-SO₂-NH-、-CH₂-CH₂-SO₂-NH-、-CH₂-CH₂-SO₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-，以及这样的取代基对，即NH上的氢被C₁-C₈烷基取代；优选相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²为-O-CH₂-O-，相邻取代基对R²和R³为-CH₂-NH-CO-或-CH₂-NH-SO₂-。

(e)R⁴为氢或C₁-C₈烷基(如甲基)；优选为氢；

(f)R⁵为氢；C₁-C₈烷基(如甲基或乙基)、卤素(如氯或溴)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、氰基或硝基；优选为氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基或硝基；特别优选为氯或溴；

(g)R⁶为氢；

(h)R⁷和R⁹独立为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C₁-C₆烷基(如羟基乙基或羟基丁基)、C₁-C₈烷基羰基(甲基羰基)、氨基烷氧基(如二乙基氨基乙氧基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、卤代C₁-C₈烷氧基(如三氟甲氧基)、C₅-C₁₀芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、杂环磺酰基(如哌嗪基磺酰基)、杂环羰基(如甲基哌嗪基羰基)、氰基、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)；优选为氢、甲基、异丙基、三氟甲基、苯基、甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(吗啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或环己基氨基甲酰基；

(i)R⁸为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、羟基C₁-C₈烷基(如羟基乙基或羟基丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、杂环基烷基(如甲基(哌嗪-1-基)乙基)、杂环基羰基(如(哌嗪-1-基)羰基)、杂环基C₁-C₈烷基氨基(如吡啶基乙基(甲基)氨基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、卤代C₁-C₈烷氧基(如三氟甲氧基)、C₅-C₁₀芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、C₁-C₈烷基氨基-C₁-C₈烷基氨基(如二甲基氨基-丙基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)、氰基或硝基；优选氢、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺酰基或硝基；

(j)R¹⁰为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或丁基)、羟基、氰基、羟基C₁-C₈烷基(如羟基乙基或羟基丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、环烷基烷氧基、芳基氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、卤素(如氟或氯)、羧基、氨基甲酰基、或未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)；优选甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且

(k)相邻取代基对R⁷和R⁸、或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-、-CH₂C(CH₃)₂O-、-CH＝C(CH₃)O-、-OCH₂CH₂O-、-((吗啉-4-基)丙基)N-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-；优选相邻取代基对R⁷和R⁸或R⁸和R⁹为-O-CH₂-O-或者相邻取代基对R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-O-CF₂-O-。

(l)或者R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R^′10为乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、环丁基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、异丁氧基、叔丁基氧基、异丙基氧基、甲基-氨基-羰基、环丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-XR₁₁、-C(O)R₁₁和-OXR₁₁；其中X为键、亚甲基、亚乙基；R₁₁选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；其中R₁₁可任选被独立选自下列的1-3个基团所取代：甲基、异丙基、乙酰基、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任选被甲基或乙基取代的哌啶基、吗啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。

更优选下列定义独立使用、共同使用或其任何组合或亚组合形式使用：

(a′)R⁰或R²独立为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、卤素(如氟或氯)；优选氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌嗪基氧基，特别优选为氢；

(b′)R¹为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、卤素(如氟或氯)；优选氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、1-甲基-4-哌嗪基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基，特别优选为氢；

(c′)R³为氢、C₁-C₈烷基(如甲基或乙基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如2-吡咯酮基或S，S-二氧代异噻唑烷基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基)、取代的氨基(如乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基)、C₁-C₈烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、C₅-C₁₀芳基磺酰基(苯基磺酰基)、卤素(如氟或氯)、羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基(如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或(吗啉-4-基)磺酰基)；优选氨磺酰基、甲基氨磺酰基或丙基氨磺酰基；

(d′)相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²、或R²和R³为-CH₂-NH-CO-、-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-CH₂-SO₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-，以及这样的相邻取代基对，即NH上的氢被C₁-C₈烷基取代；优选相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²为-O-CH₂-O-，相邻取代基对R²和R³为-CH₂-NH-CO-或-CH₂-NH-SO₂-。

(e′)R⁴为氢；

(f′)R⁵为氢、卤素(如氯或溴)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)或硝基；优选为氢、氯、溴、三氟甲基或硝基；特别优选为氯或溴；

(g′)R⁶为氢；

(h′)R⁷和R⁹独立为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)；优选氢、甲基、异丙基、三氟甲基、苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(吗啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或环己基氨基甲酰基；

(i′)R⁸为氢、C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或异丙基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基(如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、卤代C₁-C₈烷氧基(如三氟甲氧基)、C₅-C₁₀芳氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的杂环基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、卤素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基)或硝基；优选氢、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺酰基或硝基；

(j′)R¹⁰为C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或丁基)、卤代C₁-C₈烷基(如三氟甲基)、C₁-C₈烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、卤素(如氟或氯)；优选甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且

(k′)相邻取代基对R⁷和R⁸、或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-；优选相邻取代基对R⁷和R⁸或R⁸和R⁹为-O-CH₂-O-，或相邻取代基对R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-O-CF₂-O-。

最优选的式I化合物是那些其中取代基具有实施例所给出的定义的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式I’化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体和前体药物，但前提是它们不包括实施例1-52所包含的任何化合物。

其中：

n′选自1、2和3；

R′₁选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_5-12杂环烷基；

其中R′₁的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、烷氧基-取代的-C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、C(O)NR′₅R′₆、-S(O)_0-2NR′₅R′₆、-S(O)_0-2R′₅、-C(O)R′₄、-OXR′₄、-NR′₅XNR′₅R′、-OXNR′₅R′₆、-OXOR′₅和-XR′₄；

其中X’为键或C_1-6亚烷基；R’₅选自氢或C_1-6烷基；R’₆选自氢、C_1-6烷基和C_3-12环烷基-C_1-4烷基；并且R’₄选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-10杂环烷基；

R′₄的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、任选被C_1-6烷基取代的C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基、-C(O)NR′₅R′₆、-XNR′₅R′₆、-NR′₅XNR′₅R′₆和-NR′₅C(O)R′₆；其中X为键或C_1-6亚烷基；R′₅和R′₆独立选自氢和C_1-6烷基；

R′₂选自氢和卤素、氰基、C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基；

R′₃选自卤素、-S(O)_0-2NR′₅R′₆、-S(O)_0-2R′₆、-NR′₅(O)_0-2R′₆、-C(O)NR′₅R′₆、-C(O)R′₆和-C(O)OR′₆；其中R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；并且R′₆选自氢、C_1-6烷基和C₃-C₁₂环烷基。

优选式I’化合物，其中：

n′选自1和2；

R′₁选自C_6-10芳基和C_5-10杂芳基，其中R’₁的任一芳基或杂芳基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)NR′₅R′₆、-OX′R′₄、-C(O)R′₄、-NR′₅X′NR′₅R′₆、-OX′NR′₅R′₆、-OX′OR′₅和-X′R′₄；其中X为键或C_1-6亚烷基；R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；R′₆选自氢、C_1-6烷基和C₃-C₁₂环烷基C₁-₄烷基；R′₄为C_3-10杂环基烷基，它可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、任选被C_1-6烷基取代的C_3-10杂环基烷基-C_0-4烷基、-C(O)NR′₅R′₆、-X′NR′₅R′₆、-NR′₅X′NR′₅R′₆和-NR′₅C(O)R′₆；其中X′为键或C_1-6亚烷基；R′₅和R′₆独立选自氢和C_1-6烷基；

R′₂选自氢和卤素；

R′₃选自卤素、-S(O)_0-2NR′₅R′₆、-S(O)_0-2R′₆、-NR′₅S(O)_0-2R′₆、-C(O)NR′₅R′₆和-C(O)OR′₆；其中R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；R′₆选自氢、C_1-6烷基和C₃-C₁₂环烷基。

更优选式I’化合物，其中R′₁选自苯基、吡啶基、吡唑基和嘧啶基；其中R′₁的任一芳基或杂芳基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、环丁氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异丙基氧基、甲基-氨基-羰基、环丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-X′R′₄、-C(O)R′₄和-OX′R′₄；其中X′为键、亚甲基或亚乙基；R′₄选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；其中R′₄可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基、异丙基、乙酰基、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任选被甲基或乙基取代的哌啶基、吗啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。

更优选式I’化合物，其中R′₂选自氢和卤素；R′₃选自卤素、二甲基-氨磺酰基、异丁基-氨磺酰基、甲基-氨磺酰基、乙基-氨磺酰基、丙基-磺酰基、乙基-氨基-羰基、1-乙基-丙基-氨磺酰基、环戊基-氨磺酰基、异丙基-氨磺酰基、环己基-磺酰基、环丙基-甲基-氨磺酰基、环丁基-氨磺酰基、异丙基-磺酰基。

最优选实施例53的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，本发明也提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物

其中R⁰、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，并且Y为离去基团，优选为卤素如溴、碘，特别是氯；

与式III化合物反应

其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上所定义，如果需要，可以将式I化合物(其中取代基如上所定义)转化为如上定义的其它式I化合物；

并回收游离形式或盐形式的目标化合物，并且，如果需要，可以将得到的游离形式的式I化合物转化为需要的盐，或者将得到的盐转化为游离形式。

反应可以通过已知的方法进行，反应条件主要取决于离去基团Y的反应活性和式III化合物的苯胺上的氨基基团的反应活性，通常在适当的溶剂或稀释剂或其混合物存在下进行，如果需要，也可以在酸或碱存在下进行，通过冷却或优选通过加热进行反应，例如温度范围大约在-30℃至+150℃，一般约为0℃至+100℃，优选为室温(约+20℃)到+80℃，反应通常在开放或密闭的容器中和/或在惰性气体(例如氮气)环境下进行。或者，反应可以在适当的催化剂(如双-苄基-丙酮钯)存在下进行，在碱(如碳酸铯)存在下进行，在适当的反应促进剂(如xanthphos)存在下进行。

如果式II或III化合物中一个或多个其它官能团(如羧基、羟基或氨基)是被保护的或需要被保护，因为它们不应该参加反应，那么所述保护基团为通常用于肽类化合物、头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖类的合成中那些。

保护基团可能已经存在于前体中，它能够保护相关的官能团以避免不需要的二级反应，如置换反应或溶剂解反应。保护基团的特征在于它们自身能够较容易脱除，也就是说无需发生不期望的二级反应，一般通过下列方法除去：溶剂解反应、还原反应、光解反应或通过酶催化，例如在与生理条件相似的条件下，所以它们不会存在于终产物中。专家们知道或者可以较容易地确定哪些保护基团适用于上述反应。

通过已知的方法可以制备具有成盐基团的式I化合物的盐。因此，通过用酸或适当的阴离子交换试剂处理可以得到式I化合物的酸加成盐。

盐通常可以转化为游离形式的化合物，例如通过用适当的碱性试剂处理，如采用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常采用碳酸钾或氢氧化钠。

通过已知的适当的分离方法，可以将立体异构混合物(如非对映体混合物)分离为其相应的异构体。

通过分步结晶、色谱、溶剂分配以及相似的方法，可以将非对映异构体混合物分离为其单一的非对映异构体。该分离可以在起始化合物阶段进行，也可以就式I化合物本身进行。通过非对映异构体盐的形成可以分离对映异构体，例如采用对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱的方法，例如通过HPLC，采用具有手性配体的色谱底物。

需要强调的是与本段落所述转化反应相似的反应也可以在适当的中间产物阶段进行。

式I化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。

用作起始物质的式II化合物可以通过将式IV化合物与式V化合物反应得到：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，并且Y¹和Y²为如上述Y所定义的相同或不同的离去基团。反应条件与上述式II化合物与式III化合物反应中所提及的相同。

式IV和V化合物为已知的，或者可以通过已知的方法生产。

当在体外进行不含细胞的激酶活性分析和细胞分析实验时，式I化合物及其药学上可接受的盐呈现有价值的药理学活性，所以它们可以用作药物。特别的是，本发明化合物为粘着斑激酶的抑制剂，所以可以作为药物用于治疗由于粘着斑激酶相关信号级联故障所导致的疾病，特别是后面所述的肿瘤。

在整联蛋白介导的由外向内的信号转导中，粘着斑激酶(FAK)是关键酶(D.Schlaepfer等，Prog Biophys Mol Biol 1999，71，435-478)。细胞和细胞外基质(ECM)蛋白之间的相互作用是通过细胞表面受体整联蛋白作为细胞内信号转导的，这对于细胞的生长、生存和迁移动非常重要。在整联蛋白介导的由外向内的信号级联中FAK起到了主要的作用。信号转导级联的触发是Y397的自动磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2靶点位置。结合的c-Src酪氨酸激酶使得其它FAK中的酪氨酸残基磷酸化。

其中，磷酸化的Y925成为Grb2小适配蛋白的SH2部位的结合位点。这种Grb2与FAK的直接结合是下游靶点如Ras-ERK2/MAP激酶级联激活的重要步骤之一。

内源性FAK信号的抑制导致运动性降低，在某些情况下导致细胞死亡。另一方面，通过外源性表达，增强FAK信号能够增加细胞运动性并自ECM传导细胞生存信号。另外，在侵入和转移的上皮、间叶细胞、甲状腺和前列腺癌症中，FAK被过度表达。因此，FAK有可能成为用于抗肿瘤生长和转移的药物。所以本发明化合物适于，例如，预防和/治疗脊椎动物尤其是哺乳动物的瘤形成疾病，特别是乳房肿瘤、肠癌(结肠和直肠)、胃癌及卵巢和前列腺癌、非小叶细胞肺癌、小叶细胞肺癌、肝癌、黑素瘤、膀胱瘤及脑和颈癌。

FAK抑制和免疫系统的关系参见，例如，G.A.van Seventer等，Eur.J.Immunol.2001，31，1417-1427。所以，本发明化合物可用于，例如，预防和/或治疗脊椎动物尤其是哺乳动物的免疫系统疾病，T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸性细胞介导的疾病或病症，例如器官或组织同种或异种移植的急性或慢性排斥反应，动脉硬化症，由于血管受损如血管成形术导致的血管阻塞，再狭窄，高血压，心脏病，慢性阻塞性肺部疾病，CNS疾病如阿尔茨海默氏病或肌萎缩侧索硬化症，癌症，传染性疾病如AIDS，感染性休克或成人呼吸窘迫综合征，局部缺血/再灌注损伤如心肌梗塞，中风，肠道缺血，肾衰或出血性休克或创伤性休克。本发明化合物也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎症疾病或病症或自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本(Hashimoto′s)甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)和与之相关的疾病、呼吸道疾病如哮喘或炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的不适或疾病的皮肤表像、炎性和高增生性皮肤疾病(如银屑病、异位性皮炎、过敏性接触皮炎、刺激性接触皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼部疾病(如Sjoegren′s综合征、角膜结膜炎或眼色素层炎)、炎性肠炎、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。

如实例中所述，本发明化合物在FAK检测系统中显示活性，并且其IC₅₀的范围为1nM-100nM。特别有活性的化合物是实施例3-12和3-17的化合物，其IC₅₀的范围为1-5mM的范围。

本发明的某些化合物也具有ZAP-70(70kD的ξ链相关蛋白)蛋白酪氨酸激酶抑制活性。如实施例中所述，本发明化合物的ZAP-70蛋白酪氨酸激酶相互作用可以通过其阻止水溶液中人ZAP-70蛋白酪氨酸激酶对如LAT-11(T细胞活化连接剂)磷酸化的能力来证明。所以本发明化合物也能够预防或治疗其中ZAP-70抑制起作用的不适或病症。

如实施例中所述，本发明化合物在ZAP-70检测系统中显示活性，其IC₅₀的范围为1μM-10μM，如下面实施例2和3-2所述。

本发明化合物也是IGF-IR(胰岛素样生长因子受体1)的良好抑制剂，所以可用于治疗IGF-IR介导的疾病，如增生性疾病，例如肿瘤，如乳房、肾脏、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑色素瘤。可以通过细胞“捕获ELISA法”(CaptureELISA)证明本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制剂的效能。在该测定中，证明了本发明化合物对抗胰岛素样生长因子1(IGF-I)所介导的IGF-IR自磷酸化的活性。

当在体外进行不含细胞的激酶活性分析和细胞分析实验时，式I化合物及其药学上可接受的盐呈现有价值的药理学活性，所以它们可以用作药物。具体而言，本发明化合物为间变型淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，所以可以作为药物用于治疗与间变型淋巴瘤激酶相关的信号级联故障所导致的疾病，特别是后面所述的肿瘤。

ALK-介导的信号在许多常见实体瘤的生长和/或发展过程中具有作用(Pulford，K等，J.Cell.Physiol.2004年6月；199(3)：330-58)。本发明化合物对间变型淋巴瘤激酶及其融合蛋白的酪氨酸激酶活性具有很强的抑制作用，特别是NPM-ALK融合蛋白。蛋白酪氨酸激酶由核仁磷酸蛋白(NPM)和间变型淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合而成，从而使得ALK的蛋白酪氨酸激酶活性是配体独立的。NPM-ALK在导致血液疾病和瘤形成疾病的许多造血细胞和其它人类细胞的信号传输中起到了重要的作用，上述疾病包括如间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、特别是ALK+NHL或Alkomas、炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)和成神经细胞瘤(Duyster J等.2001Oncogene 20，5623-5637)。已经证明NPM-ALK在体外是一种很强的致癌基因，能够转化各种细胞系和初级造血细胞。此外，当被移植到照射过的受体鼠时，NPM-ALK转换的骨髓细胞能够诱导淋巴瘤样疾病。NPM-ALK激活的信号通道包括ras、PLC和PI3K通道，另外，已经证明STAT5能够被NPM-ALK磷酸化。除了NPM-ALK外，在人类血液和瘤形成疾病中也证实了存在其它基因融合；主要是TPM3-ALK(非肌的原肌球蛋白3与ALK的融合)。另外，ALK融合蛋白CLTC-ALK与包含常规T细胞和裸ALCL、ALK⁺DLBCL及炎性肌纤维母细胞瘤的疾病有关。CLTCL-ALK在大B细胞淋巴瘤的发病机理中也有作用。

另外，ALK融合蛋白CLTC-ALK与包含典型T细胞(classical T cell)和裸细胞型ALCL、ALK+DLBCL及炎性肌纤维母细胞瘤的疾病有关。CLTCL-ALK在肥大B-细胞淋巴瘤的发病机理中也有作用。

ALK的异常活性与脑瘤的生长相关，在成神经细胞瘤和源自神经组织的几种细胞系中发现了ALK的过度表达。ALK介导的信号在许多常见实体瘤的生长和/或发展过程中具有作用(Pulford，K.等，J.Cell.Physiol.2004年6月；199(3)：330-58)。

通过采用已知的方法可以确定ALK酪氨酸激酶活性的抑制，例如采用与J.Wood等在Cancer Res.60，2178-2189(2000)中所述VEGF-R激酶检测相似的ALK重组激酶域方法。在体外，在20mM Tris-HCI、pH＝7.5、3mM MgCl₂、10mM MnCl₂、1mM DTT、0.1μCi/每测定(＝30μl)[γ-³³P]-ATP、2μM ATP、3μg/ml poly(Glu，Tyr 4∶1)Poly-EY(Sigma P-0275)、1％DMSO、25ng ALK酶中，在96孔板上进行GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的酶分析，作为滤器结合分析。将上述分析液在室温下温育10分钟。加入50μl的125mM EDTA终止反应，将反应混合物转移到MAIP多筛板(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该板先前已用甲醇润湿，再用水水化5分钟。然后洗涤(0.5％ H₃PO₄)，在液体闪烁计数器中将板计数。通过抑制百分率的线性回归分析计算IC₅₀值。与没有抑制剂的对照相比较，式I化合物抑制50％酶活性(IC₅₀)的浓度范围例如在0.001-0.5μM之间，尤其是在0.01-0.1μM之间。

式I化合物有效地抑制人类NPM-ALK过度表达鼠BaF3细胞的生长(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Braunschweig，Germany)。通过用编码NPM-ALK的表达载体pClneoT^M(Promega Corp，MadisonWI，USA)转染BaF3细胞系并随后选择G418抗性细胞获得NPM-ALK的表达。未转染的BaF3细胞依赖IL-3存活。相反，表达NPM-ALK的BaF3细胞(此后称为BaF3-NPM-ALK)可以在没有IL-3的条件下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶得到增殖的信号。所以NPM-ALK激酶的假定抑制剂能够消除生长信号并产生抗增殖活性。然而通过加入IL-3可以消除NPM-ALK激酶的假定抑制剂的抗增殖活性，IL-3可以通过NPM-ALK独立机制提供生长信号[对于使用FLT3的相似细胞系统可参见E Weisberg等，Cancer Cell；1，433-443(2002)]。式I化合物的抑制活性可以通过下列方法测定。简言之，将BaF3-NPM-ALK细胞转移到96孔微滴板(15,000μl/孔)上。以系列浓度(系列稀释)加入受试化合物(溶于二甲亚砜(DMSO))但最终DMSO的浓度不超过1％(v/v)。加入完成后，将上述板温育两天，在此期间没有受试化合物的对照培养物能够经历两个细胞分裂循环。通过Yopro^TM染色方法测定BaF3-NPM-ALK细胞的生长[T Idziorek等J.Immunol.Methods；185：249-258(1995)]：向每一个孔中加入含有20mM柠檬酸钠(pH 4.0)、26.8mM氯化钠、0.4％NP40、20mM EDTA和20mM的25μl裂解缓冲液。于室温下60分钟内完成细胞裂解，采用下列设定参数：激发(nm)485/20和发射(nm)530/25，使用Cytofluor II 96孔读板仪(PerSeptive Biosystems)测定结合到DNA上的Yopro总数。

通过计算机辅助系统，采用下式计算IC₅₀值：

IC₅₀＝[(ABS_实验-ABS_起始)/(ABS_对照-ABS_起始)]×100.(ABS＝吸收度)。

这些实验中的IC₅₀值以相对于没有抑制剂的对照，使细胞计数减少50％的受试化合物的浓度。式I化合物具有IC₅₀约为0.01-1μM的抑制活性。

也可以采用上述关于BaF3-NPM-ALK细胞系相同的方法，在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系(DSMZ Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH，Braunschweig，Germany)中测定式I化合物的抗增殖作用[参见WG Dirks等Int.J.Cancer 100，49-56(2002)]。

式I化合物具有抑制活性，其抗IC₅₀约为0.01-1μM。

通过WG Dirks等于Int.J.Cancer 100，49-56(2002)中所述的免疫印迹法，在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中，可以测定式I化合物对ALK自磷酸化的作用。在该实验中，式I化合物的IC₅₀值约为0.001-1μM。

在式I化合物中，2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺是一个特别强的ALK抑制剂，该化合物能够抑制BaF3-NPM-ALK细胞的生长，其IC₅₀为97nM。另外特别优选的抑制间变型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性的化合物为后面实施例7A和7B、以及7-2、7-15、19-5、21-1、26-3和28-5所述的化合物，所有这些化合物均具有＜0.5-200nM的IC₅₀值。

当用于上述治疗瘤形成疾病和免疫系统疾病时，需要的剂量当然取决于给药的模式、待治疗的个体情况和期望的效果。通常，若要得到整体满意的结果，日剂量应为每公斤体重约0.1到约100mg。对于大型哺乳动物如人类，建议日剂量的范围约为0.5mg到2000mg，可以，例如，单次给药到一天四次给药或采用缓释剂型。

本发明化合物可以通过任何常规途径给药，特别是胃肠外给药(例如以注射液或悬浮液的形式)、肠道内给药(优选口服给药，如以片剂或胶囊的形式)、局部给药(如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式)，或者鼻内给药或栓剂。以常规方法，通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合，可以生产含有本发明化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。口服给药的单位剂型含有，例如，约0.1mg到约500mg的活性物质。局部给药为，例如，皮肤给药。局部给药的其它形式为眼部给药。

可以通过众所周知的方法制备本发明的药物组合物，例如，通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干的方法。

优选活性成分的溶液，也可以是悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液、悬浮液或分散液，例如，在为只含有活性成分或也包括载体(如甘露醇)的冻干组合物的情况下，可以在使用前进行配制，例如。药物组合物可以被灭菌和/或含有赋形剂，例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液，可以通过众所周知的方法制备，例如通过常规的溶解和冻干方法。所述溶液或悬浮液包含增稠剂，常用羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，也可包含增溶剂，如Tween 80^(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。

在油中的悬浮液含有常规用于注射的植物、合成或半合成油作为油成分。就此而言，应特别提及液体脂肪酸酯，它含有作为酸性成分的具有8-22(优选12-22)个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如，油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要，可以加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分最多具有6个碳原子并可以是单价或多价的，例如一价、二价或三价醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但优选乙二醇和丙三醇。所以，下列是提及的脂肪酸酯：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧亚乙基甘油酯)、″Labrafil M 1944CS″(由杏仁油醇解制备的不饱和的聚羟乙酸甘油酯，含有甘油酯和聚乙烯乙二醇酯)、″Labrasol″(由TCM醇解制备的饱和聚羟乙酸甘油酯，含有甘油酯和聚乙烯乙二醇酯，都可购自Gattefossé，France)、和/或″Miglyol812″(链长为C₈到C₁₂的饱和脂肪酸的甘油三酯，购自Hüls AG，Germany)，但特别优选植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、大豆油，更优选花生油。

注射剂的生产通常在无菌条件下进行，如灌装于安瓿或小瓶中并将容器封口。

可以通过，例如，将活性成分与一种或多种固体载体混合得到用于口服给药的药物组合物，如果需要，将所得混合物制成颗粒，如果需要或必须，可以与其它赋形剂一起加工混合物或颗粒以得到片剂或片芯。

适当的载体特别包括填充剂，如糖类(如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制品和/或磷酸钙(如磷酸三钙或磷酸氢钙)，也可以包括粘合剂，如淀粉(如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，包括崩解剂，如上面所述的淀粉、还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐(如藻酸钠)。

另外的赋形剂特别包括助流剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(如硬脂酸镁或钙)、和/或聚乙二醇或其衍生物。

片芯可以通过适当的肠溶包衣得到，通过使用浓糖溶液包衣，包括阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用在适当的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液包衣，或者采用适当的纤维素产品的溶液制备肠溶包衣液，如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。可以向片剂或片剂包衣中加入染料或色素，如，为识别的目的或区别活性成分的不同剂量。

口服给药的药物组合物也可以为明胶硬胶囊和明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)的软密封胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂(如玉米淀粉)、粘合剂、和/或助流剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适当的液体赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可以向其中加入稳定剂和清洁剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类。

适用于直肠给药的药物组合物为，例如，栓剂，包括活性成分和栓剂基质。适当的栓剂基质为，例如，天然的和合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。

对于胃肠外给药，水溶性活性成分(如水溶性盐)的水溶液或含有增稠物(如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐)、如果需要也可包括稳定剂的水注射溶液或悬浮液是适当的。活性成分，以及任选的赋形剂，也可以制成冻干的形式，在胃肠外给药前通过加入适当的溶剂制成溶液。

此类溶液，例如用于胃肠外给药的，也可以用于输液。

优选的防腐剂为，例如，抗氧剂如抗坏血酸、或杀菌剂如山梨酸或苯甲酸。

本发明化合物可以作为单独的活性成分给药，或者与其它用于治疗瘤形成疾病的药物或用于免疫调节的药物一起给药。

例如，本发明化合物可以与对上述各种疾病有效的药物组合物联合使用，如与下列药物联合使用：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、美罗华(rituxan)、多柔比星、吉非替尼或伊马替尼，也可以与下列药物联合使用：环胞菌素、雷帕霉素、子囊霉素或其相似的免疫抑制剂，如环胞菌素A、环胞菌素G、FK-560、西罗莫司或依维莫司、皮质类固醇类(如泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤(azathioprene)、甲氨喋呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸吗啉酯、脱氧精胍菌素、免疫抑制单克隆抗体(如白细胞受体单克隆抗体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或其配体)、或其它免疫调节化合物(如CTLA4Ig)。

根据前面所述，本发明也提供：

(1)本发明的化合物用作药物；

(2)本发明化合物如5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N^*4^*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺例如用于前面所述的任何适应症；

(3)药物组合物，例如用于前面所述的任何适应症，所述药物组合物含有作为活性成分的本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体；

(4)用于治疗所述的任何适应症的方法，该方法包括给予所述有需要的患者者有效量的本发明化合物或含有它们的药物组合物；

(5)本发明化合物用于制备药物药物的用途，所述药物用于治疗或预防其中FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-IR、优选ALK的活化起到一定作用或有关的疾病或病症；

(6)上面(4)项下所定义的方法，该方法包括联合给药，例如，将治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它药物同时给药或按顺序给药，所述其它药物可用于治疗上述的任何适应症；

(7)联合产品，该联合产品包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它药物，所述其它药物可用于治疗上述的任何适应症；

(8)本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防对间变型淋巴瘤激酶的抑制有响应的疾病；

(9)根据(8)的用途，其中待治疗的疾病选自淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和成神经细胞瘤；

(10)根据(8)或(9)的用途，其中所述化合物为2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺或5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N^*4^*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的盐，或者为任何在后面实施例中所述的化合物或其任一化合物的药学上可接受的盐；

(11)治疗对间变型淋巴瘤激酶的抑制有响应的疾病的方法，特别是选自下列的疾病：间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和成神经细胞瘤，所述方法包括给予有效量的本发明化合物，特别是2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺或5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N^*4^*-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的盐。

另外优选的用于前面所述的方法、用途和疾病的本发明的化合物为实施例中所特别提及的化合物。

另外特别优选的用作FAK抑制剂、或用作ALK抑制剂或者这两者的共同抑制剂并通常可以根据前面所述的方法制备的本发明的化合物如下：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺、N²-(4-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-N⁴-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺、2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-{2-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-5-溴-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺、N-[5-溴-2-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)甲磺酰胺、5-溴-N-4-(4-氟苯基)-N^*2^*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)-嘧啶-2，4-二胺、2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-[5-溴-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-[5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，和5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N^*4^*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。

本发明还提供2-{5-氯-2-[4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺。

本发明还提供5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N^*4^*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。

用下列实施例进一步说明本发明，但是不用于限制本发明的范围。

实施例

缩写：AcOH＝乙酸、ALK＝间变型淋巴瘤激酶、ATP＝5′-三磷酸腺苷、盐水＝饱和氯化钠溶液、BSA＝牛血清白蛋白、DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯、DIPCDI＝N，N′-二异丙基碳二亚胺、DMAP＝4-二甲基氨基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DTT＝1，4-二硫-D，L-苏糖醇、EDTA＝乙二胺四乙酸、Et＝乙基、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Eu-PT66＝LANCE^TM铕-W1024-标记的抗磷酸化酪氨酸抗体(Perkin Elmer)、FAK＝粘着斑激酶、FRET＝荧光共振能量转移、HEPES＝N-2-羟基乙基-哌嗪-N′-2-乙磺酸、HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑、Me＝甲基、RT-PCR＝逆转录聚合酶链反应、SA-(SL)APC＝与SuperLight^TM别藻蓝蛋白的共轭的链霉亲和素(Perkin Elmer)、subst.＝取代的、TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸铵、THF＝四氢呋喃。

实施例1：2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺

于室温下向2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(100mg，0.29mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入2，5-二甲氧基苯胺(49mg，0.32mmol)。将混合物于78℃加热5小时。蒸发溶剂，混合物经反相HPLC纯化，得到目标化合物。

Rf＝0.47(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.36(d，3H)，3.57(s，3H)，3.73(s，3H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.17(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.6(m，1H)，7.63(d，1H)，7.81(d，1H)，8.0-8.2(m，1H)，9.13(s，1H)，9.41(br.s，1H)，11.0(s，1H)。

2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备：

将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.94g，10mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(1.86g，10mmol)溶于CHCl₃(30mL)中。将反应混合物于61℃加热2小时。蒸发溶剂并将残留物用醚洗涤得到目标化合物。

Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.67(d，3H)，4.6-4.7(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.7(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.15(d，1H)，9.21(s，1H)，11.2(s，1H)。

实施例2：2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺

向2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(300mg，0.79mmol)、2，4-二甲氧基苯胺(181.5mg，1.18mmol)的乙醇溶液(3mL)中加入1N盐酸(0.03mL)，并于回流条件下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中并用乙酸乙酯萃取二次。用水和盐水依次洗涤有机相，硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)得到目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：8.95(s，1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.58(ddd，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.51(d，1H)，6.40(d，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，2.64(d，3H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.31。

2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备：

于室温下将含有碳酸钾(830mg，6.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶(684mg，3.0mmol)和2-氨基-N-甲基苯磺酰胺(559mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液搅拌23小时。加入饱和的氯化铵水溶液，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取二次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)得到淡黄色固体的目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：2.67(d，3H)，4.79(q，1H)，7.26(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.48(d，1H)，9.52(s，1H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)：0.33。

实施例3：根据实施例2的方法，自2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯-磺酰胺：

实施例4：2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯-磺酰胺

可以通过与实施例2相似的方法，采用2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备这些化合物，得到No.4-1化合物到4-31化合物，其取代基Rx与列于实施例3的No.3-1化合物到3-31化合物的相同。

2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯磺酰胺的制备

向5-溴-2，4-二氯嘧啶(90μL，0.70mmol)和2-氨基-N-丙基-苯磺酰胺(100mg，0.47mmol)的溶液中加入氢化钠(54.2mg，0.56mmol)的DMSO(1.0mL)液，将所得溶液于80℃搅拌3.0小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤有机相，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到淡黄色固体的目标化合物。

¹H-NMR(δ，ppm)：0.89(t，3H)，1.41(q，2H)，3.56(t，2H)，4.92(br.s，2H)，6.71(dd，1H)，6.77(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.54(dd，1H)，8.79(s，1H)。

Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.64。

实施例5：2-[5-三氟甲基-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺

可以通过与实施例2相似的方法，采用-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺和相应的苯胺制备这些化合物，得到No.5-1化合物到5-31化合物，其取代基Rx与列于实施例3的No.3-1化合物到3-31化合物的相同。

2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备

于室温下，向2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(386mg，1.79mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(333mg，1.79mmol)和1，8-二氮杂[5.4.0]-双环-7-十一碳烯(280μL，1.88mmol)。于室温下搅拌15小时后，向混合物中加入二氯甲烷(30mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤上述溶液，硫酸镁干燥并真空蒸发。所得固体经快速色谱纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.73(s，3H)，6.67-6.69(m，1H)，6.72-6.73(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.78(dd，1H)，8.60(s，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.28。

实施例6：2-[5-溴-2-(2，3-[二氟亚甲二氧基]苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺

根据实施例2的方法，由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺与2，3-(二氟亚甲-二氧基)苯胺反应，经N-去甲基化形成为副产物的目标化合物。也可以通过2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺与2，3-(二氟亚甲二氧基)-苯胺反应制备。

Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.46。

¹H-NMR：(CDCl₃)δ4.83(bs，2H)，6.77(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.57(dd，1H)，7.81(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.29(s，1H)，8.88(s，1H)。

2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺的制备：

向5-溴-2，4-二氯嘧啶(300mg，1.32mmol)和2-氨基-苯磺酰胺(340mg，1.97mmol)的2-丙醇(3mL)溶液中加入浓盐酸(0.06mL)，将上述混合物于90℃搅拌4.5小时。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空干燥。残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到目标化合物。

Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.55。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.78(br.s，2H)，7.22(dd，1H)，7.61(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.35(d，1H)，9.18(s，1H)。

实施例7A：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺

向2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(5.05g，17.0mmol)的90mL的2-甲氧基乙醇悬浮液中加入2-甲氧基-4-吗啉基苯胺二盐酸盐(4.56g，16.2mmol)和17.0mL的1N氯化氢(17.0mmol)乙醇液。

将反应混合物于110℃搅拌4小时后，冷却至室温，用1N NaOH水溶液中和反应物，用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得黑色固体用EtOH(90mL)洗涤，然后经硅胶柱色谱纯化(CH₂Cl₂-CH₂Cl₂∶AcOEt＝1∶2)得到淡黄色固体的2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.80(d，3H，J＝4.52Hz)，3.10-3.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，6.49(dd，1H，J＝8.56，2.52Hz)，6.66(d，1H，J＝2.52Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.04，8.04Hz)，7.44(d，1H，J＝8.56Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.04，1.48Hz)，8.10(s，1H)，8.13(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.04Hz)，8.68-8.75(m，1H)，11.59(S，1H)。MS m/z 469，471(M+1)⁺。

根据实施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。

实施例编号

Rx

Rf(溶剂)或MS

NMR(400MHz)，δ(ppm)

根据实施例7A的方法，自2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6，N-二甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺。

12-1：7-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮的制备

制备7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮：于室温下，将2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(1.26g，4.63mmol)的THF(13mL)溶液用2M甲胺的THF(14mL)溶液处理，搅拌5小时，用EtOAc(100mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发浓缩。经快速色谱(30g硅胶；CH₂Cl₂/EtOAc 1∶1)得到N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.561g，2.92mmol)，收率为63％。为黄色固体。R_f(CH₂Cl₂/EtOAc 1∶1)0.46。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)3.21(s)，4.44(s)，7.63-7.69(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)。

7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

于室温下，将N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(561.0mg，2.92mmol)的EtOAc(8.4mL)溶液用SnCl₂·2H₂O(2.68g)处理，于80℃回流下搅拌5小时，并于0℃用30mL的5N NaOH处理。分离两层后，水层用EtOAc(2×8mL)萃取，合并的萃取液用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发浓缩，得到为黄色固体的7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(455.9g，2.81mmol)，收率为96％。

R_f(CH₂Cl₂/EtOAc 1∶1)0.53¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)3.12(s)，4.28(s)，5.20(br.s)，6.56(d，J＝8.0)，6.68(d，J＝8.0)，7.21(dd，J＝8.0，8.0)。

7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

于0℃，将7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(232.6mg，1.43mmol)的DMF(2.0mL)溶液用60％NaH(89.8mg)处理，在同样的温度下搅拌1.5小时，用2，4，5-三氯嘧啶(0.557g)的DMF(3.5mL)溶液处理，搅拌1小时，温热至室温。继续搅拌13小时后，用NH₄Cl(6mL)水溶液处理混合物，过滤收集所得棕色沉淀，然后用水、己烷和CH₃CN洗涤，得到为棕色固体的7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(130.2g，O.416mmol)，收率为26％。R_f(CH₂Cl₂/EtOAc 1∶1)0.50。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.22(s)，4.43(s)，7.15(d，J＝8.0)，7.59(dd，J＝8.O，8.0)，8.24(s)，8.71(d，J＝8.0)，11.05(br.s)。

根据实施例7A的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和相应的苯胺制备下列7-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。

7-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：3.07(s，3H)，3.13-3.17(m，4H)，3.75(s，3H)，3.34-3.78(m，4H)，4.46(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，6.67(d，1H，J＝2.5Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.34(m，1H)7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)，8.37-8.50(m，1H)，10.57(s，1H)。MS(ESI)m/z 481，483(M+1)⁺。

根据实施例2的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和相应的苯胺制备下列7-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。

根据实施例2的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和相应的苯胺制备下列7-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-1-酮：

实施例7B：2-5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例7A的可选择的合成方法)

于-5℃，向2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸(5.5g，12.1mmol)的100mL THF悬浮液中加入Et₃N(2.06mL，14.8mmol)和氯代甲酸异丁基酯(1.7mL，12.8mmol)。于同样的温度搅拌30分钟后，将反应混合物于室温下继续搅拌1小时，然后向反应混合物中加入水。过滤收集所得沉淀，并用水洗涤，减压干燥得到为黄色固体的中间体(4.80g)(10.96mmol，91％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：3.10-3.20(m，4H)，3.70-3.80(m，4H)，3.93(s，3H)，6.53(dd，1H，J＝9.08，2.0Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49-7.4(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.56Hz)，7.89(s，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.23(d，1H，J＝9.08Hz)，8.26(d，1H，J＝8.56Hz)，12.60(s，1H)。

向1M甲胺的THF(560μl，0.56mmol)的溶液中加入82mg上述所得中间体(0.187mmol)，然后滴加1M NaHMDS的THF(560μl，0.56mmol)溶液，将反应混合物搅拌10分钟后，加入5mL的H₂O并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(己烷∶AcOEt＝1∶1-AcOEt)，得到为淡黄色固体的目标化合物。数据如实施例7A所述。

采用适当的起始物质和条件，通过重复上述方法，得到下列化合物。

根据实施例2的方法，自2-(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。

根据实施例2的方法，自相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-取代基-N-甲基-苯甲酰胺。

实施例16B

CDCl₃：3.01-3.10(m，4H)，3.63-3.68(m，4H)，3.89(s，3H)，6.59(ddd，1H)，6.66(dd，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.36(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.84(dd，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.14(s，1H)，8.53(d，1H)，9.30(s，1H)。

实施例16C

CDCl₃：3.56-3.65(m，2H)，3.88(s，3H)，5.11-5.19(m，1H)，6.50-6.56(m，1H)，6.61-6.66(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.38(brs，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.97(dd，1H)，8.02-8.10(m，1H)，8.15(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.81(s，1H)。

根据实施例2的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。

实施例编号

Rx

Rf(溶剂)或MS

NMR(400MHz)，δ(ppm)

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-仲丁基-苯磺酰胺和相应的苯胺自制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-仲丁基-苯磺酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-乙基-丙基)-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(1-乙基-丙基)-苯磺酰胺。

根据实施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-环丁基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺。

实施例编号

Rx

Rf(溶剂)或MS

NMR(400MHz)，δ(ppm)

根据实施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺和相应的苯胺制备下列5-氯-N²-(取代的苯基)-N⁴-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。

根据实施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-乙磺酰基-苯基]-胺和相应的苯胺制备下列5-氯-N²-(取代的苯基)-N⁴-[2-乙磺酰基-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。

HPLC条件

柱：YMC CombiScreen ODS-A(5um，12nm)，50×4.6mm I.D。

流速：2.0ml/min，

洗脱液：A)TFA/水(0.1/100)，B)TFA/乙腈(0.1/100)

梯度：5-100％B(0-5min)

检测器：UV，215nm

根据实施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺和相应的苯胺制备下列5-氯-N²-(取代的苯基)-N⁴-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。

实施例编

MS

NMR(400MHz)，CDCl₃，δppm

实施例36(左边的苯胺的中间体)

36-1：2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺的制备

于室温下，向16.3g(100mmol)靛红酸酐100mL水中分次加100mL的2N甲胺-四氢呋喃(200mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到为无色固体的13.79g期望的2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(92mmol，92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.97(d，3H，J＝4.52Hz)，5.49(bs，1H)，6.07(bs，1H)，6.64(ddd，1H，J＝8.04，7.56，1.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.32，1.0Hz)，7.20(ddd，1H，J＝8.32，7.56，1.52Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)。

36-2：2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺

向15.0g(99.8mmol)的2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺的DMF(300mL)溶液中加入2，4，5-三氯嘧啶(23.8g，130mmol)和碳酸钾(17.9g，130mmol)。将反应混合物于75℃搅拌5小时，冷却至室温，并倒入水(600mL)中。过滤收集所得沉淀，然后用50％ CH₃CN(200mL)水溶液洗涤，减压干燥(40℃，10小时)，得到为象牙色固体的目标化合物2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(26.4g，88.9mmol，89％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.81(d，3H，J＝4.52Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.56，8.04Hz)，7.60(ddd，1H，J＝8.56，8.56，1.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.04，1.0Hz)，8.48(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.56Hz)8.80-8.90(m，1H)，12.18(s，1H)。

根据上述方法，制备下列化合物。

36-3：2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺

NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.81(d，3H)，7.23(ddd，1H，J＝7.54，7.54，1.0Hz)，7.59(ddd，1H，J＝7.93，8.06，1.52Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8，1.52Hz)，8.47(dd，1H J＝8.06，1.0Hz)，8.55(s，1H)，8.81-8.87(m，1H)，12.0(brs，1H)。Rf：0.46(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。

36-4：2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺

NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.28(t，d＝7.04，3H)，3.48-3.57(m，2H)，6.22(br.s，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.51(dd，J＝1.0，8.04，1H)，7.53-7.61(m，1H)，8.22(s，1H)，8.69-8.74(m，1H)，11.66(br.s，1H)。Rf：0.60(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

36-5：2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备

将含有碳酸钾(830mg，6.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶(684mg，3.0mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(559mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液于室温下搅拌23小时。加入饱和的氯化铵水溶液，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯洗涤二次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，得到为淡黄色固体的目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：2.67(d，3H)，4.79(q，1H)，7.26(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.48(d，1H)，9.52(s，1H).Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)：0.33。

根据上述方法，制备下列化合物。

36-6：2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δ)；2.67(d，3H)，4.97-5.04(m，1H)，7.29(ddd，1H，J＝7.54，7.54，1.0Hz)，7.66(ddd，1H，J＝7.93，8.08，1.48Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)，8.24(s，1H)，8.51(dd，1H J＝8.06，1.0Hz)，9.64(brs，1H)。Rf：0.45(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。

36-7：2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺

于0℃，向2-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺(16.1g，75.1mmol)的DMI(150mL)溶液中分次加入氢化钠(6.6g，165.3mmol)。于室温下将混合物搅拌1小时后，于0℃加入2，4，5-三氯嘧啶(20.7g，112.7mmol)。于室温下进一步搅拌5小时后，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷-己烷∶AcOEt＝4∶1)为淡棕色固体的目标化合物(10.2g，38％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δ)；1.06(d，6H)，3.43-3.53(m，1H)，4.38(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.29(s，1H)，8.51(d，1H)，9.51(brs，1H)。Rf：0.45(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。

根据上述同样的方法制备下列化合物。

36-10：2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备：

将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.94g，10mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(1.86g，10mmol)溶于CHCl₃(30mL)中。将反应混合物于61℃加热2小时。蒸发溶剂，残留物经乙醚洗涤得到目标化合物。

Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.67(d，3H)，4.6-4.7(m，2H)，7.41(t，1H)，7.7(t，1H)，8.04(d，1H)，8.15(d，1H)，9.21(s，1H)，11.2(s，1H)。

36-11：(2.5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺

于0℃，向2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基胺(3.69g，18.5mmol)的N，N二甲基甲酰胺(40mL)溶液中分次加入氢化钠(1.48g，37mmol)。搅拌后加入2，4，5-三氯嘧啶(2.1mL，18.5mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟后，进一步于室温下搅拌7小时。加入饱和的氯化铵水溶液后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，得到为无色固体的目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：0.99(t，3H)，1.77(d，2H)，3.07-3.11(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32(ddd，1H)，7.73(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.31(s，1H)，8.61(dd，1H)，9.94(bs，1H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.63。

根据上述方法，制备下列化合物。

实施例36-16

非购自商业途径的取代的胺的合成：

3-氨基-4′-甲氧基-4-甲基联苯的制备

向4-甲氧基苯基-硼酸(500mg，3.29mmol)的甲苯(5.2mL)和乙醇(1.3mL)溶液中加入碳酸钾(910mg，6.58mmol)、四(三苯基磷)-钯(228.1mg，0.099mmol)和4-溴-1-甲基-2-硝基苯(711mg，3.29mmol)，并于100℃搅拌7小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为黄色固体的4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-联苯。

¹H-NMR(δ，ppm)：2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02-6.98(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.68(dd，1H)，8.18(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.40。

于氢气中，将4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基联苯(630mg，2.95mmol)和10％钯炭(63mg，0.059mmol)的甲醇(6mL)悬浮液搅拌12小时。过滤除去钯催化剂，将所得溶液真空蒸发，得到目标化合物。

¹H-NMR(δ，ppm)：2.20(s，3H)，3.84(s，3H)，6.87(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.09(d，1H)，7.48(d，2H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.50。

4-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯的制备

向4-甲基-3-硝基-苯甲酸(300mg，2.76mmol)、N-丁氧基羰基-哌嗪(340mg，1.83mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入三乙基胺(300μL，3.59mmol)、TBTU(800mg，2.49mmol)和HOAt(270.5mg，1.99mmol)，并于室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为无色固体的4-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

¹H-NMR(δ，ppm)：1.47(s，9H)，2.64(s，3H)，3.28-3.88(m，8H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.03(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)：0.13。

在甲醇溶液中通过在10％钯炭存在下氢还原得到目标化合物。

4-(3-氨基-4-甲基苯基)-吗啉的制备

向4-溴-1-甲基-2-硝基苯(225mg，1.04mmol)、吗啉(125μL，1.25mmol)和碳酸铯(474.4mg，1.46mmol)的甲苯溶液中加入二乙酸钯(31.2mg，0.139mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(125mg，0.403mmol)，于100℃搅拌5小时。冷却后，经过滤反应物除去不溶物。将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为黄色固体的4-(4-甲基-3-硝基苯基)-吗啉。

¹H-NMR(δ，ppm)：2.50(s，3H)，3.17-3.19(m，4H)，3.86-3.88(m，4H)，7.04(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.47(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)：0.20。

在甲醇溶液中通过在10％钯炭存在下用氢还原进行，得到目标化合物。

实施例37：非购自商业途径的取代的胺的合成：

37-1：1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇

向哌啶-4-醇(2.79g，28mmol)和碳酸钾(3.88g，28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)悬浮液中加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(4.0g，23mmol)，并于室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中，过滤收集沉淀。所得固体于50℃真空干燥，得到为黄色固体的1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(5.23g)，收率为89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.54(d，1H)，1.62-1.71(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，3.22(ddd，4H)，3.73-3.80(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，6.33(d，1H)，6.43(dd，1H)，8.00(d，1H)。

实施例编号

Rx

鉴定数据

38：1-[4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备

向5-溴-1-甲氧基-2-硝基苯(300mg，1.29mmol)的二氧六环溶液中加入1-乙酰基哌嗪(400mg，3.12mmol)、碳酸铯(1.0g，3.07mmol)、二乙酸钯(29.0mg，0.129mmol)和2-(二叔丁基磷基)联苯(77mg，0.258mmol)，并于100℃搅拌8小时。冷却后，过滤混合物除去不溶物。将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯梯度)，得到为黄色固体的1-[4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(319mg，44％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：2.14(s，3H)，3.63(ddd，4H)，3.63(t，2H)，3.78(t，2H)，3.92(s，3H)，7.03(d，1H)，7.12(d，1H)，7.41(d，1H)。Rf(乙酸乙酯)：0.18

39：1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮的制备

向盐酸4-哌啶酮一水合物(10.0g，0.065mol)的DMF(80mL)溶液中加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(10.0g，0.058mol)和碳酸钾(20.2g)，并于70℃下将上述混合物搅拌20小时。过滤后，将滤液倒入水(约300mL)中，过滤收集所得沉淀，然后用水洗涤几次，得到为橙色固体的目标化合物(8.98g)，收率61％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.65-2.62(4H，m)，3.81-3.78(4H，m)，3.98(3H，s)，6.34(1H，d)，6.45(1H，dd)，8.05(1H，d)。

40：1-[1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-哌嗪的制备

于0℃向1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(4.96g，0.020mol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(2.7ml，0.024mol)，并于室温下搅拌上述混合物。4小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.04g，0.024mol)，然后于室温下继续搅拌混合物24小时。于0℃加入1N氢氧化钠后，用二氯乙烷萃取3次。合并有机层并用1N氯化钠萃取3次。用2N氢氧化钠碱化水层，并用二氯甲烷萃取3次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到为黄色固体的目标化合物(6.04g)，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：1.70-1.57(2H，m)，2.03-1.93(2H，m)，2.29(3H，s)，2.55-2.38(5H，m)，2.70-2.56(4H，m)，2.97(2H，ddd)，3.97-3.92(2H，m)，3.95(3H，s)，6.31(1H，d，)，6.42(1H，dd)，8.00(1H，d)。

41：4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-联苯的制备

向4-甲氧基苯基-硼酸(500mg，3.29mmol)的甲苯(5.2mL)和乙醇(1.3mL)溶液中加入碳酸钾(910mg，6.58mmol)、四(三苯基磷)-钯(228.1mg，0.099mmol)和4-溴-1-甲基-2-硝基苯(711mg，3.29mmol)，并于100℃搅拌7小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为黄色固体的4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-联苯(630mg，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02-6.98(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.68(dd，1H)，8.18(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)：0.40。

42：4-(2-乙氧基-乙氧基)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶

向1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(300mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氢化钠(1.52g，3.8mmol)。搅拌后，加入2-溴甲基甲醚(150μl，1.6mmol)，并将混合物于70℃下继续搅拌15小时。加入饱和的氯化铵后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，得到为黄色油状物的4-(2-甲氧基-乙氧基)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(111mg，29％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.52(t，3H)，1.95-2.00(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，3.23(ddd，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，6.31(d，1H)，6.42(dd，1H)，8.00(d，1H)。Rf0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。

根据上述方法，采用适当的烷基卤化物，制备下列化合物。

实施例43

2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺

4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶

于室温下向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(10.3g，60mmol)的甲苯(50mL)和25％KOH aq.(50mL)溶液中加入4-羟基-1-甲基哌啶(13.8g，120mmol)和四-n-丁基溴化铵(3.87g，12mmol)。将混合物于60℃加热1天。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。依次用dil.盐酸和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩，得到定量收率的粗品化合物(13.4g)。

Rf＝0.22(甲醇∶二氯甲烷＝1∶4)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.84-1.92(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.33(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，3.94(s，3H)，4.39-4.46(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.54(d，1H)，7.99(d，1H)。

实施例：44

2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺

3-甲氧基-4-硝基-苯酚

于0℃向3-氟-4-硝基-苯酚(15.7g，100mmol)的THF(300mL)溶液中加入30％KOMe甲醇溶液(49mL，210mmol)。将反应混合物慢慢加热至回流18小时。

4-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉

于室温下，向3-甲氧基-4-硝基-苯酚(1.69g，10mmol)的DMF(25mL)溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.05g，11mmol)、K₂CO₃(1.52g，11mmol)、KI(332mg，2mmol)。将混合物慢慢加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温并用水终止反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发浓缩，得到粗品化合物(2.55g)，收率90％。

Rf＝0.11(仅用AcOEt)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.56-2.61(m，4H)，2.83(t，

将反应混合物冷却至室温并于0℃慢慢地用1N HCl水溶液冷却。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后将有机层连续用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发浓缩，得到粗品化合物(15.9g)，收率为94％。

Rf＝0.22(甲醇∶二氯甲烷＝1∶4)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.95(s，3H)，5.49(s，1H)，6.44(dd，1H，J＝8.8，2.52Hz)，6.54(d，1H，J＝2.52Hz)，7.96(d，1H J＝8.6Hz)。

3.72-3.76(m，4H)，3.94(s，3H)，4.18(t，2H)，6.51(dd，1H，J＝9.08，2.52Hz)，6.56(d，1H，J＝2.48Hz)，8.00(d，1H J＝9.08Hz).

2H)，

实施例45：2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺

乙酸4-甲氧基-3-硝基-苯基酯

于室温下向4-甲氧基苯酚(12.4g，100mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入Ac₂O(50mL)。将混合物慢慢加热至回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温并于0℃缓慢加入浓HNO₃(d＝1.38，10mL)。将混合物于55℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并于0℃用水终止反应。所得固体用布氏漏斗过滤，得到粗品化合物(16.0g)，收率为76％。

Rf＝0.59(AcOEt∶正己烷＝3∶7)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.96(s，3H)，7.08(d，1H，J＝9.04Hz)，7.31(dd，1H，J＝9.04，3.04Hz)，7.96(d，1H J＝3.04Hz)。

4-甲氧基-3-硝基-苯酚

于0℃向乙酸4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(1.06g，5mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入1N NaOH aq(5.5mL)。将混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用AcOH冷却并用乙酸乙酯萃取2次。有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发浓缩，得到定量收率的粗品化合物(840mg)。

Rf＝0.59(AcOEt∶正己烷＝3∶7)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.91(s，3H)，6.99(d，1H，J＝9.04Hz)，7.17(dd，1H，J＝9.04，3.00Hz)，7.38(d，1H J＝3.04Hz)。

4-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉

于室温下向4-甲氧基-3-硝基苯酚(1.01g，6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.34g，7.2mmol)、K₂CO₃(2.49g，18mmol)、KI(2..9g，18mmol)。将混合物于80℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和的NH₄Cl水溶液终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后有机层用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发浓缩，得到定量收率的粗品化合物(1.70g)。Rf＝0.14(仅用AcOEto)。¹H-NMR(400MHz，DMSO，δ，ppm)：2.36-2.51(m，4H)，2.67(t，J＝5.5，2H)，3.52-3.60(m，4H)，3.86(s，3H)，4.11(t，J＝6.0，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)。

2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的制备：

在氮气环境下，向4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(3.0g，11.3mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入5％钯炭(300mg)。反应容器配备气囊，连接充入氢气，抽空三次直到反应完全在氢气环境中进行。将反应物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到定量收率的2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺(2.7g)。

Rf＝0.41(甲醇∶二氯甲烷＝1∶1)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.75-1.86(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，2.2-2.32(m，2H)，2.30(s，3H)，3.4-3.7(brs，2H)，3.82(s，3H)，4.1-4.2(m，1H)，6.37(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.61(d，1H)。

47：4-(3-氨基-4-甲基苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向4-甲基-3-硝基-苯甲酸(300mg，2.76mmol)、N-丁氧基羰基-哌嗪(340mg，1.83mmol)的DMF(3.0ml)溶液中加入三乙胺(300μl，3.59mmol)、TBTU(800mg，2.49mmol)和HOAt(270.5mg，1.99mmol)，于室温下搅拌24小时。将混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水依次洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为无色固体的4-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

¹H-NMR(δ，ppm)：1.47(s，9H)，2.64(s，3H)，3.88-3.28(m，8H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.03(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)：0.13。

在甲醇溶液中，在10％钯炭存在下，经氢还原得到目标化合物。

48：4-(3-氨基-4-甲基苯基)-吗啉的制备

向4-溴-1-甲基-2-硝基苯(225mg，1.04mmol)、吗啉(125μl，1.25mmol)和碳酸铯(474.4mg，1.46mmol)的甲苯悬浮液中加入二乙酸钯(31.2mg，0.139mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(135mg，0.403mmol)，于100℃搅拌5小时。冷却后，过滤混合物去除不溶物。将滤液倾至水中，用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为黄色固体的4-(4-甲基-3-硝基苯基)-吗啉。

¹H-NMR(δ，ppm)：2.50(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，3.88-3.86(m，4H)，7.04(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.47(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)：0.20。

49：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸

向1.0g(3.37mmol)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺的15ml乙酸溶液中加入2-甲氧基-4-吗啉基苯胺二盐酸盐(1.9g，6.73mmol)和6.0ml 1N氯化氢(6.0mmol)乙醇溶液。于120℃搅拌反应混合物16小时，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液将pH调至5-6。过滤收集产生的沉淀并减压干燥，得到为象牙色固体的2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸(970mg，2.12mmol，63％)。

NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：3.10-3.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，6.52(dd，1H，J＝8.56，2.52Hz)，6.67(d，1H，J＝2.52Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.04，8.04Hz)，7.39(d，1H，J＝8.56Hz)，7.35-7.45(m，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)，8.14(s，1H)，8.28(s，1H)，8.70-8.80(m，1H)。

实施例50：磺酰胺部分按如下方法制备：

2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺酰氯的制备

向2-氨基-5-氯-4-甲基-苯磺酸(3.0g，1.35mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入磺酰氯(4.4mL，3.83mmol)，并于60℃搅拌。1小时后，加入亚磺酰氯(1.3mL)，于100℃继续搅拌混合物7小时。将混合物倒入冰水中并用乙醚萃取3次。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。

¹H-NMR(δ，ppm)：2.35(s，3H)，6.68(s，1H)，7.75(s，1H)。

该取代的磺酰氯与适当的胺反应。如当与甲胺反应时，形成2-氨基-5-氯-4，N-二甲基苯磺酰胺。

实施例51

2-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制备

向2-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(Ex3-19)(1.0g，1.82mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)和碘甲烷(116μl，1.86mmol)。将所得悬浮液于50℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经氧化铝柱色谱纯化(AcOEt)，得到目标化合物(728mg，收率71％)。

NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.74((s，6H)，3.05-3.18(m，4H)，3.84-3.93(m，4H)，3.88(s，3H)，6.43(dd，1H)，6.53(d，1H)，7.24(m，1H)，7.31(s，1H)，7.56(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.21(s，1H)，8.49(d，1H)，8.49(d，1H)，9.27(s，1H)。Rf：0.23(AcOEt∶己烷＝1∶1)。

实施例52

2-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺

7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ⁶-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮的制备

于0℃向氯磺酰基异氰酸酯(1.2mL，13.5mmol)的硝基乙烷(10mL)溶液中滴加4-氟苯胺(1.0g，8.97mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。于0℃向溶液中加入氯化铝(1.3g，9.87mmol)，并将反应混合物于100℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得固体经过滤收集并用乙醚洗涤，得到浅灰色固体(803.9mg，41％)。

NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：7.22-7.28(m，1H)，7.45-7.57(m，1H)，7.60(m，1H)，11.15-11.30(m，1H)。Rf：0.43(MeOH∶AcOEt＝1∶5)。

7-氟-2-甲基-1，1-氧代-1，4-二氢-2H-1λ⁶-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮的制备

向7-氟-1，1-二氧-1，4-二氢-2H-1-λ⁶-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(5.19g，24.0mmol)的DMF(50mL)溶液中依次加入氢化钠(1.04g，26.0mmol)和碘甲烷(1.5mL，24.0mmol)，将反应混合物于70℃搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，过滤收集沉淀并用水和己烷依次洗涤，得到浅灰色固体5.38g，94％)。

NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：3.32(s，3H)，7.44(dd，1H)，7.75(ddd，1H)，7.94(dd，1H)。Rf(MeOH∶AcOEt＝1∶5)：0.21.Rf：0.39(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

2-氨基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺的制备

将6.79g的7-氟-2-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ⁶-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(29.5mmol)溶于20％氢氧化钠水溶液，将所得溶液于100℃搅拌13.5小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。加入78mL的5M HCI水溶液，过滤收集沉淀，用水洗涤得到淡紫色固体(3.96g，65％)。

NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.60(d，3H)，4.55-4.82(m，3H)，6.74(dd，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.45(dd，1H)。Rf：0.41(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺

根据实施例B所述方法，进行嘧啶与2-氨基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺的反应。

NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.67(d，3H)，4.56(m，1H)，7.36-7.5(m，1H)，7.68(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.42(dd，1H)，9.26(s，1H)。Rf 0.59(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

根据实施例A所述的方法，将取代的苯胺引入。

NMR(400MHz，CDCl₃，δ)：2.65(d，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.87(s，3H)，4.50(q，1H)，6.41(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.37(dd，1H)，8.70(s，1H)。Rf 0.30(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

实施例53：

化合物编号

结构

物理数据¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)和/或MS(m/z)

实施例54：不含细胞的ZAP-70激酶分析测定

根据时间分辨荧光共振能量转移(FRET)进行ZAP-70激酶分析。于室温下，在硅化的聚丙烯试管中，将80nM ZAP-70与80nM Lck(淋巴T细胞蛋白酪氨酸激酶)和4μM ATP一起在ZAP-70激酶缓冲液(20mMTris，pH7.5，10μM Na₃VO₄，1mM DTT，1mM MnCl₂，0.01％ BSA，0.05％吐温20)中温育1小时。然后，加入选择性Lck抑制剂PP2(1-叔丁基-3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；Alexis Biochemicals)(最终浓度为1.2μM)，并继续温育10分钟。将10μL的上述溶液与10μL生物素化的肽LAT-11(底物，1μM)和20μl抑制剂的系列稀释液混合，于室温下温育4小时。用10μL 10mM EDTA在检测缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，0.01％BSA，0.05％吐温20)中的溶液使激酶终止反应。加入50μl铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Eu-PT66，终浓度为0.125nM)和50μl链霉抗生物素-别藻蓝蛋白(SA-APC，终浓度为40nM)在检测缓冲液中的溶液。于室温下温育1小时后，于665nm处在Victor 2Multilabel Counter(Wallae)上测定荧光。在不加入受试样品和ATP的情况下，测定背景值(低对照(low control))，并从所有值中扣除。在不存在受试样品的情况下获得的信号作为100％(高对照(high control))。在存在受试化合物情况下获得的抑制以相对于高对照的百分比表示。从剂量-反应曲线获得产生50％抑制作用的受试化合物的浓度(IC₅₀)。在该测定中，本发明的化合物的IC₅₀在10nM-2μM，优选10nM-100nM。

按下列方法获得重组ZAP-70激酶：通过RT-PCR技术自Jurkat cDNA文库中将编码全长人ZAP-70的核酸(GenBank#L05148)进行扩增，并克隆于pBluescript KS载体(Stratagene，California，USA)中。通过完整序列分析确定ZAP-70cDNA插入件的真实性。然后将该供体质粒用于构建重组杆状病毒转移载体，该载体基于质粒pVL1392(Pharmingen，California，USA)，此外还具有N-末端六组氨酸(hexahistidine)标记。用AcNPV病毒DNA共转染，然后通过空斑纯化技术(plaque-purification)获得10个独立病毒隔离群，小量扩增，随后采用得自商业的抗-ZAP-70抗体(Clone 2F3.1，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY，USA)通过蛋白质印迹分析重组ZAP-70的表达。进一步对一个阳性重组菌斑扩增，然后制备滴定的病毒储备液，在一定的最优化条件下用于感染生长在无血清SF900II培养基中的Sf9细胞(Life Technologies，Basel，Switzerland)。通过亲和色谱，在Ni-NTA柱上(Qiagen，Basel，Switzerland)自感染的Sf9细胞的溶解产物分离ZAP-70蛋白。

重组的His标记的ZAP-70也可以得自PanVera LLC，Madison，Wisconsin，USA。

LAT-11(T细胞激活的接头)：通过与已知的肽合成相似的方法，制备在ZAP-70激酶分析中用作底物的生物素化的肽LAT-11(Biotin-EEGAPDYENLQELN)。采用哌啶的20％的DMF溶液，将Fmoc-Asn(Trt)-氧基甲基-4-苯氧基甲基-共(聚苯乙烯-1％-二乙烯基苯)的N-αFmoc基团裂除，Ash含量约为0.5mmol/g。用DIPCDI和HOBt的DMF溶液，将每个氨基四个当量的在其侧链上保护的Fmoc-氨基酸[Asp(OtBu)，Glu(OtBu)，Asn(Trt)，Gin(Trt)和Tyr(tBu)]进行偶合。肽链装配完成后，如前所述，用哌啶DMF溶液除去末端Fmoc-保护基团，然后在DIPCDI和HOBt的DMF溶液中，采用四个当量的试剂将L(+)-生物素化的-氨基己酸偶合到末端氨基基团上，在室温下进行4天。自树脂基质上将肽分离，于室温下2小时，采用含有5％十二烷基甲基硫化物和5％水的TFA的试剂，将所有的侧链保护基团同时除去。过滤除去树脂颗粒，用TFA洗涤，加入10-20体积的乙醚将产物自合并的滤液中沉淀出来，用乙醚洗涤并干燥。在C-18大孔硅胶柱上采用乙腈的2％磷酸水溶液梯度洗脱，通过色谱纯化产物。收集含有纯合物的级分，通过阴离子交换树脂(Biorad，AG4-X4乙酸盐形式)过滤，冻干得到目标化合物。

MS：1958.0(M-H)^-1

实施例56：无贴壁依赖性肿瘤细胞生长分析

将小鼠乳腺癌4T1细胞(5×10³)平铺于96孔超低粘附板(Ultra lowAttachment plates)(#3474，Corning Inc.)的100μl含有10％ FBS的Dulbecco氏改良eagle培养基中。将细胞培养2小时，加入以终浓度为0.1％DMSO作为溶媒的各种浓度的抑制剂。48小时后，用细胞计数盒-8(WakoPure Chemical)测定细胞生长情况，该测定采用水溶性四氮唑盐WST8进行。向各孔中加入20μl试剂，将细胞再培养2小时。于450nm处测定光密度。测定产生50％抑制作用的化合物的浓度。

实施例59：对裸鼠异种移植模型的体外活性

将雌性或雄性BALB/c裸鼠(5-8周龄，Charles River Japan，Inc.，Yokohama，Japan)于无菌条件下饲养，随意饮水和进食。通过在Forene^麻醉(Abbott Japan Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)对小鼠左或右肋下皮下注射肿瘤细胞(人上皮细胞系MIA PaCa-2；欧洲细胞培养物保藏中心(EuropeanCollection of Cell Cultures)(ECACC)，Salisbury，Wiltshire，UK，目录号85062806；得自65岁的雄性白种人的细胞系；未分化的人胰腺癌细胞系)，从而诱发肿瘤。当肿瘤的平均体积达到约100mm³时，开始用受试化合物对肿瘤进行治疗。通过测定两个垂直轴之间的长度，每周测定肿瘤生长两次，并在最后一次治疗后的第1天测定一次。根据文献描述的方法(参见Evans等，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)，计算肿瘤的体积。抗肿瘤活性以受试动物肿瘤体积增加的平均值除以未治疗的动物的肿瘤体积增加的平均值表示，乘以100后，以ΔT/C[％]表示。肿瘤消退以治疗动物的肿瘤体积的变化均值除以治疗开始时肿瘤体积的均值表示，乘以100后，以消退[％]表示。受试化合物可以每天口服给药，可以间断也可以不间断。

或者，不采用细胞系MIA PaCa-2，而采用另一个细胞系，测定方法相同，例如对雌性BALB/c小鼠注射(注射于乳腺脂肪垫(mammary fatpad))4T1乳腺癌细胞系(ATCC CRL-2539，也可参见Cancer.88(12增刊)，2979-2988，2000)。

在所述研究中，本发明的式(I)化合物显示出优异的治疗活性，特别是对酪氨酸激酶受到抑制有响应的增生性疾病。

实施例60：片剂

根据常规方法制备每片含有50mg活性成分如在实施例1-131中描述的式(I)化合物中的一种的片剂：

组成：

活性成分 50mg

小麦淀粉 150mg

乳糖 125mg

胶体二氧化硅 12.5mg

滑石粉 22.5mg

硬脂酸镁 2.5mg

总量 362.5mg

制备方法：将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶体二氧化硅混合，混合物过筛。在水浴上，将另一部分小麦淀粉用5倍量的水制成糊，将粉状混合物与糊捏合在一起直至获得略带塑性的团块。

将上述团块压过约3mm网筛孔径的筛，然后干燥，将得到的干燥颗粒再次压挤过筛。随后混入剩余的小麦淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，将混合物压成片重为145mg并具中央凹痕的片剂。

实施例61：软胶囊

根据常规方法制备5000个软明胶胶囊，每个胶囊含有50mg活性成分，例如在实施例1-131中描述的式(I)化合物中的一种：

组成：

活性成分 250g

lauroglykol 2升

制备方法：将粉化的活性成分悬浮于Lauroglykol^(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，France)，在湿粉碎机中研磨成粒径大约为1-3μm的颗粒。然后用胶囊填充机将混合物填充于软明胶胶囊中。

生物测定结果：

实施例	FAKIC50(nM)	Phos IC₅₀(μM)	生长IC₅₀(μM)	T细胞迁移IC₅₀(μM)	IGF-1R IC₅₀(μM)
实施例	FAKIC50(nM)	Phos IC₅₀(μM)	生长IC₅₀(μM)	T细胞迁移IC₅₀(μM)	IGF-1R IC₅₀(μM)	1.002.003.013.023.033.043.053.063.073.083.093.103.113.123.133.143.153.163.17	1401344369.13221131674485295.458547482.8	0.71.20.340.850.140.530.170.110.450.30.50.950.040.011.70.40.021.10.03	＞10＞1040.8222260.7＞100.310.650.830.2		＞100.20.740.94＜0.08

3.183.193.203.223.233.243.253.263.283.293.303.313.323.333.343.353.363.373.383.393.403.413.423.433.443.453.463.473.483.493.503.513.523.533.543.553.563.573.583.593.603.613.623.633.643.653.663.673.683.693.70

1306.8161203864225043896913142.97134339642922295.6110.94173913292960.934282821959012632758165.543.5

1.50.350.220.90.393.50.30.790.710.60.61.10.180.030.10.021.81.11.70.02＞10＞100.350.20.050.020.10.10.07100.120.20.420.070.01＞100.530.610.081.20.9310＞10＞100.130.080.080.380.20.20.02

90.80.320.550.320.7＞10350.490.050.240.172.82.63.80.030.90.430.30.110.090.020.180.060.30.3910.420.210.0730.1530.3＞102＞10＞10＞100.70.10.070.390.630.110.13

0.280.090.130.810.30.2110.58

0.10.810.120.13＜0.083.550.090.270.090.211.190.41＜0.080.140.150.25

3.713.723.733.743.753.763.773.783.793.803.813.823.833.846.007.007.017.027.037.047.057.067.077.087.097.107.117.127.137.147.157.167.177.187.197.207.217.227.237.247.257.257.267.277.287.297.308.018.028.038.04

112.1111572156510512214.820101105.34.77.52.95.26.2174.18.78.26.62.51.95.57.64.56.44.36.2132.53.3251.45.11324.12134572.16.62.4138

0.050.110.030.10.50.29＞10＞101.30.220.520.20.0810.350.210.60.10.310.30.80.90.8110.60.90.80.30.060.20.70.5＞10＞100.2＞100.5120.60.50.22＞10

0.080.060.290.151.31.330.220.120.450.980.070.320.0850.470.540.360.390.290.21.090.1810.850.981.211.220.360.190.420.690.70.330.110.460.480.250.090.730.570.150.220.150.480.30.330.9911.1

0.70.040.250.311

1.635＞100.680.190.190.770.270.250.770.620.330.26＞10

9.019.029.039.049.059.069.0710.0110.0210.0311.0111.0211.0311.0412.0112.0212.0312.0412.0613.0114.0114.0214.0314.0414.0514.0614.0715.0115.0215.0316.0116.0216.0316.0416B16.C18.0119.0119.0219.0319.0419.0519.0619.0719.0819.0919.1019.1119.1219.1319.14

2215181322231739262394.1264.32.51.62.31.12.66519190301837637.5152144446219.5112819＜11.6＜11.61.852.13.21.31.33892.52.6

0.360.50.10.20.363＞1010.90.90.70.80.41＞100.090.2210＞10100.210＞102＞10＞103＞1030.9＞100.20.130.30.20.210.30.030.170.06＞10＞100.30.4

10.810.370.731.60.40.260.441.062.40.850.690.13.20.40.050.250.140.811.471.11.010.5411.111.40.470.661.6740.6＞100.927＞101.290.30.380.090.340.670.70.110.40.390.5620.71.11.13

0.60.30.220.2810.290.070.290.3

0.61.410.910.640.140.470.130.481.020.630.44

19.1519.1619.1719.1819.1919.2019.2119.2219.2319.2419.2519.2619.2719.2819.2919.3019.3119.3220.0120.0220.0320.0420.0520.0620.0720.0820.0920.1020.1120.1220.1320.1420.1520.1620.1720.1820.1920.2020.2120.2220.2320.2420.2520.2620.2720.2820.2920.3020.3120.3220.33

3.12.3175.71.6843.46.41.87.26.11.54.81.9＜11.81.410942236.8536.822269.56.333147.5215283.1226830196.25.3129.26.17.639132.5

0.50.7＞100.130.03＞100.120.70.0510.10.30.10.060.40.20.30.120.40.580.870.360.10.170.30.120.43＞100.490.480.210.760.850.170.20.3

0.361.10.170.870.40.071.710.510.710.120.490.30.40.120.10.380.310.180.172.51.91.460.140.050.050.010.020.40.040.320.970.060.140.810.210.680.19320.060.270.050.080.050.080.50.110.38

0.30.250.75490.290.3

0.230.240.460.70.522.780.380.10.290.420.310.67

20.3420.3521.0121.0221.0321.0422.0122.0222.0323.0123.0223.0323.0423.0523.0623.0723.0823.0924.0124.0224.0325.0125.0226.0126.0226.0326.0426.0526.0626.0726.0826.0926.1026.1126.1226.1326.1426.1526.1626.1726.1826.1926.2026.2126.2226.2326.2426.2526.2626.2726.28

138.718.51.71.843266.63.41.51.71.21.9162.16.72.13.62.118.534.41.91.44.92.14.4112.92.324.43.71.656.99171.39.2101.1＜11.41＜11.94.82.1

10.090.070.330.30.05＞1010.090.60.210.9＞10130.30.20.110.50.330.40.050.030.10.050.090.10.50.010.040.010.40.20.21.20.320.360.430.140.10.10.30.50.60.20.60.5

0.120.090.19＞100.30.3＞1030.150.20.41.121.070.590.570.840.490.280.440.111.0810.130.350.120.130.430.230.350.950.180.220.140.780.190.440.190.0820.11.170.790.220.490.280.090.480.730.071.491.52

0.630.090.290.50.260.60.30.90.3

0.150.470.260.530.80.820.60.050.390.640.290.390.231.161.50.070.490.180.34

26.2926.3026.3126.3226.3326.3426.3526.3626.3726.3826.3927.0127.0227.0327.0427.0527.0627.0727.0827.0928.0128.0228.0328.0428.0528.0628.0728.0828.0928.1028.1128.1228.1328.1428.1528.1628.1728.1828.1928.2028.2128.2228.2328.2428.2528.2628.2728.2828.2928.3028.31

＜14.421.6474.51.9＜1＜13.1145.16.3118.215.59.34.2121.97.47.56.717474.63.1204.23.27.831011159.13.74.41.31.35.92.93.96.62.45.2112.37.4

0.3110.30.060.5＞100.10.040.0820.60.50.30.080.070.30.10.630.40.530.50.30.10.10.50.110.16＞100.520.10.10.50.20.040.20.30.40.40.90.06

0.260.760.160.050.060.10.050.070.471.10.560.270.30.310.570.750.360.460.440.290.30.120.56＞100.370.361.850.630.430.551.440.6911.92.030.140.40.230.30.280.090.130.570.420.520.360.111.06

0.60.230.250.30.090.290.60.51

0.33.711.390.12.57

29.0129.0229.0330.0130.0230.0330.0430.0530.0630.0731.0131.0232.0132.0233.0133.0234.0134.0234.0334.0434.0534.0634.0734.0835.0135.0251.0052.00

133.35.6221219258.5158.830314.15.92.55.281133135114278.76.86.18.113

0.70.70.10.20.20.50.3210.6＞100.280.10.050.080.060.10.080.19＞100.36＞10＞10＞10＞100.70.0130.2

2.21.10.990.890.470.680.990.291.030.471.60.290.290.370.250.250.371.172.251.225.132.71.91.430.230.190.41

0.090.420.120.10.280.2＜0.08

Claims

1.用于治疗与间变型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性有关的疾病中的式(I)化合物及其盐：

其中：

R选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-10杂环烷基；

R⁰、R¹、R²和R³独立为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈-烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₈烷基、C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷基、羟基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、氨基C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基、羟基、C₁-C₈烷氧基、羟基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基C₁-C₈烷氧基、取代的或取代的杂环基氧基、未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基、未取代的或取代的氨基、C₁-C₈烷硫基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、C₅-C₁₀芳基磺酰基、卤素、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、未取代的或取代的氨磺酰基、氰基、硝基、-S(O)_0-2NR₁₂R₁₃、-S(O)_0-2R₁₃、-NR₁₂S(O)_0-2R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-C(O)R₁₃和-C(O)OR₁₃；其中R₁₂选自氢和C_1-6烷基；R₁₃选自氢、C_1-6烷基和C_3-12环烷基；

R⁴为氢或C₁-C₈烷基；

R未被取代或被R₇、R₈、R₉、R₁₀和R′₁₀所取代；

或者R上两个相邻的取代基与其所连接的碳原子一起形成未取代的或取代的含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；

X为键或C_1-6亚烷基；并且

2.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其中

R⁰或R²独立为氢；C₁-C₈烷基，例如甲基、乙基或异丙基；羟基C₁-C₈烷基，例如羟基乙基或羟基丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，如吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；卤代C₁-C₈烷氧基，如三氟甲氧基；C₅-C₁₀芳基氧基，如苯氧基)；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基)；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如环己基氨基甲酰基，(哌啶-1-基)羰基，(哌嗪-1-基)羰基，N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基)；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；优选为氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌啶基氧基、-S(O)_0-2NR₁₂R₁₃、-S(O)_0-2R₁₃、-NR₁₂S(O)_0-2R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃和-C(O)OR₁₃，特别优选氢；

R¹为氢；C₁-C₈烷基，例如甲基、乙基或异丙基；羟基C₁-C₈烷基，例如羟基乙基或羟基丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；卤代C₁-C₈烷氧基，如三氟甲氧基；C₅-C₁₀芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；优选为氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基，特别优选氢；

R³为氢；C₁-C₈烷基，例如甲基或乙基；羟基C₁-C₈烷基，例如羟基乙基或羟基丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如2-吡咯酮基或S，S-二氧代异噻唑烷基；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基；取代的氨基，如乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基、丙基-磺酰基、环己基-磺酰基、异丙基-磺酰基；C₅-C₁₀芳基磺酰基，如苯基磺酰基；卤素，如氟或氯；羧基；取代的或未取代的氨基甲酰基，如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基-氨基-羰基或二甲基氨基甲酰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或(吗啉-4-基)磺酰基二甲基-氨磺酰基、乙基-氨磺酰基、1-乙基-丙基-氨磺酰基、环戊基-氨磺酰基、环丁基-氨磺酰基；优选氨磺酰基、甲基氨磺酰基或丙基氨磺酰基；

相邻取代基对R⁰和R¹、R¹和R²、或R²和R³为-CH₂-NH-CO-、-CH₂-CH₂-NH-CO-、-CH₂-CO-NH-、-CH₂-CH₂-CO-NH-、-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-SO₂-NH-、-CH₂-CH₂-SO₂-NH-、-CH₂-CH₂-SO₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-，以及这样的取代基对，其中NH上的氢被C₁-C₈烷基取代；优选相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²为-O-CH₂-O-，相邻取代基对R²和R³为-CH₂-NH-CO-或-CH₂-NH-SO₂-；

R⁴为氢或C₁-C₈烷基，如甲基；优选为氢；

R⁵为氢；C₁-C₈烷基，如甲基或乙基；卤素，如氯或溴；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；氰基或硝基；优选为氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基或硝基；特别优选为氯或溴；

R⁶为氢；

R⁷和R⁹独立为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；羟基C₁-C₆烷基，如羟基乙基或羟基丁基；C₁-C₈烷基羰基，如甲基羰基；氨基烷氧基，如二乙基氨基乙氧基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；卤代C₁-C₈烷氧基，如三氟甲氧基；C₅-C₁₀芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基；杂环磺酰基，如哌嗪基磺酰基；杂环羰基，如甲基哌嗪基羰基；氰基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；优选为氢、甲基、异丙基、三氟甲基、苯基、甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(吗啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或环己基氨基甲酰基；

R⁸为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；羟基C₁-C₈烷基，如羟基乙基或羟基丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；杂环基烷基，如甲基(哌嗪-1-基)乙基；杂环基羰基，如(哌嗪-1-基)羰基；杂环基C₁-C₈烷基氨基，如吡啶基乙基(甲基)氨基；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；卤代C₁-C₈烷氧基，如三氟甲氧基；C₅-C₁₀芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；C₁-C₈烷基氨基-C₁-C₈烷基氨基，如二甲基氨基-丙基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；氰基或硝基；优选氢、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺酰基或硝基；

R¹⁰为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或丁基；羟基；氰基；羟基C₁-C₈烷基，如羟基乙基或羟基丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基或乙氧基；环烷基烷氧基；芳基氧基；卤代C₁-C₈烷氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；卤素，如氟或氯；羧基；氨基甲酰基；或未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；优选甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且

相邻取代基对R⁷和R⁸、或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-、-CH₂C(CH₃)₂O-、-CH＝C(CH₃)O-、-OCH₂CH₂O-、-((吗啉-4-基)丙基)N-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-；优选相邻取代基对R⁷和R⁸或R⁸和R⁹为-O-CH₂-O-或者相邻取代基对R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-O-CF₂-O-。

3.根据权利要求1或2的式(I)化合物的用途，其中

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R′¹⁰为乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、环丁基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、异丁氧基、叔丁基氧基、异丙基氧基、甲基-氨基-羰基、环丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-XR₁₁、-C(O)R₁₁和-OXR₁₁；其中X为键、亚甲基、亚乙基；R₁₁选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；其中R₁₁可任选被独立选自下列的1-3个基团所取代：甲基、异丙基、乙酰基、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任选被甲基或乙基取代的哌啶基、吗啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。

4.根据权利要求的式(I)化合物的用途，其中

R⁰或R²独立为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；卤素，如氟或氯；优选氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌嗪基氧基，特别优选为氢；

R¹为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；卤素，如氟或氯；优选氢、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、1-甲基-4-哌嗪基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基，特别优选为氢；

R³为氢；C₁-C₈烷基，如甲基或乙基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如2-吡咯酮基或S，S-二氧代异噻唑烷基；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基；取代的氨基，如乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基；C₁-C₈烷基磺酰基，如甲基磺酰基；C₅-C₁₀芳基磺酰基，如苯基磺酰基；卤素，如氟或氯；羧基；取代的或未取代的氨基甲酰基，如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基或(吗啉-4-基)磺酰基；优选氨磺酰基、甲基氨磺酰基或丙基氨磺酰基；

相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²、或R²和R³为-CH₂-NH-CO-、-CH₂-NH-SO₂-、-CH₂-CH₂-SO₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-，以及这样的相邻取代基对，其中NH上的氢被C₁-C₈烷基取代；优选相邻取代基对R⁰和R¹、或R¹和R²为-O-CH₂-O-，相邻取代基对R²和R³为-CH₂-NH-CO-或-CH₂-NH-SO₂-；

R⁴为氢；

R⁵为氢；卤素，如氯或溴；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；或硝基；优选为氢、氯、溴、三氟甲基或硝基；特别优选为氯或溴；

R⁶为氢；

R⁷和R⁹独立为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如环己基氨基甲酰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；优选氢、甲基、异丙基、三氟甲基、苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(l-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(吗啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或环己基氨基甲酰基；

R⁸为氢；C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或异丙基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的C₅-C₁₀芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基，如吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；卤代C₁-C₈烷氧基，如三氟甲氧基；C₅-C₁₀芳氧基，如苯氧基；未取代的或取代的杂环基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基或2-(吗啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；卤素，如氟或氯；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺酰基；或硝基；优选氢、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、吗啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺酰基或硝基；

R¹⁰为C₁-C₈烷基，如甲基、乙基或丁基；卤代C₁-C₈烷基，如三氟甲基；C₁-C₈烷氧基，如甲氧基或乙氧基；未取代的或取代的杂环基C₁-C₈烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；卤素，如氟或氯；优选甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且

相邻取代基对R⁷和R⁸、或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-或-O-CF₂-O-；优选相邻取代基对R⁷和R⁸或R⁸和R⁹为-O-CH₂-O-，或相邻取代基对R⁹和R¹⁰为-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-O-CF₂-O-。

5.式(I)的化合物的用途，其中所述化合物选自实施例1-53的化合物。

6.式(I′)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体和前体药物，前提是不包括实施例1-52的化合物，

其中：

n′选自1、2和3；

R′³选自卤素、-S(O)_0-2NR′₅R′₆、-S(O)_0-2R′₆、-NR′₅(O)_0-2R′₆、-C(O)NR′₅R′₆、-C(O)R′₆和-C(O)OR′₆；其中R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；并且R′₆选自氢、C_1-6烷基和C₃-C₁₂环烷基。

7.权利要求6的式I’化合物，其中：

n′选自1和2；

R′₁选自C_6-10芳基和C_5-10杂芳基，其中R’₁的任一芳基或杂芳基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)NR′₅R′₆、-OX′R′₄、-C(O)R′₄、-NR′₅X′NR′₅R′₆、-OX′NR′₅R′₆、-OX′OR′₅和-X′R′₄；其中X为键或C_1-6亚烷基；R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；R′₆选自氢、C_1-6烷基和C₃-C₁₂环烷基C_1-4烷基；R′₄为C_3-10杂环基烷基，它可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷基、任选被C_1-6烷基取代的C_3-10杂环基烷基-C_0-4烷基、-C(O)NR′₅R′₆、-X′NR′₅R′₆、-NR′₅X′NR′₅R′₆和-NR′₅C(O)R′₆；其中X′为键或C_1-6亚烷基；R′₅和R′₆独立选自氢和C_1-6烷基；

R′₂选自氢和卤素；

R′₃选自卤素、-S(O)_0-2NR′₅R′₆、-S(O)_0-2R′₆、-NR′₅S(O)_0-2R′₆、-C(O)NR′₅R′₆和-C(O)OR′₆；其中R′₅选自氢和C₁-C₆烷基；R′₆选自氢、C₁-₆烷基和C₃-C₁₂环烷基。

8.根据权利要求6或7的式(I′)化合物，其中R′₁选自苯基、吡啶基、吡唑基和嘧啶基；其中R′₁的任一芳基或杂芳基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、环丁氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异丙基氧基、甲基-氨基-羰基、环丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-X′R′₄、-C(O)R′₄和-OX′R′₄；其中X′为键、亚甲基或亚乙基；R′₄选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、氮杂环庚烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；其中R′₄可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基、异丙基、乙酰基、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任选被甲基或乙基取代的哌啶基、吗啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。

9.根据权利要求6、7或8的式(I′)化合物，其中R′₂选自氢和卤素；R′₃选自卤素、二甲基-氨磺酰基、异丁基-氨磺酰基、甲基-氨磺酰基、乙基-氨磺酰基、丙基-磺酰基、乙基-氨基-羰基、1-乙基-丙基-氨磺酰基、环戊基-氨磺酰基、异丙基-氨磺酰基、环己基-磺酰基、环丙基-甲基-氨磺酰基、环丁基-氨磺酰基、异丙基-磺酰基。

10.根据权利要求6-9中任一项的式I化合物，其中所述化合物为实施例53的化合物。

11.药物组合物，该药物组合物包括权利要求1-9中任一项的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

12.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗或预防瘤形成疾病或免疫系统疾病的药物中的用途。

13.联合产品，该联合产品包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物和一种或多种其它药物，所述其它药物可用于治疗瘤形成疾病或免疫系统疾病。

14.治疗瘤形成疾病或免疫系统疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或含有该化合物的药物组合物。

15.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防响应于FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-IR抑制的疾病的药物中的用途。

16.权利要求15的用途，其中所述待治疗的疾病选自增生性疾病。

17.权利要求16的用途，其中所述增生性疾病选自如下肿瘤：乳房、肾脏、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑色素瘤。

18.权利要求15的用途，其中所述待治疗的疾病为免疫性疾病。

19.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病和/或免疫性疾病的药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述炎性疾病和/或免疫性疾病选自移植排斥反应、过敏和免疫细胞介导的自身免疫性疾病，所述免疫细胞选自T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞。

21.权利要求14-19中任一项的用途，其中所述化合物为2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-氨基]-N-甲基-苯磺酰胺或5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N^*4^*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的盐。

22.权利要求14-19中任一项的用途，其中所述化合物选自：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺、N²-(4-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-N⁴-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺和5-氯-N^*2^*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N^*4^*-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的盐。